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技術 3−(5−アミノ−2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの固体形態、並びにそれらの医薬組成物及び使用

出願人 セルジーンコーポレイション
発明者 ゲオルゲダブリュー.ムルルエルホン‐ワフマンベンジャミンエム.コヘンイイングリジェアンクウウイルリアムダブリュー.レオング
出願日 2012年3月9日 (9年7ヶ月経過) 出願番号 2013-557890
公開日 2014年3月27日 (7年7ヶ月経過) 公開番号 2014-507479
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 限定空間 直線ランプ 出発質量 特徴ピーク インラインフィルタ 結晶秩序 気密密閉 機械的変化
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重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む固体形態、該固体形態を含む組成物、該固体形態の製造方法、及びそれらの使用方法を開示する。

概要

背景

(2. 開示の背景)
(2.1 癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織侵入、又は悪性腫瘍細胞所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液由来拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成発展し得る小さな前新生物変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物試験によって示されている。新生物病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞宿主免疫監視を逃れる条件下で浸入、成長、転移及び異質性能力を増大させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、MO(ミズーリ)州St.Louis、1993)。

医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌結腸癌直腸癌前立腺癌乳癌脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化するに従って、新しい癌が発生するに従って、及び影響されやすい人口(例えば、AIDSに感染した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし、癌の治療のための選択肢は制限されている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治療選択肢がほとんどない。したがって、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。

多くのタイプの癌は、血管形成として知られるプロセスである新血管形成を伴う。腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカイン腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子(acidic andbasicfibroblastic growth factor)(a,b-FGF)、アンジオゲニン血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が保存される細胞外マトリックス後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の加入及びそれらの後の血管形成サイトカイン(例えば、TNF-α,b-FGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。

様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴い、又は該血管形成によって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、皮膚潮紅(角の血管新生)、ウイルス性疾患遺伝子病炎症性疾患アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性網膜症未熟児網膜症隔膜移植片拒絶血管新生緑内障後水晶体繊維増殖症関節炎、及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。

よって、血管形成を抑制する、又はTNFαを含む特定のサイトカインの生成を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。

(2.2 癌の治療方法)
現行癌治療は、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び/又は患者における新生細胞根絶するための放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康によって禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であり得る。また、外科手術では、新生組織を完全に削除できないことがある。放射線治療は、新生組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン治療は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン治療は、有効であり得るが、他の治療によって癌細胞大多数を除去した後に癌の再発を防止する、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。

化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法の大多数は、DNA合成を直接、又は三リン酸デオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによって作用する。Gilmanらの論文、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill、New York)。

様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Stockdaleの論文、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、ch.12、セクション10、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、化学療法は、酷い吐き気骨髄退化及び免疫抑制を含む大きく、しばしば危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を強める。実際、治療プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は、多面薬又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに対して難治性であることが証明され、又は難治性になる。

望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治療が困難である。しかし、プロタミンヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature 297:307(1982);Folkmanらの論文、Science 221:719(1983);及び米国特許第5,001,116号及び第4,994,443号。

依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン治療などの標準的な治療に対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大きな需要が存在する。

(2.3固体形態)
固体形態の変化が、様々な物理的特性及び化学的特性に影響を与えて、処理、処方、安定性及び生物学的利用能、並びに他の重要な医薬特性における利点及び欠点をもたらし得ることを考慮すると、医薬化合物の固体形態の調製及び選択は複雑である。可能性のある固体薬剤は、結晶質固体及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、広範囲構造規則性欠如によって特徴づけられるのに対して、結晶質固体は、構造周期性によって特徴づけられる。所望の固体薬剤の種類は、具体的な用途に左右される。非晶質固体は、例えば溶解プロファイルの向上に基づいて選択される場合があり、結晶質固体は、例えば物理的又は化学的安定性などの特性に対して望ましいことがある(例えば、S. R. Vippaguntaらの論文、Adv. Drug. Deliv. Rev.、(2001) 48:3-26; L. Yuの論文、Adv. Drug. Deliv. Rev.、(2001) 48:27-42を参照されたい)。

結晶質であるか非晶質であるかにかかわらず、可能性のある医薬化合物の固体形態は、単一成分固体及び多成分固体を含む。単一成分固体は、本質的に医薬化合物からなり、他の化合物が存在しない。例えば、特定の医薬化合物に対して複数の三次元配列が存在する多形の現象により、単一成分結晶質材料多様化が生じる可能性がある(例えば、S. R. Byrnらの論文、「薬物の固体化学(Solid State Chemistry of Drugs)」、(1999)SSCI、West Lafayetteを参照されたい)。多形体を研究する重要性は、軟質ゼラチンカプセルとして処方されたHIVプロテアーゼ阻害薬であるリトナビル(Ritonavir)の場合によって強調された。その製品発売されてから約2年後に、その製剤に新たなより溶解性の低い多形体の予期せぬ沈殿が生じたため、より安定した製剤が開発できるまでその製品を市場から撤退させることが必要になった(例えば、S. R. Chemburkarらの論文、Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417を参照されたい)。

可能性のある医薬化合物の固体形態のさらなる多様化が、例えば、多成分固体の可能性から生じ得る。2つ以上のイオン種を含む結晶質固体を塩と命名することができる(例えば、「医薬塩のハンドブック:特性、選択及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)」、P. H. Stahl and C. G. Wermuth編、(2002)、Wiley、Weinheimを参照されたい)。医薬化合物又はその塩に対して他の特性改善を提供する可能性があるさらなる種類の多成分固体としては、例えば、水和物、溶媒和物共結晶及び包接化合物等が挙げられる(例えば、S. R. Byrnらの論文、「薬物の固体化学(Solid State Chemistry of Drugs)」、(1999)SSCI、West Lafayetteを参照されたい)。さらに、多成分結晶形態は、所定の多成分組成が1つを超える三次元結晶配列で存在し得る多形になりやすい可能性がある。固体形態の調製は、安全で、効果的で、安定的で、販売可能な医薬化合物を開発する上で非常に重要である。

概要

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む固体形態、該固体形態を含む組成物、該固体形態の製造方法、及びそれらの使用方法を開示する。1

目的

(1. 分野)
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの固体形態、それらの医薬組成物、及び疾患又は障害を治療するためのそれらの使用方法を本明細書で提供する

効果

実績

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請求項1

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン:若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物水和物、共結晶若しくは包接化合物固体形態

請求項2

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの塩酸塩の固体形態である、請求項1記載の固体形態。

請求項3

非晶質である、請求項1又は2記載の固体形態。

請求項4

結晶質である、請求項1又は2記載の固体形態。

請求項5

実質的に図18に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項2記載の固体形態。

請求項6

約8.6、13.1、20.5及び26.3度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項2記載の固体形態。

請求項7

約8.6、11.3、13.1、15.3、17.3、20.5、22.7、23.6、26.3及び31.4度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項2記載の固体形態。

請求項8

開始温度が約276℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項2から7のいずれか一項記載の固体形態。

請求項9

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約0.5%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項2から8のいずれか一項記載の固体形態。

請求項10

無水である、請求項2から9のいずれか一項記載の固体形態。

請求項11

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約0.5%未満の質量増加を示す、請求項2から10のいずれか一項記載の固体形態。

請求項12

実質的に非吸湿性である、請求項2から11のいずれか一項記載の固体形態。

請求項13

約40℃及び約75%相対湿度に約4週間にわたって曝露されても安定している、請求項2から12のいずれか一項記載の固体形態。

請求項14

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの塩酸塩に対するモル比が約0.1から約10である、請求項2から13のいずれか一項記載の固体形態。

請求項15

実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項16

約14.6、15.6、16.7、21.9及び30.0度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項17

約9.2、13.4、14.0、14.6、15.6、16.7、18.5、21.9、22.7、24.8、28.1、30.0及び37.0度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項18

開始温度が約282℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項15から17のいずれか一項記載の固体形態。

請求項19

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約6%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項15から18のいずれか一項記載の固体形態。

請求項20

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約6%以下の質量増加を示す、請求項15から19のいずれか一項記載の固体形態。

請求項21

水和されている、請求項15から20のいずれか一項記載の固体形態。

請求項22

前記固体形態の結晶格子が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン1モル当たり約1モル当量の水を含む、請求項21記載の固体形態。

請求項23

実質的に図4に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項24

約10.6、14.7、19.1及び25.9度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項25

約10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3、20.9、21.2、22.9、24.9、25.3、25.9、26.9、29.5及び33.8度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項26

開始温度が約279℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項23から25のいずれか一項記載の固体形態。

請求項27

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約0.1%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項23から26のいずれか一項記載の固体形態。

請求項28

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約0.2%未満の質量増加を示す、請求項23から27のいずれか一項記載の固体形態。

請求項29

溶媒和されていない、請求項23から28のいずれか一項記載の固体形態。

請求項30

実質的に非吸湿性である、請求項23から29のいずれか一項記載の固体形態。

請求項31

実質的に図7に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項32

約10.8、15.1、25.1及び26.6度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項33

約10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6及び29.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項34

開始温度が約281℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項31から33のいずれか一項記載の固体形態。

請求項35

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約0.1%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項31から34のいずれか一項記載の固体形態。

請求項36

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約0.2%未満の質量増加を示す、請求項31から35のいずれか一項記載の固体形態。

請求項37

溶媒和されていない、請求項31から38のいずれか一項記載の固体形態。

請求項38

実質的に非吸湿性である、請求項31から37のいずれか一項記載の固体形態。

請求項39

実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項40

約16.7、21.7、21.9及び25.8度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項41

約10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8、21.7、21.9、24.8、25.1、25.8、28.1及び28.6度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項42

開始温度が約283℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項39から41のいずれか一項記載の固体形態。

請求項43

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約4%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項39から42のいずれか一項記載の固体形態。

請求項44

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約6%以下の質量増加を示す、請求項39から43のいずれか一項記載の固体形態。

請求項45

実質的に図13に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項46

約7.3、14.6、22.0、30.0及び37.0度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項47

約7.3、9.3、12.2、14.0、14.6、15.7、16.8、21.0、22.0、22.7、29.4、30.0及び37.0度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項48

開始温度が約279℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項45から47のいずれか一項記載の固体形態。

請求項49

約25℃から約150℃まで加熱したときの質量損失が約6%未満であることを含む熱重量分析プロットを有する、請求項45から48のいずれか一項記載の固体形態。

請求項50

約0%から約95%相対湿度までの相対湿度の上昇に曝されたときに約0.5%未満の質量増加を示す、請求項45から49のいずれか一項記載の固体形態。

請求項51

水和されている、請求項45から50のいずれか一項記載の固体形態。

請求項52

実質的に非吸湿性である、請求項45から51のいずれか一項記載の固体形態。

請求項53

実質的に図16に示されるX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項54

約14.5、15.7、22.7及び29.9度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項55

約7.2、9.1、14.5、15.7、16.8、18.3、21.9、22.7、29.9及び36.9度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1記載の固体形態。

請求項56

開始温度が約267℃の吸熱事象を含む示差走査熱量測定プロットを有する、請求項53から55のいずれか一項記載の固体形態。

請求項57

水和されている、請求項53から56のいずれか一項記載の固体形態。

請求項58

請求項1から58記載の固体形態から選択される2つ以上の固体形態を含む混合物

請求項59

請求項1から58のいずれか一項記載の固体形態、及び医薬として許容し得る担体希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物

請求項60

経口投与非経口投与又は静脈内投与のために処方された、請求項59記載の医薬組成物。

請求項61

単一単位剤形として処方された、請求項59又は60記載の医薬組成物。

請求項62

経口剤形錠剤又はカプセル剤である、請求項61記載の医薬組成物。

請求項63

疾患又は障害治療、管理又は予防する方法であって、請求項1から62のいずれか記載の固体形態を患者投与することを含み、該疾患又は障害は、癌、血管形成を伴う障害、疼痛黄斑変性若しくは関連症候群皮膚病肺障害石綿関連障害寄生虫病免疫不全障害、CNS障害CNS傷害アテローム硬化症若しくは関連障害、機能不全睡眠若しくは関連障害、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。

請求項64

第2の活性薬を投与することをさらに含む、請求項63記載の方法。

技術分野

0001

本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年3月11日出願の米国仮特許出願第61/451,806号の優先権を主張するものである。

0002

(1. 分野)
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン固体形態、それらの医薬組成物、及び疾患又は障害治療するためのそれらの使用方法を本明細書で提供する。

背景技術

0003

(2. 開示の背景)
(2.1 癌及び他の疾患の病理生物学)
癌は、主として、ある正常組織由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織侵入、又は悪性腫瘍細胞所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ若しくは血液由来拡散(転移)によって特徴づけられる。癌は、特定の条件下で新生物形成発展し得る小さな前新生物変化から始まる多工程プロセスであることが臨床データ及び分子生物試験によって示されている。新生物病変は、クローン進化し、特に、新生物細胞宿主免疫監視を逃れる条件下で浸入、成長、転移及び異質性能力を増大させ得る。Roitt,I.、Brostoff,J及びKale,D.の論文、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、MO(ミズーリ)州St.Louis、1993)。

0004

医学文献に詳細に記載されている膨大な種類の癌が存在する。例としては、肺癌結腸癌直腸癌前立腺癌乳癌脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。全体的な人口が高齢化するに従って、新しい癌が発生するに従って、及び影響されやすい人口(例えば、AIDSに感染した人又は日光に過剰に曝される人)が増加するに従って癌の発生率が上昇し続ける。しかし、癌の治療のための選択肢は制限されている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の場合は、特に、従来の化学療法が有効でなく、骨髄移植が選択肢でないときに、利用可能な治療選択肢がほとんどない。したがって、癌の患者を治療するのに用いることができる新しい方法及び組成物に対する非常に大きな需要が存在する。

0005

多くのタイプの癌は、血管形成として知られるプロセスである新血管形成を伴う。腫瘍誘発血管形成に関与するメカニズムのいくつかが解明された。これらのメカニズムの最も直接的なものは、血管形成特性を有するサイトカイン腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例としては、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子(acidic andbasicfibroblastic growth factor)(a,b-FGF)、アンジオゲニン血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及びTNF-αが挙げられる。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの生成、及びいくつかのサイトカイン(例えば、b-FGF)が保存される細胞外マトリックス後続の分解を介して血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成は、また、炎症細胞(特にマクロファージ)の加入及びそれらの後の血管形成サイトカイン(例えば、TNF-α,b-FGF)の放出を介して間接的に誘発され得る。

0006

様々な他の疾患及び障害は、また、望ましくない血管形成を伴い、又は該血管形成によって特徴づけられる。例えば、増強された、又は無秩序の血管形成は、眼血管新生疾患脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、皮膚潮紅(角の血管新生)、ウイルス性疾患遺伝子病炎症性疾患アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むが、それらに限定されないいくつかの疾患及び医学的状態に関係する。当該疾患及び状態の例としては、糖尿病性網膜症未熟児網膜症隔膜移植片拒絶血管新生緑内障後水晶体繊維増殖症関節炎、及び増殖性硝子体網膜症が挙げられるが、それらに限定されない。

0007

よって、血管形成を抑制する、又はTNFαを含む特定のサイトカインの生成を阻害することができる化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防に有用であり得る。

0008

(2.2 癌の治療方法)
現行癌治療は、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び/又は患者における新生細胞根絶するための放射線治療を含むことができる(例えば、Stockdaleの論文、1998、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。最近、癌治療は、また、生物学的療法又は免疫療法を含むことが可能である。これらの手法はいずれも患者にとって大きな欠点を与える。外科手術は、例えば、患者の健康によって禁忌であるか、或いは患者にとって許容不可能であり得る。また、外科手術では、新生組織を完全に削除できないことがある。放射線治療は、新生組織が正常組織より放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線治療は、また、深刻な副作用をしばしば誘発し得る。ホルモン治療は、単一薬剤として施されることは希である。ホルモン治療は、有効であり得るが、他の治療によって癌細胞大多数を除去した後に癌の再発を防止する、又は遅らせるのにしばしば用いられる。生物学的療法及び免疫療法は、数が限られており、発疹若しくは膨潤、熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状消化管障害又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。

0009

化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法薬が存在する。癌化学療法の大多数は、DNA合成を直接、又は三リン酸デオキシリボヌクレオチド前駆体の生合成を阻害することによって間接的に阻害して、DNA複製及び同時細胞分裂を防止することによって作用する。Gilmanらの論文、「グッドマン及びギルマンの治療の薬理学基礎(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第10版(McGraw Hill、New York)。

0010

様々な化学療法薬が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Stockdaleの論文、Medicine、第3巻、Rubenstein及びFederman編、ch.12、セクション10、1998。ほぼすべての化学療法薬が毒性を有し、化学療法は、酷い吐き気骨髄退化及び免疫抑制を含む大きく、しばしば危険な副作用を引き起こす。また、化学療法薬の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法薬に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を強める。実際、治療プロトコルに使用される特定の化学療法薬に対して抵抗性を有する細胞は、それらの薬剤が特定の治療に使用される薬物のメカニズムと異なるメカニズムによって作用する場合であっても、他の薬物に対して抵抗性を有することがしばしば証明される。この現象は、多面薬又は多剤抵抗と呼ばれる。薬物抵抗性を有するため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに対して難治性であることが証明され、又は難治性になる。

0011

望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる他の疾患又は状態も治療が困難である。しかし、プロタミンヘパリン及びステロイドなどのいくつかの化合物が、一部の特定の疾患の治療に有用であることが提唱された。Taylorらの論文、Nature 297:307(1982);Folkmanらの論文、Science 221:719(1983);及び米国特許第5,001,116号及び第4,994,443号。

0012

依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン治療などの標準的な治療に対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大きな需要が存在する。

0013

(2.3固体形態)
固体形態の変化が、様々な物理的特性及び化学的特性に影響を与えて、処理、処方、安定性及び生物学的利用能、並びに他の重要な医薬特性における利点及び欠点をもたらし得ることを考慮すると、医薬化合物の固体形態の調製及び選択は複雑である。可能性のある固体薬剤は、結晶質固体及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、広範囲構造規則性欠如によって特徴づけられるのに対して、結晶質固体は、構造周期性によって特徴づけられる。所望の固体薬剤の種類は、具体的な用途に左右される。非晶質固体は、例えば溶解プロファイルの向上に基づいて選択される場合があり、結晶質固体は、例えば物理的又は化学的安定性などの特性に対して望ましいことがある(例えば、S. R. Vippaguntaらの論文、Adv. Drug. Deliv. Rev.、(2001) 48:3-26; L. Yuの論文、Adv. Drug. Deliv. Rev.、(2001) 48:27-42を参照されたい)。

0014

結晶質であるか非晶質であるかにかかわらず、可能性のある医薬化合物の固体形態は、単一成分固体及び多成分固体を含む。単一成分固体は、本質的に医薬化合物からなり、他の化合物が存在しない。例えば、特定の医薬化合物に対して複数の三次元配列が存在する多形の現象により、単一成分結晶質材料多様化が生じる可能性がある(例えば、S. R. Byrnらの論文、「薬物の固体化学(Solid State Chemistry of Drugs)」、(1999)SSCI、West Lafayetteを参照されたい)。多形体を研究する重要性は、軟質ゼラチンカプセルとして処方されたHIVプロテアーゼ阻害薬であるリトナビル(Ritonavir)の場合によって強調された。その製品発売されてから約2年後に、その製剤に新たなより溶解性の低い多形体の予期せぬ沈殿が生じたため、より安定した製剤が開発できるまでその製品を市場から撤退させることが必要になった(例えば、S. R. Chemburkarらの論文、Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417を参照されたい)。

0015

可能性のある医薬化合物の固体形態のさらなる多様化が、例えば、多成分固体の可能性から生じ得る。2つ以上のイオン種を含む結晶質固体を塩と命名することができる(例えば、「医薬塩のハンドブック:特性、選択及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)」、P. H. Stahl and C. G. Wermuth編、(2002)、Wiley、Weinheimを参照されたい)。医薬化合物又はその塩に対して他の特性改善を提供する可能性があるさらなる種類の多成分固体としては、例えば、水和物、溶媒和物共結晶及び包接化合物等が挙げられる(例えば、S. R. Byrnらの論文、「薬物の固体化学(Solid State Chemistry of Drugs)」、(1999)SSCI、West Lafayetteを参照されたい)。さらに、多成分結晶形態は、所定の多成分組成が1つを超える三次元結晶配列で存在し得る多形になりやすい可能性がある。固体形態の調製は、安全で、効果的で、安定的で、販売可能な医薬化合物を開発する上で非常に重要である。

発明が解決しようとする課題

0016

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン(「化合物A」)の固体形態の必要性を扱う実施態様を本明細書で提供する。化合物Aは、その開示内容が引用により全面的に本明細書中に組み込まれている米国特許第7,635,700号に記載されていた。

課題を解決するための手段

0017

(3.概要)
本開示は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態を利用して疾患及び障害を治療する方法に関する。

0018

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態を本明細書で提供する。一実施態様において、該固体形態は、結晶形態Aである。別の実施態様において、該固体形態は、結晶形態Bである。さらに別の実施態様において、該固体形態は、結晶形態Cである。さらに別の実施態様において、該固体形態は、形態Dである。さらに別の実施態様において、該固体形態は、結晶形態Eである。さらに別の実施態様において、該固体形態は、結晶形態Fである。さらに別の実施態様において、該固体形態は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの塩酸塩の固体形態である。さらに別の実施態様において、該固体形態は、結晶形態A1である。

0019

さらに、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態;並びに医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物、単一単位剤形投薬計画及びキットを本明細書で提供する。

0020

また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法であって、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態の治療有効量を患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。

0021

また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態の治療有効量を患者に投与することを含む方法を本明細書で提供する。

0022

一部の実施態様において、該固体形態は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの単一成分結晶形態である。一部の実施態様において、該固体形態は、限定することなく、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む塩、共結晶及び/又は溶媒和物(水和物を含む)を含む3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの多成分結晶形態である。一部の実施態様において、該固体形態は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの単一成分非晶質形態である。一部の実施態様において、該固体形態は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの多成分非晶質形態である。特定の理論に限定されることなく、本明細書で提供する特定の固体形態は、それらを製造、処理、処方及び/又は貯蔵に有益なものとする特定の有利な物理及び/又は化学特性を有しながら、例えば生物学的利用能及び/又は生物活性などの特定の有利な生物学的特性を有する。

0023

一部の実施態様において、本明細書で提供する固体形態は、限定することなく、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む単一成分及び多成分固体形態を含む、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む固体形態を含む。一部の実施態様において、本明細書で提供する固体形態は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む塩、多形体、溶媒和物(水和物を含む)及び共結晶を含む。本明細書における一部の実施態様は、本明細書で提供する固体形態を製造、単離及び/又は特徴づけする方法を提供する。

0024

本明細書で提供する固体形態は、患者に使用される製剤の調製のための活性医薬成分として有用である。したがって、本明細書における実施態様は、最終医薬品としてのこれらの固体形態の使用を包含する。一部の実施態様は、最終医薬品を製造、処理、処方及び/又は貯蔵するのに必要とされる特性、例えば、粉末流動性締固め特性打錠性、安定性及び賦形剤溶性等が改善された最終剤形を製造する上で有用な固体形態を提供する。本明細書における一部の実施態様は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含む単一成分結晶形態、多成分結晶形態、単一成分非晶質形態及び/又は多成分非晶質形態、並びに医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書で提供する固体形態及び最終医薬品は、例えば、本明細書で示される疾患及び障害の治療、予防又は管理に有用である。

図面の簡単な説明

0025

(3.1. 図の簡単な説明)
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態AのX線粉末回折(X-ray Powder Diffraction)(「XRPD」)パターンを示す図である。

0026

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態Aの示差走査熱量測定(Differential Scanning Calorimetry)(「DSC」)プロットを示す図である。

0027

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態Aの熱重量分析(Thermal Gravimetric Analysis) (「TGA」)プロットを示す図である。

0028

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態BのXRPDパターンを示す図である。

0029

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態BのDSCプロットを示す図である。

0030

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態BのTGAプロットを示す図である。

0031

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態CのXRPDパターンを示す図である。

0032

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態CのDSCプロットを示す図である。

0033

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態CのTGAプロットを示す図である。

0034

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態DのXRPDパターンを示す図である。

0035

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態DのDSCプロットを示す図である。

0036

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態DのTGAプロットを示す図である。

0037

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態EのXRPDパターンを示す図である。

0038

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態EのDSCプロットを示す図である。

0039

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態EのTGAプロットを示す図である。

0040

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態FのXRPDパターンを示す図である。

0041

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの形態FのDSCプロットを示す図である。

0042

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態A1のXRPDパターンを示す図である。

0043

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態A1のDSCプロットを示す図である。

0044

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態A1のTGAプロットを示す図である。

0045

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態A1の動的蒸気収着(Dynamic Vapor Sorption) (「DVS」)プロットを示す図である。

0046

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の形態A1の結晶顕微鏡画像である。

0047

様々な3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの固体形態の間の相互変換を示す図である。

0048

(3.2. 定義)
本明細書に用いられているように、「化合物A」という用語は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを指す。化合物Aの1HNMRスペクトルは、実質的に以下の通りである。



化合物Aの13C NMRスペクトルは、実質的に以下の通りである。

0049

理論に限定されることなく、化合物Aは、以下の構造を有する3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンであると考えられる。

0050

本明細書に用いられているように、「患者」という用語は、哺乳類、特にヒトを指す。

0051

本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む医薬として許容し得る無毒性酸又は塩基から調製された塩を指す。

0052

本明細書に用いられているように、「有害作用」という用語は、限定することなく、胃腸毒性腎毒性及び肝毒性白血球減少、例えば血小板減少による出血回数の増加、妊娠の長期化、吐き気、嘔吐傾眠無力症、目眩、催奇形錐体外路系症状静座不能心臓血管障害を含む心毒性、炎症、男性性機能不全及び血清酵素値の上昇を含む。「胃腸毒性」という用語は、限定することなく、及び腸の潰瘍及び侵食を含む。「腎毒性」という用語は、限定することなく、乳頭壊死及び慢性腸壊死のような状態を含む。

0053

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「有害作用を低減又は回避する」及び「有害作用を低減すること又は回避すること」という語句は、本明細書に明記されている1つ以上の有害作用の重度の低減を意味する。

0054

示された構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示された構造により大きな重みが与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。

0055

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「固体形態」という用語、及び関連用語は、主として液体又は気体の状態でない物理的形態を指す。本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「固体形態」という用語、及び関連用語は、本明細書において化合物Aを指すように用いられる場合には、主として液体又は気体の状態でない化合物Aを含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶質、非晶質、又はそれらの混合物であってもよい。特定の実施態様において、固体形態は、液晶であってもよい。化合物Aを含む「単一成分」固体形態は、本質的に化合物Aからなる。化合物Aを含む「多成分」固体形態は、有意な量の1つ以上のさらなる種、例えばイオン及び/又は分子を固体形態内に含む。一部の実施態様において、化合物Aを含む「多成分」固体形態は、化合物Aの塩酸塩を含む。例えば、特定の実施態様において、化合物Aを含む結晶質多成分固体形態は、結晶格子内の規則的な位置で非共有結合した1つ以上の種をさらに含む。化合物Aを含む多成分固体形態は、化合物Aの共結晶、溶媒和物(例えば水和物)及び包接化合物を含む。特定の実施態様において、「化合物Aを含む固体形態」という用語、及び関連用語は、化合物Aを含む単一成分及び多成分固体形態を含む。特定の実施態様において、「化合物Aを含む固体形態」及び関連用語は、化合物Aを含む結晶形態、化合物Aを含む非晶質形態、及びそれらの混合物を含む。

0056

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「結晶質」という用語、及び本明細書に用いられている関連用語は、化合物、物質、変形、材料、成分又は製品を表記するように用いられている場合には、特に指定する場合を除いて、化合物、物質、変形、材料、成分又は製品が、X線回折によって測定された場合に実質的に結晶質であることを意味する。例えば、「レミントン:製薬の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott、Williams and Wilkins、MD(メリーランド)州Baltimore、(2005);「米国薬局方(The United States Pharmacopeia)」、第23版、1843-1844 (1995)を参照されたい。

0057

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「結晶形態」及び「結晶質形態」という用語、並びに本明細書における関連用語は、結晶質である固体形態を指す。結晶形態は、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態を含み、限定することなく、塩(例えば塩酸塩)、多形体、溶媒和物、水和物及び/又は他の分子錯体を含む。一部の実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態が実質的になくてもよい。一部の実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%未満の1つ以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含んでいてもよい。一部の実施態様において、物質の結晶形態は、物理的及び/又は化学的に純粋であってもよい。一部の実施態様において、物質の結晶形態は、物理的及び/又は化学的に約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%又は90%の純度であってもよい。

0058

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「多形体」及び「多形形態」という用語、並びに本明細書における関連用語は、同一の分子(1つ以上)及び/又はイオンから本質的になる2つ以上の結晶形態を指す。異なる結晶形態と同様に、異なる多形体は、結晶格子における分子及び/又はイオンの配置又は配座の結果として、異なる物理特性、例えば、溶融温度融解熱、溶解度、溶解特性及び/又は振動スペクトルを有し得る。物理特性の差は、貯蔵安定性圧縮性及び密度(処方及び製品製造において重要)、並びに溶解速度(生物学的利用能における重要な要因)などの医薬パラメータに影響を与え得る。安定性の差は、化学反応性の変化(例えば、剤形は、ある1つの多形体で構成される場合の方が、別の多形体で構成される場合よりも急速に変色するといった差別酸化)、若しくは機械的変化(例えば、動態学的に有利な多形体が熱力学的により安定した多形体に変化すると錠剤が貯蔵時に崩壊する)、又はその両方(例えば、1つの多形体の錠剤は、高湿度でより分解しやすい)に起因し得る。溶解度/溶解性の差は、極端な場合には、固体状態転移が、効力の欠如、又は他の極端な場合には毒性をもたらし得る。加えて、物理特性は、処理において重要である(例えば、1つの多形体は、溶媒和物を形成しやすいか、又は不純物濾過若しくは洗浄除去しにくく、粒子形状及び粒径分布は、多形体間で異なり得る)。

0059

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「溶媒和物」及び「溶媒和した」という用語は、溶媒を含む物質の結晶形態を指す。「水和物」及び「水和した」という用語は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」は、特定の溶媒和組成物に対して1つを超える結晶形態が存在することを指す。同様に、「水和物の多形体」は、特定の水和物組成物に対して1つを超える結晶形態が存在することを指す。「脱溶媒した溶媒和物」という用語は、本明細書に用いられているように、溶媒を溶媒和物から除去することによって調製され得る物質の結晶形態を指す。

0060

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「非晶質」及び「非晶質形態」という用語、並びに本明細書に用いられている関連用語は、当該物質、成分又は製品が、X線回折によって測定された場合に実質的に結晶質でないことを意味する。特に、「非晶質形態」という用語は、無秩序な固体形態、即ち広範囲の結晶秩序が欠如した固体形態を示す。一部の実施態様において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び/又は結晶形態が実質的になくてもよい。他の実施態様において、物質の非晶質形態は、重量ベースで約1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%未満の1つ以上の他の非晶質形態及び/又は結晶形態を含んでいてもよい。一部の実施態様において、物質の非晶質形態は、物理的及び/又は化学的に純粋であってもよい。一部の実施態様において、物質の非晶質形態は、物理的及び/又は化学的に約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%又は90%の純度であってもよい。

0061

結晶形態及び非晶質形態を特徴づけるための技術としては、熱重量分析(thermal gravimetric analysis)(TGA)、示差走査熱量測定(differential scanning calorimetry)(DSC)、X線粉末回折測定(X-ray powder diffractometry)(XRPD)、単結晶X線回折測定、振動分光分析、例えば赤外(infrared)(IR)及びラマン分光分析、固体及び溶液核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)(NMR)分光分析光学顕微鏡法ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法(scanning electron microscopy)(SEM)、電子結晶分析及び定量分析粒径分析(particle size analysis)(PSA)、表面積分析、溶解度測定、溶解性測定、元素分析及びカールフィッシャー分析が挙げられるが、それらに限定されない。特徴的単位セルパラメータは、単結晶回折及び粉末回折を含むX線回折及び中性子回折などの(但し、それらに限定されない)1つ以上の技術を使用して測定されてもよい。粉末回折データ解析するのに有用な技術としては、例えば、1つを超える固相を含むサンプルにおける単相に伴う回折ピークを解析するのに使用することができるリートベルトリファインメントなどのプロファイルリファインメントが挙げられる。粉末解析データを解析するのに有用な他の方法としては、当業者が、結晶質粉末を含むサンプルから単位セルパラメータを測定することを可能にする単位セル指標付けが挙げられる。

0062

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴づけるために提示される数値又は値の範囲、例えば特定の温度又は温度範囲、例えば、溶融事象脱水事象、脱溶媒事象又はガラス転移事象を含むDSC又はTGA熱的事象を表記するもの;質量変化、例えば、温度又は湿度関数としての質量変化;例えば質量又は百分率での溶媒又は水含有量;例えばIR若しくはラマン分光分析又はXRPDによる分析などにおけるピーク位置に関連して用いられる場合には、その値又は値の範囲が、特定の固体形態を表記しながら当業者にとって合理的と思われる程度にずれていてもよいことを示す。例えば、特定の実施態様において、「約」及び「およそ」という用語は、この脈絡で用いられる場合に、及び特に指定する場合を除いて、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%又は0.25%の範囲内で変化してもよいことを表記する。

0063

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「実質的に純粋」である特定の結晶形態又は非晶質形態を含むサンプル、例えば、他の固体形態及び/又は他の化学化合物が実質的にないサンプルは、特定の実施態様において、重量百分率で約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%又は0.1%未満の1つ以上の他の固体形態及び/又は他の化学化合物を含む。

0064

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、1つ以上の他の固体形態及び/又は他の化学化合物が「実質的にない」サンプル又は組成物は、組成物が、特定の実施態様において、重量百分率で約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%又は0.1%未満の1つ以上の他の固体形態及び/又は他の化学化合物を含むことを意味する。

0065

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。一部の実施態様において、これらの用語は、当該疾患又は障害を有する患者に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。いくつかの実施態様において、それらの用語は、特定の疾患の症候の発生の後に、他のさらなる活性剤を含む、又は含まない、本明細書で提供する化合物を投与することを指す。

0066

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「予防する」、「予防している」及び「予防」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の発症、再発又は拡散の予防を指す。一部の実施態様において、それらの用語は、他のさらなる活性剤を含む、又は含まない、本明細書で提供する化合物で治療すること、或いは特に本明細書に提示されている疾患又は障害のリスクのある患者に対して発症前に、当該化合物を投与することを指す。それらの用語は、特定の疾患の症候の抑制又は低減を包含する。特に、疾患の家族性病歴を有する患者は、一部の実施態様において予防計画の候補である。加えて、症候の再発の病歴を有する患者も予防の有力候補である。この点において、「予防」という用語は、「予防的治療」という用語と区別なく用いられてもよい。

0067

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。しばしば、患者が予防薬及び/又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点において、「管理すること」という用語は、特定の疾患に罹った患者を、疾患の再発を防止するか、又は最小限に抑えることを目的として治療することを包含する。

0068

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的治療を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上させる量を包含することができる。

0069

本明細書に用いられているように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の「予防有効量」は、疾患又は障害を予防する、又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患の予防における有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を向上させ、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包含することができる。

0070

「組成物」という用語は、本明細書に用いられているように、指定された成分を(指示されている場合は指定された量で)含む製品、並びに指定された量の指定された成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。「医薬として許容し得る」とは、希釈剤、賦形剤又は担体が、製剤の他の成分と相溶性がなければならず、その受給者に対して有害であってはならないことを意味する。

0071

(4. 詳細な説明)
本開示は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである化合物A、及びその立体異性体、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物及び多形体の固体形態;並びに化合物A若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態の使用方法、及び該固体形態を含む組成物に関する。例えば、本開示は、化合物Aの固体形態のインビトロ及びインビボ使用、並びに多種多様な疾患及び障害の治療及び予防に有用な医薬組成物及び単一単位剤形への化合物Aの固体形態の配合を包含する。

0072

(4.1.化合物Aの固体形態)
一実施態様において、化合物A若しくはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の固体形態を本明細書で提供する。

0073

化合物Aは、その開示内容が引用により全面的に本明細書中に組み込まれている米国特許第7,635,700号に記載されている方法を使用して容易に調製される。

0074

化合物Aを含む固体形態は、結晶形態及び非晶質形態を含み、限定することなく、塩、多形体、溶媒和物、水和物、共結晶及び包接化合物を含む単一成分及び多成分形態を含む。本明細書における特定の実施態様は、化合物Aの単一成分非晶質形態を提供する。本明細書における特定の実施態様は、化合物Aの単一成分結晶質固体形態を提供する。本明細書における特定の実施態様は、化合物Aを含む多成分非晶質形態を提供する。本明細書における特定の実施態様は、化合物Aを含む多成分結晶質固体形態を提供する。本明細書で提供する多成分固体形態は、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、包接化合物及び/又は多形体という用語によって表記することができる固体形態を含み、これらの用語の1つ以上によって表記することができる固体形態を含む。

0075

化合物Aを含む固体形態は、以下の実施例に記載される方法を含む本明細書に記載の方法によって、或いは加熱、冷却、凍結乾燥(freeze drying)、凍結乾燥(lyophilization)、溶融物焼入れ冷却高速溶蒸発、低速溶媒蒸発、溶媒再結晶、逆溶媒添加、スラリー再結晶、溶融物からの結晶化、脱溶媒、例えばナノポア若しくは毛細管などの限定空間内での再結晶、例えばポリマーなどの表面若しくは鋳型上での再結晶、例えば共結晶対分子などの添加剤の存在下での再結晶、脱溶媒、脱水、急冷徐冷、溶媒及び/又は水への曝露、例えば真空乾燥を含む乾燥、蒸気拡散昇華粉砕(例えば、低温粉砕、溶媒滴下粉砕若しくは液体補助粉砕を含む)、マイクロ波誘導析出音波処理誘導析出、レーザ誘導析出及び超臨界液からの析出を含む当該技術分野で既知の技術によって調製され得る。(例えば、ナノメートル次元からミリメートルの次元で)異なり得る、得られる固体形態の粒径を、例えば、結晶化条件、例えば結晶化の速度及び/又は結晶化溶媒系を変更することによって、或いは粒径低減技術、例えば、粉砕、摩砕微粉化又は音波処理によって制御することができる。

0076

任意の特定の理論によって束縛されることを意図することなく、特定の固体形態は、医薬及び治療剤形に対して適切な物理特性、例えば、安定性、溶解度及び溶解速度によって特徴づけられる。さらに、任意の特定の理論によって束縛されることを望むことなく、特定の固体形態は、特定の固体形態を固体剤形の製造に好適なものとする特定のプロセス(例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、摩砕、混合、打錠、流動性、溶解、処方及び凍結乾燥)に影響を与える物理特性(例えば、密度、圧縮性、硬度、形状、劈開性粘着性、溶解度、吸水性電気特性熱的挙動、固体状態反応性、物理的安定性及び化学的安定性)によって特徴づけられる。当該特性を、本明細書に記載され、当該技術分野で既知の固体状態分析技術(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光分析及び熱分析)を含む特定の分析科学技術を使用して測定することができる。

0077

本明細書における一部の実施態様は、固体形態の1種以上を含む組成物を提供する。一部の実施態様は、他の活性成分と組み合わせた1つ以上の固体形態の組成物を提供する。一部の実施態様は、限定することなく、本明細書に提示される疾患及び障害を含む疾患及び障害の治療、予防又は管理におけるこれらの組成物の使用方法を提供する。

0078

本明細書で提供する固体形態は、化合物Aの原子の1個以上において不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、該化合物は、例えば三重水素(3H)、ヨウ素-125(125I)硫黄-35(35S)又は炭素-14(14C)などの放射性同位体放射能標識されていてもよい。放射能標識化合物は、治療薬、例えば癌治療薬検査試薬、例えば結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えばインビボ造影剤として有用である。化合物Aのすべての同位体種は、放射性であってもなくても、本明細書で提供する実施態様の範囲内に包含されることを意図する。

0079

(4.1.1.化合物Aの形態A)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの結晶質形態Aを提供する。形態Aは、化合物Aを95:5のDMSO:水(v:v)に溶解させ、50:50のDMSO:水(v:v)になるように水を添加することによって結晶化させて、室温でDMSO:水から結晶化され得る。溶媒の広範ない分けにより、水を逆溶媒とするDMSO :水(v:v)が選択された。表1は、DMSOの相対量の増加に伴うDMSO:水に対する形態Aの溶解度を示す。

0080

一部の実施態様において、化合物Aの形態AをX線回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Aの代表的なXRPDパターンを図1に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Aは、以下の近似位置、:9.2、13.4、14.0、14.6、15.6、16.7、18.5、21.9、22.7、24.8、28.1、30.0及び37.0度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Aは、以下の近似位置、:14.6、15.6、16.7、21.9及び30.0度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Aは、図1に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Aは、本明細書で提供する代表的な形態Aのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13個のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0081

一部の実施態様において、化合物Aの形態Aを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Aの代表的なDSCプロットを図2に示す。一部の実施態様において、形態Aは、開始温度が約282℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、特徴的な形態AのDSCプロットは、例えば、ピーク温度が約145℃の吸熱事象及び/又はピーク温度が約161℃の発熱事象などの1つ以上のさらなる事象をさらに含む。化合物Aの形態Aの代表的なTGAプロットを図3に示す。一部の実施態様において、形態Aは、約40℃から約110℃までの加熱によるサンプルの全質量の約10%未満、約8%未満又は約6%未満、例えば約5.9%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一実施態様において、形態Aは、約40℃から約110℃までの加熱によるサンプルの全質量の約5%から約6%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Aは、結晶格子に水又は他の溶媒を含む。一部の実施態様において、TGA質量損失事象は、水の損失を含む。一部の実施態様において、形態Aは、溶媒和されている。一部の実施態様において、形態Aは、一水和されている。一部の実施態様において、形態Aの結晶格子は、化合物Aの1モル当たり約1モル当量の水を含む。

0082

一部の実施態様において、脱水により、形態Aは、化合物Aの形態Dに変換される。一実施態様において、形態Aは、約55℃で3日間乾燥されると、化合物Aの形態Dに変換される。形態Dを22℃から50℃にて水で終夜スラリー化することによって、形態Dから化合物Aの形態Aを調製することができる。

0083

一実施態様において、化合物Aの形態Aは、真空下において40℃で5日間にわたって物理的及び化学的に安定している。別の実施態様において、化合物Aの形態Aは、窒素雰囲気下において40℃で4日間にわたって物理的及び化学的に安定している。

0084

一部の実施態様において、化合物Aの形態Aを吸湿分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、相対湿度(「RH」)が約0%RHから約95%RHに高められると、形態Aは、サンプルの出発質量の約1%から約10%、約2%から約5%、又は約3%から約4%の範囲の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0%RHまで低下すると失われる。

0085

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Aを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態B、C、D、E及びF、及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Aを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態B、C、D、E、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Aを提供する。

0086

(4.1.2.化合物Aの形態B)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの結晶質形態Bを提供する。一部の実施態様において、化合物Aの形態Bを、限定することなく、アセトンアセトニトリルメタノール及びそれらの混合物を含む溶媒系を含む様々な溶媒から得ることができる。一部の実施態様において、スラリー再結晶処理を使用して形態Bを得ることができる。一部の実施態様において、形態Bは、約50℃のアセトン、アセトニトリル、メタノール又はそれらの混合物によるスラリー再結晶処理を使用して得られる。

0087

一部の実施態様において、化合物Aの形態BをX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Bの代表的なXRPDパターンを図4に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Bは、以下の近似位置:10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3、20.9、21.2、22.9、24.9、25.3、25.9、26.9、29.5及び33.8度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Bは、以下の近似位置:10.6、14.7、19.1及び25.9度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Bは、図4に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Bは、本明細書で提供する代表的な形態Bのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16個のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0088

一部の実施態様において、化合物Aの形態Bを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Bの代表的なDSCプロットを図5に示す。一部の実施態様において、形態Bは、開始温度が約279℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。化合物Aの形態Bの代表的なTGAプロットを図6に示す。一部の実施態様において、形態Bは、約25℃から約200℃までの加熱によるサンプルの全質量の約1%未満、約0.5%未満、約0.1%未満又は約0.05%未満の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Bは、結晶格子に実質的な量の水又は他の溶媒を含まない。一部の実施態様において、形態Bは無水物である。一部の実施態様において、形態Bは溶媒和されていない。

0089

一部の実施態様において、化合物Aの形態Bを吸湿分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、RHが約0%RHから約95%RHに高められると、形態Bは、サンプルの出発質量の約1%未満、約0.5%未満又は約0.2%未満、例えば約0.1%の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0% RHまで低下すると失われる。一部の実施態様において、形態Bは、実質的に非吸湿性である。一部の実施態様において、形態B材料のXRPDパターンは、吸着/脱着分析後も実質的に変化しない。一部の実施態様において、形態Bは、湿度に対して安定している。

0090

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Bを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、C、D、E、F及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Bを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、C、D、E、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Bを提供する。

0091

(4.1.3.化合物Aの形態C)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの結晶質形態Cを提供する。一部の実施態様において、化合物Aの形態Cを、限定することなく、酢酸エチルエタノール2-プロパノールメチルエチルケトンn-ブタノールテトラヒドロフラン及びそれらの2つ以上の混合物を含む溶媒系を含む様々な溶媒から得ることができる。一部の実施態様において、スラリー再結晶処理を使用して形態Cを得ることができる。一部の実施態様において、形態Cは、約50℃の酢酸エチル、エタノール、2-プロパノール、メチルエチルケトン、n-ブタノール、テトラヒドロフラン及びそれらの2つ以上の混合物によるスラリー再結晶処理を使用して得られる。

0092

一部の実施態様において、化合物Aの形態CをX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Cの代表的なXRPDパターンを図7に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Cは、以下の近似位置:10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6及び29.2度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Cは、以下の近似位置:10.8、15.1、25.1及び26.6度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Cは、図7に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Cは、本明細書で提供する代表的な形態Cのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11個のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0093

一部の実施態様において、化合物Aの形態Cを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Cの代表的なDSCプロットを図8に示す。一部の実施態様において、形態Cは、開始温度が約281℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。化合物Aの形態Cの代表的なTGAプロットを図9に示す。一部の実施態様において、形態Cは、約25℃から約150℃までの加熱によるサンプルの全質量の約1%未満、約0.5%未満又は約0.1%未満、例えば約0.07%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Cは、結晶格子に実質的な量の水又は他の溶媒を含まない。一部の実施態様において、形態Cは無水物である。一部の実施態様において、形態Cは溶媒和されていない。

0094

一部の実施態様において、化合物Aの形態Cを吸湿分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、RHが約0%RHから約95%RHに高められると、形態Cは、サンプルの出発質量の約1%未満、約0.5%未満又は約0.2%未満、例えば約0.17%の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0% RHまで低下すると失われる。一部の実施態様において、形態Cは、実質的に非吸湿性である。一部の実施態様において、形態C材料のXRPDパターンは、吸着/脱着分析後も実質的に変化しない。一部の実施態様において、形態Cは、湿度に対して安定している。

0095

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Cを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、D、E、F及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Cを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、D、E、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Cを提供する。

0096

(4.1.4.化合物Aの形態D)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの形態Dを提供する。一部の実施態様において、化合物Aの形態Aをオーブンにて乾燥することによって、化合物Aの形態Dを得ることができる。一部の実施態様において、形態Dは、形態Aを約70℃のオーブンにて乾燥することによって得られる。

0097

一部の実施態様において、化合物Aの形態DをX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Dの代表的なXRPDパターンを図10に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Dは、以下の近似位置:10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8、21.7、21.9、24.8、25.1、25.8、28.1及び28.6度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Dは、以下の近似位置:16.7、21.7、21.9及び25.8度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Dは、本明細書で提供する代表的な形態Dのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0098

一部の実施態様において、化合物Aの形態Dを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Dの代表的なDSCプロットを図11に示す。一部の実施態様において、形態Dは、開始温度が約283℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、特徴的な形態DのDSCプロットは、例えば、ピーク温度が約114℃の吸熱事象などの1つのさらなる事象をさらに含む。化合物Aの形態Dの代表的なTGAプロットを図12に示す。一部の実施態様において、形態Dは、約25℃から約150℃までの加熱によるサンプルの全質量の約10%未満、約8%未満、約6%未満又は約4%未満、例えば約3%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、TGA質量損失事象は、水の損失を含む。一部の実施態様において、化合物Aの形態Dは溶媒和されている。一部の実施態様において、形態Dは水和されている。

0099

一部の実施態様において、化合物Aの形態Dを吸湿分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、RHが約0%RHから約95%RHに高められると、形態Dは、サンプルの出発質量の約5%未満、例えば約4%の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0% RHまで低下すると失われる。

0100

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Dを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、E、F及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Dを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、E、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Dを提供する。

0101

(4.1.5.化合物Aの形態E)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの形態E結晶形態を提供する。一部の実施態様において、化合物Aの形態Eを、限定することなく、アセトニトリル又はイソパノール及びそれらの混合物を含む溶媒系を含む様々な溶媒から得ることができる。一部の実施態様において、スラリー再結晶処理を使用して形態Eを得ることができる。一部の実施態様において、室温でのスラリー再結晶処理を使用して形態Eを得ることができる。化合物AをDMF又はNMPに溶解させ、逆溶媒として水を迅速に添加することによる逆溶媒再結晶処理によって形態Eを得ることもできる。

0102

一部の実施態様において、化合物Aの形態EをX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Eの代表的なXRPDパターンを図13に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Eは、以下の近似位置:7.3、9.3、12.2、14.0、14.6、15.7、16.8、21.0、22.0、22.7、29.4、30.0及び37.0度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Eは、以下の近似位置:7.3、14.6、22.0、30.0及び37.0度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Eは、図13に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Eは、本明細書で提供する代表的な形態Eのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0103

一部の実施態様において、化合物Aの形態Eを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Eの代表的なDSCプロットを図14に示す。一部の実施態様において、形態Eは、開始温度が約279℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、特徴的な形態EのDSCプロットは、例えば、ピーク温度が約146℃の吸熱事象などの1つのさらなる事象をさらに含む。化合物Aの形態Eの代表的なTGAプロットを図15に示す。一部の実施態様において、形態Eは、約25℃から約150℃までの加熱によるサンプルの全質量の約10%未満、約8%未満、約6%未満、例えば約5.97%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、TGA質量損失事象は、水の損失を含む。一部の実施態様において、化合物Aの形態Eは溶媒和されている。一部の実施態様において、形態Eは水和されている。

0104

一部の実施態様において、化合物Aの形態Eを吸湿分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、RHが約0%RHから約95%RHに高められると、形態Eは、サンプルの出発質量の約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、例えば約0.4%の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0%RHまで低下すると失われる。一部の実施態様において、形態Eは、非吸湿性である。一部の実施態様において、形態E材料のXRPDパターンは、吸着/脱着分析後も実質的に変化しない。一部の実施態様において、形態Eは、湿度に対して安定している。

0105

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Eを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、F、及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Eを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Eを提供する。

0106

(4.1.6.化合物Aの形態F)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの形態F結晶形態を提供する。一部の実施態様において、化合物Aの形態Fを、限定することなく、水を含む溶媒系を含む様々な溶媒から得ることができる。一部の実施態様において、スラリー再結晶処理を使用して形態Fを得ることができる。

0107

一部の実施態様において、化合物Aの形態FをX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Fの代表的なXRPDパターンを図16に示す。一部の実施態様において、化合物Aの形態Fは、以下の近似位置:7.2、9.1、14.5、16.8、18.3、21.9、22.7、29.9及び36.9度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、化合物Aの形態Fは、以下の近似位置:14.5、15.7、22.7及び29.9度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Fは、図16に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態Fは、本明細書で提供する代表的な形態Fのパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0108

一部の実施態様において、化合物Aの形態Fを熱分析によって特徴づけることができる。化合物Aの形態Fの代表的なDSCプロットを図17に示す。一部の実施態様において、形態Fは、開始温度が約267℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、特徴的な形態FのDSCプロットは、例えば、ピーク温度が約170℃の発熱事象などの1つのさらなる事象をさらに含む。一部の実施態様において、形態Fは溶媒和されている。一部の実施態様において、形態Fは水和されている。

0109

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な化合物Aの形態Fを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、E、及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの形態Fを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、E、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに形態A1、及び本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態Fを提供する。

0110

(4.1.7.化合物Aの塩酸塩の形態A1)
本明細書における一部の実施態様は、化合物Aの塩酸塩結晶質形態A1を提供する。一部の実施態様において、形態A1を、限定することなく、アセトン、アセトニトリル、n-ブタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、メタノール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、メチルt-ブチルエーテル、2-プロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、水、及びそれらの混合物を含む溶媒系を含む様々な溶媒から得ることができる。一部の実施態様において、急冷又は徐冷結晶化処理を使用して形態A1を得ることができる。一部の実施態様において、逆溶媒添加結晶化処理を使用して形態A1を得ることができる。

0111

化合物Aの塩酸塩の形態A1は、安定な結晶形態である。例えば、形態A1は、空気及び光に曝露しながら室温で6週間にわたって貯蔵しても化学的に安定していることが判明した。形態A1は、真空下にて40℃で貯蔵しても化学的に安定していることも判明した。形態A1は、窒素雰囲気下にて40℃で貯蔵しても化学的に安定していることも判明した。形態A1は、40℃及び75%相対湿度(RH)で貯蔵しても化学的に安定していることも判明した。形態A1は、密閉容器にて60℃で貯蔵しても化学的に安定していることも判明した。このデータに基づき、化合物Aの形態A1は、大規模製造に対して好適に安定しているものと判断された(実施例5.4.3.2)。

0112

一部の実施態様において、形態A1をX線粉末回折分析によって特徴づけることができる。形態A1の代表的なXRPDパターンを図18に示す。一部の実施態様において、形態A1は、以下の近似位置:8.6、11.3、13.1、15.3、17.3、20.5、22.7、23.6、26.3及び31.4度2θのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10箇所に位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一実施態様において、形態A1は、以下の近似位置:8.6、13.1、20.5及び26.3度2θに位置するXRPDピークによって特徴づけられる。一部の実施態様において、形態A1は、図18に示されるパターンに対応するXRPDパターンによって特徴づけられる。一部の実施態様において、形態A1は、本明細書で提供する代表的な形態A1のパターンにおけるピークに対応する1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のピークを有するXRPDパターンによって特徴づけられる。

0113

一部の実施態様において、化合物Aの塩酸塩の形態A1を熱分析によって特徴づけることができる。形態A1の代表的なDSCプロットを図19に示す。一部の実施態様において、形態A1は、開始温度が約276℃の吸熱事象を含むDSCプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、形態A1は、分解温度が約276℃である。化合物Aの形態A1の代表的なTGAプロットを図20に示す。一部の実施態様において、形態A1は、約25℃から約150℃までの加熱によるサンプルの全質量の約1%未満、約0.5%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、約0.01%未満、例えば約0.0008%の質量損失を含むTGAプロットによって特徴づけられる。一部の実施態様において、化合物Aの形態A1は、結晶格子に実質的な量の水又は他の溶媒を含まない。一部の実施態様において、形態A1は溶媒和されていない。一部の実施態様において、形態A1は無水物である。

0114

一部の実施態様において、形態A1を吸湿分析によって特徴づけることができる。代表的な吸湿等温プロットを図21に示す。一部の実施態様において、相対湿度(「RH」)が約0%RHから約95%RHに高められると、形態A1は、サンプルの出発質量の約1%未満、約0.5%未満、約0.2%未満(例えば約0.15%)の質量変化を示す。一部の実施態様において、吸着によって増加した質量は、RHが再び約0%RHまで低下すると失われる。よって、一部の実施態様において、形態A1は、実質的に非吸湿性である。一部の実施態様において、形態A1材料のXRPDパターンは、吸着/脱着分析後も実質的に変化しない。一部の実施態様において、形態A1は、湿度に対して安定している。

0115

一部の実施態様において、化合物Aの塩酸塩の形態A1をその安定性プロファイルによって特徴づけることができる。一部の実施態様において、形態A1材料は安定しており、例えば、そのXRPDパターンは、高温に曝露し、高湿度に曝露し、1つ以上の溶媒に曝露し、且つ/又は圧縮しても実質的に変化しない。一部の実施態様において、例えば、形態A1は、室温40℃の環境及び約75%RHの環境に約4週間にわたって曝露した後も安定している。一部の実施態様において、例えば、形態A1は、室温の環境及び約95%RHの環境に約4日間にわたって曝露した後も安定している。一部の実施態様において、形態A1は、例えば、アセトン、アセトニトリル、n-ブタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、メタノール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、メチルt-ブチルエーテル、2-プロパノール、トルエン及び/又はテトラヒドロフランを含む1つ以上の溶媒系に約50℃で少なくとも約24時間にわたって曝露した後も安定している。一部の実施態様において、形態A1は、約2,000-psiの圧力で約1分間にわたって圧縮しても安定している。

0116

一部の実施態様において、形態A1を粒子分析によって特徴づけることができる。一部の実施態様において、形態A1のサンプルは、環状形状の粒子を含む。

0117

本明細書における一部の実施態様は、実質的に純粋な形態A1の化合物Aを提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態、並びに形態A、B、C、D、E、F、及び/又は本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態を含む、化合物Aを含む他の固体形態が実質的にない化合物Aの塩酸塩の形態A1を提供する。本明細書における一部の実施態様は、例えば、形態A、B、C、D、E、F、及び本明細書で提供する化合物Aを含む非晶質固体形態、並びに本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩を含む非晶質固体形態の1種以上を含む混合物を含む、化合物Aを含む固体形態の混合物としての形態A1を提供する。

0118

本明細書における一部の実施態様は、形態A1における化合物Aと塩酸塩のモル比が、約0.1から約10、約0.2から約5、約0.5から約2,約0.6から約1.5、約0.7から約1.3、約0.8から約1.2、約0.9から約1.1又は約0.95から約1.05である化合物Aの塩酸塩の形態A1を提供する。一部の実施態様において、形態A1における化合物Aと塩酸塩のモル比は、0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約0.95、約1、約1.05、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4又は 約1.5である。

0119

(4.2.治療方法)
本開示は、化合物A、或いはその立体異性体、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくはそれらの多形体の固体形態を使用して様々な疾患又は障害を治療、予防及び/又は管理する方法であって、例えば、形態A、B、C、D、E若しくは化合物Aの非晶質形態、又は形態A1、若しくは本明細書で提供する化合物Aの塩酸塩の非晶質形態などの、化合物Aを含む1つ以上の固体形態の治療又は予防有効量を投与することを含む方法を包含する。

0120

特定の理論に限定されることなく、化合物Aは、血管形成を抑制する、又はTNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF及び/又はIL-6を含むが、それらに限定されない特定のサイトカインの生成を阻害することができる。特定の理論に限定されることなく、化合物Aは、IL-10を含む特定の他のサイトカインの生成を刺激するとともに、T細胞活性化のための共刺激シグナルとしても作用して、IL-12及び/又はIFN-γなどの(但し、それらに限定されない)サイトカインの生成量を増加させることができる。加えて、化合物Aは、NK細胞及び抗体媒介細胞傷害性(antibody-mediated cellular cytotoxicity)(ADCC)の効果を向上させることができる。さらに、化合物Aは、免疫調節性及び/又は細胞毒性を有することができるため、化学療法薬として有用であり得る。結果として、それらは、特定の理論に限定されることなく、化合物Aが有する当該特性の一部又はすべてによって、様々な疾患又は障害を治療、管理及び/又は予防するのに有用なものとなり得る。

0121

疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndrome)(「CRPS」)、黄斑変性(Macular Degeneration)(「MD」)及び関連症候群を含むがそれらに限定されない疼痛皮膚病肺障害石綿関連障害寄生虫病免疫不全障害、CNS障害CNS傷害アテローム硬化症及び関連障害、機能不全性睡眠及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害(例えば、貧血)、TNFα関連障害並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0122

癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号、2004年11月4日に公開された公開第2004/0220144A1号(脊髄形成異常症候群の治療(Treatment of Myelodysplastic Syndrome));2004年2月12日に公開された公開第2004/0029832A1号(様々な種類の癌の治療(Treatment of Various Types of Cancer));及び2004年5月6日に公開された公開第2004/0087546号(骨髄増殖性疾患の治療(Treatment of Myeloproliferative Diseases))を含むZeldisの様々な米国特許公開に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004/103274号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。

0123

癌の具体例としては、黒色腫などの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口の癌;脳の癌;頭及び首の癌;の癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;路癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病骨髄性白血病リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。

0124

他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍アミロイドシス神経芽腫髄膜腫血管外皮細胞腫多発性脳転移多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍悪性膠腫、再発性悪性膠腫、未分化星状細胞腫未分化乏突起細胞腫神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC&D結腸直腸癌切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)(CLL)、ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫拡散性大B細胞リンパ腫、低級小胞リンパ腫、転移性黒色腫(眼黒色腫を含むが、それに限定されない局所的黒色腫)、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎ランゲルハンス細胞組織球症平滑筋肉腫進行性骨化性線維形成異常ホルモン難治性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクロ(大)グロブリン血症くすぶり骨髄腫無痛性骨髄腫、卵管癌、男性ホルモン独立前立腺癌、男性ホルモン依存IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、小胞甲状腺癌、延髄甲状腺癌及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。

0125

一実施態様において、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第2006/0030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。

0126

「白血病」という用語は、血液形成組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病が緩解した患者が骨髄に白血病細胞復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。「難治性又は抵抗性」という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。

0127

別の実施態様において、非ホジキンリンパ腫(Non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)を含む様々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。「リンパ腫」という用語は、細網内皮系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。「NHL」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma)(MCL)、中間体分化リンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫(intermediate lymphocytic lymphoma)(ILL)、拡散性分化不良リンパ球性リンパ腫(poorly differentiated lymphocytic lymphoma)(PDL)、中心細胞性リンパ腫、拡散性小非正円形細胞リンパ腫(diffuse small-cleaved cell lymphoma)(DSCCL)、小胞リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができる任意の種類のマントル細胞リンパ腫(結節性、拡散性、芽球性及び外套帯リンパ腫)が挙げられるが、それらに限定されない。

0128

望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患、遺伝子疾患アレルギー疾患細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患及び皮膚潮紅(角の血管新生)が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症クローン病心不全、進行性心不全、腎障害内毒血症毒素ショック症候群、骨関節炎レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎シリカ誘発線維症、石綿誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴うカルシウム過剰血症、卒中、循環器系ショック歯根膜炎歯齦炎大球性貧血難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

0129

疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第2005/0203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な種類の疼痛としては、侵害性疼痛神経性疼痛、侵害性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛片頭痛頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。

0130

侵害性疼痛の例としては、化学的火傷若しくは熱傷、皮膚の切断、皮膚の挫傷、骨関節炎、リウマチ様関節炎腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。

0131

神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症(reflex sympathetic dystrophy)(RSD)、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群灼熱痛、骨のズーデック萎縮痛覚神経異栄養症、肩手症候群外傷後異栄養症、三叉神経痛ヘルペス後神経痛、癌関連疼痛、幻肢痛線維筋痛慢性疲労症候群脊髄傷害性疼痛、中枢卒中後疼痛、神経根障害糖尿病性神経痛、卒中後疼痛、梅毒性神経痛、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。

0132

本明細書に用いられているように、「複合性局所疼痛症候群」、「CRPS」及び「CRPS及び関連症候群」という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症(通常は痛くない刺激に対する有痛応答)及び痛覚過敏(通常は小さな痛みしか感じない刺激に対する過大応答)を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛(例えば、捻挫後に何年も続く苛酷な痛み);単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化(髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍)に伴う自律神経失調症(例えば、水腫血流の変化及び多汗症)の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を意味する。

0133

MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日公開の米国特許公開第2004/0091455号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性(乾燥)MD、滲出性(湿潤)MD、年齢関連黄斑症(age-related maculopathy)(ARM)、脈絡膜血管新生(choroidal neovascularisation)(CNVM)、網膜色素上皮細胞剥離(pigment epithelium detachment)(PED)及び網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium)(RPE)の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。

0134

皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開の米国公開第2005/0214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状表皮の過大成長、座瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0135

本明細書に用いられるように、「角化症」という用語は、光線性角化症脂漏性角化症角化棘細胞腫毛包性角化症(ダリェ病)、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症(palmoplantar keratoderma)(PPK、底側掌蹠角皮症)、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症老年性ゆうぜい老年性扁平、日光性角化症角皮症又は角化腫を指す。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状:露出面(例えば、顔、手、、首、足及び胸部)上の凹凸鱗片紅斑性丘疹プラーク骨片又は小節皮角と称する角質の突出、過角化症末梢血管拡張弾力線維症色素性黒子、表皮腫、錯角化症異常角化症乳頭腫症、基底細胞の色素過剰異型細胞有糸分裂像、異常細胞-細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌小規模蔓延の1種以上によって特徴づけられる。

0136

表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症砒素性角化症、レーザ-トレラー兆候いぼ状ジスケラトーマ(warty dyskeratoma)(WD)、小棘性束毛(trichostasis spinulosa)(TS)、変異性紅斑角皮症(erythrokeratodermia variabilis)(EKV)、胎児魚鱗癬(ハーリキ魚鱗癬)、指結節、皮膚黒色棘細胞腫汗孔角化症乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状、乳頭腫症(confluent and reticulated papillomatosis)(CRP)、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病(多発性過誤腫症候群)、黒色丘疹性皮膚病(dermatosis papulosa nigra)(DPN)、表皮神経症候群(epidermal nevus syndrome)(ENS)、常魚鱗癬、伝染性軟属腫結節性痒疹及び黒色表皮腫(acanthosis nigricans)(AN)を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0137

肺障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開の米国公開第2005/0239842A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症(primary pulmonary hypertension)(PPH);続発性肺高血圧症(secondary pulmonary hypertension)(SPH);家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血圧症;肺動脈高血圧症(pulmonary arterial hypertension)(PAH);肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy)(TPA);多陰性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全僧帽弁疾患収縮性心膜炎大動脈弁狭窄心筋疾患縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病先天性心疾患HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患組織間液肺疾患睡眠時呼吸障害肺胞低換気障害、慢性高所被曝新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病類肉腫症又は毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、それらに限定されない。

0138

石綿関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日公開の米国公開第2005/0100529号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出胸膜プレーク、胸膜石灰化、拡散性胸膜肥大丸形肺拡張不全線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。

0139

寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13日に公開された米国公開第2006/0154880号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、P.ファルシファリウム(falcifarium)、P.オバレ(ovale)、P.ビバクス(vivax)、P.マラリア(malariae)、L.ドノバリ(donovari)、L.インファンタム(infantum)、L.エチオピカ(aethiopica)、L.マジョル(major)、L.トロピカ(tropica)、L.メキシカナ(mexicana)、L.ブラジリエンシス(braziliensis)、T.ゴンジ(Gondii)、B.ミクロチ(microti)、B.ディバージェンス(divergens)、B.コリ(coli)、C.パルブム(parvum)、C.カイェタネンシス(cayetanensis)、E.ヒストリチカ(histolytica)、I.ベリ(belli)、S.マンソニ(mansonii)、S.ハエマトビウム(haematobium)、トリパノソマ(Trypanosoma)ssp.、トキソプラズマ(Toxoplasma)ssp.及びO.ボルブルス(volvulus)などの(但し、それらに限定されない)ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。バベシアボビス(Babesia bovis)、バベシアカニス(Babesia canis)、バネシアギブソニ(Banesia Gibsoni)、ベスノイチアダーリンギ(Besnoitia darlingi)、シタウクスズーンフェリス(Cytauxzoon felis)、エイメリア(Eimeria)ssp.、ハモンジア(Hammondia)ssp.及びテイレリア(Theileria)ssp.などの(但し、それらに限定されない)ヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソマ症、リーシュマニア症トキソプラズマ症髄膜脳炎角膜炎アメーバ症ジアルジア虫症クリプトスポリジウム症イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症回虫症鞭虫症鈎虫症糞線虫症トキソカラ症旋毛虫症、リンパフィラリア症オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。

0140

免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11/289,723号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損血管拡張性失調症ベアリンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、網状異形成ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症ウィトコット-アルドリッチ(Wistcott-Aldrich)症候群、X染色体無ガンマグロブリン血症、X染色体性重度複合免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。

0141

CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143344号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症アルツハイマー病パーキンソン病ハンチントン病多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害不在下で生じる軽度の記憶障害などの他の神経免疫学的障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0142

CNS傷害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年6月8日に公開された米国公開第2006/0122228号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、拡散性軸索傷害、頭部傷害振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷硬膜下血腫、表皮血腫外傷後てんかん慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、準急性SCI、慢性SCI、中枢脊髄症候群、ブラウン-セカール症候群、前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群神経原生ショック、脊髄ショック意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失眩暈複視症、視朦情緒不安定、睡眠障害過敏症、集中不能、神経過敏行動障害認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定されないCNS傷害/損傷及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

0143

他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV肝炎成人呼吸促迫症候群骨吸収疾患、慢性肺炎焼成疾患、皮膚炎、脾臓線維症、敗血症性ショック敗血症内毒素ショック血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患悪液質移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼ハンセン病におけるENL放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、それらに限定されない。

0144

アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第2002/0054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入アテレクトミー及び移植などの血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮冠状動脈介入(percutaneous coronary intervention)(PCI)、経皮経血管冠状動脈血管形成(percutaneous transluminal coronary angioplasty)(PTCA)、頸動脈経皮経血管血管形成(carotid percutaneous transluminal angioplasty)(PTA)、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨末梢経皮経血管介入、大腿又は膝窩動脈、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの(但し、それらに限定されない)心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が本明細書で意図される。

0145

機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第2005/0222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき睡眠時無呼吸不眠症睡眠発作不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛慢性膵炎神経傷害(糖尿病性、ヘルペス後外傷性又は炎症性)、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐;筋硬直;パーキンソン病様震え、パーキンソン病様歩行;運動凍結;鬱病;長期記憶欠損、ルービンスタイン-テービ症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)(RTS);痴呆;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;複数系萎縮症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイ-ドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患;レービー体痴呆;タウ病理障害;進行性核上麻痺;皮質基底変性;前頭側頭骨痴呆;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;ウィルソン病;ハレルフォルデン-スパッツ病;チェディアック-東病;SCA-3脊髄小脳失調症;X染色体性ジストニーパーキンソン病;プリオン病;運動過剰性障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動;ジストニー震え;筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(ALS);CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0146

異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第2005/0143420A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、及びCD34+細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。

0147

TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO98/03502及びWO98/54170に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎などの骨吸収疾患;カルシウム過剰血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再潅流傷害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;リウマチ様関節炎;クローン病;HIV感染及びAIDS;リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける易感染症などの他の障害;敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などの障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。

0148

他の実施態様において、様々な免疫学的用途における、特に、引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60/712,823号に開示されているワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとして化合物Aの使用も包含される。これらの実施態様は、また、化合物Aと、癌又は感染病を治療又は予防するためのワクチンとの併用、及びアレルギー反応の低減又は減感作などの免疫調節化合物の他の様々な使用に関する。

0149

化合物Aの固体形態の投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症;患者の年齢及び状態;並びに存在すれば、使用される第2の活性薬の量などの要因に応じて異なる。一般に、本明細書で提供する化合物Aの固体形態を1日当たり約0.1mgから約500mgの量で使用することができ、従来の様式(例えば、各治療期間、予防期間又は管理期間の日毎に同量を投与する様式)で、周期的に(例えば、1週間投与し、1週間投与しない)、或いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。他の実施態様において、投与量は、約1mgから約300mg、約0.1mgから約150mg、約1mgから約200mg、約10mgから約100mg、約0.1mgから約50mg、約1mgから約50mg、約10mgから約50mg、約20mgから約30mg、又は約1mgから約20mgであり得る。

0150

本明細書で提供する方法及び組成物において、本明細書で提供する化合物Aの固体形態を他の薬理活性化合物(「第2の活性薬」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できる。本明細書で提供する化合物Aの固体形態は、特定の第2の活性薬に付随する有害作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。

0151

1つ以上の第2の活性成分又は活性薬を本明細書で提供する方法及び組成物に使用することができる。第2の活性薬は、大分子(例えば、タンパク質)又は小分子(例えば、合成無機分子有機金属分子又は有機分子)であり得る。

0152

分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など);ヒストンアセトリアーゼ阻害薬(例えば、SAHA及びLAQ824など);熱ショックタンパク質-90阻害薬(例えば、17-AAGなど);インシュリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害薬;血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬(例えば、PTK787など);インシュリン成長因子受容体阻害薬;リソホスファチジル酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬;lkBキナーゼ阻害薬;p38MAPK阻害薬;EGFR阻害薬(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHCLなど);HER-2抗体(例えば、トランスツズマブ(Herceptin(登録商標)など)及びペルツズマブ(Omnitarg(商標)));VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標)など));VEGFR阻害薬(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害薬、SU5416及びptk787/zk222584など);P13K阻害薬(例えば、ウォツマニンなど);C-Met阻害薬(例えば、PHA-665752など);モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など);並びに抗TNF-α抗体である。小分子活性薬の例としては、抗癌薬及び抗体(例えば、クラリトロマイシン)が挙げられるが、それらに限定されない。

0153

本明細書で提供する化合物Aの固体形態と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。

0154

例えば、癌の治療、予防又は管理では、第2の活性薬としては、セマキサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシシクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸メタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシルビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリストール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。

0155

他の第2の薬としては、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシンアフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドクス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様成長因子-1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性プラチナ化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストーン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビツクス;ヒト胎盤性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節薬;酸化窒素酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲン活性体阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナ-トリアミン錯体;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソム阻害薬;タンパク質A系免疫調節薬;タンパク質キナーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシルヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras-GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1擬態;セムスチン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィランソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンチオジン;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン擬態;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトナン;チロイド刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。

0156

具体的な第2の活性薬としては、2-メトキシエストラジオールテロメスタチン、複数骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質(例えば、TRAILなど)、スタチンス、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシシクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミカデ、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナ、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジングリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT-11、インターフェロンアルファペグ化インターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセルビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、デカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パシリタキセル、ガンシクロビルアドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。

0157

別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる:米国特許第6,281,230号及び第5,635,517号;米国公開第2004/0220144号、第2004/0190609号、第2004/0087546号、第2005/0203142号、第2004/0091455号、第2005/0100529号、第2005/0214328号、第2005/0239842号、第2006/0154880号、第2006/0122228号及び第2005/0143344号;並びに米国仮出願第60/631,870号。

0158

疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗鬱薬抗痙攣薬抗高血圧症薬抗不安薬カルシウムチャネル遮断薬筋弛緩薬非麻薬性鎮痛薬オピオイド鎮痛薬抗炎症薬、cox-2阻害薬、免疫調節薬、アルファ-アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬コルチコステロイド高圧酸素ケタミン、他の麻酔薬NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)2003に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート(Aspirin(登録商標))、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、Enbrel(登録商標)、ケタミン、ガバペンチン(Neurontin(登録商標))、フェニトイン(Dilantin(登録商標))、カルバマゼピン(Tegretol(登録商標))、オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))、バルプロ酸(Depakene(登録商標))、硫酸モルフィンヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネートジフェンヒドラミド、グアネチジンケトロラク(Acular(登録商標))、チロカルシトニンジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide)(DMSO)、クロニジン(Catapress(登録商標))、ブレチリウムケタンセリンレセルピンドロペリドールアトロピンフェントラミンブピバカインリドカインアセタミノフェンノルトリプチリン(Pamelor(登録商標))、アミトリプチリン(Elavil(登録商標))、イミプラミン(Tofranil(登録商標))、ドキセピン(Sinequan(登録商標))、クロミプラミン(Anafranil(登録商標))、フルオキセチン(Prozac(登録商標))、セルトラリン(Zoloft(登録商標))、ナプロキセン、ネファゾドン(Serzone(登録商標))、ベンラファキシン(Effexor(登録商標))、トラゾドン(Desyrel(登録商標))、ブプロピオン(Wellbutrin(登録商標))、メキシレチンニフェジピン、プロプラノロル、トラマドールラモトリギンバイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファンベンゾジアゼピンバクロフェンチザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。

0159

黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、ステロイド、感光剤インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体成長ホルモン好中球因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質植物エストロゲン抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィンルセンティス、ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト(米国特許第6,225,348号参照)、テトラシクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライドメトロニダゾール(米国特許第6,218,369号及び第6,015,803号)、ゲニステインゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイゼインダイジン、6'-O-Malダイジン、6'-O-Acダイジン、グリシテイン、グリシチン、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン(米国特許第6,001,368号)、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン(米国特許第5,770,589号)、サリドマイド、グルタチオン(米国特許第5,632,984号)、塩基性線維芽細胞成長因子(basicfibroblast growth factor)(bFGF)、形質転換成長因子b(transforming growth factor b)(TGF-b)、脳由来好中球因子(brain-derived neurotrophic factor)(BDNF)、プラスミノゲン活性体因子2型(plasminogen activator factor type 2)(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、ミラバント及びRETISERTインプラント(Bausch & Lomb)が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み込まれている。

0160

皮膚病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、角質溶解薬レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲンボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸乳酸アンモニウム尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲンアロダーム、ファシアシメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。

0161

肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、抗凝血薬利尿薬強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニストホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE V阻害薬)、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン(Coumadin(登録商標))、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬(例えば、プロスタグランジンI2(prostaglandin I2)(PGI2)、エポプロステノール(epoprostenol)(EPO、Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、酸化窒素(nitric oxide)(NO)、ボセンタン(Tracleer(登録商標))、アムロジピン、エポプロステノール(Floran(登録商標))、トレプロスチニル(Remodulin(登録商標))、プロスタシクリン、タダラフィン(Cialis(登録商標))、シムバスタチン(Zocor(登録商標))、オマパトリラート(Vanlev(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、プラバスタチン(Pravachol(登録商標))、ジゴキシン、L-アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル(Viagra(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。

0162

石綿関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アントラシクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシンヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラシクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。

0163

寄生虫病の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、クロロキンキニンキニジンピリメタミンスルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシンメフロキンハロファントリンプリマキンヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオンアジトロマイシン、スラミン、ペンタミジンメラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB五価アンチモン化合物(例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム)、インターフェロンガンマイトラコナゾールデッドプロマスチゴートBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG(血清)、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。

0164

免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、アンピシリン、テトラシクリン、ペニシリンセファロスポリンストレプトマイシンカナマイシン及びエリスロマイシンなどの(但し、それらに限定されない)抗生物質(治療又は予防);アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの(但し、それらに限定されない)抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンなどの(但し、それらに限定されない)免疫増強薬;ガンマグロブリン伝達因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの(但し、それらに限定されない)生物学的製剤;チミンなどの(但し、それに限定されない)ホルモン;B細胞刺激薬(例えば、BAFF/BlyS)、サイトカイン(例えば、IL-2、IL-4及びIL-5)、成長因子(例えば、TGF-α)、抗体(例えば、抗CD40及びIgM)、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチン(例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン)などの(但し、それらに限定されない)その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。

0165

CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、オピオイド;レボドーパ、L-DOPAコカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパムカベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン塩酸セレギリンカルビドーパメシル酸ペルゴリドシネメットCR及びシメトレルなどの(但し、それらに限定されない)ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの(但し、それらに限定されない)MAO阻害薬;トルカポン及びエンタカポンなどの(但し、それらに限定されない)COMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスグミン、メチル硫酸ネオスチグミン塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウムタクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシムエンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの(但し、それらに限定されない)コリンエステラーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウムジクロフェナクナトリウムジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダックオキサプロジンジフルニサルエトドラクメロキシカムイブプロフェンケトプロフェンナブメトンレフコキシブ、メトトレキセート、レフルノミドスルファサラジン金塩、Rho-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリンタクロリムスバシリキシマブダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカムフェニルブタゾンオキシフェンブタゾンアンチピリンアミノピリンアパゾンジレウトンアウロチオグルコースチオリンゴ酸金ナトリウムアウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノールプロベネシドスルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの(但し、それらに限定されない)抗炎症薬;並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジンプロメタジンクロルプロマジントリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロンヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミンアリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネートジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジンスコポラミンスルピリドテトラヒドロカナビノールチエチルペラジンチオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの(但し、それらに限定されない)抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。

0166

CNS傷害及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬抗血小板薬抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにCNS傷害/損傷及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド(例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベータメタソンなどの(但し、それらに限定されない)グルココルチコイド);ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬;db-cAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;l-トレオ-メチルフェニデート、d-トレオ-メチルフェニデート、dl-トレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロ-メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びにマンニトールフロセミドグリセロール及び尿素などの(但し、それらに限定されない)利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。

0167

機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬抗てんかん薬(ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート)、抗不整脈薬ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイド薬、第2の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。

0168

異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第2の活性薬の例としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12及びIL-18などのインターロイキン;インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ-Ia及びインターフェロンガンマ-Ibなどのインターフェロン;及びG-CSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;酸化窒素;ヒドロキシ尿素;HEMOXIN(商標)(NIPRISAN(商標);米国特許第5,800,819号参照);クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;タンパク質C;並びに血液、又はHemospan(商標)若しくはHemospan(商標)PS(サンガルト)などの血液代用物輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。

0169

本明細書で提供する化合物Aの固体形態、及び第2の活性薬の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の投与経路の適性は、活性薬そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書で提供する化合物Aの固体形態の投与の1つは、経口である。第2の活性薬又は成分の投与経路は、当業者に知られている。例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)(第60版、2006)参照。

0170

一実施態様において、第2の活性薬を約1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、或いは約50から約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第2の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び段階、及び本明細書で提供する化合物の量(複数可)、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性薬に依存することになる。

0171

本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない影響を低減、治療及び/又は防止する方法も本明細書で提供する。本明細書で提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。

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