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課題・解決手段

本発明は、グリコピロレートと、β2-アゴニストと、任意に吸入コルチコステロイドとを含む吸入用医薬組成物に;こうした組成物を調製するための方法に;また、呼吸器疾患炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防及び/又は治療のためのこうした組成物の使用に関する。

概要

背景

(発明の背景)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界的に有病率が増大している深刻な呼吸器状態である。インドでは、推定される患者数は、約1236万人である。COPDは現在、英国及び米国では死因の第4位であり、2020年までには、疾患の世界的影響が第3位にランクされると予測される。

COPDは、完全には可逆的でない気流制限を特徴とする予防可能かつ治療可能な疾患状態である。気流閉塞は通常、進行性であり、かつ、主として喫煙によって引き起こされる有害な粒子又は気体に対するの異常な炎症反応を伴う。COPDは、肺に影響を与えるが、重大な全身的結果ももたらす。COPDは、粘液分泌過多肺気腫細気管支炎を伴う。

COPD治療法の主要な目的としては、禁煙、症状の軽減、生理的機能の改善、及びガス交換異常及び疾患の増悪などの合併症を制限することが挙げられる。しかし、COPDの治療への総合アプローチは、禁煙、屋内屋外汚染物質及びアレルゲンの回避、アレルゲンへの職業的曝露の回避、薬物の使用、並びに疾患が進行するにつれて段階的に行われる補足療法などの、健康管理の維持の組み合わせを必要とする。

現在、COPD及び喘息の治療又は予防のための療法としては、1種以上の長時間作用型気管支拡張剤及び吸入コルチコステロイド(ICS)の使用が挙げられる。

吸入気管支拡張剤は、症状を緩和し、疾患の増悪を減少させ、かつ生活の質を向上させる能力から、COPDの治療法における基本である。この薬物はまた、気流制限及び過膨張を改善し、それによって、呼吸仕事量を低下させ、運動耐容能を向上させる。さらに、気管支拡張剤は、呼吸筋疲労を低下させる、また、粘液線毛クリアランスを向上させることができる。

より具体的には、気管支拡張剤の選択肢としては、β2-アゴニスト及び抗コリン作用薬が含まれる。さらに、β2-アゴニストは、即時的軽減のために短時間作用型であり得る、又は喘息症状の長期予防のために長時間作用型であり得る。

長時間作用型β2-アゴニスト(LABA)は、肺機能を改善し、症状を緩和し、喘息及びCOPDを罹患する患者における運動誘発性呼吸困難を防ぐ。LABAは、気道平滑筋の長期にわたる弛緩を引き起こすことによって、気管支拡張を誘発する。LABAは、長期にわたる気管支拡張に加えて、気道平滑筋細胞増殖及び炎症メディエータ放出の阻害、並びに非平滑筋効果(例えば粘膜線毛輸送刺激呼吸器粘膜細胞保護、及び好中球動員及び活性化の減弱など)などの他の効果を発揮する。

また、LABAの使用は、薬物投与頻度を低下させる。市販品として入手可能なLABAとしては、サルメテロール及びホルモテロールが挙げられる。

抗コリン作用剤はまた、気管支拡張剤としても作用し、βアゴニスト、特にLABAの潜在的な代替物である。しかし、抗コリン作用薬は、喘息の管理のために、LABAと共に投与することもできる。抗コリン作用薬は、迷走神経又は神経筋接合部受容体部位をめぐってアセチルコリン競合することによって作用する。これは、喘息刺激によって誘発される反射の伝達を予防する。

β2-アゴニストの応答性は、老齢期に減退するので、抗コリン作用薬の使用は、高齢の患者において利点を提供する。さらに、抗コリン作用薬は、β2-アゴニストの使用に不耐性である患者に使用することが好都合であろう。

β2-アゴニストは、気管支収縮症状緩和を提供することが公知であるが、COPDの別の構成要素は、炎症性であり、ステロイドを用いる治療などの別の治療を必要とする。吸入コルチコステロイドの多くは、複数回投与計画で投与される必要がある。

コルチコステロイドは、COPDなどの呼吸器障害の原因に関与する炎症細胞及び炎症メディエータに対する阻害的効果を示す。コルチコステロイド/グルココルチコイドを用いる治療は、COPDのために現在利用可能な最も強力かつ有効な治療法のうちの1つであると考えられている。

しかし、コルチコステロイドの使用は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の抑制、子供における骨成長に対する及び高齢者における骨密度に対する有害作用眼科合併症(白内障形成及び緑内障)、及び皮膚萎縮を含めた、その使用に伴う副作用の可能性により、制限されている。

市販品として入手可能なコルチコステロイドとしては、ベクロメタゾンブデソニドフルチカゾンモメタゾンシクレソニド、及びトリアムシノロンが挙げられる。

現在、LABAと吸入コルチコステロイド(ICS)との組み合わせを含む、市販品として入手可能ないくつかの吸入用医薬組成物が存在する。喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための、こうした組み合わせの例は、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Advair(登録商標)diskus(登録商標)、Advair(登録商標)HFA)、及びフマル酸ホルモテロール脱水物/ブデソニド(Symbicort(登録商標))である。

このように、気管支拡張剤とICSとの併用療法は、COPDなどの呼吸器障害に罹患した患者において、高用量のICS単独と比較すると、肺効率(pulmonary efficiency)を改善し、炎症反応を軽減し、症状緩和を提供する。具体的な気管支拡張剤とICSの選択も、固定用量併用療法における製剤において非常に重要な役割を果たすことができる。

さらに、併用療法は、費用を軽減し、また、呼吸器障害のコントロールを提供する。投与頻度を最低限まで低下させることは、治療法に対する患者アドアランスを改善するためにCOPD管理を単純化する際の重要なステップである。

US2009088408は、抗コリン作用薬と、コルチコステロイドと、ベータミメティクス(betamimetics)との医薬組成物、並びに呼吸器疾患の治療における該医薬組成物の使用を開示している。この出願の例は、臭化チオトロピウム又はイプラトロピウムを含有する吸入可能な粉末又は懸濁エアロゾル組成物である。

US2005042174は、投薬量のβ2-アゴニストと、抗コリン作用剤と、抗炎症性ステロイドとの合剤を開示している。

WO2006105401は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療における同時又は連続的投与のための、コルチコステロイド及び長時間作用型βアゴニストと組み合わせた抗コリン作用薬を開示している。

US2008279948は、β2-アゴニストと、グリコピロニウム塩と、フランカルボン酸モメタゾンとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、β2-アゴニスト・マレイン酸インダカテロールを含有する。

US2008286363は、β2-アゴニスト(マレイン酸インダカテロールなど)と、グリコピロニウム塩と、コルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、コルチコステロイド・3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-クロロ-6-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-メトキシカルボニル-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ-[a]フェナントレン-17-イルエステルを含有する。

US2010166671は、抗ムスカリン剤と、β2-アゴニストと、コルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、グリコピロニウムと、フマル酸ホルモテロールと、フランカルボン酸モメタゾンとを含有する。

US7439393は、呼吸器疾患の治療のための、ある種のフェネタノールアミン誘導体を開示している。他の治療薬との併用療法における、こうした化合物の使用も開示されている。

US20080041369は、特にオロダテロールと、コルチコステロイド(ブデソニド、ベクロメタゾン、又はフルチカゾンなど)と、抗コリン作用薬(チオトロピウムオキシトロピウム、又はイプラトロピウムなど)とを含む、噴射剤不使用のエアロゾル製剤を開示している。

US20050239778は、特にオロダテロールと、少なくとも1種の他の活性物質(ステロイドなど)とを含む医薬合剤を開示している。

US20080317862は、炎症又は閉塞性気道疾患の治療のための、抗ムスカリン剤とコルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。特に、この出願は、グリコピロニウムとフランカルボン酸モメタゾンとを含むエアロゾル組成物を開示している。

US20060069073は、グリコピロニウムと、第2の活性物質としての1種以上のステロイドとの合剤を開示している。

WO2005110402は、マレイン酸インダカテロールなどのβ2-アゴニストと組み合わせてグリコピロレートを含む医薬品を開示している。

WO2005074900は、グリコピロニウムなどの抗コリン作用薬と、ホルモテロール又はサルメテロールなどの長時間作用型ベータミメティクス剤との合剤を開示している。

概要

本発明は、グリコピロレートと、β2-アゴニストと、任意に吸入コルチコステロイドとを含む吸入用の医薬組成物に;こうした組成物を調製するための方法に;また、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防及び/又は治療のためのこうした組成物の使用に関する。なし

目的

こうした組成物を調製するための方法、並びに、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防における該組成物の使用も提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
0件

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請求項1

グリコピロレートを、インダカテロールホルモテロールビラテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、任意選択医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物

請求項2

前記β2-アゴニストが、インダカテロールである、請求項1記載の医薬組成物。

請求項3

前記インダカテロールが、25〜800mcgの範囲の量である、請求項2又は3記載の医薬組成物。

請求項4

前記β2-アゴニストが、ホルモテロールである、請求項1記載の医薬組成物。

請求項5

前記ホルモテロールが、12〜24mcgの範囲の量である、請求項4記載の医薬組成物。

請求項6

前記β2-アゴニストが、ビランテロールである、請求項1記載の医薬組成物。

請求項7

ビランテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、請求項6記載の医薬組成物。

請求項8

前記β2-アゴニストが、カルモテロールである、請求項1記載の医薬組成物。

請求項9

カルモテロールが、1〜4mcgの範囲の量である、請求項8記載の医薬組成物。

請求項10

前記カルモテロールが、塩酸カルモテロールの形態である、請求項8又は9記載の医薬組成物。

請求項11

前記β2-アゴニストが、オロダテロールである、請求項1記載の医薬組成物。

請求項12

オロダテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、請求項11記載の医薬組成物。

請求項13

グリコピロレートとビランテロールとを含む、請求項1から12のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項14

グリコピロレートとカルモテロールとを含む、請求項1から13のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項15

グリコピロレートとオロダテロールとを含む、請求項1から14のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項16

グリコピロレートを、β2-アゴニスト及び1種以上のコルチコステロイドと組み合わせて、任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。

請求項17

前記β2-アゴニストが、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択される、請求項16記載の医薬組成物。

請求項18

前記コルチコステロイドが、フルチカゾンモメタゾンから選択される、請求項17記載の医薬組成物。

請求項19

前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、請求項16又は18記載の医薬組成物。

請求項20

前記フルチカゾンが、フルチカゾンのエステルの形態である、請求項16、18、又は19記載の医薬組成物。

請求項21

前記フルチカゾンが、25〜800mcgの範囲の量で存在する、請求項16、18、又は20記載の医薬組成物。

請求項22

前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態である、請求項19、20、又は21記載の医薬組成物。

請求項23

前記コルチコステロイドが、モメタゾンである、請求項16又は18記載の医薬組成物。

請求項24

前記モメタゾンが、モメタゾンのエステルの形態である、請求項16、18、又は23記載の医薬組成物。

請求項25

前記モメタゾンが、400〜800mcgの範囲の量で存在する、請求項16、18、又は24記載の医薬組成物。

請求項26

グリコピロレートが、0.5〜10mcgの範囲の量で存在する、請求項1から25のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項27

グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請求項1から26のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項28

グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請求項1から27のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項29

グリコピロレートと、ホルモテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請求項1から28のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項30

グリコピロレートと、ビランテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請求項1から29のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項31

グリコピロレートと、オロダテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請求項1から30のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項32

グリコピロレートと、オロダテロールと、モメタゾンとを含む、請求項1から31のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項33

任意の賦形剤と共に単一の医薬組成物に製剤化される、請求項1から32のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項34

吸入用組成物として製剤化される、請求項1から33のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項35

定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)、ネブライザースプレー点鼻薬、又は吸入粉末の形態の吸入用組成物として製剤化される、請求項34記載の医薬組成物。

請求項36

定量噴霧式吸入器における使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項37

噴射剤をさらに含む、請求項34、35、又は36記載の医薬組成物。

請求項38

溶媒酸化防止剤界面活性剤充填剤、及び滑沢剤から選択される賦形剤をさらに含む、請求項34、35、36、又は37記載の医薬組成物。

請求項39

乾燥粉末吸入製剤としての使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項40

乾燥粉末吸入製剤での使用に適した、少なくとも1種の微粉化した医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項39記載の医薬組成物。

請求項41

前記担体が、糖類及び/又は糖アルコールを含む、請求項40記載の組み合わせ組成物

請求項42

吸入用液剤/懸濁剤としての使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項記載の組み合わせ組成物。

請求項43

医薬として許容し得るビヒクル中に提供される、湿潤剤浸透圧剤pH調節剤緩衝薬、及び錯化剤から選択される賦形剤をさらに含む、請求項42記載の組み合わせ組成物。

請求項44

1日1回投与のための、請求項1から43のいずれか1項記載の医薬組成物。

請求項45

請求項1から44のいずれか1項記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニスト、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせることを含む、前記方法。

請求項46

請求項1から44のいずれか1項記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニスト、及びフルチカゾン、モメタゾンから選択されるコルチコステロイド、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせることを含む、前記方法。

請求項47

呼吸器疾患炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストを伴う、グリコピロレートの使用。

請求項48

呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、フルチカゾン、モメタゾンから選択されるコルチコステロイドを伴う、グリコピロレートの使用。

請求項49

前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態で提供される、請求項48記載の使用。

請求項50

前記医薬品が、1日1回投与のためのものである、請求項47、48、又は49記載の使用。

請求項51

前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項47、48、49、又は50記載の使用。

請求項52

呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療の方法であって、請求項1から44のいずれか1項記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者投与することを含む、前記方法。

請求項53

前記医薬組成物が、1日1回投与される、請求項52記載の方法。

請求項54

前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項52又は53記載の方法。

請求項55

実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物。

請求項56

実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物を製造するための方法。

技術分野

0001

(発明の分野)
本発明は、1種以上の気管支拡張剤及び任意に吸入コルチコステロイドを含む、吸入用医薬組成物に関する。こうした組成物を調製するための方法、並びに、呼吸器疾患炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患治療及び/又は予防における該組成物の使用も提供する。

背景技術

0002

(発明の背景)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界的に有病率が増大している深刻な呼吸器状態である。インドでは、推定される患者数は、約1236万人である。COPDは現在、英国及び米国では死因の第4位であり、2020年までには、疾患の世界的影響が第3位にランクされると予測される。

0003

COPDは、完全には可逆的でない気流制限を特徴とする予防可能かつ治療可能な疾患状態である。気流閉塞は通常、進行性であり、かつ、主として喫煙によって引き起こされる有害な粒子又は気体に対するの異常な炎症反応を伴う。COPDは、肺に影響を与えるが、重大な全身的結果ももたらす。COPDは、粘液分泌過多肺気腫細気管支炎を伴う。

0004

COPD治療法の主要な目的としては、禁煙、症状の軽減、生理的機能の改善、及びガス交換異常及び疾患の増悪などの合併症を制限することが挙げられる。しかし、COPDの治療への総合アプローチは、禁煙、屋内屋外汚染物質及びアレルゲンの回避、アレルゲンへの職業的曝露の回避、薬物の使用、並びに疾患が進行するにつれて段階的に行われる補足療法などの、健康管理の維持の組み合わせを必要とする。

0005

現在、COPD及び喘息の治療又は予防のための療法としては、1種以上の長時間作用型気管支拡張剤及び吸入コルチコステロイド(ICS)の使用が挙げられる。

0006

吸入気管支拡張剤は、症状を緩和し、疾患の増悪を減少させ、かつ生活の質を向上させる能力から、COPDの治療法における基本である。この薬物はまた、気流制限及び過膨張を改善し、それによって、呼吸仕事量を低下させ、運動耐容能を向上させる。さらに、気管支拡張剤は、呼吸筋疲労を低下させる、また、粘液線毛クリアランスを向上させることができる。

0007

より具体的には、気管支拡張剤の選択肢としては、β2-アゴニスト及び抗コリン作用薬が含まれる。さらに、β2-アゴニストは、即時的軽減のために短時間作用型であり得る、又は喘息症状の長期予防のために長時間作用型であり得る。

0008

長時間作用型β2-アゴニスト(LABA)は、肺機能を改善し、症状を緩和し、喘息及びCOPDを罹患する患者における運動誘発性呼吸困難を防ぐ。LABAは、気道平滑筋の長期にわたる弛緩を引き起こすことによって、気管支拡張を誘発する。LABAは、長期にわたる気管支拡張に加えて、気道平滑筋細胞増殖及び炎症メディエータ放出の阻害、並びに非平滑筋効果(例えば粘膜線毛輸送刺激呼吸器粘膜細胞保護、及び好中球動員及び活性化の減弱など)などの他の効果を発揮する。

0009

また、LABAの使用は、薬物投与頻度を低下させる。市販品として入手可能なLABAとしては、サルメテロール及びホルモテロールが挙げられる。

0010

抗コリン作用剤はまた、気管支拡張剤としても作用し、βアゴニスト、特にLABAの潜在的な代替物である。しかし、抗コリン作用薬は、喘息の管理のために、LABAと共に投与することもできる。抗コリン作用薬は、迷走神経又は神経筋接合部受容体部位をめぐってアセチルコリン競合することによって作用する。これは、喘息刺激によって誘発される反射の伝達を予防する。

0011

β2-アゴニストの応答性は、老齢期に減退するので、抗コリン作用薬の使用は、高齢の患者において利点を提供する。さらに、抗コリン作用薬は、β2-アゴニストの使用に不耐性である患者に使用することが好都合であろう。

0012

β2-アゴニストは、気管支収縮症状緩和を提供することが公知であるが、COPDの別の構成要素は、炎症性であり、ステロイドを用いる治療などの別の治療を必要とする。吸入コルチコステロイドの多くは、複数回投与計画で投与される必要がある。

0013

コルチコステロイドは、COPDなどの呼吸器障害の原因に関与する炎症細胞及び炎症メディエータに対する阻害的効果を示す。コルチコステロイド/グルココルチコイドを用いる治療は、COPDのために現在利用可能な最も強力かつ有効な治療法のうちの1つであると考えられている。

0014

しかし、コルチコステロイドの使用は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の抑制、子供における骨成長に対する及び高齢者における骨密度に対する有害作用眼科合併症(白内障形成及び緑内障)、及び皮膚萎縮を含めた、その使用に伴う副作用の可能性により、制限されている。

0015

市販品として入手可能なコルチコステロイドとしては、ベクロメタゾンブデソニドフルチカゾンモメタゾンシクレソニド、及びトリアムシノロンが挙げられる。

0016

現在、LABAと吸入コルチコステロイド(ICS)との組み合わせを含む、市販品として入手可能ないくつかの吸入用の医薬組成物が存在する。喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療のための、こうした組み合わせの例は、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Advair(登録商標)diskus(登録商標)、Advair(登録商標)HFA)、及びフマル酸ホルモテロール脱水物/ブデソニド(Symbicort(登録商標))である。

0017

このように、気管支拡張剤とICSとの併用療法は、COPDなどの呼吸器障害に罹患した患者において、高用量のICS単独と比較すると、肺効率(pulmonary efficiency)を改善し、炎症反応を軽減し、症状緩和を提供する。具体的な気管支拡張剤とICSの選択も、固定用量併用療法における製剤において非常に重要な役割を果たすことができる。

0018

さらに、併用療法は、費用を軽減し、また、呼吸器障害のコントロールを提供する。投与頻度を最低限まで低下させることは、治療法に対する患者アドアランスを改善するためにCOPD管理を単純化する際の重要なステップである。

0019

US2009088408は、抗コリン作用薬と、コルチコステロイドと、ベータミメティクス(betamimetics)との医薬組成物、並びに呼吸器疾患の治療における該医薬組成物の使用を開示している。この出願の例は、臭化チオトロピウム又はイプラトロピウムを含有する吸入可能な粉末又は懸濁エアロゾル組成物である。

0020

US2005042174は、投薬量のβ2-アゴニストと、抗コリン作用剤と、抗炎症性ステロイドとの合剤を開示している。

0021

WO2006105401は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療における同時又は連続的投与のための、コルチコステロイド及び長時間作用型βアゴニストと組み合わせた抗コリン作用薬を開示している。

0022

US2008279948は、β2-アゴニストと、グリコピロニウム塩と、フランカルボン酸モメタゾンとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、β2-アゴニスト・マレイン酸インダカテロールを含有する。

0023

US2008286363は、β2-アゴニスト(マレイン酸インダカテロールなど)と、グリコピロニウム塩と、コルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、コルチコステロイド・3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-クロロ-6-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-メトキシカルボニル-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ-[a]フェナントレン-17-イルエステルを含有する。

0024

US2010166671は、抗ムスカリン剤と、β2-アゴニストと、コルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、グリコピロニウムと、フマル酸ホルモテロールと、フランカルボン酸モメタゾンとを含有する。

0025

US7439393は、呼吸器疾患の治療のための、ある種のフェネタノールアミン誘導体を開示している。他の治療薬との併用療法における、こうした化合物の使用も開示されている。

0026

US20080041369は、特にオロダテロールと、コルチコステロイド(ブデソニド、ベクロメタゾン、又はフルチカゾンなど)と、抗コリン作用薬(チオトロピウムオキシトロピウム、又はイプラトロピウムなど)とを含む、噴射剤不使用のエアロゾル製剤を開示している。

0027

US20050239778は、特にオロダテロールと、少なくとも1種の他の活性物質(ステロイドなど)とを含む医薬合剤を開示している。

0028

US20080317862は、炎症又は閉塞性気道疾患の治療のための、抗ムスカリン剤とコルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。特に、この出願は、グリコピロニウムとフランカルボン酸モメタゾンとを含むエアロゾル組成物を開示している。

0029

US20060069073は、グリコピロニウムと、第2の活性物質としての1種以上のステロイドとの合剤を開示している。

0030

WO2005110402は、マレイン酸インダカテロールなどのβ2-アゴニストと組み合わせてグリコピロレートを含む医薬品を開示している。

0031

WO2005074900は、グリコピロニウムなどの抗コリン作用薬と、ホルモテロール又はサルメテロールなどの長時間作用型ベータミメティクス剤との合剤を開示している。

発明が解決しようとする課題

0032

このように、COPDを緩和する、βアゴニスト、抗コリン作用剤、及び/又は吸入コルチコステロイドを含む、適切な合剤を開発する必要性が、依然として存在する。

0033

したがって、副作用の低減が示され、かつ1日1回の投与が可能である、βアゴニスト、抗コリン作用剤、及び吸入コルチコステロイドを含む医薬組成物を製剤化する必要性が、依然として存在する。

課題を解決するための手段

0034

(発明の目的)
本発明の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療における投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む吸入用の医薬組成物を提供することである。

0035

本発明の別の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための、1日1回投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む吸入用の医薬組成物を提供することである。

0036

本発明のさらに別の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療における投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む医薬組成物を調製するための方法を提供することである。

0037

本発明のさらなる目的は、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む医薬組成物を投与することを含む、COPDの予防又は治療のための方法を提供することである。

0038

(発明の概要)
本発明の第1の態様によれば、グリコピロレートとβ2-アゴニストとを含む医薬組成物が提供される。

0039

該組成物は、1種以上の吸入コルチコステロイドをさらに含むことが好ましい。

0040

本発明の第2の態様によれば、グリコピロレートとビランテロールとを含む医薬組成物が提供される。

0041

本発明の第3の態様によれば、グリコピロレートとオロダテロールとを含む医薬組成物が提供される。

0042

本発明の第4の態様によれば、グリコピロレートとカルモテロールとを含む医薬組成物が提供される。

0043

本発明の第5の態様によれば、グリコピロレートと、オロダテロールと、フルチカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組成物が提供される。

0044

本発明の第6の態様によれば、グリコピロレートと、オロダテロールと、モメタゾン、特にモメタゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸モメタゾンを含む医薬組成物が提供される。

0045

本発明の第7の態様によれば、グリコピロレートと、ビランテロールと、フルチカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組成物が提供される。

0046

本発明の第8の態様によれば、グリコピロレートと、ホモテロール(fomoterol)と、フルチカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組成物が提供される。

0047

本発明の第9の態様によれば、グリコピロレートと、インダセトロール(indacetrol)と、フルチカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組成物が提供される。

0048

本発明の第10の態様によれば、先に記載した医薬組成物を調製するための方法が提供される。

0049

本発明の第11の態様によれば、先に記載した医薬組成物を投与することを含む、喘息、COPD、又は関連する呼吸器障害の予防又は治療のための方法が提供される。

0050

本発明の第12の態様によれば、先に記載した医薬組成物の投与に応答する、又は該投与によって予防される、寛解する、若しくは消失する障害又は状態を治療する際の使用が提供される。

0051

(発明の詳細な説明)
先に論じた通り、具体的なβ2-アゴニスト、抗コリン作用剤、及び吸入コルチコステロイド(ICS)の選択は、固定用量合剤の製剤において非常に重要な役割を果たす。

0052

したがって、本発明は、グリコピロレート、β2-アゴニスト、及び吸入コルチコステロイドを含む、又はこれらからなる、吸入用の医薬組成物を提供する。

0053

一実施態様では、
(a)グリコピロレート;
(b)カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロールからなる群から選択されるβ2-アゴニスト;及び、LABAがホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロールから選択される場合、任意に、
(c)フルチカゾン、モメタゾンからなる群から選択される吸入コルチコステロイド(ICS);
を含む、又はこれらからなる、吸入用の医薬組成物が提供され:
好ましくは、ここでは、(a)、(b)、及び(c)は、同時、異時、又は連続的投与のために製剤化され;かつ、該組成物は、グリコピロレートと、フランカルボン酸モメタゾンと、マレイン酸インダカテロール又はフマル酸ホルモテロールとを含むのではないという条件である。

0054

本発明の特に好ましい医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)インダカテロール、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらからなる。

0055

本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)ホルモテロール、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらからなる。

0056

本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)ビランテロール、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらからなる。

0057

本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)オロダテロール、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらからなる。

0058

本発明の特に好ましい一層さらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)オロダテロール、及び(c)モメタゾンを含む、又はこれらからなる。

0059

本発明の好ましい代替実施態様では、グリコピロレート及びβ2-アゴニストを含む又はこれらからなる医薬組成物が提供される。

0060

本発明の一層さらなる好ましい実施態様では、(a)グリコピロレート;及び(b)カルモテロール、オロダテロール、ビランテロールからなる群から選択されるβ2-アゴニスト(好ましくは、ここでは、(a)と(b)は、同時、異時、又は連続的投与のために製剤化される)を含む又はこれらからなる医薬組成物が提供される。

0061

本発明の特に好ましい医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)ビランテロールを含む又はこれらからなる。

0062

本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)オロダテロールを含む又はこれらからなる。

0063

本発明の特に好ましい一層さらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)カルモテロールを含む又はこれらからなる。

0064

本発明者らは、先に言及した医薬組成物が、気道の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するのに有効であることを発見した。

0065

さらに、本発明の医薬組成物は、好都合なことに、作用の速やかな開始、より長い作用持続時間、及び、閉塞性又は炎症性気道疾患のコントロールの改善、又はこれらの疾患の増悪の減少を提供する。

0066

また、本発明の医薬組成物は、好都合なことに、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に関わるステロイド単独の反復暴露と比較して、望ましくない副作用のリスクを低下させる。

0067

本発明の医薬組成物の別の利点は、本発明によって、単一の医薬品を用いる閉塞性及び炎症性気道疾患の治療が容易になることである。

0068

さらに、本発明の医薬組成物は、現在複数の吸入器を使用しなければならない患者に対して、単一の吸入器の使用による併用療法の施与を提供する。例として、患者は、3つの異なる吸入器(1つはコルチコステロイド用、1つは抗コリン作用薬用、1つは長時間作用型β2-アゴニスト用)から投与される代わりに、単一の吸入器から、本発明の医薬組成物を投与され得る。これは、複数の吸入器の間で当惑する可能性がある高齢の患者、また、心臓疾患関節炎などのいくつかの他の病的状態も患い、かつ他の複数の薬剤を与えられているような高齢の患者の場合に、特に重要である。

0069

好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、1日1回投与のために製剤化される。

0070

本発明の医薬組成物は、グリコピロレートを含む。単語「グリコピロレート」は、「グリコピロニウム」と互換的に使用することができる。グリコピロレートは、第四級アンモニウム抗コリン作用薬のクラスに属し、そのムスカリン受容体をめぐって神経伝達物質アセチルコリンと拮抗する。この効果によって、かなりの平滑筋弛緩がもたらされ、結果として、長期にわたる気管支拡張効果がもたらされる。より具体的には、グリコピロレートは、M3ムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を阻害し、それによって気管支収縮を阻害する。

0071

グリコピロレートは、第四級アンモニウム塩である。適切な対イオンは、例えば、フッ化物塩化物臭化物ヨウ化物硝酸塩硫酸塩、リン酸塩ギ酸塩酢酸塩トリフルオロ酢酸塩プロピオン酸塩酪酸塩乳酸塩クエン酸塩酒石酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩コハク酸塩安息香酸塩、p-クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩又はトリフェニル酢酸塩、o-ヒドロキシ安息香酸塩p-ヒドロキシ安息香酸塩、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩を含めた、医薬として許容し得る対イオンである。グリコピロレートの特に好ましい塩は、その臭化物塩である。グリコピロレートの臭化物塩は、化学的には、{3-[(シクロペンチル-ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチルピロリジニウムブロミド}として公知である。

0072

グリコピロレートは、2つの不斉中心(キラル中心)を有し、4つの立体異性形、すなわち(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-、及び(3S,2'S)、すなわち、ジアステレオマーの2つの鏡像異性体ペアで存在し得る。2つのジアステレオマー対は、互いに分離されている。市販品として入手可能なグリコピロレートの製剤は、(R,S)-グリコピロレートと(S,R)-グリコピロレートの両方の鏡像異性体を含有している。

0073

グリコピロレートは現在、消化性潰瘍における補助的療法のための経口錠剤の形で、また、消化性潰瘍の治療における治療法のための注射剤として、また、分泌を低下させるための術前抗ムスカリン薬として、また、流涎の問題に関与する神経学的状態を患う3から16歳の患者における重度慢性流涎を軽減するためのカプセル剤として、市販品として入手できる。

0074

グリコピロレートはまた、副交感神経を通した刺激伝導由来する影響を予防する。この作用は、グリコピロレートが、神経伝達物質アセチルコリンの作用を、ムスカリン性コリン受容体へのその結合を阻止することによって抑制する能力に起因する。さらに、吸入グリコピロレートは、低い体内吸収を示すので、典型的な抗ムスカリンの全身的副作用とは無関係である。

0075

本発明によれば、グリコピロレートは、約50mcgから約200mcgの量で存在することができる。

0076

本発明に従って使用される気管支拡張剤は、β-アゴニスト及び/又は抗コリン作用薬であり得る。本発明によれば、βアゴニストは、1種以上の、短時間作用型βアゴニスト(1種又は複数)、長時間作用型βアゴニスト(1種又は複数)、及び/又は超長時間作用型βアゴニスト(1種又は複数)を含むことができる。

0077

グリコピロレートに加えて、本発明の医薬組成物は、好ましくは、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロールを含む群から選択される、β2-アゴニストをさらに含む。

0078

カルモテロールは、化学的には8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-(N-(2-(4-メトキシ:フェニル)-1-メチル:エチル)アミノ)エチル)-2(1H)-キノリノンとして公知である。カルモテロールは、作用の速やかな開始、長期にわたる作用持続時間を有し、かつ、β2アドレナリン受容体への高い選択性も有することを特徴とする長時間作用型β2-アゴニストである。さらに、カルモテロールは、ホルモテロール及びサルメテロールなどの他のLABAよりも強力である。カルモテロールの、特に好ましい医薬として許容し得る塩は、塩酸カルモテロールである。本発明によれば、カルモテロールは、約1mcgから約4mcgの量で存在することができる。

0079

ホルモテロールは、化学的には(±)-2-ヒドロキシ-5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-[[(1RS)-2-(4-メトキシフェニル)-1メチルエチル]-アミノ]エチル]ホルムアニリドとして公知である。ホルモテロールは、選択的なLABAである。ホルモテロールは、迅速な作用発現(1〜3分)を示し、これによって即時性治療応答の実現が助けられる。さらに、ホルモテロールは、12時間を超える長い作用持続時間を示す。ホルモテロールの、医薬として許容し得る特に好ましいエステルは、フマル酸ホルモテロールである。ホルモテロールの、医薬として許容し得る特に好ましいエステルは、フマル酸ホルモテロール二水和物である。本発明によれば、ホルモテロールは、約12から約24mcg、好ましくは約24mcgの量で存在することができる。

0080

インダカテロールは、化学的には(R)-5-[2-[(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンとして公知であり、超長時間作用型β2-アゴニストである。インダカテロールは、作用発現が早く、作用発現は、ホルモテロールと同様である、かつ、サルメテロールよりも早い。さらに、インダカテロールは、サルメテロールよりも長い作用持続時間を示し、また、サルメテロール及びホルモテロールと比較すると、心血管安全域が広い。インダカテロールの、医薬として許容し得る特に好ましい塩は、マレイン酸インダカテロールである。本発明によれば、インダカテロールは、約25mcgから約800mcgの量で存在することができる。

0081

オロダテロールは、化学的には6-ヒドロキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ]エチル]-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オンとして公知である。オロダテロールの、医薬として許容し得る特に好ましい塩は、塩酸オロダテロール一水和物である。本発明によれば、オロダテロールは、約3mcgから約50mcgの量で存在することができる。

0082

ビランテロールは、化学的には4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールとして公知であり、長時間作用型β2-アゴニストである。ビランテロールの、医薬として許容し得る特に好ましい塩は、トリフェニル酢酸ビランテロールである。本発明によれば、ビランテロールは、約3mcgから約50mcgの量で存在することができる。

0083

グリコピロレート及びβ2-アゴニストに加えて、本発明の医薬組成物は、コルチコステロイド;好ましくはモメタゾン、フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドも含むことができる。

0084

フルチカゾンは現在、フランカルボン酸塩及びプロピオン酸塩として市販品として入手可能である。フランカルボン酸フルチカゾンは、従来のコルチコステロイドの使用によって通常もたらされる潜在的な副作用を実質的に克服する新規のコルチコステロイドである。さらに、フランカルボン酸フルチカゾンは、ヒトグルコルチコイド受容体に対して、プロピオン酸フルチカゾンの結合親和性と比較すると1.7倍高い結合親和性を示し、また、プロピオン酸フルチカゾンと比較すると、気道過敏からの最高26時間の長期にわたる防御を提供する。フランカルボン酸フルチカゾンは、15.1時間という排出半減期と共に、より長い作用持続時間を有する。

0085

フランカルボン酸フルチカゾンは、鼻炎の症状を罹患する患者のための鼻腔内治療薬として開発されている、グルココルチコイド受容体に対する親和性が増強された、合成のフッ化コルチコステロイドである。さらに、フランカルボン酸フルチカゾンは、グルココルチコイド受容体に対して、また、炎症誘発性転写因子である核内因子κB(NF-κB)、活性化タンパク質-1(activation protein-1)、及び腫瘍壊死因子によって誘導されるインターロイキン-8サイトカイン産生に対して、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドなどの臨床的に使用される他のコルチコステロイドよりも大きい効力を有する。喘息に通常伴われる慢性的な炎症は、フランカルボン酸フルチカゾンによって管理される。

0086

フルチカゾンの、医薬として許容し得る特に好ましいエステルは、フランカルボン酸フルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾン、最も好ましくはフランカルボン酸フルチカゾンである。本発明によれば、フランカルボン酸フルチカゾンは、約25mcgから約800mcgの量で存在することができる。

0087

フランカルボン酸モメタゾンは、化学的には(11[β],16[α])-9,21-ジクロロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオンとして公知である。フランカルボン酸モメタゾンは、合成の17-複素環コルチコステロイドであり、長い作用持続時間を示す。モメタゾンの、医薬として許容し得る特に好ましいエステルは、フランカルボン酸モメタゾンである。本発明によれば、フランカルボン酸モメタゾンは、約400mcgから約800mcgの量で存在することができる。

0088

本明細書で使用される場合、用語「グリコピロニウム」、「グリコピロレート」、「フランカルボン酸フルチカゾン」、「フランカルボン酸モメタゾン」、「カルモテロール」、「オロダテロール、「ビランテロール」、「ホルモテロール」、及び「インダカテロール」は、「グリコピロニウム」、「グリコピロレート」、「フランカルボン酸フルチカゾン」、「フランカルボン酸モメタゾン」、「カルモテロール」、「オロダテロール、「ビランテロール」、「ホルモテロール」、及び「インダカテロール」それ自体だけでなく、これらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和化合物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得る誘導体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグなども含むように広義で使用される。

0089

医薬品有効成分に加えて、本発明の医薬組成物は通常、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を含む。各活性成分は、別々の製剤として、又は単一の組み合わせ製剤として使用することができる。同一の製剤中に組み合わせられる場合、各活性成分は、安定であり、かつ互いに及び製剤の他の成分と適合性がなければならないということを理解されたい。

0090

本発明の医薬組成物は、吸入のために製剤化され、それ故に、気道への薬物の送達のために使用される任意の適切な方法によって投与することができる。例えば、本発明の組成物は、エアロゾル組成物、スプレー点鼻薬、又は吸入粉末の形であり得る。こうしたエアロゾル組成物は、任意の従来の手段、例えば定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)、又はネブライザーを使用することによって投与することができる。

0091

本発明による様々な剤形は、該剤形を製剤化するのに適した担体/賦形剤を含むことができる。

0092

一実施態様では、本発明の医薬組成物は、MDIによる投与に適した形、例えば、エアロゾル組成物の形である。こうした組成物は、特にHFC/HFA噴射剤、共溶媒充填剤(bulking agent)、不揮発性成分緩衝剤/pH調整剤界面活性剤保存剤錯化剤、又はこれらの組み合わせの群から選択される、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を含むことができる。

0093

適切な噴射剤は、共溶媒(1種又は複数)と混合した場合に、治療有効量の医薬品を溶解することができるような均一な噴射剤系となるものである。HFC/HFA噴射剤は、毒物学的に安全でなければならず、かつ、加圧されたMDIを介して医薬品が投与できるようにするのに適した蒸気圧を有しなければならない。

0094

本発明によれば、HFC/HFA噴射剤は、1種以上の1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134(a))及び1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、HFC-32(ジフルオロメタン)、HFC-143(a)(1,1,1-トリフルオロエタン)、HFC-134(1,1,2,2-テトラフルオロエタン)、及びHFC-152a(1,1-ジフルオロエタン)、又はこれらの組み合わせ、並びに当業者に公知であり得る他のこうした噴射剤を含むことができる。

0095

本発明の文脈では、用語「共溶媒」は、所望される量で製剤中で混和可能であり、かつ添加された場合に該医薬品が溶解可能であるような製剤を提供する、任意の溶媒を意味する。共溶媒の働きは、製剤中の医薬品及び賦形剤の溶解度を高めることである。

0096

本発明によれば、共溶媒は、1種以上の以下のものを含むことができる:C2〜C6脂肪族アルコール、例えば、限定はされないが、エチルアルコール及びイソプロピルアルコールなど;グリコール、例えば、限定はされないが、プロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグリコールエーテル、及びオキシエチレンオキシプロピレンとのブロック共重合体など;並びに他の物質、例えば、限定はされないが、グリセロールポリオキシエチレンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルなど;炭化水素、例えば、限定はされないが、n-プロパン、n-ブタンイソブタンn-ペンタンイソ-ペンタンネオ-ペンタン、及びn-ヘキサンなど;並びにエーテル、例えば、限定はされないがジエチルエーテルなど、及びこれらの組み合わせ。

0097

本発明のエアロゾル組成物中に用いることができる適切な界面活性剤としては、溶液調合物を安定化する、また定量噴霧式吸入器の弁機構の性能を改善するために働くことができる界面活性剤が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、1種以上のイオン性及び/又は非イオン性界面活性剤が挙げられる。適切な界面活性剤の例としては、限定はされないが、オレイン酸トリオレインソルビタンレシチンミリスチン酸イソプロピルチロキサポールポリビニルピロリドンポリソルベート80などのポリソルベートビタミンE-TPGS、及び15-ヒドロキシステアリン酸マクロゴールなどのヒドロキシステアリン酸マクロゴール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。

0098

本発明の文脈では、用語「不揮発性成分」とは、存在する溶媒(1種又は複数)の蒸発後に残されるであろう、医薬組成物の懸濁又は溶解された成分をいう。

0099

本発明によれば、不揮発性成分は、1種以上の単糖、例えば、限定はされないが、グルコースアラビノース;二糖、例えば、ラクトースマルトース;オリゴ糖及び多糖、例えば、限定はされないが、デキストラン;多価アルコール、例えば、限定はされないが、グリセロール、ソルビトールマンニトールキシリトール;塩、例えば、限定はされないが、塩化カリウム塩化マグネシウム硫酸マグネシウム塩化ナトリウムクエン酸ナトリウムリン酸ナトリウムリン酸水素ナトリウム炭酸水素ナトリウムクエン酸カリウムリン酸カリウムリン酸水素カリウム炭酸水素カリウム炭酸カルシウム、及び塩化カルシウム、並びにこれらの組み合わせを含むことができる。

0100

本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、適切な充填剤を用いることができる。充填剤は、単糖、二糖、多糖、及び糖アルコール、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトースリボースマンノーススクローストレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、又はマンニトール、並びにこれらの組み合わせを含めた1種以上の糖類を含むことができる。

0101

本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、適切な緩衝剤又はpH調整剤を用いることができる。緩衝剤又はpH調整剤は、1種以上の有機又は無機酸、例えば、限定はされないが、クエン酸アスコルビン酸、塩酸、硫酸、硝酸、又はリン酸、及びこれらの組み合わせを含むことができる。

0102

本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、製剤を病原性細菌による汚染から保護するために、適切な保存剤を用いることができる。保存剤は、1種以上の、塩化ベンザルコニウム安息香酸安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩、及び、当業者に公知であり得る他のこうした保存剤、並びにこれらの組み合わせを含むことができる。

0103

本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、錯体結合を形成することが可能である適切な錯化剤を用いることができる。錯化剤は、限定はされないが、1種以上のEDTAナトリウム又はEDTA二ナトリウム、及びこれらの組み合わせを含むことができる。

0104

一実施態様では、本発明の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)による投与に適した形である。

0105

本発明による乾燥粉末吸入に適した、医薬として許容し得る賦形剤は、限定はされないが、糖、例えば、グルコース、ショ糖、ラクトース、及びフルクトース;デンプン又はデンプン誘導体;オリゴ糖、例えば、デキストリンシクロデキストリン、及びそれらの誘導体;ポリビニルピロリドン、アルギン酸チロースケイ酸セルロースセルロース誘導体(例えばセルロースエーテル)、糖アルコール、例えば、マンニトール又はソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど、ラクトース、ラクチトール、デキストレーツ(dextrates)、デキストロースマルトデキストリン、糖(単糖、二糖、多糖を含めて);糖アルコール、例えば、アラビノース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストラン、及びこれらの組み合わせのうちの1種以上を含めた適切な担体から選択することができる。

0106

代替実施態様では、本発明の医薬組成物は、噴霧による投与に適した形態である。

0107

噴霧療法は、使用が容易であり、かつ調整又はそれほどの労力を必要としないので、他の吸入療法に勝る利点を有する。噴霧療法はまた、経口投与される薬品よりもはるかに迅速に作用する。こうした組成物は、適切なビヒクル中に、限定はされないが、1種以上の等張化剤(tonicity agent)、pH調節剤、及びキレート剤などの適切な賦形剤を含むことができる。

0108

適切な等張性調節剤(isotonicity-adjusting agent)の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物が挙げられる。他の等張性調節剤としては、限定はされないが、マンニトール、グリセロール、及びデキストロース、並びにそれらの混合物も挙げることができる。

0109

本発明の医薬組成物のpHは、薬理学的に許容し得る酸などの1種以上のpH調節剤を添加することによって調整することができる。この目的のために、薬理学的に許容し得る無機酸又は有機酸を使用することができる。好ましい無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸酒石酸マレイン酸コハク酸フマル酸、酢酸、ギ酸、及びプロピオン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の酸が挙げられる。

0110

本発明の医薬組成物における使用のための適切なキレート剤の例としては、エデト酸(EDTA)又はその塩、例えばEDTAナトリウム又はEDTA二ナトリウム二水和物(エデト酸ナトリウム)、及びこうした化合物の混合物が挙げられる。

0111

鼻内スプレー及び点鼻薬としての剤形は、噴霧療法下で包含される等張性調節剤、pH調節剤、キレート剤などの賦形剤に加えて、増粘剤を含むことができる。

0112

適切な増粘剤の例としては、本発明の医薬組成物における使用のためには、セルロース-ヒドロキシ基が低級不飽和脂肪族アルコール及び/又は低級不飽和脂肪族オキシアルコール(oxyalcohol)(例えば、メチルセルロースカルボキシメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース)で部分的にエーテル処理されたセルロース誘導体(例えばセルロースエーテル)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、トラガカントエトソース(ethoxose)(エチルセルロースベース水溶性の結合及び増粘剤)、アルギン酸、ポリビニルアルコールポリアクリル酸ペクチン、及び同等の薬剤が挙げられる。これらの物質は、酸基を含有するべきであるが、相当する生理学的に許容し得る塩も使用することができる。

0113

特に複数回投与容器については、前述の賦形剤に加えて、1種以上の抗菌性の保存剤も、本発明の医薬組成物に添加することができる。

0114

代替実施態様では、本発明による組成物を、含有される製剤の気道への適用を可能にする手段を備え付けた1つ以上の適切な容器内に包含させることができる。

0115

本発明の医薬組成物が、吸入用粉末の形であり、かつ、DPIによって投与されることが意図される場合、該医薬組成物を、ゼラチン又はHPMCのカプセル内に、又はブリスター内封入することができる。代替実施態様では、乾燥粉末を、単回投与又は複数回投与用の乾燥粉末吸入装置中に、保管薬として含有させることもできる。さらなる代替実施態様では、吸入用粉末を、適切な液体ビヒクルに懸濁させ、適切な噴射剤又はそれらの混合物と共にエアロゾル容器に詰めることができる。一層さらなる代替実施態様では、吸入用粉末を、適切なガス流中に分散させて、エアロゾル組成物を形成することもできる。

0116

本発明の医薬組成物が、MDIを使用する投与のためのエアロゾル組成物の形である場合、該医薬組成物を、プレーンな(plain)アルミニウム缶若しくはSS(ステンレス鋼)又はMDI送達に適した任意の缶内に詰めることができる。いくつかのエアロゾル薬物は、MDIの缶及び弁の内部表面すなわち壁に付着する傾向がある。このことによって、MDIを作動させるごとに、患者が、所定の量よりも著しく少ない量の活性な薬剤しか得られなくなる可能性がある。こうした缶は、活性物質の壁面へのあらゆる付着を避けるために、当技術分野で公知の技術を使用して適切に処理することができる。例えば、容器の内部表面を適切なポリマーコーティングすることによって、この付着問題を軽減することができる。適切なコーティングとしては、フルオロ炭素共重合体、例えばFEP-PES(フッ素化エチレンプロピレンポリエーテルスルホン)、及びPFA-PES(パーフルオロアルコキシアルカンとポリエーテルスルホン)、エポキシ、並びにエチレンが挙げられる。或いは、缶の内部表面を、陽極酸化処理プラズマ処理、又はプラズマコーティングすることができる。

0117

本発明の医薬組成物が、鼻孔への投与のための鼻内スプレー及び点鼻薬の形である場合、投与は、ガラスプラスチック、又は金属の分配管を含むスポイト(dropper)(又はピペット)によって行うことができる。微細液滴及びスプレーは、当技術分野で周知の鼻腔投与ポンプ式ディスペンサー又はスクイーズボトルによって提供することができる。

0118

本発明の医薬組成物は、先に詳述した医薬として活性な成分に加えて、抗ヒスタミン薬抗アレルギー薬、若しくはロイコトリエンアンタゴニスト、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和化合物、互変異性体、誘導体、鏡像異性体、異性体、水和物、プロドラッグ、若しくは多形体からなる群から選択される、1種以上の活性物質(1種又は複数)をさらに含むことができる。

0119

本発明の医薬組成物は、グリコピロレートと、β2-アゴニストと、任意にコルチコステロイドを含む。これらの活性成分は、同時、異時、又は連続的投与のために製剤化される。活性成分が、連続的に投与される場合、グリコピロレート、長時間作用型β2-アゴニスト、又は存在する場合にはコルチコステロイドを、最初に投与することができる。投与が同時である場合、各活性成分は、同一又は異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち、一方の活性成分が一次治療として使用され、他の活性成分(1種又は複数)が一次治療を補助するために使用される場合も、本発明の一実施態様である。

0120

本発明のさらなる実施態様によれば、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の治療及び/又は予防のための、同時、異時、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として、(a)グリコピロレート;(b)カルモテロール、オロダテロール、ビランテロールを含む群から選択されるβ2-アゴニスト;を含む生成物が提供される。

0121

本発明の別の実施態様によれば、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の治療及び/又は予防のための、同時、異時、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として、(a)グリコピロレート;(b)オロダテロール、ビランテロール、ホルモテロール、インダカテロールを含む群から選択されるβ2-アゴニスト:(c)フルチカゾン、モメタゾンからなる群から選択されるコルチコステロイド;を含む生成物が提供される。

0122

本発明による使用のための組成物は、活性成分を含有する1つ以上の単位剤形を含有することができる、包装又は分配装置内に存在することができる。これらは、例えば、ブリスター包装などの金属又はプラスチックの箔を含むことができる。組成物が、2つの別の組成物としての投与を意図される場合、これらは、2連包装の形状で存在することができる。

0123

医薬組成物はまた、単一の容器内に治療方針全体を包含する「患者パック」で処方することができる。処方する医師の指示と共に添付文書を包含させることによって、患者コンプライアンスを向上させることが示されている。本発明のさらなる実施態様によれば、本発明による合剤の少なくとも1種の活性成分と、本発明の合剤を使用するための指示を包含する情報文書とを含む患者パックが提供される。一実施態様では、本発明は、固定用量合剤を提供する。

0124

本発明の医薬組成物は、好都合には、単位剤形で存在することができ、また、当技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。適切な方法には、活性成分と、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を構成する担体とを混合するステップが含まれる。一般に、組成物は、活性成分と、1種以上の液体担体又は微粉化した固体担体又はこれらの両方とを均一かつ十分に混合することによって調製することができる。各活性成分が、独立に投与される場合、各々は、異なる手段によって投与することができるということを理解されたい。

0125

本発明はまた、本発明による組成物を製造する方法を提供する。

0126

一実施態様では、本発明は、定量噴霧式吸入器による投与のための医薬組成物を調製する方法であって、医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、本発明の1種以上の医薬品有効成分及び噴射剤とを混合することと、その後、該組成物を、適切な容器、好ましくは予め圧着された缶に移すこととを含む前記方法を提供する。

0127

別の実施態様では、本発明は、乾燥粉末吸入による投与のための医薬組成物を調製する方法であって、医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、本発明の1種以上の医薬品有効成分とを混合することと、乾燥粉末としての組成物を提供することを含む前記方法を提供する。

0128

さらなる実施態様では、本発明は、噴霧による投与のための医薬組成物を調製する方法であって、ビヒクル中に薬物、任意にキレート剤、浸透圧/等張性調節剤、及び任意の他の適切な成分を溶解させることと、適切なpH調整剤を使用してpHを調整することとを含む前記方法を提供する。

0129

さらなる実施態様では、本発明はまた、ヒトなどの哺乳類における、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の予防及び/又は治療のための方法であって、本発明による治療有効量の医薬組成物の投与を含む前記方法も提供する。

0130

本発明はまた、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイド(ICS)の投与に応答する、又は該投与によって予防される、寛解する、若しくは消失する障害又は状態、例えば呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患を予防及び/又は治療する際の使用のための、本発明による医薬組成物を提供する。

0131

以下の実施例は、本発明の例示を目的とするに過ぎず、本発明の範囲を多少なりとも制限することを意図しない。

0132

(実施例1)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びチオトロピウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0133

(実施例2)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0134

(実施例3)



方法:
1)PVPをPEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0135

(実施例4)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0136

(実施例5)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0137

(実施例6)



方法:
1)無水クエン酸とグリセロールを、エタノールに溶解した。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ(1)で得られた溶液に溶解した。
3)ステップ(2)で得られた溶液を、メインの混合容器に移し、この容器でHFA134aの全量と混合した。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0138

(実施例7)



方法:
1)無水クエン酸を、エタノールに溶解した。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ(1)で得られた溶液に溶解した。
3)ステップ(2)で得られた溶液を、メインの混合容器に移し、この容器でHFA134aの全量と混合した。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0139

(実施例8)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとインダカテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0140

(実施例9)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとインダカテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0141

(実施例10)



方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共ににかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物(cosift)を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0142

(実施例11)



方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0143

(実施例12)



方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0144

(実施例13)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びホルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0145

(実施例14)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0146

(実施例15)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0147

(実施例16)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0148

(実施例17)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0149

(実施例18)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとホルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0150

(実施例19)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとホルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0151

(実施例20)



方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0152

(実施例21)



方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0153

(実施例22)



方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0154

(実施例23)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0155

(実施例24)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0156

(実施例25)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した
3)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0157

(実施例26)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0158

(実施例27)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0159

(実施例28)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0160

(実施例29)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0161

(実施例30)



方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0162

(実施例31)



方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0163

(実施例32)



方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0164

(実施例33)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0165

(実施例34)



方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0166

(実施例35)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0167

(実施例36)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0168

(実施例37)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0169

(実施例38)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0170

(実施例39)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0171

(実施例40)



方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0172

(実施例41)



方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0173

(実施例42)



方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0174

(実施例43)



方法:
1)フランカルボン酸モメタゾン、グリコピロニウム、及びオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0175

(実施例44)



方法:
1)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0176

(実施例45)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0177

(実施例46)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0178

(実施例47)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0179

(実施例48)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0180

(実施例49)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0181

(実施例50)



方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸モメタゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0182

(実施例51)



方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0183

(実施例52)



方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0184

(実施例53)



方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0185

(実施例54)



方法:
1)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0186

(実施例55)



方法:
1)ビランテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0187

(実施例56)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)ビランテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0188

(実施例57)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)ビランテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0189

(実施例58)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)ビランテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0190

(実施例59)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0191

(実施例60)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0192

(実施例61)



方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0193

(実施例62)



方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0194

(実施例63)



方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0195

(実施例64)



方法:
1)オロダテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0196

(実施例65)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)オロダテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0197

(実施例66)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)オロダテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0198

(実施例67)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)オロダテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0199

(実施例68)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0200

(実施例69)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0201

(実施例70)



方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0202

(実施例71)



方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。

0203

(実施例72)



方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0204

(実施例73)



方法:
1)カルモテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0205

(実施例74)



方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)カルモテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0206

(実施例75)



方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)カルモテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0207

(実施例76)



方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)カルモテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0208

(実施例77)



方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0209

(実施例78)



方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。

0210

本明細書に開示する本発明に対して、本発明の趣旨を逸脱せずに様々な置換及び改変を行うことができることは、当業者に容易に理解されるであろう。したがって、本発明を好ましい実施態様及び任意選択的特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示する概念の改変及び変更が当業者によって行使され得、こうした改変及び変更が、本発明の範囲内にあると考えられることを理解するべきである。

0211

本明細書で使用される表現及び用語は、説明のためのものであり、限定するものとみなされるべきではないことを理解するべきである。「含まれる」、「含む」、又は「有する」、及びそれらの変更形態の使用は、本明細書では、以降に列挙される項目及びその等価物、並びに追加的項目を包含することを意味する。

実施例

0212

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」には、文脈によってそうではないと明確に指示されない限り、複数的言及が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「単数形の(an)賦形剤」への言及には、単一の賦形剤及び2種以上の異なる賦形剤などが含まれる。

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