図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2014年2月24日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題・解決手段

本発明は、式Iで表される、式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は明細書で定義する通りである化合物を、クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がん処置に用いる方法を提供する。

概要

背景

肺がんは、西洋諸国におけるがん死亡の重要な原因のままである(Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 56, 106130 (2006);非特許文献1)。非小細胞性肺がん(NSCLC)は、肺がんの症例の約80%を占め、疾患が進んだ段階で診断されることがしばしばである。慣用的化学療法では、そのような個人の予後をわずかに改善するのみであることを考えると、彼らの平均的な生存時間は、診断後1年未満である(Schiller et al., N. Engl. J. Med. 346, 9298 (2002);非特許文献2)。そのため、肺がんの患者に対する新しい治療は、変わらず必要とされている。Ac−MET/ALKキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブは、臨床研究において、EML4−ALKを有する患者において有意な活性を示した。しかしながら、再発(または獲得耐性)があることもまた報告されている。したがって、EML4−ALK融合を有する患者に対するアンメットニーズは未だ存在する。

概要

本発明は、式Iで表される、式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は明細書で定義する通りである化合物を、クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がんの処置に用いる方法を提供する。

目的

本発明はEML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がん(NSCLC)を処置するための化合物および医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
4件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+非小細胞性肺がん処置するための、式(I)[式中、R1はハロであり;R2はHであるか; または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成し;R3がSO2R7であり、ここで、R7はC1〜6アルキルであり;R4はC1〜6アルコキシであり;R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり;R6はC1〜6アルキルであるか;または、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。]で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項2

式(I)において、R1がクロロである、請求項1に記載の使用。

請求項3

式(I)において、R4がイソプロポキシである、請求項1または2に記載の使用。

請求項4

式(I)において、R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−CH2−NR8−C(O)−を形成し、ここで、R8が水素または、C1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。

請求項5

式(I)の化合物が、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(S)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(R)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル) フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン;の群から選択される化合物であるか、その薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。

請求項6

該化合物が5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項5に記載の使用。

請求項7

該化合物が6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンである、請求項5に記載の使用。

請求項8

クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+非小細胞性肺がんを処置するための医薬の製造のための、式(I)[式中、R1はハロであり;R2はHであるか; または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成し;R3はSO2R7であり、ここで、R7はC1〜6アルキルであり;R4はC1〜6アルコキシであり;R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり;R6はC1〜6アルキルであるか;またはR5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項9

クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+非小細胞性肺がんを処置するための医薬組成物であって、式 (I)[式中、R1はハロであり;R2はHであるか;または、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成し;R3はSO2R7であり、ここで、R7はC1〜6アルキルであり;R4はC1〜6アルコキシであり;R5はC1〜6で置換されていてもよいピペリジニルであり;R6はC1〜6アルキルであるか;またはR5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。]で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

請求項10

該式(I)の化合物が、以下の群:5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(S)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(R)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル) ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル) フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項9に記載の医薬組成物。

請求項11

クリゾチニブ耐性であってもよい、EML4−ALK+を介する症状、非小細胞性肺がんを処置するための方法であって、細胞または対象に式(I)[式中、R1はハロであり;R2はHであるか; またはR1および R2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成し;R3はSO2R7であり、ここで、R7はC1〜6アルキルであり;R4はC1〜6アルコキシであり;R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり;R6はC1〜6アルキルであるか; または、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。] で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

請求項12

EML4−ALK+を介する症状が、EML4−ALK+非小細胞性肺がんである、請求項11に記載の方法。

請求項13

式(I)において、R1がクロロである、請求項11または12に記載の方法。

請求項14

式(I)において、R4がイソプロポキシである、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。

請求項15

R5およびR6が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−CH2−NR8−C(O)−を形成し、ここで、R8が水素または、C1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである、請求項11〜14のいずれかに記載の方法。

請求項16

該式(I)の化合物が、以下の群:5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(S)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;(R)−5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−2−イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル)フェニル) ピリミジン−2,4−ジアミン;5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−3イル)フェニル)−N4−(2−(イソプロピルスルホニル) フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミン;および6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン;から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項11〜15のいずれかに記載の方法。

請求項17

該化合物が、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項16に記載の方法。

請求項18

該化合物が、6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オンである、請求項16に記載の方法。

請求項19

該対象がヒトまたは動物対象である、請求項11〜18のいずれかに記載の方法。

技術分野

0001

関連出願との相互参照
本出願は、2011年2月2日付けで出願された米国特許出願番号61/438,878の利益を主張し、その全体を引用により本出願に包含する。

0002

本出願は、医薬品としてのALK阻害剤の使用に関する。

背景技術

0003

肺がんは、西洋諸国におけるがん死亡の重要な原因のままである(Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 56, 106130 (2006);非特許文献1)。非小細胞性肺がん(NSCLC)は、肺がんの症例の約80%を占め、疾患が進んだ段階で診断されることがしばしばである。慣用的化学療法では、そのような個人の予後をわずかに改善するのみであることを考えると、彼らの平均的な生存時間は、診断後1年未満である(Schiller et al., N. Engl. J. Med. 346, 9298 (2002);非特許文献2)。そのため、肺がんの患者に対する新しい治療は、変わらず必要とされている。Ac−MET/ALKキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブは、臨床研究において、EML4−ALKを有する患者において有意な活性を示した。しかしながら、再発(または獲得耐性)があることもまた報告されている。したがって、EML4−ALK融合を有する患者に対するアンメットニーズは未だ存在する。

先行技術

0004

Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 56, 106130 (2006)
Schiller et al., N. Engl. J. Med. 346, 9298 (2002)

0005

本発明はEML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がん(NSCLC)を処置するための化合物および医薬組成物を提供する。

0006

一の局面において、本発明はEML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がん、場合によってはクリゾチニブに耐性を示すものを処置する方法であって、細胞または対象に式I



[式中、
R1はハロであり、
R2はHであるか、または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成しており、
R3はSO2R7であり、ここで、
R7はC1〜6アルキルであり、
R4はC1〜6アルコキシであり、
R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり、
R6はC1〜6アルキルであるか、または、
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロ環を形成している。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

0007

一の態様において、式IのR1はクロロである。他の態様において、R4はイソプロポキシである。さらに他の態様において、R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−CH2−NR8−C(O)−を形成し、ここで、
R8は水素または、C1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである。

0008

他の態様において、本発明の化合物は、以下の群






から選択される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

0009

特定の態様において、本発明の化合物は、5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イルフェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミンまたは6−{5−クロロ−4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ}−5−イソプロポキシ−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オンである。

0010

他の局面において、本発明は、式Iの化合物または化合物1〜6のいずれか1つを含む医薬組成物であって、EML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がんの処置に用いるためのものである医薬組成物を提供する。

0011

さらに他の局面では、本発明は、式Iの化合物または化合物1〜6のいずれか1つの使用であって、EML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がんを処置するための医薬の製造のための使用を提供する。

0012

他の態様において、本発明は、EML4−ALK+を介する症状、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がんの処置に用いるための、式Iの化合物、もしくは化合物1〜6のいずれかに関する。

0013

任意の、上記の方法および使用において、式Iの化合物は、細胞または哺乳類対象、特にヒトもしくは動物対象に投与されてよい。

図面の簡単な説明

0014

1日に一度投与した場合の、マウスNCI−H2228 NSCLCモデルにおける式Iの化合物の抗腫瘍作用
クリゾチニブ耐性のNCI−H2228腫瘍における式Iの化合物の抗腫瘍増殖作用
クリゾチニブ耐性のNCI−H2228腫瘍における式Iの化合物の抗腫瘍増殖作用。

0015

LK遺伝子座における遺伝子異常は、いくつかの癌と関連があることが報告されている。染色体配列組み換えによる、棘皮動物微小管結合タンパク質様4(EML4)−ALK融合は、非小細胞性肺がん(NSCLC)の患者の一群で報告された(Soda et al., Nature 448, 561−566(2007))。ALK遺伝子の増幅コピー数の増加、点突然変異が、神経芽細胞腫の一群において報告されている。式Iの化合物は、染色体配列組み換えによるALK融合遺伝子を有するがん患者、例えばEML4−ALKを有するNSCLC患者、ALK遺伝子の増幅、コピー数の増加、点突然変異を有するがん患者、例えば神経芽細胞腫の患者、またはALK遺伝子の遺伝子異常や、正常組織に比べ、ALKが高発現していることを特徴とするその他の腫瘍患者の処置に用い得る。

0016

一の局面において、本発明は、例えばEML4−ALK+非小細胞性肺がんのようなEML4−ALK+を介する症状で、クリゾチニブ耐性を示しうるものを処置する方法であって、細胞または対象に式I



[式中、
R1はハロであり;
R2はHであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールを形成しており;
R3はSO2R7であり、ここで、
R7はC1〜6アルキルであり;
R4はC1〜6アルコキシであり;
R5はC1〜6アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであり;
R6はC1〜6アルキルであるか;または、
R5およびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロ環を形成する。]
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

0017

WO 2008/07368 A1は、式Iの化合物の製造を記載している。図1で示されるように、式Iの化合物は、マウスNCI−H2228 NSCLCモデルにおいて、一日に一回、25mg/kgを2週間経口投与した場合、完全な腫瘍退行(T/C=100%)を引き起こした。図2および図3に見られるように、式Iの化合物は、クリゾチニブ耐性NCI−H2228において、有意な抗腫瘍増殖作用を示した。化合物Iは、クリゾチニブから再発した患者と、クリゾチニブ未処置の患者の両方で、臨床試験検査されている。

0018

一般的に、式Iの化合物は、治療上有効量で、当該分野で公知である、通常の、許容できる方法のいずれかを介して、単独で、もしくは1つ以上の治療剤との組み合わせのいずれかで投与される。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、用いる化合物の効力、ならびに当業者には公知の他の要因により、大きく変わりうる。例えば、腫瘍性疾患と免疫系障害を処置するための必要な用量もまた、投与方法、処置する特定の症状、望む効果によっても変わりうる。

0019

実施例1マウスNCI−H2228 NSCLCモデルにおける抗腫瘍作用
インビトロ細胞増殖。NCI−H2228細胞は、the American Type Culture Collection (ATCC) (Manassa, USA) より入手し、ウイルス感染によって、安定的にルシフェラーゼを発現するように、改変した。細胞増殖アッセイのために、10%ウシ胎児血清(FBS) (Gibco, Carlsbad, CA) を含有するRPMI培地(Gibco, Carlsbad, CA) 50μL中の、2250個の細胞を、μ−Fill機器(Bio−Tek) を用いて、白色384−ウェルプレート(Corning, Acton, MA) に播種した。プレート組織培養インキュベーターにて37℃で1時間インキュベートし、その後、MiniTrak機器 (Perkin−Elmer) を用いて、化合物を添加した。化合物の、1:3希釈プレートの、50nLをアッセイプレートに添加し、それにより最終濃度が、10000、3333、1111、370、123、41、14、4.6、1.5、0.5および0.17nMになった。化合物の添加後、プレートを組織培養インキュベーターにて、37℃で3日間インキュベートした。3日目に、プレートを個々のウェルルシフェラーゼ活性を測定することによって、細胞増殖についてのアッセイを行った。詳しくは、BRIGHT−GLO(登録商標) (Promega, Madison, WI) またはBRITELITETM (PerkinElmer, Waltham, Massachusetts) 25μLを各ウェルに添加した。室温で10分間インキュベートした後、プレートをAnalyst−GTまたはEnvision plate reader (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)のいずれかを用いて読み取った。細胞増殖をDMSO対照の50%に減少させるのに必要な化合物の濃度として、IC50を補間した。

0020

NCI−H2228細胞由来の異種皮移植腫瘍モデル
移植当日、NCI−H2228細胞を0.05%トリプシンEDTAを用いて回収し、RPMI1640無血清培地マトリゲル(BD Biosciences #354234, La Jolla, CA) の1:1の混合物再懸濁した。SCIベージュマウスの右ひ腹に、5x106個の細胞を皮下移植した。腫瘍の大きさが300〜400mm3に達すると、腫瘍を回収し、継代皮下移植のために、培地中で1〜2mm3の小片切り分けた。腫瘍をSCIDベージュマウス内で3回継続して皮下継代した後、該腫瘍を試験移植のための腫瘍ストックとみなした。腫瘍片を、SCIDベージュマウスへの移植のために、湿った上で、RPMI 1640無血清培地およびマトリゲルの1:1混合物中で維持した。ヌードマウスへの移植:2〜3片の腫瘍を、マトリゲル混合物とともに、マウスの右ひ腹に皮下移植した。移植後、腫瘍がひとたび触知可能になると、1週間に3回腫瘍の直径を測定した。

0021

H2228腫瘍を有するSCIDベージュマウスを、無作為に、平均腫瘍体積85±35mm3の5つの集団グループごとにn=4匹のマウス)に分けた。試験化合物を、経口胃管栄養法により投与した。腫瘍を持つメスのSCIDベージュマウスでの該化合物への曝露を14日目に評価した。腫瘍増殖は、%T/Cによって以下のように算出した:ΔT>0の場合、%T/C=(ΔT/ΔC)×100;またはΔT<0の場合、%T/C=(ΔT/ΔTI)×100。処置をうけた集団(T)と対照集団(C)のそれぞれにおける、腫瘍体積の変化(Δ体積)を、最初の処置の日(ステージング日 (staging day))の平均腫瘍体積を特定の観察日の平均腫瘍体積から差し引いて腫瘍を計測したそれぞれの日について算出した。

0022

表1に見られるように、式Iの化合物はNSCLC由来の、EML4−ALKを持つヒト細胞株NCI−H2228のin vitroでの増殖を阻害する。

0023

化合物IをNCI−H2228断片腫瘍組織を皮下移植して、マウス異種移植モデルで試験した場合、図1に示されるように、化合物1は、1日に25mg/kgを2週間経口投与すると、完全な腫瘍退行を引き起こした。該化合物によく耐性を示し、動物の体重減少は観察されなかった。

0024

実施例2
クリゾチニブ耐性腫瘍における抗腫瘍作用
NCI−H2228由来のマウス異種移植腫瘍を、50mg/kgで9日間、次に75mg/kgで9日間、その後、100mg/kgで33日間、クリゾチニブで連続的に処理した。あるいは、NCI−H2228由来の異種移植腫瘍を、14日間100mg/kgのクリゾチニブで処理した後、腫瘍が再び成長するまでクリゾチニブ処理を何日か停止した。腫瘍が再度成長すると、腫瘍がクリゾチニブ処理に耐性を示すようになるまで100mg/kgのクリゾチニブで動物を処理した。クリゾチニブに対して耐性を示すようになると、個々の動物から腫瘍を回収した。かかる耐性腫瘍のうちのいくつかを、後述するさらなる試験のために、無作為に選択した。各耐性腫瘍を、回収時に小片に切り分け、5匹の動物に移植した; 腫瘍の大きさが5匹の動物で十分に大きくなると、腫瘍を回収し、化合物試験のために25匹の動物に移植した。回収した腫瘍の一片はまた、RNA抽出および、それに引き続くEML4−ALK転写物配列決定にも用いた。

0025

図2に示すように、(5−クロロ−N2−(2−イソプロポキシ−5−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)−N4−[2−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−2,4−ジアミン)(化合物1)はクリゾチニブ耐性NCI−H2228において有意な抗腫瘍増殖作用を示した。他のクリゾチニブ耐性NCI−H2228腫瘍において、化合物1は、100mg/kg用量のクリゾチニブよりもすぐれた活性を示した(図3)。4週間GLP毒性試験に基づいて、マウスにおける50mg/kg用量に相関する式Iの化合物への曝露は、ヒトにおけるMTDでの曝露を下回ると予測される。

実施例

0026

明細書中に記載の実施例および態様は例示目的のみのものであって、それを踏まえて様々な修正や変更をすることが、当業者には示唆されており、本出願の範囲および権限ならびに付加される特許請求の範囲の一部と考えられる。本明細書中で引用される全ての出版物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために、引用により本明細書に包含される。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ