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課題・解決手段

本発明は、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール(構成成分a)および少なくとも1種の酸構成成分(b1)または少なくとも1種の酸構成成分(b2)の塩または共結晶(ここで、構成成分(a)および構成成分(b2)の塩または共結晶は、結晶性形態および/または非晶性形態で存在する)、前記の塩または共結晶を含む医薬品ならびに疼痛治療において使用するための前記の塩または共結晶に関する。

概要

背景

例えば、タペンタドールCAS番号175591−23−8)としても知られている(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノールなどの3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールは、疼痛治療において有効である合成の中枢作用鎮痛剤である。

タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体拮抗剤として、および他方ではノルアドレナリン輸送体阻害剤として、二重の作用機構を示す。ヒトにおいて、組み換え的に産生されたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和性は、モルヒネのそれの18分の1である。しかしながら、臨床研究は、タペンタドールの疼痛緩和作用が、モルヒネのそれの2分の1から3分の1に過ぎないことを明らかにした。組み換えμ−オピオイド受容体に対して同時に18分の1に低下した親和性と併せてほんのわずかだけ低下した鎮痛効力は、タペンタドールのノルアドレナリン輸送体阻害特性も、その鎮痛効力に寄与していることを示している。したがって、タペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体拮抗剤のそれと同様の鎮痛効力を有するが、μ−オピオイド受容体に関係する副作用がより少ないと仮定することができる。化合物は、その遊離塩基の形態でまたは塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離タペンタドール塩基およびその塩酸塩の製造は、例えば、欧州特許出願公開第0693475号(特許文献1)から知られている。

タペンタドールなどの3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物経口投与のための従来の製剤は、通常、胃腸管における活性物質の速い放出につながり、それによって、その鎮痛作用の速めの発現につながる。続いて、作用の速めの低下が観察される。したがって、長時間にわたって有効な鎮痛作用を達成するため、すなわち、患者血漿における活性物質の十分に高い濃度を確保するため、比較的短い時間間隔で前記活性物質を含む医薬組成物投与することが必要である。しかしながら、頻繁な投薬の必要性は、特に、慢性的に痛みのある状態を治療する場合に、患者コンプライアンスおよび治療的有用性に支障が生じるおそれのある投与過誤および血漿中の化合物の濃度の望ましくない変動につながることがある。

従来の製剤のそのような不利点を克服するため、欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)は、遅延によって、すなわち、マトリックスコーティングによって、または浸透作用に基づく放出系で3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはその塩化水素塩を含む経口投与に適している遅延放出医薬組成物を提供することを示唆している。3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩化水素塩は、水および水性媒体に高い溶解度を有していることから、遅延によるそのような遅延放出製剤の製造は、投与の後の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの制御放出を達成するために必要と考えられている。

概要

本発明は、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(構成成分a)および少なくとも1種の酸構成成分(b1)または少なくとも1種の酸構成成分(b2)の塩または共結晶(ここで、構成成分(a)および構成成分(b2)の塩または共結晶は、結晶性形態および/または非晶性形態で存在する)、前記の塩または共結晶を含む医薬品ならびに疼痛の治療において使用するための前記の塩または共結晶に関する。

目的

従来の製剤のそのような不利点を克服するため、欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)は、遅延によって、すなわち、マトリックス、コーティングによって、または浸透作用に基づく放出系で3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはその塩化水素塩を含む経口投与に適している遅延放出医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール、および(b1)エンボン酸、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、D−(+)−リンゴ酸、4−メチルベンゼンスルホン酸エタンスルホン酸安息香酸桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸ナフタレン−1,5−ジスルホン酸ヘキサン酸オレイン酸ステアリン酸ゲンチジン酸オクタン酸デカン酸硝酸オロチン酸ムチン酸アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸、または(b2)ニコチン酸臭化水素硫酸酢酸シュウ酸コハク酸フマル酸マレイン酸馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも1種の酸の塩または共結晶であって、構成成分(a)および構成成分(b2)の塩または共結晶が、結晶性形態および/または非晶性形態で存在する塩または共結晶。

請求項2

構成成分(b1)が、エンボン酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の塩または共結晶。

請求項3

構成成分(b1)が、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される、好ましくは、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の塩または共結晶。

請求項4

構成成分(b1)が、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される、好ましくは、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または3に記載の塩または共結晶。

請求項5

構成成分(b2)が、ニコチン酸、臭化水素、フマル酸、マロン酸および硫酸からなる群から選択される、好ましくは、ニコチン酸であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つに記載の塩または共結晶。

請求項6

構成成分(a)および構成成分(b1)の塩または共結晶が、結晶性形態および/または非晶性形態で存在することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つに記載の塩または共結晶。

請求項7

構成成分(a)が、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1R,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つに記載の塩または共結晶。

請求項8

構成成分(a)が、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択され、好ましくは、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールであることを特徴とする、請求項7に記載の塩または共結晶。

請求項9

構成成分(a)と(b1)または(b2)の化学量論比が、1:0.4から1:2.1までの範囲内、好ましくは、1:0.4から1:1.1までの範囲内であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載の塩または共結晶。

請求項10

請求項1〜9のいずれか一つに記載の少なくとも1種の塩または共結晶を含む医薬品。

請求項11

固体、好ましくは錠剤の形態であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬品。

請求項12

経口投与のために製剤化されることを特徴とする、請求項10または11に記載の医薬品。

請求項13

疼痛治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一つに記載の少なくとも1種の塩または共結晶。

請求項14

疼痛が、炎症性疼痛神経障害性疼痛急性疼痛慢性疼痛内臓痛片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の少なくとも1種の塩または共結晶。

請求項15

哺乳動物において疼痛を治療のための方法であって、請求項1〜9のいずれか一つに記載の少なくとも1種の塩または共結晶の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。

請求項16

疼痛が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌性疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール(構成成分a)および少なくとも1種の酸構成成分(b1)または少なくとも1種の酸構成成分(b2)の塩または共結晶(ここで、構成成分(a)および構成成分(b2)の塩または共結晶は、結晶性形態および/または非晶性形態で存在する)、前記の塩または共結晶を含む医薬品ならびに疼痛治療において使用するための前記の塩または共結晶に関する。

背景技術

0002

例えば、タペンタドールCAS番号175591−23−8)としても知られている(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールなどの3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールは、疼痛の治療において有効である合成の中枢作用鎮痛剤である。

0003

タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体拮抗剤として、および他方ではノルアドレナリン輸送体阻害剤として、二重の作用機構を示す。ヒトにおいて、組み換え的に産生されたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和性は、モルヒネのそれの18分の1である。しかしながら、臨床研究は、タペンタドールの疼痛緩和作用が、モルヒネのそれの2分の1から3分の1に過ぎないことを明らかにした。組み換えμ−オピオイド受容体に対して同時に18分の1に低下した親和性と併せてほんのわずかだけ低下した鎮痛効力は、タペンタドールのノルアドレナリン輸送体阻害特性も、その鎮痛効力に寄与していることを示している。したがって、タペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体拮抗剤のそれと同様の鎮痛効力を有するが、μ−オピオイド受容体に関係する副作用がより少ないと仮定することができる。化合物は、その遊離塩基の形態でまたは塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離タペンタドール塩基およびその塩酸塩の製造は、例えば、欧州特許出願公開第0693475号(特許文献1)から知られている。

0004

タペンタドールなどの3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物経口投与のための従来の製剤は、通常、胃腸管における活性物質の速い放出につながり、それによって、その鎮痛作用の速めの発現につながる。続いて、作用の速めの低下が観察される。したがって、長時間にわたって有効な鎮痛作用を達成するため、すなわち、患者血漿における活性物質の十分に高い濃度を確保するため、比較的短い時間間隔で前記活性物質を含む医薬組成物投与することが必要である。しかしながら、頻繁な投薬の必要性は、特に、慢性的に痛みのある状態を治療する場合に、患者コンプライアンスおよび治療的有用性に支障が生じるおそれのある投与過誤および血漿中の化合物の濃度の望ましくない変動につながることがある。

0005

従来の製剤のそのような不利点を克服するため、欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)は、遅延によって、すなわち、マトリックスコーティングによって、または浸透作用に基づく放出系で3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはその塩化水素塩を含む経口投与に適している遅延放出医薬組成物を提供することを示唆している。3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩化水素塩は、水および水性媒体に高い溶解度を有していることから、遅延によるそのような遅延放出製剤の製造は、投与の後の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの制御放出を達成するために必要と考えられている。

0006

欧州特許出願公開第0693475号
欧州特許出願公開第1439829号

先行技術

0007

「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、AR Gennaro編、第17版、Mack Publishing Company、Easton、pa. (1985)

発明が解決しようとする課題

0008

しかしながら、活性物質の制御放出を達成することができるタペンタドールなどの3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物を含む代替投与形態が依然として必要である。さらに、必ずしも遅延の追加手段を使用して製剤化する必要のないそのような投与形態が必要である。

課題を解決するための手段

0009

したがって、例えば、薬理学的に活性な化合物の溶解度、吸収性、血液中の濃度、または生物学的利用能に関して、従来技術を上回る利点を有する、投与に、特に、固体形態で、例えば、経口投与に適している形態で、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物を提供することが本発明の目的であった。

0010

本発明の別の目的は、例えば、欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)に記載されているような遅延によるまたはデポー製剤による遅延放出形態で必ずしも存在する必要のない、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物の制御放出を可能にする、投与に適している形態、例えば、固体形態で3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物を提供することであった。

0011

これらの目的は、本発明による医薬塩または医薬共結晶により達成された。

0012

驚いたことに、本発明による少なくとも1種の酸(b1)または(b2)との塩または共結晶の形態での構成成分(a)としての3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物は、前記の塩または共結晶の、したがって、その構成成分(a)の溶解度、好ましくは、水などの水性媒体中での溶解度の制御を可能にすることが判明した。このことは、標的化様式での放出を容易にする。

0013

特に、驚いたことに、構成成分(a)の溶解度の前記制御は、本発明の塩または共結晶の溶解度により、すなわち、酸(b1)または(b2)の選択により、例えば、塩酸付加塩よりも水などの水性媒体に可溶性の低い(しかし、経口投与などの望ましい投与の形態に必要な前記媒体中で十分なまたは良好な溶解度を依然として有する)本発明の塩または共結晶を形成するために酸(b1)または(b2)を用い、それによって、異なる溶解度プロファイル、特に、低下した溶解度プロファイルに、したがって、得られる塩または共結晶の異なる薬物動態プロファイルに、および、その構成成分(a)の制御放出プロファイルにつながることにより影響を受けることがあることが判明した。

0014

したがって、本発明の塩または共結晶は、少なくとも1種の適当な酸(b1)または(b2)の選択により前記の塩または共結晶の固有特性によって3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物の制御放出を可能にする。したがって、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物を含む従来の製剤、例えば、タペンタドールの高度に水溶性の塩酸付加塩を含む製剤と対照的に、本発明の塩または共結晶は、必ずしもマトリックス、コーティングによってもしくは欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)に記載されているような浸透作用を示す放出系で、または望ましい制御放出特性を達成するためのデポー製剤で、遅延放出形態の形態で提供する必要はない。

0015

したがって、その態様のうちの1つにおいて、本発明は、
(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール
および
(b1)フッ化水素ヨウ化水素ホウ酸硝酸炭酸リン酸過酢酸、過ヨウ素酸スルファミン酸亜硫酸チオ酢酸チオジプロピオン酸トリフルオロメタンスルホン酸トリメチル酢酸第三級ブチル酢酸、2,2−ジクロロ−酢酸、チオシアン酸イセチオン酸アセチルアミノ酢酸プロピオン酸2−メルカプトプロピオン酸酪酸イソ酪酸吉草酸、2−メチル吉草酸、イソ吉草酸、2−メチル酪酸ヘキサン酸カプロン酸)、2−エチル酪酸、3−メチルペンタン酸、4−メチルペンタン酸ヘプタン酸、(E)−2−ヘプテン酸2−メチルヘキサン酸、5−メチルヘキサン酸オクタン酸カプリル酸)、2−メチルヘプタン酸、4−メチルオクタン酸ノナン酸デカン酸カプリン酸)、4−メチルノナン酸、ウンデカン酸、4−エチルオクタン酸、ラウリン酸ミリスチン酸パルミチン酸オクタデカン酸ステアリン酸)、(E)−2−ブテン酸トランス2−メチル−2−ブテン酸、3−メチルクロトン酸、2−ペンテン酸、4−ペンテン酸、トランス−2−ヘキセン酸、3−ヘキセン酸、2−メチル−2−ペンテン酸、2−メチル−3−ペンテン酸、2−メチル−4−ペンテン酸、4−メチルペンタ−2−エン酸、2,4−ジメチル−2−ペンテン酸、(E)−2−オクテン酸、(E)−2−ノネン酸、4−デセン酸、5−デセン酸、6−デセン酸、9−デセン酸、(E)−2−デセン酸、3,7−ジメチル−6−オクテン酸、10−ウンデセン酸オレイン酸、L−(+)−酒石酸ジベンゾイル酒石酸、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、L−(−)−リンゴ酸、D−(+)−リンゴ酸、L−(+)−乳酸、(S)−(+)−マンデル酸グルタル酸アジピン酸セバシン酸モノメチルセバシン酸、グリコール酸、2−ヒドロキシコハク酸リノール酸エタンスルホン酸エタン−1,2−ジスルホン酸ヘキサン−1−スルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸カンファー−10−スルホン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、ナフタレン1,5−ジスルホン酸、ナフタレン1−スルホン酸、ナフタレン2−スルホン酸、N−ウンデシルベンゼンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸ラウリル硫酸ドデシル硫酸、アコニット酸桂皮酸ソルビン酸グルコヘプトン酸、ムコン酸ガラクタル酸ムチン酸)、フェノキシ酢酸フェニル酢酸3−フェニルプロピオン酸安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、2,4−ジヒドロキシ安息香酸サリチル酸、4−アミノサリチル酸、2,4,6−トリメチル安息香酸、2−アミノ安息香酸、3−アミノ安息香酸、4−アミノ安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、2−メトキシ安息香酸、3−メトキシ安息香酸、アニス酸、N−ベンゾイルアントラニル酸ヒドロキシナフトエ酸ナフトエ酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2−ヒドロキシ−1−ナフタレン酸(naphthalenic acid)、バニリン酸グルコン酸アスコルビン酸、L−(+)−アスコルビン酸、ゲラン酸ピルビン酸、α−ケト酪酸、レブリン酸、3−ヒドロキシ−2−オキソプロピオン酸、3−メチル−2−オキソブタン酸、3−メチル−2−オキソペンタン酸、4−メチル−2−オキソペンタン酸、4−(メチルチオ)−2−オキソブタン酸、2−オキソペンタン二酸、2−オキソ−3−フェニルプロピオン酸、2−オキソ−グルタル酸、エンボン酸(パモ酸)、カンファー酸シクラミン酸アセスルファミン酸(acesulfamic acid)、シクロヘキサン酢酸シクロヘキサンカルボン酸、シス−2−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、トランス−2−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンプロピオン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸ゲンチジン酸オロチン酸、5−オキソ−プロリンデヒドロ酢酸、4,4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、ピログルタミン酸リシン酸(lysinic acid)、L−リシン酸、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸アセチルグリシンアルギン酸、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸グリセロリン酸ラクトビオン酸グルセプト酸(gluceptic acid)、アミノトリメチレンホスホン酸)からなる群から選択される少なくとも1種の酸、
または
(b2)臭化水素、硫酸、リンゴ酸、ギ酸、酒石酸、ニコチン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸マレイン酸馬尿酸メタンスルホン酸クエン酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸シュウ酸グルタミニン酸(glutaminic acid)、グルタミン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、アスパラギン酸(aspartic acid)、アスパラギン酸(asparaginic acid)、サッカリンアセチルサリチル酸、[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノフェニル]酢酸(ジクロフェナク)、ジピロン[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルアミノ]−メタンスルホン酸(メタミゾール)、2−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)プロピオン酸(フルルビプロフェン)、2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェン)、(+)−(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピオン酸(ナプロキセン)および2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプロフェン)からなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0016

好ましくは、本発明は、
(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール
および
(b1)フッ化水素、ヨウ化水素、ホウ酸、硝酸、炭酸、リン酸、過酢酸、過ヨウ素酸、スルファミン酸、亜硫酸、チオ酢酸、チオジプロピオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、2,2−ジクロロ−酢酸、チオシアン酸、イセチオン酸、アセチルアミノ酢酸、プロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、2−メチル吉草酸、イソ吉草酸、2−メチル酪酸、ヘキサン酸(カプロン酸)、2−エチル酪酸、3−メチルペンタン酸、4−メチルペンタン酸、ヘプタン酸、(E)−2−ヘプテン酸、2−メチルヘキサン酸、5−メチルヘキサン酸、オクタン酸(カプリル酸)、2−メチルヘプタン酸、4−メチルオクタン酸、ノナン酸、デカン酸(カプリン酸)、4−メチルノナン酸、ウンデカン酸、4−エチルオクタン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オクタデカン酸(ステアリン酸)、(E)−2−ブテン酸、トランス−2−メチル−2−ブテン酸、3−メチルクロトン酸、2−ペンテン酸、4−ペンテン酸、トランス−2−ヘキセン酸、3−ヘキセン酸、2−メチル−2−ペンテン酸、2−メチル−3−ペンテン酸、2−メチル−4−ペンテン酸、4−メチルペンタ−2−エン酸、2,4−ジメチル−2−ペンテン酸、(E)−2−オクテン酸、(E)−2−ノネン酸、4−デセン酸、5−デセン酸、6−デセン酸、9−デセン酸、(E)−2−デセン酸、3,7−ジメチル−6−オクテン酸、10−ウンデセン酸、オレイン酸、L−(+)−酒石酸、L−(+)−乳酸、(S)−(+)−マンデル酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、モノメチルセバシン酸、グリコール酸、2−ヒドロキシコハク酸、リノール酸、エタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ヘキサン−1−スルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン1,5−ジスルホン酸、ナフタレン1−スルホン酸、ナフタレン2−スルホン酸、N−ウンデシルベンゼンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、ラウリル硫酸、ドデシル硫酸、アコニット酸、桂皮酸、ソルビン酸、グルコヘプトン酸、ムコン酸、ガラクタル酸(ムチン酸)、フェノキシ酢酸、フェニル酢酸、3−フェニルプロピオン酸、安息香酸、4−ヒドロキシ安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、2,4−ジヒドロキシ安息香酸、4−アミノサリチル酸、2,4,6−トリメチル安息香酸、2−アミノ安息香酸、3−アミノ安息香酸、4−アミノ安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、2−メトキシ安息香酸、3−メトキシ安息香酸、アニス酸、N−ベンゾイルアントラニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ナフトエ酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2−ヒドロキシ−1−ナフタレン酸、バニリン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、L−(+)−アスコルビン酸、ゲラン酸、ピルビン酸、α−ケト酪酸、レブリン酸、3−ヒドロキシ−2−オキソプロピオン酸、3−メチル−2−オキソブタン酸、3−メチル−2−オキソペンタン酸、4−メチル−2−オキソペンタン酸、4−(メチルチオ)−2−オキソブタン酸、2−オキソペンタン二酸、2−オキソ−3−フェニルプロピオン酸、2−オキソ−グルタル酸、エンボン酸(パモ酸)、カンファー酸、シクラミン酸、アセスルファミン酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シス−2−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、トランス−2−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンプロピオン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、ゲンチジン酸、オロチン酸、5−オキソ−プロリン、デヒドロ酢酸、4,4’−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、ピログルタミン酸、リシン酸、L−リシン酸、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、アセチルグリシン、アルギン酸、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸、グリセロリン酸、ラクトビオン酸、グルセプト酸、アミノトリ(メチレンホスホン酸)からなる群から選択される少なくとも1種の酸、
または
(b2)臭化水素、硫酸、ギ酸、酒石酸、ニコチン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、シュウ酸、グルタミニン酸、グルタミン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、アスパラギン酸(aspartic acid)、アスパラギン酸(asparaginic acid)、サッカリン、アセチルサリチル酸、[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル]酢酸(ジクロフェナク)、ジピロン[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミノ]−メタンスルホン酸(メタミゾール)、2−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)プロピオン酸(フルルビプロフェン)、2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(ケトプロフェン)、(+)−(S)−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)プロピオン酸(ナプロキセン)および2−(4−イソブチルフェニル)プロピオン酸(イブプロフェン)からなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0017

一実施形態において、本発明は、
(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール
および
(b1)エンボン酸、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、D−(+)−リンゴ酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸、または
(b2)ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0018

さらに別の実施形態において、本発明は、
(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、および
(b1)エンボン酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸、または
(b2)ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0019

本発明の好ましい実施形態において、構成成分(b1)は、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸である。

0020

本発明の別の好ましい実施形態において、構成成分(b1)は、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸である。

0021

本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分(b1)は、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸である。

0022

本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分(b2)は、ニコチン酸、臭化水素、フマル酸、マロン酸および硫酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸である。

0023

本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分(b2)は、ニコチン酸である。

0024

好ましくは、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物、すなわち、本発明の塩または共結晶の構成成分(a)は、式(I−a)、(I−b)、(I−c)もしくは(I−d)による化合物またはそれらの任意の混合比での任意の混合物

0025

すなわち、
(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(I−a)、
(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(I−b)、
(1R,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(I−c)、
(1S,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(I−d)、
およびそれらの任意の混合物
からなる群から選択される化合物である。

0026

特に好ましい3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物は、式(I−a)もしくは(I−b)による化合物またはそれらの任意の混合比での任意の混合物である。最も好ましい化合物は、式(I−a)による化合物、すなわち、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール(I−a)である。上で述べられているように、式(I−a)による化合物は、タペンタドールとしても知られている。

0027

その特に好ましい実施形態のうちの1つにおいて、本発明は、
(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、および
(b1)エンボン酸、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、D−(+)−リンゴ酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸、または
(b2)ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0028

その特に好ましい実施形態のうちの別の1つにおいて、本発明は、
(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、および
(b1)エンボン酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、リン酸、L−(+)−酒石酸、リシン酸、L−リシン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、L−(+)−乳酸、S−(+)−マンデル酸、グルコン酸、L−(+)−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも1種の酸、または
(b2)ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも1種の酸
の塩または共結晶に関する。

0029

(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールならびに(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分(b1)の塩または共結晶も特に好ましい。

0030

さらに、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールならびに(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分(b1)の塩または共結晶が特に好ましい。

0031

加えて、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールならびにセバシン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分(b1)の塩または共結晶が特に好ましい。

0032

(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールならびにニコチン酸、臭化水素、フマル酸、マロン酸および硫酸からなる群から選択される構成成分(b2)の塩または共結晶も特に好ましい。

0033

その最も好ましい実施形態のうちの1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b1)(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸の塩または共結晶に関する。

0034

その最も好ましい実施形態のうちの別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b1)セバシン酸の塩または共結晶に関する。

0035

その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(B1)1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の塩または共結晶に関する。

0036

その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b1)エンボン酸の塩または共結晶に関する。

0037

その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b1)硝酸の塩または共結晶に関する。

0038

その最も好ましい実施形態のうちの1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b2)ニコチン酸の塩または共結晶に関する。

0039

その最も好ましい実施形態のうちの別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b2)臭化水素酸の塩または共結晶に関する。

0040

その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b2)フマル酸の塩または共結晶に関する。

0041

その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b2)マロン酸の塩または共結晶に関する。

0042

さらに、その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の1つにおいて、本発明は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび(b2)硫酸の塩または共結晶に関する。

0043

本発明の塩または共結晶は、構成成分(b1)による1種もしくは複数の酸の混合物あるいは構成成分(b2)による1種もしくは複数の酸の混合物または構成成分(b1)による1種もしくは複数の酸と構成成分(b2)による1種もしくは複数の酸の混合物を含んでいてもよい。

0044

構成成分(a)および構成成分(b2)から形成される本発明の塩または共結晶は、好ましくは、結晶性形態または非晶性形態で存在し、より好ましくは、構成成分(a)および構成成分(b2)から形成される本発明の塩または共結晶は、結晶性である。

0045

その実施形態のうちの1つにおいて、構成成分(a)および構成成分(b1)から形成される本発明の塩または共結晶は、結晶性形態で存在する。

0046

その実施形態のうちの別の1つにおいて、構成成分(a)および構成成分(b1)から形成される本発明の塩または共結晶は、非晶性形態で存在する。

0047

本発明による塩または共結晶は、タペンタドール塩酸塩などのタペンタドールの知られている塩との混合物の形態で存在していてもよい。さらにそのような知られているタペンタドール化合物は、共結晶を形成するために存在してもよい。

0048

好ましい実施形態において、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの本発明の塩または共結晶は、生理学的に許容できる塩または共結晶、例えば、生理学的に許容できる酸付加塩または共結晶である。明細書のために、「生理学的に許容できる塩」または「生理学的に許容できる共結晶」という用語は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへ投与される場合に生理学的に許容できる、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物および少なくとも酸(b1)または(b2)の塩または共結晶を指す。

0049

発明的に特許請求の範囲に記載されている塩または共結晶は、無水形態かつ/または本質的に無溶媒の形態であるか、水和物形態かつ/または溶媒和形態であってもよい。

0050

本発明の塩または共結晶を形成するために用いられる構成成分(b1)または(b2)による酸は、各場合に、場合により、溶媒和物、特に、水和物の形態で用いられてもよい。

0051

本発明による塩または共結晶は、当業者に明らかなように異なる比で構成成分(a)および(b1)または(b2)を含有していてもよい。

0052

本発明の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、それぞれ、1:0.4から1:2.1までの比の中で、より好ましくは、1:0.4から1:1.1までの範囲内で、それぞれ、構成成分(a)および構成成分(b1)または(b2)を含んでいてもよい。

0053

発明的の特許請求の範囲に記載されている塩または共結晶の一部は、いわゆるヘミ−塩またはヘミ−共結晶として存在していてもよく、すなわち、構成成分(a)と(b1)または(b2)は、本質的に、2:1の化学量論比で存在する。そのようなヘミ塩またはヘミ−共結晶は、当業者によく知られている。タペンタドールのそのような本発明のヘミ−塩またはヘミ−共結晶の例は、(2S,3S)−ジベンゾイル酒石酸、フマル酸およびエンボン酸とのものである。

0054

したがって、別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミ−(2S,3S)−ジベンゾイル−酒石酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。

0055

さらに別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミフマル酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。

0056

さらに別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミエンボン酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。

0057

一般に、本発明の塩または共結晶の溶解度は、酸(b1)または(b2)の選択により標的化様式で影響されてもよいばかりでなく、加えて、例えば、塩または共結晶が、構成成分(a)および構成成分(b2)から形成される本発明の塩または共結晶などの結晶性形態で存在するかどうかにかかわらず、または、塩または共結晶が、非晶性形態で存在するかどうかにかかわらず、前記の塩または共結晶の固体状態により影響されてもよい。

0058

本発明の塩または共結晶の固体形態は、塩または共結晶を合成するために用いられる反応条件および/または結晶化/共結晶化条件に応じて複数の異なる内部構造および物理化学的特性結晶多形またはポリアモルフィズム)を有していてもよい。したがって、本発明の塩または共結晶の結晶性形態は、そのような個々の結晶および/または結晶性固体として任意の比でそれらの混合物を包含する。さらに、本発明の塩または共結晶の固体形態は、塩または共結晶の結晶性形態および/または非晶性形態の混合物、すなわち、塩または共結晶の結晶性形態および/または非晶性形態であってもよい。好ましくは、しかしながら、本発明の塩または共結晶の固体形態は、結晶性であり、非晶性形態を含まない。

0059

当業者は、本発明の塩または共結晶の結晶性形態および/または非晶性形態を得て同定するために用いることができる技法を認識している。一般に、結晶または共結晶は、構成原子または構成原子の群の規則的な繰り返しにより三次元的に形成される内部構造を有する固体である。対照的に、非晶性固体は、そのような規則的内部構造を有していない。当業者は、例えば、特異的なX線粉末回折パターン(「XRPD」)を与える粉末X線回折または示差走査熱量測定は、固体が、結晶性であるか非晶性であるかそれらの任意の混合物であるかどうかを解明するために用いることができる適当な方法であることを認識している。例えば、X線を使用する固体のX線粉末回折において、固体は、少なくとも特異的なピークが、そのX線粉末回折パターン(「XRPD」)において観察される場合に結晶性であるか部分的に結晶性であると判断され、固体は、特異的なピークが観察されない場合に非晶性であると判断される。X線単結晶回折技法は、化合物が、塩もしくは共結晶またはそれらの任意の混合物を形成するかどうかを判断するために使用されてもよい。

0060

適当な条件下で、本発明の塩または共結晶の一部は、異なる多形体の形態で得ることができることが判明した。

0061

これらの結晶性形態は、高収率および高純度でそれぞれの塩または共結晶を得ることを可能にする。これらの形態は、さらに、それらが、極めて取り扱いやすく、活性成分の正確な計量を可能にするという点で優れている。

0062

さらに、前記の医薬活性成分の異なる多形体は、根本的に異なる特性を有し、さらなる利点を提供してもよい。

0063

一方において、利点は、例えば、その取り扱いまたは保存、例えば、熱力学的安定性結晶形態、特に、構造、サイズ、色;密度かさ密度硬度変形能熱量測定の特徴、特に、融点;溶解度特性、特に、固有溶出速度および平衡溶解度吸湿性相対湿度プロファイル;粘着性などに関して、特定の変態の特定の物理的特性に基づいていてもよい。

0064

他方において、結晶変態は、改善された化学的特性を有していてもよい。例えば、より良好な熱力学的安定性は、特に、準安定形態および/または非晶性形態と比較して、化合物にとっての改善された化学的定性およびより長い保存寿命につながることがある。

0065

エンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶は、異なる多形体AおよびBの形態で得ることができることが判明した。

0066

したがって、本発明のさらなる主題は、エンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Aに関する。

0067

本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Aは、7.94±0.20(2θ)、10.40±0.20(2θ)、14.25±0.20(2θ)、17.18±0.20(2θ)および18.77±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0068

好ましくは、本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Aは、加えて、6.49±0.20(2θ)、7.27±0.20(2θ)、12.89±0.20(2θ)、27.34±0.20(2θ)および28.08±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0069

本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Aは、さらに、7.94±0.20(2θ)、10.40±0.20(2θ)、14.25±0.20(2θ)、17.18±0.20(2θ)および18.77±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、6.49±0.20(2θ)、7.27±0.20(2θ)、12.89±0.20(2θ)、27.34±0.20(2θ)および28.08±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、5.32±0.20(2θ)、9.47±0.20(2θ)、10.75±0.20(2θ)、11.16±0.20(2θ)、13.54±0.20(2θ)、15.64±0.20(2θ)、19.34±0.20(2θ)、20.77±0.20(2θ)、22.03±0.20(2θ)、23.17±0.20(2θ)、23.49±0.20(2θ)、25.08±0.20(2θ)、26.30±0.20(2θ)、29.39±0.20(2θ)、29.93±0.20(2θ)、30.41±0.20(2θ)、32.40±0.20(2θ)、33.41±0.20(2θ)、33.95±0.20(2θ)、34.96±0.20(2θ)、35.54±0.20(2θ)、36.65±0.20(2θ)および37.42±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0070

エンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態AのX線粉末ディフラクトグラム(diffractogramm)は、図7に示されている。

0071

本発明の別の主題は、エンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Bに関する。

0072

本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Bは、6.00±0.20(2θ)、11.96±0.20(2θ)および17.61±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0073

好ましくは、本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Bは、加えて、14.86±0.20(2θ)、16.22±0.20(2θ)、20.29±0.20(2θ)および24.18±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0074

本発明によるエンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Bは、さらに、6.00±0.20(2θ)、11.96±0.20(2θ)および17.61±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、14.86±0.20(2θ)、16.22±0.20(2θ)、20.29±0.20(2θ)および24.18±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、9.40±0.20(2θ)、11.04±0.20(2θ)、13.70±0.20(2θ)、15.57±0.20(2θ)、17.61±0.20(2θ)、19.23±0.20(2θ)、20.51±0.20(2θ)、21.91±0.20(2θ)、22.97±0.20(2θ)、23.34±0.20(2θ)、24.82±0.20(2θ)、26.13±0.20(2θ)および29.78±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0075

エンボン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態BのX線粉末ディフラクトグラムは、図8に示されている。

0076

さらに、ニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶は、異なる多形体A1およびB1の形態で得ることができることが判明した。

0077

したがって、本発明のさらなる主題は、ニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態A1に関する。

0078

本発明によるニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態A1は、12.60±0.20(2θ)、15.61±0.20(2θ)および22.82±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0079

好ましくは、本発明によるニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態A1は、加えて、13.70±0.20(2θ)および18.10±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0080

本発明による結晶変態A1は、さらに、12.60±0.20(2θ)、15.61±0.20(2θ)および22.82±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、13.70±0.20(2θ)および18.10±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、16.57±0.20(2θ)、17.68±0.20(2θ)、19.13±0.20(2θ)、19.90±0.20(2θ)、20.09±0.20(2θ)、20.95±0.20(2θ)、24.63±0.20(2θ)、24.77±0.20(2θ)、25.49±0.20(2θ)および25.64±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0081

本発明による結晶変態A1は、さらに、12.60±0.20(2θ)、15.61±0.20(2θ)および22.82±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、13.70±0.20(2θ)および18.10±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピーク、ならびに、場合により、16.57±0.20(2θ)、17.68±0.20(2θ)、19.13±0.20(2θ)、19.90±0.20(2θ)、20.09±0.20(2θ)、20.95±0.20(2θ)、24.63±0.20(2θ)、24.77±0.20(2θ)、25.49±0.20(2θ)および25.64±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、9.57±0.20(2θ)、10.93±0.20(2θ)、17.08±0.20(2θ)、18.30±0.20(2θ)、20.72±0.20(2θ)、21.97±0.20(2θ)、26.77±0.20(2θ)、27.26±0.20(2θ)、27.64±0.20(2θ)、28.18±0.20(2θ)、28.58±0.20(2θ)、29.36±0.20(2θ)、29.47±0.20(2θ)、29.79±0.20(2θ)、30.20±0.20(2θ)、31.11±0.20(2θ)、31.52±0.20(2θ)、32.05±0.20(2θ)、32.63±0.20(2θ)、33.21±0.20(2θ)、34.93±0.20(2θ)、37.28±0.20(2θ)、38.40±0.20(2θ)、39.00±0.20(2θ)および39.45±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0082

ニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態A1のX線粉末ディフラクトグラムは、図5に示されている。

0083

本発明の別の主題は、ニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態B1に関する。

0084

本発明によるニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態B1は、10.34±0.20(2θ)、12.14±0.20(2θ)、22.38±0.20(2θ)、23.65±0.20(2θ)および26.11±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0085

好ましくは、本発明によるニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態B1は、加えて、17.01±0.20(2θ)、20.16±0.20(2θ)、20.85±0.20(2θ)、21.75±0.20(2θ)および25.49±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0086

本発明による結晶変態B1は、さらに、10.34±0.20(2θ)、12.14±0.20(2θ)、22.38±0.20(2θ)、23.65±0.20(2θ)および26.11±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、17.01±0.20(2θ)、20.16±0.20(2θ)、20.85±0.20(2θ)、21.75±0.20(2θ)および25.49±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、9.59±0.20(2θ)、11.30±0.20(2θ)、16.20±0.20(2θ)、17.57±0.20(2θ)、18.58±0.20(2θ)、19.28±0.20(2θ)、22.24±0.20(2θ)、24.48±0.20(2θ)、24.99±0.20(2θ)、26.60±0.20(2θ)、27.39±0.20(2θ)、28.02±0.20(2θ)、28.15±0.20(2θ)、28.84±0.20(2θ)、29.20±0.20(2θ)、29.44±0.20(2θ)、29.91±0.20(2θ)、30.49±0.20(2θ)、30.94±0.20(2θ)、31.48±0.20(2θ)、32.56±0.20(2θ)、32.94±0.20(2θ)、33.62±0.20(2θ)、34.14±0.20(2θ)、36.01±0.20(2θ)、36.24±0.20(2θ)、37.30±0.20(2θ)、37.84±0.20(2θ)、38.68±0.20(2θ)、38.90±0.20(2θ)および39.42±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0087

ニコチン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態B1のX線粉末ディフラクトグラムは、図6に示されている。

0088

本発明の別の主題は、臭化水素酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。

0089

本発明による臭化水素酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、9.93±0.20(2θ)、14.39±0.20(2θ)、15.22±0.20(2θ)、17.60±0.20(2θ)、20.81±0.20(2θ)、21.61±0.20(2θ)、24.37±0.20(2θ)、24.73±0.20(2θ)、25.19±0.20(2θ)、27.14±0.20(2θ)、27.94±0.20(2θ)、29.00±0.20(2θ)および30.75±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0090

好ましくは、本発明による臭化水素酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、16.60±0.20(2θ)、19.48±0.20(2θ)、19.95±0.20(2θ)、21.26±0.20(2θ)、25.52±0.20(2θ)、25.69±0.20(2θ)、26.05±0.20(2θ)、29.44±0.20(2θ)、29.67±0.20(2θ)、30.13±0.20(2θ)、32.25±0.20(2θ)、33.02±0.20(2θ)、33.48±0.20(2θ)、および38.69±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0091

本発明による臭化水素酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、9.93±0.20(2θ)、14.39±0.20(2θ)、15.22±0.20(2θ)、17.60±0.20(2θ)、20.81±0.20(2θ)、21.61±0.20(2θ)、24.37±0.20(2θ)、24.73±0.20(2θ)、25.19±0.20(2θ)、27.14±0.20(2θ)、27.94±0.20(2θ)、29.00±0.20(2θ)および30.75±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、16.60±0.20(2θ)、19.48±0.20(2θ)、19.95±0.20(2θ)、21.26±0.20(2θ)、25.52±0.20(2θ)、25.69±0.20(2θ)、26.05±0.20(2θ)、29.44±0.20(2θ)、29.67±0.20(2θ)、30.13±0.20(2θ)、32.25±0.20(2θ)、33.02±0.20(2θ)、33.48±0.20(2θ)、および38.69±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、8.73±0.20(2θ)、12.29±0.20(2θ)、13.38±0.20(2θ)、15.94±0.20(2θ)、23.58±0.20(2θ)、26.54±0.20(2θ)、31.71±0.20(2θ)、32.77±0.20(2θ)、33.75±0.20(2θ)、35.42±0.20(2θ)、35.94±0.20(2θ)、36.45±0.20(2θ)、36.79±0.20(2θ)、37.52±0.20(2θ)、38.28±0.20(2θ)、38.94±0.20(2θ)、39.21±0.20(2θ)および39.67±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0092

臭化水素酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図1に示されている。

0093

本発明の別の主題は、マロン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。

0094

本発明によるマロン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、8.75±0.20(2θ)、11.85±0.20(2θ)、13.74±0.20(2θ)、16.78±0.20(2θ)、18.09±0.20(2θ)、19.17±0.20(2θ)、16.65±0.20(2θ)、20.45±0.20(2θ)、21.66±0.20(2θ)、24.80±0.20(2θ)および25.55±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0095

好ましくは、本発明によるマロン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、5.43±0.20(2θ)、14.38±0.20(2θ)、16.09±0.20(2θ)、16.39±0.20(2θ)、17.21±0.20(2θ)、18.43±0.20(2θ)、18.69±0.20(2θ)、21.02±0.20(2θ)、23.77±0.20(2θ)、24.07±0.20(2θ)、25.31±0.20(2θ)、26.14±0.20(2θ)、26.73±0.20(2θ)、27.49±0.20(2θ)、28.16±0.20(2θ)、30.05±0.20(2θ)、30.45±0.20(2θ)、31.21±0.20(2θ)、31.51±0.20(2θ)、35.37±0.20(2θ)および37.15±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0096

本発明によるマロン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、8.75±0.20(2θ)、11.85±0.20(2θ)、13.74±0.20(2θ)、16.78±0.20(2θ)、18.09±0.20(2θ)、19.17±0.20(2θ)、16.65±0.20(2θ)、20.45±0.20(2θ)、21.66±0.20(2θ)、24.80±0.20(2θ)および25.55±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、5.43±0.20(2θ)、14.38±0.20(2θ)、16.09±0.20(2θ)、16.39±0.20(2θ)、17.21±0.20(2θ)、18.43±0.20(2θ)、18.69±0.20(2θ)、21.02±0.20(2θ)、23.77±0.20(2θ)、24.07±0.20(2θ)、25.31±0.20(2θ)、26.14±0.20(2θ)、26.73±0.20(2θ)、27.49±0.20(2θ)、28.16±0.20(2θ)、30.05±0.20(2θ)、30.45±0.20(2θ)、31.21±0.20(2θ)、31.51±0.20(2θ)、35.37±0.20(2θ)および37.15±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、10.71±0.20(2θ)、12.68±0.20(2θ)、22.47±0.20(2θ)、23.27±0.20(2θ)、28.88±0.20(2θ)、29.45±0.20(2θ)、30.95±0.20(2θ)、32.89±0.20(2θ)、33.48±0.20(2θ)、33.96±0.20(2θ)、35.96±0.20(2θ)、36.68±0.20(2θ)、38.05±0.20(2θ)および39.44±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0097

マロン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図2に示されている。

0098

本発明の別の主題は、サッカリンおよび(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。

0099

本発明によるサッカリンおよび(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、13.20±0.20(2θ)、12.73±0.20(2θ)、13.41±0.20(2θ)、14.78±0.20(2θ)、16.16±0.20(2θ)、17.12±0.20(2θ)、19.66±0.20(2θ)、21.20±0.20(2θ)、21.86±0.20(2θ)、23.44±0.20(2θ)および24.31±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0100

好ましくは、本発明によるサッカリンおよび(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、9.24±0.20(2θ)、11.55±0.20(2θ)、12.21±0.20(2θ)、14.40±0.20(2θ)、23.91±0.20(2θ)、24.92±0.20(2θ)、26.18±0.20(2θ)、26.71±0.20(2θ)、27.42±0.20(2θ)、27.95±0.20(2θ)、28.51±0.20(2θ)、29.38±0.20(2θ)、30.12±0.20(2θ)および30.84±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0101

本発明によるサッカリンおよび(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、13.20±0.20(2θ)、12.73±0.20(2θ)、13.41±0.20(2θ)、14.78±0.20(2θ)、16.16±0.20(2θ)、17.12±0.20(2θ)、19.66±0.20(2θ)、21.20±0.20(2θ)、21.86±0.20(2θ)、23.44±0.20(2θ)および24.31±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、9.24±0.20(2θ)、11.55±0.20(2θ)、12.21±0.20(2θ)、14.40±0.20(2θ)、23.91±0.20(2θ)、24.92±0.20(2θ)、26.18±0.20(2θ)、26.71±0.20(2θ)、27.42±0.20(2θ)、27.95±0.20(2θ)、28.51±0.20(2θ)、29.38±0.20(2θ)、30.12±0.20(2θ)および30.84±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、9.80±0.20(2θ)、18.11±0.20(2θ)、18.54±0.20(2θ)、20.18±0.20(2θ)、20.40±0.20(2θ)、22.99±0.20(2θ)、25.62±0.20(2θ)、25.98±0.20(2θ)、26.49±0.20(2θ)、27.78±0.20(2θ)、29.81±0.20(2θ)、31.99±0.20(2θ)、32.29±0.20(2θ)、33.31±0.20(2θ)、35.13±0.20(2θ)、36.00±0.20(2θ)、36.56±0.20(2θ)および38.68±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0102

サッカリンおよび(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図3に示されている。

0103

本発明の別の主題は、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態に関する。

0104

本発明による(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶のこの結晶変態は、11.86±0.20(2θ)、15.26±0.20(2θ)、16.00±0.20(2θ)、16.21±0.20(2θ)、17.52±0.20(2θ)、21.75±0.20(2θ)、22.35±0.20(2θ)、24.57±0.20(2θ)および25.21±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0105

好ましくは、本発明による(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態は、加えて、18.69±0.20(2θ)、18.87±0.20(2θ)、19.52±0.20(2θ)、19.75±0.20(2θ)、20.03±0.20(2θ)、21.02±0.20(2θ)、23.17±0.20(2θ)、23.96±0.20(2θ)、25.65±0.20(2θ)、30.72±0.20(2θ)および30.87±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0106

本発明による(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態は、さらに、11.86±0.20(2θ)、15.26±0.20(2θ)、16.00±0.20(2θ)、16.21±0.20(2θ)、17.52±0.20(2θ)、21.75±0.20(2θ)、22.35±0.20(2θ)、24.57±0.20(2θ)および25.21±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、18.69±0.20(2θ)、18.87±0.20(2θ)、19.52±0.20(2θ)、19.75±0.20(2θ)、20.03±0.20(2θ)、21.02±0.20(2θ)、23.17±0.20(2θ)、23.96±0.20(2θ)、25.65±0.20(2θ)、30.72±0.20(2θ)および30.87±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、8.05±0.20(2θ)、9.99±0.20(2θ)、10.45±0.20(2θ)、11.12±0.20(2θ)、11.51±0.20(2θ)、13.88±0.20(2θ)、16.94±0.20(2θ)、25.85±0.20(2θ)、26.36±0.20(2θ)、26.96±0.20(2θ)、27.60±0.20(2θ)、28.10±0.20(2θ)、29.28±0.20(2θ)、29.86±0.20(2θ)、31.22±0.20(2θ)、31.86±0.20(2θ)、32.43±0.20(2θ)、33.46±0.20(2θ)、33.79±0.20(2θ)、34.28±0.20(2θ)、34.85±0.20(2θ)、35.10±0.20(2θ)、36.85±0.20(2θ)、37.60±0.20(2θ)、38.34±0.20(2θ)、38.67±0.20(2θ)および39.15±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0107

フマル酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図4に示されている。

0108

本発明の別の主題は、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。

0109

本発明による1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、13.59±0.20(2θ)、13.97±0.20(2θ)、15.36±0.20(2θ)、18.04±0.20(2θ)、19.75±0.20(2θ)、19.98±0.20(2θ)、20.52±0.20(2θ)、24.37±0.20(2θ)および26.09±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0110

好ましくは、本発明による1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、14.70±0.20(2θ)、16.04±0.20(2θ)、17.43±0.20(2θ)、18.68±0.20(2θ)、21.41±0.20(2θ)、22.88±0.20(2θ)、23.34±0.20(2θ)、23.55±0.20(2θ)、24.17±0.20(2θ)、25.22±0.20(2θ)、26.40±0.20(2θ)および28.84±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0111

本発明による1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、13.59±0.20(2θ)、13.97±0.20(2θ)、15.36±0.20(2θ)、18.04±0.20(2θ)、19.75±0.20(2θ)、19.98±0.20(2θ)、20.52±0.20(2θ)、24.37±0.20(2θ)および26.09±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、14.70±0.20(2θ)、16.04±0.20(2θ)、17.43±0.20(2θ)、18.68±0.20(2θ)、21.41±0.20(2θ)、22.88±0.20(2θ)、23.34±0.20(2θ)、23.55±0.20(2θ)、24.17±0.20(2θ)、25.22±0.20(2θ)、26.40±0.20(2θ)および28.84±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、8.01±0.20(2θ)、10.20±0.20(2θ)、16.34±0.20(2θ)、21.74±0.20(2θ)、25.42±0.20(2θ)、27.37±0.20(2θ)、28.17±0.20(2θ)、28.56±0.20(2θ)、29.36±0.20(2θ)、29.63±0.20(2θ)、30.64±0.20(2θ)、30.99±0.20(2θ)、31.66±0.20(2θ)、31.89±0.20(2θ)、32.97±0.20(2θ)、33.81±0.20(2θ)、34.33±0.20(2θ)、35.07±0.20(2θ)、35.81±0.20(2θ)および38.40±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0112

1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図9に示されている。

0113

本発明の別の主題は、(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−塩または共結晶の結晶変態に関する。

0114

本発明による(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−塩または共結晶のこの結晶変態は、9.35±0.20(2θ)、12.22±0.20(2θ)、13.41±0.20(2θ)、14.00±0.20(2θ)、17.89±0.20(2θ)、18.28±0.20(2θ)、18.73±0.20(2θ)、19.53±0.20(2θ)、19.98±0.20(2θ)、23.19±0.20(2θ)および24.33±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0115

好ましくは、本発明による(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ−塩または共結晶の結晶変態は、加えて、8.41±0.20(2θ)、11.76±0.20(2θ)、16.33±0.20(2θ)、21.33±0.20(2θ)、21.60±0.20(2θ)、22.12±0.20(2θ)、22.87±0.20(2θ)、24.94±0.20(2θ)、25.68±0.20(2θ)、26.38±0.20(2θ)、27.78±0.20(2θ)、28.28±0.20(2θ)、28.42±0.20(2θ)および29.78±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0116

(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図10に示されている。

0117

本発明の別の主題は、セバシン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。

0118

本発明によるセバシン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、12.16±0.20(2θ)、15.31±0.20(2θ)、16.88±0.20(2θ)、18.90±0.20(2θ)、22.66±0.20(2θ)、23.08±0.20(2θ)および25.46±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つまたは複数のX線回折ピークを有する。

0119

好ましくは、本発明によるセバシン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、9.87±0.20(2θ)、12.66±0.20(2θ)、14.83±0.20(2θ)、15.68±0.20(2θ)、19.59±0.20(2θ)、19.82±0.20(2θ)、21.76±0.20(2θ)、23.39±0.20(2θ)、23.92±0.20(2θ)、24.45±0.20(2θ)、24.77±0.20(2θ)および30.86±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークを有していてもよい。

0120

本発明によるセバシン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、12.16±0.20(2θ)、15.31±0.20(2θ)、16.88±0.20(2θ)、18.90±0.20(2θ)、22.66±0.20(2θ)、23.08±0.20(2θ)および25.46±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークならびに、場合により、9.87±0.20(2θ)、12.66±0.20(2θ)、14.83±0.20(2θ)、15.68±0.20(2θ)、19.59±0.20(2θ)、19.82±0.20(2θ)、21.76±0.20(2θ)、23.39±0.20(2θ)、23.92±0.20(2θ)、24.45±0.20(2θ)、24.77±0.20(2θ)および30.86±0.20(2θ)からなる群から選択される1つまたは複数のX線回折ピークばかりでなく、加えて、19.98±0.20(2θ)、26.45±0.20(2θ)、27.12±0.20(2θ)、27.81±0.20(2θ)、28.30±0.20(2θ)、30.20±0.20(2θ)、31.42±0.20(2θ)、31.66±0.20(2θ)、32.19±0.20(2θ)、33.92±0.20(2θ)、34.11±0.20(2θ)、34.39±0.20(2θ)、37.67±0.20(2θ)、38.34±0.20(2θ)、38.92±0.20(2θ)および39.81±0.20(2θ)からなる群から選択される少なくとも1つのX線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。

0121

セバシン酸および(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のX線粉末ディフラクトグラムは、図11に示されている。

0122

本発明の別の態様は、本発明の塩または共結晶を調製するための方法である。

0123

本発明によれば、(a)3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよび少なくとも1種の酸(b1)または(b2)の塩または共結晶は、
・溶媒に3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物を溶かし、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物の溶液へ、酸(b1)もしくは(b2)または、好ましくは、滴下で、酸(b1)もしくは(b2)の水性の溶液もしくは懸濁液あるいは不活性溶媒の溶液もしくは懸濁液を添加するステップか、少なくとも1種の酸(b1)もしくは(b2)または前記の酸(b1)もしくは(b2)の水性の溶液もしくは懸濁液あるいは不活性溶媒の溶液もしくは懸濁液を準備し、不活性溶媒もしくは水を含む不活性溶媒に溶かした3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物の溶液を添加する、好ましくは、滴加するステップか、
3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物と酸(b1)または(b2)を混ぜ、続いて、前記混合物へ不活性溶媒もしくは水を含む不活性溶媒を添加するステップ(ステップ1)と、
・ある時間にわたってある温度にて、好ましくは、室温にてステップ1から得られる混合物を撹拌するか保つステップ(ステップ2)と、
・場合により、好ましくは、20℃と−40℃の間の温度までステップ2から得られる混合物を冷却するステップ(ステップ3)と、
濾過により、少なくとも、構成成分(a)および構成成分(b2)が用いられる場合に、通常、結晶性形態および/または非晶性形態である、形成される固体を集め、場合により、固体を乾燥するステップ(ステップ4)とを包含するプロセスにより合成されてもよい。

0124

明細書中において使用する「不活性溶媒」という用語は、溶媒が、固体構成成分と反応しないが、塩および/または共結晶中に組み入れられてもよいことを意味する。

0125

本発明のプロセスは、場合により、お互いに独立して、
・場合により、種結晶を添加するステップ、
・場合により、溶媒の一部を蒸発させるステップ、
・場合により、本発明の塩または共結晶が、難溶性であるか不溶性である溶媒を添加するステップ、
・場合により、機械的刺激によって結晶沈降および/または共結晶沈降を開始しかつ/または促進するステップ
などの、好ましくは、ステップ2の後に行われてもよいさらなるステップを含んでいてもよい。

0126

一価の酸(b1)または(b2)が、本発明の塩または共結晶を調製するために用いられる場合、用いられる前記酸の量は、好ましくは、構成成分(a)1mol当たり0.4から10molまでの範囲、より好ましくは、0.6から6molまでの範囲、さらにより好ましくは、0.8から5molまでの範囲である。

0127

二価の酸(b1)または(b2)が、本発明の塩または共結晶を調製するために用いられる場合、用いられる前記酸の量は、好ましくは、構成成分(a)1mol当たり0.2から10molまでの範囲、より好ましくは、0.3から6molまでの範囲、さらにより好ましくは、0.4から5molまでの範囲である。

0128

好ましくは、水性溶液または不活性溶媒溶液中で用いられることになる酸(b1)または(b2)の濃度は、0.1mol/Lから飽和までの範囲、より好ましくは、1から20mol/Lまでの範囲、さらにより好ましくは、3から15mol/Lまでの範囲である。

0129

好ましくは、本発明の塩または共結晶を調製するための反応温度は、好ましくは、ステップ2において、−40℃から150℃までの範囲、より好ましくは、0℃から100℃までの範囲、さらにより好ましくは、10℃から60℃までの範囲である。

0130

好ましくは、本発明の塩または共結晶を調製するための反応時間は、好ましくは、ステップ2において、5分から48時間までの範囲、より好ましくは、10分から24時間までの範囲、さらにより好ましくは、30分から12時間までの範囲である。

0131

ステップ4において得ることができる形成される固体は、濾過、遠心分離またはグラジエント法により単離されてもよく、場合により、必要に応じて不活性溶媒(好ましくは、塩または共結晶の調製において用いられる不活性溶媒)で洗浄されてもよい。単離された固体は、減圧および/または高温の下で乾燥されてもよい。

0132

本発明の塩または共結晶の調製に適している任意の不活性溶媒または水を含む不活性溶媒、例えば、塩または共結晶の形成を阻害せず、用いられる出発材料、すなわち成分(a)および(b1)または(b2)を、少なくとも塩または共結晶の調製に必要な量までその中に溶かすことを可能にする任意の不活性溶媒または水を含む不活性溶媒が用いられてもよい。

0133

好ましくは、不活性溶媒または本発明の塩または共結晶の調製に適している媒体は、脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ペンタン石油エーテルおよびシクロヘキサン芳香族炭化水素、例えば、ベンゼントルエンおよびキシレンハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンクロロホルム四塩化炭素ジクロロエタンクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンエーテル、例えば、ジエチルエーテルジイソプロピルエーテルジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、sec−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランジオキサンジメトキシエタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルケトン、例えば、アセトンメチルエチルケトンメチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノンエステル、例えば、酢酸エチル酢酸プロピルおよび酢酸ブチルニトリル、例えば、アセトニトリルプロピオニトリルブチロニトリルおよびイソブチルニトリル、アルコール、例えば、メタノールエタノール1−プロパノール2−プロパノール、1−ブタノール2−ブタノール2−メチル−1−プロパノールおよび2−メチル−2−プロパノール、アミド、例えば、ホルムアミドジメチルホルムアミドジメチルアセトアミドN−メチル−2−ピロリドンおよびヘキサメチルリン酸トリアミド、およびそれらの任意の比での任意の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、本発明の塩または共結晶の調製に適している不活性溶媒は、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールおよびそれらの任意の比での任意の混合物からなる群から選択される。場合により、これらの不活性溶媒のいずれかまたはそれらの任意の組合せは、適当量の水を含んでいてもよい。

0134

本発明の別の態様は、本明細書に記載されている少なくとも1種の塩または共結晶を含む医薬品である。

0135

好ましい実施形態において、医薬品は、固体医薬形態である。しかしながら、液体またはペースト状の医薬形態も可能である。

0136

好ましくは、医薬品は、経口投与のために製剤化される。しかしながら、他の投与経路、例えば、頬側投与、舌下投与経粘膜投与直腸投与腰椎内投与、腹腔内投与経皮投与静脈内投与筋肉内投与殿筋内投与、皮内投与および皮下投与適合している医薬形態も可能である。

0137

製剤に応じて、医薬品は、好ましくは、適当な添加剤および/または賦形剤を含有する。本発明のために適している添加剤および/または賦形剤は、すべて、従来技術から当業者に知られているガレニック(galenic)製剤を達成するための物質である。これらの賦形剤の選択および使用する量は、医療製品が投与されることになる方法、すなわち、経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側にまたは局所にかに依存する。

0138

錠剤チュアブル錠剤糖剤カプセル剤顆粒剤点滴剤ジュース剤またはシロップ剤の形態での調製物が経口投与に適しており、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、容易に再構成される乾燥調製物およびスプレー剤非経口投与局所投与および吸入投与に適している。さらなる可能性は、直腸において使用するための坐剤である。場合により、皮膚の透過を促す手段を加えた、溶けた形態でのデポーキャリア箔またはプラスターにおける使用は、適当な経皮投与形態の例である。経口で投与される場合、本発明の医薬品の最も好ましい調製物は、錠剤の形態である。

0139

経口投与形態のための賦形剤および添加剤の例は、崩壊剤滑沢剤結合剤増量剤離型剤、場合により、溶媒、香味剤、糖、特に、担体希釈剤着色剤抗酸化剤などである。

0140

坐剤について、とりわけ、ワックスまたは脂肪酸エステルおよび塗布の非経口手段のために、担体、保存剤、懸濁助剤などを使用することが可能である。

0141

賦形剤は、例えば、水、エタノール、2−プロパノール、グリセリンエチレングリコールプロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグルコースフルクトースラクトーススクロースブドウ糖糖蜜デンプン修飾デンプンゼラチンソルビトールイノシトールマンニトール微結晶性セルロースメチルセルロースカルボキシメチルセルロース酢酸セルロースシェラックセチルアルコールポリビニルピロリドンパラフィン、ワックス、天然ゴムおよび合成ゴムアカシアゴムアルギネートデキストラン飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸亜鉛ステアリン酸グリセリルラウリル硫酸ナトリウム食用油ゴマ油ココナッツ油ラッカセイ油ダイズ油レシチン乳酸ナトリウムポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸塩化ナトリウム塩化カリウム塩化マグネシウム塩化カルシウム酸化マグネシウム酸化亜鉛二酸化ケイ素酸化チタン二酸化チタン硫酸マグネシウム硫酸亜鉛硫酸カルシウムカリリン酸カルシウムリン酸二カルシウム臭化カリウムヨウ化カリウムタルクカオリンペクチンクロスポビドン寒天およびベントナイトであってよい。

0142

この医療製品、調製物、医薬品および医薬組成物の製造は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、AR Gennaro編、第17版、Mack Publishing Company、Easton、pa. (1985)(非特許文献1)、特に、第8部、第76〜93章に記載されているものなどの医薬製剤の従来技術においてよく知られている手段、装置、方法およびプロセスの助けで行われる。

0143

例えば、錠剤などの固体製剤について、医薬品の活性物質は、例えば、均一な分布で活性物質を含有する固体組成物を形成するために、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは生理学的に許容できるゴムなどの従来の錠剤成分、および水などの医薬希釈剤と共に顆粒化することができる。この場合、均一な分布は、活性物質が、錠剤、カプセル剤、糖剤などの等しく有効な単一投与量形態へ容易に分けることができるように全組成物全体に一様に分布されていることを意味すると理解されるべきである。次いで、固体組成物は、単一投与量形態に分けられる。錠剤または丸剤は、遅延放出の剤形を製造するために一部の他の方法でコーティングするか調合することもできる。適当なコーティング手段は、とりわけ、ポリマー酸およびポリマー酸の、シェラック、例えば、セチルアルコールおよび/または酢酸セルロースなどの材料との混合物である。

0144

本発明の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、即時放出形態で医薬品中に存在する。

0145

本発明の別の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、制御放出形態で医薬品中に存在する。明細書のために、「制御放出形態」という用語は、即時放出形態以外の任意のタイプの放出形態を指し、例えば、遅延放出形態、延長放出形態、持続放出形態、遅速放出形態、拡張放出形態などを包含する。これらの用語は、そのようなタイプの放出を得るための手段、装置、方法およびプロセスのように当業者によく知られている。

0146

本発明の塩または共結晶の遅延放出形態などの「制御放出形態」は、例えば、マトリックス、コーティングまたは浸透作用での放出系(例えば、欧州特許出願公開第1439829号(特許文献2)を参照)によって遅延により達成することができる。しかしながら、上で述べられているように、本発明の塩または共結晶、したがってその構成成分(a)の制御放出を達成するため、そのような製剤は、本発明の塩または共結晶の固有制御放出特性に起因している必要はない。

0147

本発明の塩または共結晶の制御放出形態は、経口投与、直腸投与または経皮投与のための製剤から可能である。好ましくは、医薬品は、1日1回の投与のため、1日2回の投与(bid)のためまたは1日3回の投与のために製剤化され、1日2回の投与(bid)が特に好ましい。

0148

医薬品は、本発明の塩または共結晶のほかに1種または複数のさらなる薬物を含有していてもよい。しかしながら、好ましくは、医薬品は、唯一の薬物として少なくとも1種、好ましくは、1種の塩または共結晶を含有する。

0149

患者へ投与されることになる本発明の塩または共結晶の量は、患者の体重、投与の方法および疾患および/または疼痛の重症度に応じて変わる。本発明の塩または共結晶は、当業者に知られている最高でその最大1日用量までの量で投与されてもよい。好ましい実施形態において、医薬品は、塩または共結晶を基準とする等価投与量として、1〜1000mg、より好ましくは、10〜500mg、さらにより好ましくは、30〜400mg、最も好ましくは、40〜300mgの量で本発明の酸付加塩または共結晶を含有する。

0150

医薬品は、単一錠剤としておよびコーティングされた錠剤として(例えば、フィルムコーティングされた錠剤または糖剤として)提供することができる。錠剤は、通常、丸く両凸であるが、長楕円形も可能である。サシェ剤もしくはカプセル剤を充填するために使用されるか崩壊性錠剤中に圧入される顆粒剤、球状剤ペレット剤またはマイクロカプセル剤も可能である。

0151

本発明の塩または共結晶少なくとも0.001〜99.999%を含有する医薬品は、特に、低い活性投与量において、副作用を回避するために好ましい。医薬品は、好ましくは、本発明の塩または共結晶0.01重量%〜99.99重量%、より好ましくは、0.1〜90重量%、さらにより好ましくは、0.5〜80重量%、最も好ましくは、1.0〜50重量%、特に、5.0〜20重量%を含有する。副作用を回避するため、治療の開始時に、投与されることになる本発明の塩または共結晶の量を、身体がゆっくりと活性物質に慣れるように徐々に増やす(用量設定)ことが有利であってもよい。好ましくは、本発明の塩または共結晶は、先ず、鎮痛活性投与量未満である投与量で投与される。

0152

特に好ましくは、医薬品は、1日1回または1日2回の投与のために製剤化される経口医薬形態を有し、塩または共結晶を基準とする等価投与量として10〜500mgの量で少なくとも1種の本発明の塩または共結晶を含有する。

0153

本発明の別の態様は、疼痛の治療において使用するための少なくとも1種の本発明の塩または共結晶である。

0154

好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛神経障害性疼痛急性疼痛慢性疼痛内臓痛片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。

0155

本発明の別の態様は、疼痛の治療のための医薬品を調製するための少なくとも1種の本発明の塩または共結晶の使用である。

0156

好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。

0157

本発明の別の態様は、哺乳動物において疼痛を治療のための方法であって、哺乳動物へ有効量の少なくとも1種の本発明の塩または共結晶を投与することを含む方法である。

0158

好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。

0159

たとえ本発明による医薬品が、わずかな副作用のみを示しても、例えば、あるタイプの依存性を回避するために、本発明の塩または共結晶に加えて、モルヒネ拮抗剤、特に、ナロキソンおよび/またはレバロルファンを使用することが有利であってもよい。

0160

本発明は、塩または共結晶を含有する医薬品および/または本発明による前記の塩または共結晶を含む剤形を含むキットにも関する。

0161

本発明によるキットは、好ましくは、各場合に、その中に含有される医薬品(剤形)の1日1回の投与、1日2回の投与または1日3回の投与のために設計される。

図面の簡単な説明

0162

タペンタドール臭化水素酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールマロン酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールサッカリン酸塩(saccharinate)のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールヘミ−フマル酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールニコチン酸塩(多形体A1)のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールニコチン酸塩(多形体B1)のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールエンボン酸塩(多形体A)のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールエンボン酸塩(多形体B)のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドール1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールヘミ−(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドールセバシン酸塩のX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
タペンタドール臭化水素酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp:菱形正方形三角形;SGFsp:十字形星印、円)。
タペンタドールマロン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp:菱形、正方形、三角形;SGFsp:十字形、星印、円)。
タペンタドール硝酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp:菱形、正方形、三角形;SGFsp:十字形、星印、円)。
タペンタドールヘミ−フマル酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp:菱形、正方形、三角形;SGFsp:十字形、星印、円)。
タペンタドールニコチン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp:菱形、正方形、三角形;SGFsp:十字形、星印、円)。
タペンタドールエンボン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SGFsp)。
タペンタドールエンボン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp)。
タペンタドール1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SGFsp)。
タペンタドール1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp)。
タペンタドールヘミ−(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SGFsp)。
タペンタドールヘミ−(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp)。
タペンタドールセバシン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SGFsp)。
タペンタドールセバシン酸塩の溶出曲線を示す図である(媒体:SIFsp)。
タペンタドール1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(記号:菱形)、タペンタドールエンボン酸塩(記号:正方形)、タペンタドールセバシン酸塩(記号:三角形)、およびタペンタドールヘミ−(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸塩(記号:十字形)の溶出曲線の平均を示す図である(媒体:SGFsp)。
タペンタドール1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩(記号:菱形)、タペンタドールエンボン酸塩(記号:正方形)、タペンタドールセバシン酸塩(記号:三角形)、およびタペンタドールヘミ−(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸塩(記号:十字形)のの溶出曲線の平均を示す図である(媒体:SIFsp)。

実施例

0163

下記の例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、制限的と解釈されるべきではない。

0164


下で本明細書に記載されているような具体的な塩または共結晶を製造するために、遊離タペンタドール塩基(下記でタペンタドールと呼ぶ)を、欧州特許出願公開第0693475号(特許文献1)に記載されているように得ることができる出発材料として用いた。

0165

例b1−1:タペンタドールおよび(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸の塩または共結晶
タペンタドール20g(0.090mol)および(+)−(2S,3S)ジベンゾイル酒石酸16.19g(0.045mol)を、アセトン400mLに溶かした。混合物を、約3時間にわたって室温にて撹拌した。得られた結晶性沈殿物濾別し、40℃にて減圧下(6mbar)で乾燥した(収量36.1g、100%、融点(DSC):To=152.5℃、Tp=170.7℃;9.7J/g、To=185.7℃、Tp=188.2℃、119.1J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールと(+)−(2S,3S)ジベンゾイル酒石酸の化学量論比2:1を示した。

0166

例b1−2:タペンタドールおよびセバシン酸の塩または共結晶
タペンタドール125g(0.56mol)を、酢酸エチル700mLに溶かした。この溶液に、セバシン酸114.21g(0.56mol)を、少しずつ固体として加えた。次いで、酢酸エチル50mLを加えた。続いて、得られた懸濁液を、約15時間にわたって撹拌した。次いで、得られた結晶性の白色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下(6mbar)で60℃にて乾燥した(収量:232.96g、97.37%、融点(DSC):To=77.9℃、Tp=81.1℃、99.5J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとセバシン酸の化学量論比1:1を示した。

0167

例b1−3:タペンタドールおよび1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の塩または共結晶
タペンタドール120g(0.54mol)を、2−プロパノール700mLに溶かした。この溶液に、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸102.02g(0.54mol)を、少しずつ固体として加えた。次いで、2−プロパノール100mLを加えた。完全な添加後、得られた懸濁液を、約18時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した色がかった沈殿物を濾別し、減圧下(6mbar)で50℃にて乾燥した(収量:199.43g、89.83%、融点(DSC):To=114.9℃、Tp=122.7℃、1.0J/g;To=157.6℃、Tp=159.9℃、78.3J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールと1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の化学量論比1:1を示した。

0168

例b1−4:タペンタドールおよびエンボン酸の塩または共結晶
b1−4−1:
タペンタドール8g(0.036mol)およびエンボン酸14.037g(0.036mol)を、2−プロパノール300mLに懸濁した。添加後、得られた懸濁液を、19時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、7時間にわたって減圧下(6mbar)で50℃にて乾燥した(収量:20.86g、94.7%、融点(DSC):To=114.7℃、Tp=122.0℃;1.5J/g;To=214.8℃、Tp=219.1℃、58.0J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比1:1を示した。

0169

b1−4−2:
エンボン酸877.32mg(0.00226mol)を、エタノール50mLに懸濁した。この混合物に、エタノール5mL中のタペンタドール1g(0.0045mol)を加えた。添加後、得られた懸濁液を、1時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した白色の沈殿物をゆっくりと濾別し、3日にわたって減圧下(6mbar)で40℃にて乾燥した(収量:1.564g、83.3%、融点(DSC):To=222.6℃、Tp=226.5℃、96.7J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとエンボン酸(ヘミ−エンボン酸塩)の化学量論比2:1を示した。

0170

b1−4−3:
タペンタドール110g(0.496mol)を、2−プロパノール3Lに溶かした。この溶液に、エンボン酸193.0g(0.496mol)を、少しずつ得られた溶液へ固体として加えた。次いで、2−プロパノール1Lを加えた。添加後、得られた懸濁液を、24時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下(6mbar)で60℃にて乾燥した(収量:298.14g、98.36%)。1H−NMR分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比1:0.9を示した。過剰の遊離タペンタドール塩基を除去するため、固体を、酢酸エチル1.7Lに懸濁し、撹拌した。3時間後、次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下(3mbar)で60℃にて乾燥した(収量:288.43g、95.16%;融点(DSC):To=217.3℃、Tp=220.1℃;57.2J/g。重量損失(TGA、範囲31〜171℃):0.1%未満。1H−NMR分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比1:1を示した。XRPD分析によれば、多形体Aが得られた。

0171

b1−4−4:
タペンタドール501.32mgおよびエンボン酸878.83mgを、PLS−バイアルに入れ、続いて、テトラヒドロフラン30mLに懸濁した。次いで、得られた混合物を、一夜にわたって30℃および400rpmにてボルテックスした。その後、溶媒を蒸発させると、黄色の油が得られ、結晶化のために冷蔵庫中に置いた。7日後、極めて硬い黄色の固体が得られ、1H−NMR分光法を介して分析した。サンプルは、テトラヒドロフランおおよそ8%を含有していることが判明した。したがって、固体を、16時間にわたって40℃およびおおよそ7mbarにて乾燥した。乾燥した固体の1H−NMR分析は、テトラヒドロフランおおよそ5%と共にタペンタドールとエンボン酸の化学量論比1:1を示した。生成物は、To=35.3℃;Tp=58.0℃;1.4J/g;To=125.2℃;Tp=130.1℃;46.7J/g To=208.6℃;Tp=217.2℃;41.0J/gの融点(DSC)を示した。重量損失(TGA、範囲53〜167℃):−5.7%;To=119.41℃;To=205.50℃。XRPD分析によれば、多形体Bが得られた。

0172

例b1−5:タペンタドールおよび硝酸の塩または共結晶
タペンタドール20g(0.090mol)を、アセトン70mLに溶かした。この溶液に、100μLずつ室温にて硝酸6.30mLを加えた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油を、16時間にわたって室温にて撹拌した。16後、油状材料の一部が結晶化した。酢酸エチル50mLを加えると、残りの油状材料も数分以内に結晶化した。溶媒40mLを蒸発させた。アセトン60mLを加えた。得られた懸濁液を、50℃にて10分にわたって還流させた。アセトン100mLを加え、混合物を、再び、50℃にて10分にわたって還流させた。溶媒40mLを蒸発させ、得られた混合物を、1.5時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した沈殿物を濾別し、40℃にて減圧下(6mbar)で乾燥した(収量21.32g、83%、融点(DSC):To=86.9℃、Tp=88.2℃、0.4J/g;To=119.7℃、Tp=121.3℃、119.3J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールと硝酸の化学量論比1:1を示した。

0173

例b2−1a:タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール20g(0.090mol)およびニコチン酸11.126g(0.090mol)に、THF120mLを加えると、灰色の懸濁液になった。次いで、前記懸濁液の沈殿物を濾別した。濾液を室温にて保ち、溶媒をゆっくりと蒸発させた。23時間後、緑色の油が得られ、n−ヘキサン150mLを加えた。次いで、n−ヘキサンと油状材料の混合物を、50℃にて1時間にわたって撹拌すると、n−ヘキサンと白色の油状材料の混合物となり、ゆっくりと結晶化し始めた。得られた混合物を、溶媒の約半分が蒸発されるまで50℃にてさらに3時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、さらに23時間にわたって室温にて保った。沈殿物を濾別し、n−ヘキサン40mLで洗浄し、40℃にて減圧下(6mbar)で乾燥すると、灰色の固体(28.73g、92.3%)が得られた。1H−NMR分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比1:0.9を示した。得られた生成物は、塩または共結晶の2つの多形性形態の混合物であり、加えて、遊離タペンタドール塩基を含有していた。塩または共結晶の純粋な結晶性形態を得るため、前記生成物26.309gを、ジエチルエーテル350mLに懸濁し、室温にて撹拌した。混合物を、4日にわたって室温にて保ち、得られた結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下で40℃にて乾燥した(収量:24.304g、92.38%、融点(DSC):To=66.2℃、Tp=72.7℃、6.7J/g;To=100.6℃、Tp=104.2℃、79.9J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比1:1を示した。XRPD分析によれば、2つの多形体の混合物が得られた。

0174

例b2−1b:タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール500mg(0.0023mol)を、アセトン4mLに溶かした。ニコチン酸278mgを、55℃にてテトラヒドロフラン22mLに溶かし、タペンタドールの溶液へ加えた。溶媒を、空気の流れで23℃にて一夜にわたって蒸発させた。18時間後、ヘキサン6mLを、黄色がかった油へ加え、スパチュラ機械的に引っかくと、白色から灰色がかった白色の油が得られた。再び、溶媒を、1時間にわたって空気の流れの適用により23℃にて蒸発させると、白色から灰色がかった白色の油が得られた。前記の油を、2時間にわたって40℃にておよび減圧下(6mbar)で乾燥すると、ほとんど無色から無色の油が得られた。23℃まで冷却した後、前記の油は、無色かつ粘着性のままであった。さらに、ヘキサン2mLを、油へ加え、混合物を、スパチュラで引っかいた。4日かけて、溶媒を、ゆっくりと蒸発させると、白色から灰色の結晶性材料(塊)が得られた。再び、ヘキサン6mLを加え、塊を、スパチュラで機械的にサイズを縮小させた。21℃にて24時間ボルテックスした後、灰色の固体を濾別し、1時間にわたって減圧下で40℃にて乾燥すると灰色から白色の結晶が得られた(収量:749mg、96.3%、融点(DSC):To=70.5℃、Tp=76.2℃、103.3J/g;重量損失(TGA、範囲:27〜171℃):−5.9%)。1H−NMR分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比1:1を示した。XRPD分析によれば、多形体B1が得られた。

0175

例b2−1c:タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール120.0gおよびニコチン酸66.744g(1等量)を、1Lフラスコに入れ、テトラヒドロフラン700mlを続いて加えた。少量の溶けなかった白色の固体(ニコチン酸であると分析された)を含む灰色〜茶色がかった懸濁液が得られた。懸濁液を、17時間にわたって室温にて撹拌すると、依然として、溶けなかったニコチン酸を含有していた。テトラヒドロフラン100mLを加えたが、ニコチン酸は、依然として完全に溶けなかった。10分以内に、懸濁液を、ヒートガンでその沸点まで加熱した。2分後、茶色がかった溶液が得られ、室温まで冷却し、空気流中でおおよそ600mLの体積まで蒸発させた。続いて、溶液を、40℃にて水浴を使用して乾燥状態まで蒸発させた。粘稠な油が得られ、完全に乾燥できなかった。油を、100mbarにて真空中で乾燥した。続いて、n−ヘキサン500mLを加え、油を、スパチュラによってフラスコの壁に分布させた(壁上の白色の油)。溶媒を、空気流中で一夜にわたって蒸発させた。17時間後、白色の固体が、フラスコの壁上で得られ、緑色がかった固体が、その表面上の白色の結晶と共にフラスコの底で得られた。極めて硬い残渣を、スパチュラで小さめの部分に縮小した。濾過の後に、白色の固体および緑色がかった〜白色の固体をすりつぶし、濾液と混ぜ合わせた。n−ヘキサンを、この懸濁液へ加え(700mLの総体積まで)、懸濁液を、室温にて撹拌した。室温にて17時間後、固体を濾別し、吸引乾燥し、次いで、40℃およびおおよそ3mbarにてさらに乾燥した。濾液は捨てた。3時間後、固体を粉砕し、さらに乾燥すると、固体生成物185.406g(理論収量の99.28%)が得られた。1H−NMR分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比1:1を示した。XRPDは、唯一の多形性形態(多形体A1)が得られたことを示した。融点(DSC):To=40.16℃;Tp=54.65℃;1.39J/g;To=102.90℃;Tp=105.28℃;97.93J/g、TGは、−0.19%を与えた(29.76〜135.97℃);To=100.22℃;重量損失(TGA、範囲:25〜148℃):0.3%未満)。

0176

例b2−2:タペンタドールおよび臭化水素酸の塩または共結晶
タペンタドール20g(0.090mol)を、酢酸エチル400mLに溶かした。この溶液に、臭化水素酸(48%)10.22mL(0.090mol)を滴加した。添加後、得られた懸濁液を、さらに3時間にわたって撹拌した。結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下(6mbar)で40℃にて乾燥した(収量:25.96g、95.0%、タペンタドールと臭化水素酸の化学量論比1:1;融点(DSC):To=184.9℃、Tp=185.4℃、110.4J/g)。

0177

例b2−3:タペンタドールおよび硫酸の塩または共結晶
b2−3−1:
タペンタドール500mg(2.26mmol)を、アセトン5mLに溶かした。この溶液に、硫酸(96%)125μLを加えた。混合物を、室温にて30分にわたって撹拌した。次いで、溶媒を50℃にて蒸発させた。残った油状の黄色がかった残渣に、シクロヘキサン5mLを加え、得られた混合物を、30分にわたって撹拌した。続いて、混合物を、8日にわたって室温にて保った。次いで、油状の残渣を、エタノール5mLに溶かした。溶媒を、部分的に蒸発させ(約4mL)、シクロヘキサン5mLを再び加え、得られた混合物を、30分にわたって撹拌し、室温にて6日にわたって保つと、油状の材料が得られた。溶媒を、室温にておよび常圧下でゆっくりと蒸発させた。7日後、油状材料は結晶化した。n−ヘキサン5mLを加えると、白色の懸濁液になった。得られた懸濁液を、さらに30分にわたって撹拌し、さらに6日にわたって室温にて保った。沈殿し結晶化した固体を濾別し、真空中で乾燥した(収量:678.73mg、94.1%、融点(DSC):To=63.1℃、Tp=65.1℃、14.1J/g;To=72.6℃、Tp=77.5℃、83.8J/g)。

0178

b2−3−2:
タペンタドール44.3mg(0.2mmol)を、エタノール1mLに溶かした。この溶液に、硫酸(96%)10.7μL(0.2mmol)を加えた。次いで、溶媒を、15分以内に50℃にて蒸発させた。残った無色の油を、室温にて13日にわたって保った。13日後、油は、完全に結晶化した(収量:62mg、97.0%)。1H−NMR分析は、タペンタドールと硫酸の化学量論比1:1(タペンタドールの硫酸塩または共結晶)を示した。

0179

例b2−4:タペンタドールおよびフマル酸の塩または共結晶
b2−4−1:
タペンタドール20g(0.090mol)およびフマル酸5.244g(0.045mol)を、250mL−フラスコ中で均質化した。2−プロパノール200mLを加え、得られた混合物を、約10分にわたって40℃にて撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下で部分的に蒸発させた。蒸発中に、白色の固体が結晶化した。酢酸エチル100mLを加え、得られた懸濁液を、室温にてさらに30分にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を、7日にわたって室温にて保った。沈殿し結晶化した固体を濾別し、酢酸エチル20mLで洗浄した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残った固体を、真空中で乾燥した(収量:24.765g、98.1%;融点(DSC):To=134.0℃、Tp=135.7℃、125.1J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとフマル酸(ヘミフマル酸塩)の化学量論比2:1を示した。

0180

b2−4−2:
フマル酸31.464g(0.271mol)に、アセトン1Lを加えた。得られた混合物を、30分にわたって撹拌した。この懸濁液に、アセトン500mL中のタペンタドール120g(0.542mol)の溶液を、50分以内に滴加した。前記溶液約120mLの添加後、出発材料は、完全に溶ける。前記溶液約150mLの添加後、白色の固体が沈殿し始める。タペンタドールの完全な溶液の添加後、固体は、油状材料に変わった。得られた混合物を、さらに10分にわたって室温にて撹拌した。約10分後、油状材料は、結晶化し始めた。次いで、得られた混合物を、約19時間にわたって室温にて保った。結晶化した固体を濾別し、40℃にて減圧下(6mbar)で乾燥した(収量:147.24g、97.2%;融点(DSC):To=134.0℃、Tp=135.1℃、127.6J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとフマル酸(ヘミフマル酸塩)の化学量論比2:1を示した。

0181

例b2−5:タペンタドールおよびマロン酸の塩または共結晶
タペンタドール20g(0.090mol)およびマロン酸9.403g(0.090mol)を、酢酸エチル300mLに溶かした。添加後、得られた懸濁液を、18時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下(6mbar)で40℃にて乾燥した(収量:28.797g、97.9%、融点(DSC):To=109.8℃、Tp=111.4℃、86.9J/g)。1H−NMR分析は、タペンタドールとマロン酸の化学量論比1:1を示した。

0182

分析−NMR
構造キャラクタリゼーションは、400MHzにおける1H−NMR分光法を使用して行った。
機器BBO(Broad Band Observ)プローブを備えたBruker Avance II 400。
溶媒:d6−ジメチルスルホキシド99.9原子−%、0.1 v/v−%TMS(Aldrich)またはクロロホルム−d 99.8原子−%、0.1 v/v−% TMS(Aldrich)
温度:303(±1)K
TMS(テトラメチルシランシグナルを、0.00ppmにおける内部基準として使用した。

0183

分析−XRPD
X線粉末回折法(XRPD、X線粉末回折):
XRPD検討は、ゲルマニウム単結晶によって単色になされたCuKα1放射線を使用し、透過幾何配置のSTOE Stadi P X線粉末回折計で行った。
Stoe Stadi P
回折計:透過
モノクロメーター湾曲ゲルマニウム(111)
波長:CuKα
検出器線形PSD
走査方式:透過/PSDの移動/固定ω
走査タイプ:2θ:ω(2θ:2°〜50°、ステップ0.5°、ω1°〜25°、ステップ0.25°、時間/ステップ30秒)
d間隔は、1.54060Åの波長を基準として、2θ値からブラッグの法則を使用して計算されてもよい。一般規則として、2θ値は、2θで±0.2°の誤差率を有する。したがって、d間隔値についての実験誤差は、線(ピークの)の位置に左右される。

0184

分析−DSC
示差走査熱量測定(DSC)測定は、Mettler−Toledo DSC 821 Differenzthermoanalyseで行った。

0185

特別の定めのない限り、サンプルは、アルミニウムるつぼピンホール付きの蓋)中で量し、窒素流中で測定した。一般的に、DSC検討は、10℃/分の加熱速度で25〜約200℃またはそれぞれ350℃の温度範囲で行った。DSC分析に関して規定される温度は、特別の定めのない限り、ピーク最大値の温度(ピーク温度Tp)である。ピークのオンセット温度は、Toにより示される。比熱は、J/gで与えられる。

0186

分析−TGA
熱重量検討は、Mettler−Toledo TGA/SDTA851で行った。特別の定めのない限り、サンプルは、アルミニウムるつぼ中で秤量し、窒素流中で測定した。一般的に、TGA検討は、10℃/分の加熱速度で25〜約200℃またはそれぞれ350℃の温度範囲で行った。

0187

分析−溶出
溶出実験は、UV−検出(Photometer Perkin Elmer)を使用してSotax AT7スマートで行った。ウッド(Wood)装置(固有の溶出のため)を備えた容器を使用した。

0188

0.5cm2の表面を持つ錠剤(直径8mm)を、特定の物質約100mgを使用して200N(1分にわたって印加される200kg)のプレス能力を印加することにより作製した。

0189

溶出は、下記の溶出媒体中で行った:
−SIFsp;膵臓粉末パンクレアチン)なしの腸液、pH6.8(Ph.Eur.による);
−SGFsp;膵臓粉末(パンクレアチン)なしの胃液、pH1.2(Ph.Eur.による);
あらゆる単一溶出実験は、900±5mLの体積で行った(媒体の温度:37±1℃、回転速度:100±5rpm)。

0190

含有量(放出される塩基のパーセンテージ;%放出される塩基)は、UV−分光法、波長:271nm、路長キュベット):10mmを使用して検出した。サンプルは、手で取り出した。

0191

溶出曲線は、図12〜21bに示されている。

0192

下記の表において、異なるサンプルから得られる本発明の塩または共結晶の一部についてのさらなるキャラクタリゼーションの結果の一部は、詳細に与えられている
A)(2S,3S)−ジ−ベンゾイル酒石酸およびタペンタドールのヘミ塩またはヘミ共結晶

0193

B)セバシン酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0194

C)1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0195

D)エンボン酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0196

E)マロン酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0197

F)臭化水素酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0198

G)ニコチン酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0199

H)硝酸およびタペンタドールの塩または共結晶

0200

I)フマル酸およびタペンタドールのヘミ塩またはヘミ共結晶

0201

J)サッカリンおよびタペンタドールの塩または共結晶

0202

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