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技術 タウを認識するリン酸化部位特異的抗体

出願人 エーシーイミューンエス.エー.カトリーケユニヴェルシテートルーヴェン
発明者 ファイファー,アンドレアムース,アンドレアスヴァンルーヴェン,フレッドピルグレン,マリアアドルフソン,オスカル
出願日 2011年10月7日 (8年0ヶ月経過) 出願番号 2013-532226
公開日 2014年1月30日 (5年8ヶ月経過) 公開番号 2014-502141
状態 特許登録済
技術分野 突然変異または遺伝子工学 生物学的材料の調査,分析 微生物による化合物の製造 微生物、その培養処理 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 移動様式 ティッピング 標識面 赤外線イメージ 有限責任会社 機器ノイズ 温プレート 赤外線イメージングシステム
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この項目の情報は公開日時点(2014年1月30日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、神経原線維変化によって引き起こされるか又は関連付けられる疾患及び障害治療における治療的及び診断用途のための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、リン酸化された病理学タンパク質タウコンフォーマーを特異的に認識し結合する抗体、及びアルツハイマー病(AD)を含むタウオパチーの治療における治療的及び診断用途のための前記抗体を含有する組成物及び方法に関する。

概要

背景

概要

本発明は、神経原線維変化によって引き起こされるか又は関連付けられる疾患及び障害治療における治療的及び診断用途のための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、リン酸化された病理学タンパク質タウコンフォーマーを特異的に認識し結合する抗体、及びアルツハイマー病(AD)を含むタウオパチーの治療における治療的及び診断用途のための前記抗体を含有する組成物及び方法に関する。

目的

ADの卓越した新たな治療法は、特定のモノクローナル抗体による受動免疫療法により、神経毒性又はシナプス毒性であると推定されるアミロイドペプチドとその凝集体を除去することである

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

哺乳動物タウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープを認識し特異的に結合する抗体、又はその機能性部分であって、該抗体又は抗体断片が可溶性及び不溶性タウタンパク質に対して高い結合親和性を有し、可溶性及び不溶性タウのレベルを調節する抗体又はその機能性部分。

請求項2

前記抗体又は抗体断片が、哺乳動物の脳内で可溶性及び不溶性タウのレベルを調節する、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片

請求項3

前記抗体又は抗体断片が、大脳皮質及び/又は海馬内で可溶性及び不溶性タウのレベルを調節する、請求項2に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項4

前記抗体又は抗体断片が全可溶性タウタンパク質のレベルを減少させる、請求項1から3の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項5

前記抗体又は抗体断片が可溶性リン酸化タウタンパク質のレベルを減少させる、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項6

前記抗体又は抗体断片が高リン酸化タウタンパク質を含む対らせん状細線維のレベルを減少させる、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項7

前記抗体又は抗体断片が全可溶性タウタンパク質、可溶性リン酸化タウタンパク質、及びpTau対らせん状細線維のレベルを減少させる、請求項1から6の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項8

前記哺乳動物がヒトである、請求項1から7の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項9

前記抗体又は抗体断片が少なくとも10nMの解離定数を有する、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項10

前記抗体又は抗体断片が少なくとも5nM、少なくとも2nM、少なくとも1nM、少なくとも500pM、少なくとも300pM、少なくとも200pM、少なくとも100pMの解離定数を有する、請求項1から9の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項11

前記抗体又は抗体断片が104M−1s−1以上、105M−1s−1以上、106M−1s−1以上の会合定数を有する、請求項1から10の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項12

前記抗体又は抗体断片が少なくとも4nMの解離定数と105M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から11の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項13

前記抗体又は抗体断片が少なくとも3nMの解離定数と106M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から12の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項14

前記抗体又は抗体断片が少なくとも2nMの解離定数と104M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から13の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項15

前記抗体又は抗体断片が少なくとも1nMの解離定数と105M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項16

前記抗体又は抗体断片が少なくとも200pMの解離定数と105M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から15の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項17

前記抗体又は抗体断片が少なくとも100pMの解離定数と106M−1s−1以上の会合定数を持つ高結合親和性を有する、請求項1から16の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項18

前記抗体又は抗体断片が、位置18にリン酸化Tyr(Y18)を含むタウaa15−20、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−412、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−411;位置212にリン酸化Thr(pT212)及び位置にリン酸化Ser(pS214)を含むタウaa208−218;位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa393−401、位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa396−401、位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa394−400、位置404にリン酸化Ser(pS404)を含むタウaa402−406、及び位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa393−400からなる群から選択されるエピトープに結合する、請求項1から17の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項19

前記抗体又は抗体断片が位置18にリン酸化Tyr(Y18)を持つタウaa15−20を含むエピトープに結合する、請求項12又は13に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項20

前記抗体又は抗体断片が位置409にリン酸化Ser(pS409)を持つタウaa405−412を含むエピトープに結合する、請求項14又は15に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項21

前記抗体又は抗体断片が位置409にリン酸化Ser(pS409)を持つタウaa405−411を含むエピトープに結合する、請求項16又は17に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項22

前記抗体又は抗体断片が位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa396−401を含むエピトープに結合する、請求項12に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項23

前記抗体又は抗体断片が位置404にリン酸化Ser(pS404)を含むタウaa402−406を含むエピトープに結合する、請求項12に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項24

列番号21、24、27、28、29、32、73、81、93、101、106に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも70%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82、94、102、107に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83、95、103、108に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも60%、特に少なくとも70%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18、70、78、89、98に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79、90、99、115に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つ配列CDR2;及び配列番号14、17、20、72、80、91、100に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つ配列CDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から23の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項25

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から24の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項26

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を含む抗体ドメインを含む請求項1から25の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項27

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から26の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項28

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン(抗体ドメイン)、及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から27の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項29

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から28の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項30

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から29の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項31

配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列持つCDR2、及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から30の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項32

配列番号21に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも76%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号23に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号12に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から31の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項33

配列番号24に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号25に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号26に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号12に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号13に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から32の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項34

CDR1が配列番号27に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を有する第一結合ドメインを含む、請求項33に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項35

CDR1が配列番号28に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を有する第一結合ドメインを含む、請求項33に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項36

配列番号29に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号30に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号31に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号15に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号16に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも94%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号17に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも36%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む請求項1から35の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項37

配列番号32に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号34に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも63%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から36の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項38

配列番号73に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号74に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号75に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号70に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号71に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号72に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から37の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項39

配列番号81に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号82に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号83に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号78に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号79に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号80に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から38の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項40

配列番号93に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号94に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号95に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号89に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号90に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号91に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から39の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項41

配列番号101に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号102に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号103に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号98に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号99に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号100に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から40の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項42

配列番号106に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号107に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号108に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号89に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号115に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号91に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%上記のCDRの何れか一に同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む、請求項1から41の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項43

配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から42の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項44

配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも91%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から43の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項45

配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン(抗体ドメイン);及び/又は、配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも91%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から44の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項46

配列番号69、77、116/92、97、105に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は、配列番号68、76、88、96、104に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から45の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項47

配列番号6又は配列番号7に示されるアミノ酸配列又はそれに対してそれぞれ少なくとも90%及び94%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号1に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも91%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から46の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項48

配列番号8に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号2に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から47の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項49

配列番号9に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号3に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から48の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項50

配列番号10に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号4に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも89%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から49の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項51

配列番号11に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は、配列番号5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも87%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む、請求項1から50の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項52

a.配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はb.配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はc.配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はd.配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はe.配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はf.配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はg.配列番号69に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号68に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はh.配列番号77に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号76に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はi.配列番号116に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号88に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はj.配列番号92に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号88に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はk.配列番号97に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又はl.配列番号105に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号104に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む請求項1から51の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項53

ポリクローナル抗体モノクローナル抗体キメラ抗体ヒト化抗体又は完全ヒト抗体又はその機能性断片である、請求項1から52の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項54

IgG2b、IgG2a又はIgG3アイソタイプのものである、請求項1から53の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項55

請求項1から54の何れか一項に記載の抗体の結合ペプチド又はタンパク質

請求項56

前記結合ペプチド、タンパク質抗体又は抗体断片が、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に凝集したタウタンパク質のリン酸化エピトープを認識し特異的に結合するが、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合しない、請求項1から55の何れか一項に記載の結合ペプチド又はタンパク質又は抗体又はその機能性断片。

請求項57

請求項1から56の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片をコードするポリヌクレオチド

請求項58

a.配列番号35−45に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子;b.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117−119に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子;c.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子;d.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117−119に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子;e.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117−119に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子;f.a)−f)の何れかに記載の核酸分子にハイブリダイズする相補鎖核酸配列を含む核酸分子;g.遺伝コード縮重によって、a)−g)の何れかに定められた核酸配列から逸脱するヌクレオチド配列を含む核酸分子からなる群から選択される核酸分子を含み、a)−g)の何れかに定められた前記核酸配列が、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記抗体が凝集タウタンパク質に対して高親和性を有し、可溶性及び不溶性のタウレベルを調節する、請求項57に記載のポリヌクレオチド。

請求項59

請求項1から58の何れか一項に記載の結合ペプチド又はタンパク質、抗体又はその断片、又はポリヌクレオチド、又はそれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体一緒治療的有効量含有する薬学的組成物

請求項60

哺乳動物のタウタンパク質の2つの異なるリン酸化エピトープを認識し結合する、請求項1から59の何れか一項に記載の少なくとも2つの結合ペプチド又はタンパク質、抗体又はその機能性断片、又はポリヌクレオチドを含む、請求項59に記載の薬学的組成物。

請求項61

異なるアミロイド形成タンパク質を認識し結合する更なる抗体又はその機能性断片を含む、請求項59又は60に記載の薬学的組成物。

請求項62

哺乳動物、特に治療を必要としているヒトにおいて治療に使用するための、特に、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に使用するための、請求項1から61の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせ。

請求項63

哺乳動物における認知障害、特に該障害罹患したヒトの認知障害の治療又は緩和において使用のための、請求項1から62に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、又は薬学的組成物。

請求項64

哺乳動物、特にヒトの認知障害の治療又は緩和が、認知障害の進行の停止へと導く、請求項1から63に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物。

請求項65

哺乳動物、特にヒトの認知障害の治療又は緩和が、治療された被験体において、記憶力の増大、特に認知記憶容量の完全な回復へと導く、請求項1から64に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物。

請求項66

アルツハイマー病クロイツフェルトヤコブ病ボクサー痴呆ダウン症候群ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、封入体筋炎、およびプリオンタンパク質アミロイド血管障害外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されないタウ及びアミロイド病理の共存を示す疾患又は障害、及び、筋萎縮性側索硬化症グアムパーキンソニズム認知症複合神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハレルフォルデン−スパッツ病、多系統萎縮症C型ニーマン−ピック病淡蒼球−橋−黒質変性(Pallido−ponto−nigral degeneration)、ピック病進行性皮質下グリオーシス進行性核上麻痺亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィーを含むがこれらに限定されない、明確なアミロイド病理を示さない更なる疾患又は障害を含む神経変性疾患又は障害の不均一な群を含む、タウオパチーにおける優勢な脳病理である神経原線維の形成によって引き起こされる又は関連する疾患及び障害の治療に使用される、請求項1から65に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物。

請求項67

アルツハイマー病の治療に使用のための、請求項1から66に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物。

請求項68

タウオパチーなどの神経変性疾患又は障害の治療のための方法であって、動物、具体的には哺乳動物に対して、特にそうした疾患又は障害に罹患したヒトに対して、請求項1から67の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを投与することを含む方法。

請求項69

アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー痴呆、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、封入体筋炎、およびプリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されないタウ及びアミロイド病理の共存を示す疾患又は障害、及び、筋萎縮性側索硬化症/グアムのパーキンソニズム−認知症複合、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハレルフォルデン−スパッツ病、多系統萎縮症、C型ニーマン−ピック病、淡蒼球−橋−黒質変性、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィーを含むがこれらに限定されない、明確なアミロイド病理を示さない更なる疾患又は障害を含む神経変性疾患又は障害の不均一な群を含む、タウオパチーにおける優勢な脳病理である神経原線維の形成によって引き起こされる又は関連する疾患及び障害の治療のための、請求項1から68に記載の方法。

請求項70

請求項1から69の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片、結合ペプチド又はタンパク質又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを前記動物又はヒトに投与することにより、タウオパチーなどの神経変性疾患に罹患した動物、特に哺乳動物又はヒトにおいて受動免疫応答誘導するための方法。

請求項71

サンプル中又はインサイツで、抗体又はその活性断片のタウタンパク質のエピトープに対する免疫特異的結合を検出することを含む、患者のタウタンパク質に関連した疾患、障害又は状態を診断する方法であって、a.タウタンパク質を含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、請求項1から70の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片と接触させ、該ペプチド又はその断片がタウタンパク質のエピトープに結合し;b.抗体をタウタンパク質に結合させて免疫複合体を形成し;c.免疫複合体の形成を検出し;そしてd.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウタンパク質の存在又は欠損と相関させる;工程を含む方法。

請求項72

サンプル中又はインサイツで、抗体又はその活性断片のタウタンパク質のエピトープに対する免疫特異的結合を検出することを含む、患者のタウタンパク質に関連した疾患、障害又は状態に対する素因を診断する方法であって、a.タウ抗原を含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、請求項1から71の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片と接触させ、該ペプチド又はその断片がタウタンパク質のエピトープに結合し;b.抗体をタウ抗原に結合させて免疫複合体を形成し;c.免疫複合体の形成を検出し;そしてd.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ;e.前記免疫複合体の量を正常コントロール値と比較する、工程を含み、正常コントロール値と比較して前記凝集体の量の増加が、前記患者がタウタンパク質関連疾患又は状態に罹患しているか又は発症するリスクがあることを示す方法。

請求項73

請求項1から72の何れか一項に記載の抗体又は薬学的組成物による治療後に患者の微小残存病変監視するための方法であって、a.タウ抗原を含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、請求項1から72の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片と接触させ、該ペプチド又はその断片がタウタンパク質のエピトープに結合し;b.抗体をタウ抗原に結合させて免疫複合体を形成し;c.免疫複合体の形成を検出し;そしてd.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ、e.前記免疫複合体の量を正常コントロール値と比較する、ことを含み、正常コントロール値と比較して前記凝集体の量の増加が、前記患者が微小残存病変になお罹患していることを示す方法。

請求項74

請求項1から73の何れか一項に記載の抗体又は薬学的組成物により治療される患者の応答性予測するための方法であって、a.タウ抗原を含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、請求項1から73の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片と接触させ、該ペプチド又はその断片がタウタンパク質のエピトープに結合し;b.抗体をタウ抗原に結合させて免疫複合体を形成し;c.免疫複合体の形成を検出し;そしてd.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ、e.治療開始前と後で前記免疫複合体の量を比較する、ことを含み、前記凝集体の量の減少が、前記患者が治療に対して応答する高い可能性を有していることを示す方法。

請求項75

請求項1から74の何れか一項に記載の抗体を含む、タウタンパク質関連疾患、障害又は状態の検出又は診断のための検査キット

請求項76

本発明による一以上の抗体又はその機能性断片と、タウ抗原と結合させて免疫複合体を形成させて、免疫複合体の有無がタウ抗原の有無と相関するように免疫複合体の形成を検出する目的で抗体を用いるための説明書とを収容する容器を含む、請求項1から75に記載の検査キット。

請求項77

位置18にリン酸化Tyr(Y18)を含むタウaa15−20、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−412、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−411;及び位置212にリン酸化Thr(pT212)及び位置にリン酸化Ser(pS214)を含むタウaa208−218;位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa393−401、位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa396−401、位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa394−400、位置404にリン酸化Ser(pS404)を含むタウaa402−406、及び位置396にリン酸化Ser(pS396)を含むタウaa393−400からなる群から選択されるエピトープ。

請求項78

請求項1から77の何れかに記載の抗体を産生する細胞株

請求項79

2010年8月25日にDSMACC3079として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10F9C12A11である、請求項78に記載の細胞株。

請求項80

2010年8月25日にDSMACC3081として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12である、請求項78に記載の細胞株。

請求項81

2010年8月25日にDSMACC3080として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1A11C11である、請求項78に記載の細胞株。

請求項82

2010年8月25日にDSMACC3088として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1G6E6である、請求項78に記載の細胞株。

請求項83

2010年8月25日にDSMACC3084として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6A10C11である、請求項78に記載の細胞株。

請求項84

2010年3月10日にDSMACC3087として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6G7A12である、請求項78に記載の細胞株。

請求項85

2010年8月25日にDSMACC3086として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8A12G7である、請求項78に記載の細胞株。

請求項86

2010年8月25日にDSMACC3085として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8E12H8である、請求項78に記載の細胞株。

請求項87

2010年8月25日にDSMACC3082として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3である、請求項78に記載の細胞株。

請求項88

2010年8月25日にDSMACC3083として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(2)B9F11D5である、請求項78に記載の細胞株。

請求項89

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号54の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号54の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3079として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10F9C12A11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片

請求項90

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号54の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3081として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項91

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対を用いて、2010年8月25日にDSMACC3080として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1A11C11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項92

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対を用いて2010年8月25日にDSMACC3088として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1G6E6のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項93

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46及び配列番号52の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3084として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6A10C11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項94

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46及び配列番号52の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3087として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6G7A12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項95

a1.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;又はa2.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対を用いて、2010年8月25日にDSMACC3086として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8A12G7のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項96

a1.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;又はa2.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対を用いて、2010年8月25日にDSMACC3085として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8E12H8のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項97

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号49;配列番号56及び配列番号57の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号55の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3082として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項98

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号57の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの対;b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号55の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2010年8月25日にDSMACC3083として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(2)B9F11D5のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項99

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号149の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号120、123、124、136、137、138、139、及び140からなる群から選択される5’プライマーと配列番号131、134,及び141−148らなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年8月30日にDSMACC3139として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項100

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号51及び169−174からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号124、127,及び150−158からなる群から選択される5’プライマーと配列番号130,及び159−168らなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年8月30日にDSMACC3137として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項101

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号178、179及び180からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号121、127、139、154、155,及び175からなる群から選択される5’プライマーと配列番号128、129、147、176,及び177からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年8月30日にDSMACC3140として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項102

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号51及び188−192からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号120、124、126、181、182及び183からなる群から選択される5’プライマーと配列番号144、145及び184−187からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年8月30日にDSMACC3138として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−41のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項103

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50及び201−204からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号121、137、151及び193−197からなる群から選択される5’プライマーと配列番号131、141、144、166、198、199及び200からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年8月30日にDSMACC3136として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項104

a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号209−214、及び219−221からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号215の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又はb.第二結合ドメインの増幅のために配列番号216、217及び218からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号208の3’プライマーを含むプライマーの混合を用いて、2011年9月6日にDSMACC3141として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項1に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項105

前記抗体が、IgG2a、IgG2b又はIgG3アイソタイプの抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体である、請求項1から104の何れか一項に記載の抗体又はその機能性断片。

請求項106

請求項1から105の何れか一項に記載の結合ペプチド又はタンパク質又は抗体。

請求項107

請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の抗体を産生する細胞株。

請求項108

請求項57又は58のポリヌクレオチドを含有する細胞株。

請求項109

適切な培養培地中で請求項106に記載の細胞株を培養する工程を含む、請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の抗体を産生する方法。

請求項110

適切な培養培地中で請求項78から88の何れか一項に記載の細胞株を培養する工程を含む、請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の抗体を産生する方法。

請求項111

細胞株又は培養培地から抗体を精製する工程を更に含む、請求項109又は110に記載の方法。

請求項112

タウタンパク質に関連した疾患又は障害の群であるタウオパチーの治療において使用のための医薬の調製における、請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の、任意の機能性部分を含む抗体の使用。

請求項113

タウタンパク質に関連した疾患又は障害の群であるタウオパチーに関連した症状の治療又は緩和において使用のための医薬の調製における、請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の、任意の機能性部分を含む抗体の使用。

請求項114

タウオパチーに罹患した哺乳動物における認知記憶容量を保持する又は増加させることに使用のための医薬の調製における、請求項1から54、56の何れか一項に記載又は請求項89から105の何れか一項に記載の、任意の機能性部分を含む抗体の使用。

請求項115

2010年8月30日にDSMACC3136として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48である、請求項78に記載の細胞株。

請求項116

2010年8月30日にDSMACC3137として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30である、請求項78に記載の細胞株。

請求項117

2010年8月30日にDSMACC3138として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−41である、請求項78に記載の細胞株。

請求項118

2010年8月30日にDSMACC3139として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18である、請求項78に記載の細胞株。

請求項119

2010年8月30日にDSMACC3140として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40である、請求項78に記載の細胞株。

請求項120

2010年9月6日にDSMACC3141として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12である、請求項78に記載の細胞株。

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0001

本発明は、神経原線維変化によって引き起こされるか又は関連付けられる疾患及び障害治療における治療的及び診断用途のための方法及び組成物に関する。特に、本発明は、リン酸化された病理学タンパク質タウコンフォーマーを特異的に認識し結合する抗体、及びアルツハイマー病(AD)を含むタウオパチーの治療における治療的及び診断用途のための前記抗体を含有する組成物及び方法に関する。

0002

神経原線維変化と経粘膜送達NTS)は、アルツハイマー病の主要な神経病理学的特徴(AD)である。それらは、アスパラギン又はアスパラギン酸残基のリン酸化、脱アミド化及び異性化を含む翻訳後修飾を受けた微小管結合タンパク質タウから構成されている。それらは高リン酸化タンパク質のタウとそのコンフォーマーの凝集により由来する。ADは、多くの神経変性タウオパチーと、特に前頭側頭認知症(FTD)の指定された型とこの病理共有する。

0003

タンパク質タウは、微小管MT)に貪欲に結合する「天然アンフォールドした」自在に可溶なタンパク質であり、それらの会合と安定を促進する。MTは、ニューロン細胞骨格完全性のために−それにより、神経回路の適切な形成と機能のために、それゆえ学習と記憶のために、主として重要である。タウのMTに対する結合は、主にインビトロ非神経細胞において実証されるように、動的リン酸化及び脱リン酸化によって制御される。可能なリン酸化部位が多数であるゆえ(>80)、各々の正確な寄与と関与するキナーゼインビボにおいて多くが不明確なままである。

0004

ADの脳において、タウ病理は、アミロイド病理より後で、そして恐らくアミロイド病理に応答して発展し、これは、アミロイドカスケードという仮説の本質を構成している。このことはADとダウン症患者における研究に基づいて示され、アミロイドとタウ病理学の併用によるトランスジェニックマウスの研究により実証されている(Lewis et al., 2001; Oddo et al., 2004; Ribe et al., 2005; Muyllaert et al, 2006; 2008; Terwel et al, 2008)。

0005

ヒトのAD患者における両方の病理の正確なタイミング並びにアミロイドをタウ病理学にリンクするメカニズムはほとんどわかっていないが、しかし作用する神経シグナル伝達経路活性化又は主要な「タウキナーゼ」としてGSK3とcdk5による活性化が関与することが提唱されている。

0006

タウオパチーは無害副作用ではなくADにおける主要な病理学的実行者であるという仮説は完全にお互いを実証する健全な遺伝的、病理学的及び実験的な観察に基づいている:
アミロイドタンパク質前駆体(APP)又はプレセニリンにおける変異に起因する早期発症型家族性ADの症例において、絶対的病原性の原因はアミロイドの蓄積であるが、常にその病理学は、遅発性散発性AD症例の場合と同一の副次的タウオパチーを含み;
認知機能障害と認知症の重症度は、アミロイドに対するPIB−PETイメージングを含み多くの「偽陽性」:高い脳アミロイド負荷を持つ認知健常者を同定するいくつかの臨床フェーズ1&2研究によってごく最近例示されるように、アミロイド病理ではなく、タウオパチーと相関しており;
・家族制FTDにおいて、タウオパチーは、変異体タウによって引き起こされ、アミロイド病理無しに直接神経変性を引き起こし;
実験マウスモデルにおいて、アミロイド病理によって引き起こされる認知障害がタンパク質タウ(ロバソンら、2007)の欠損によってほぼ完全に緩和される(Roberson et al, 2007)。

0007

議論の併用により、タンパク質タウがAD及び関連する神経変性タウオパチーにおける認知機能消滅の主要なプレーヤーであるとする仮説を支持している。

0008

ADの卓越した新たな治療法は、特定のモノクローナル抗体による受動免疫療法により、神経毒性又はシナプス毒性であると推定されるアミロイドペプチドとその凝集体を除去することである。

0009

本明細書に提案されるように、タウ病理を標的とする免疫療法は、既知の病理学的タンパク質タウ、コンフォーマーに対抗することが予想され、又はシナプス機能障害及び神経変性を引き起こすことが仮定される。生じたアミロイド病理及び高リン酸化タンパク質タウのニューロン内の凝集体が、軽度認知障害(MCI)からADの重度認知症につながる、病理学的事象の認知機能及び変性カスケードに相乗的に作用することが提案されている。従って、現在の単一治療法とは対照的に、アミロイド指向(又は他の)薬とタウ指向の薬の組み合わせが、好ましくかつ実質的により有効なADの治療法を構成するであろう。

0010

タンパク質タウを標的にする他の治療的アプローチ不足しており主に以下を含む:
・タウのリン酸化を病的レベルにまで増加させると考えられているキナーゼの阻害剤
・高リン酸化タンパク質タウの細胞質凝集を阻止する化合物

0011

これらのアプローチは特異性及び有効性の様々な欠点、APP及びアミロイドの代謝を改変する試みを共有する問題を負い、全てはタウに対する免疫療法を含む追加治療の選択肢の継続的な探索の重要性を強調している。

0012

実際には、−ターゲットはおろか−インビトロでの病理学的タウのコンフォーマーを定義するために、全く努力が捧げられされていない。Aβ42のフェーズII臨床試験では、もつれた病理学が十分に考慮されるようには見えず、徹底的に分析されるようにも見えなかった(Nicoll et al., 2003; Masliah et al., 2005)。一方、AD様病理が混合した前臨床マウスモデルにおいてアミロイドを標的とする実験的免疫療法は、タウ凝集体が持続するものの、タウ病理における影響も実証した(Oddo et al., 2004)。

0013

免疫療法によって細胞内タンパク質タウに接近する実現可能性において幾つかの疑問が投げかけられた。これらはタウオパチーのマウスモデルの最も最近の実験研究によって反論されている(Asuni et al., 2007)。それらは、タンパク質タウ由来リン酸化ペプチドワクチン接種により、もつれ病理の減少及び機能の改善を示した。これらのデータは、パーキンソン病(PD)及びレビー小体病モデルにおけるα−シヌクレインを標的免疫療法の以前の報告(Masliah et al., 2005, 2011)、及び筋萎縮性側索硬化症ALS)モデルにおけるスーパーオキシドジスムターゼの以前の報告(Urushitiani et al., 2007)を実証している。これらの疾患は、細胞内タンパク質が、まだ十分に理解されていないメカニズムによってシナプスの欠陥と神経変性へと導く実施例である。一方、使用されたアジュバント、すなわち完全フロイント百日咳毒素が、その研究の否定的な結果に貢献したかもしれないが、細菌で生産され分離された完全長組換えタンパク質のタウはワクチンとしては適していないように見える(Rosenmann et al., 2006)。

0014

例えば、アミロイドと同じくらいADにおいて典型的な高リン酸化タンパク質タウのニューロン内凝集体によって生じるADにおいて、アミロイド病理などの神経変性疾患を引き起こすことが知られているか−又は推定される病的タンパク質コンフォーマーに対抗するように作用する受動及び/又は能動免疫療法について、未だ対処されていない必要性が存在する。

0015

この未だ対処されていない必要性が、タウタンパク質の主要な病的リン酸化エピトープを認識し結合する結合タンパク質を提供することによって本発明の範囲内で満たされる可能性がある。特に、本発明は、ADを含むタウオパチーにおいてシナプス及び神経毒性に関与すると考えられている、タンパク質のタウにおいて、特に凝集したタウタンパク質上の線状及び立体構造的、単一及び複合体のリン酸化エピトープを提供する。

0016

従って、本発明は、一実施態様において、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、その結合ペプチド又はタンパク質又は抗体は、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に凝集したタウ蛋白質のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで、前記結合ペプチド又は抗体は可溶性及び不溶性タウ蛋白質に対して高い結合親和性を有し、特に脳において、可溶性及び不溶性タウのレベルを、特に解離定数が少なくとも10nM、特に少なくとも8nM、特に少なくとも5nM、特に少なくとも2nM、特に少なくとも1nM、特に少なくとも500pM、特に少なくとも400pM、特に少なくとも300pM、特に少なくとも200pM、特に少なくとも100pM、特に少なくとも50pMで調節する。
第二の実施態様において、本発明は結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、104M−1s−1以上、特に3−5×104M−1s−1以上、特に105M−1s−1以上;特に2−9×105M−1s−1以上、特に106M−1s−1以上、特に1−4×106M−1s−1以上、特に107M−1s−1以上の会合定数を有する。

0017

第三の実施態様において、本発明は結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、解離定数が少なくとも4nM及び会合定数が105M−1s−1以上、特に解離定数が少なくとも3nM及び会合定数が106M−1s−1以上、特に解離定数が少なくとも2nM及び会合定数が104M−1s−1以上、特に解離定数が少なくとも1nM及び会合定数が105M−1s−1以上、特に解離定数が少なくとも200pM及び会合定数が105M−1s−1以上、特に解離定数が少なくとも100pM及び会合定数が106M−1s−1以上を持つ高い結合親和性を有する。

0018

本発明の一実施態様(4)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかの結合ペプチド又はタンパク質又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、哺乳動物、特にリン酸化Tyrを位置18(Y18)に含むタウのaa15−20、リン酸化Serを位置409(pS409)に含むタウのaa405−411;及びリン酸化Thrを位置212(pT212)に及びリン酸化Serを位置214(pS214)タウのaa208−218からなる群から選択される、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のエピトープに結合する。

0019

一実施態様(5)は、前述の実施態様の何れかの結合ペプチド又は抗体に関し、ここで前記ペプチドは、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質、しかし具体的には、リン酸化Tyrを位置18(Y18)に持つタウのaa15−20を含む、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のエピトープに結合する。

0020

一実施態様(6)は、前述の実施態様の何れかの結合ペプチド又は抗体に関し、ここで前記ペプチドは、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質、しかし具体的には、リン酸化Serを位置409(pS409)に持つタウのaa405−412を含む、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のエピトープに結合する。

0021

一実施態様(7)は、前述の実施態様の何れかの結合ペプチド又は抗体に関し、ここで前記ペプチドは、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質、しかし具体的には、リン酸化Serを位置409(pS409)に持つタウのaa405−411を含む、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のエピトープに結合する。

0022

一実施態様(8)は、前述の実施態様の何れかの結合ペプチド又は抗体に関し、ここで前記ペプチドは、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質、しかし具体的には、リン酸化Thrを位置212(pT212)及びリン酸化Serを位置214(pS214)に持つタウのaa208−218を含む、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のエピトープに結合する。

0023

その他の実施態様(9)において、本発明は結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32、73、81、93、101、106に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも70%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82、94、102、107に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83、95、103、108に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも60%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18、70、78、89、98に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79、90、99、115に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つ配列CDR2;及び 配列番号14、17、20、72、80、91、100に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つ配列CDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0024

本発明の一実施態様(10)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32、73、81に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18、70、78に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20、72、80に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を含む抗体ドメインを含む。

0025

本発明の一実施態様(11)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32、73、81に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18、70、78に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20、72、80に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3をその配列に含む第二結合ドメインを含む。

0026

本発明の一実施態様(12)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32、73、81に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82に示されるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン(抗体ドメイン);及び/又は配列番号12、15、18、70、78に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20、72、80に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3をその配列に含む第二結合ドメインを含む。

0027

本発明の一実施態様(13)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3をその配列に含む第二結合ドメインを含む。

0028

本発明の一実施態様(14)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3をその配列に含む第二結合ドメインを含む。

0029

本発明の一実施態様(15)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21、24、27、28、29、32、73、81,93,101又は106に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号22、25、30、33、74、82,94、102、又は107に示されるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号23、26、31、34、75、83、95、103、又は108に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号12、15、18、70、78、89,又は98に示されるアミノ酸配列を持つCDR1;配列番号13、16、19、71、79、90、99,又は115に示されるアミノ酸配列を持つCDR2;及び配列番号14、17、20、72、80、91,又は100に示されるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0030

本発明の一実施態様(16)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号21に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも76%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号22に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号21に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号12に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号13に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0031

本発明の一実施態様(17)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号24,又は配列番号27、又は配列番号28に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号25に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号26に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号12に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号13に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号14に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも66%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0032

本発明の一実施態様(18)は、第一結合ドメインを含む実施態様(15)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここでCDR1は配列番号27に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を有する。

0033

本発明の一実施態様(19)は、第一結合ドメインを含む実施態様(15)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここでCDR1は配列番号28に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%同一であるアミノ酸配列を有する。

0034

本発明の一実施態様(20)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号29に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号30に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号31に示されるアミノ酸配を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号15に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号16に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも94%、特に少なくとも98%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号17に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0035

本発明の一実施態様(21)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号32に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号33に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号34に示されるアミノ酸配を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号18に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号19に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、96%、97%、98%又は99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号20に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも63%、特に少なくとも70%、特に少なくとも75%、特に少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、特に少なくとも95%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0036

本発明の一実施態様(22)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号73に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号74に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号75に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号70に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも95%、特に98%、特に99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号71に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号72に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0037

本発明の一実施態様(23)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号81に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号82に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号83に示されるアミノ酸配又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号78に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号79に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号80に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0038

本発明の一実施態様(24)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号93に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号94に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号95に示されるアミノ酸配又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号89に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号90に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号91に示されるアミノ酸配列又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0039

本発明の一実施態様(25)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号101に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号102に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号103に示されるアミノ酸配又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号98に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号99に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号100に示されるアミノ酸配列又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0040

本発明の一実施態様(26)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号106に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号107に示されるアミノ酸配列を持つCDR2,及び配列番号108に示されるアミノ酸配又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号89に示されるアミノ酸配列を持つCDR1、配列番号115に示されるアミノ酸配列を持つCDR2、及び配列番号91に示されるアミノ酸配列又は上のCDRの何れか一に対して少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を持つCDR3を配列に含む第二結合ドメインを含む。

0041

その他の実施態様(27)において、本発明は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。
一実施態様(28)において、本発明は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0042

本発明の一実施態様(29)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号6、7、8、9、10、11に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン(抗体ドメイン)、及び/又は配列番号1、2、3、4、5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0043

その他の実施態様(30)において、本発明は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号69、77、116/92、97、105に示されるアミノ酸配列又はそれに対して特に少なくとも85%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号68、76、88、96、104に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも80%、特に少なくとも85%、特に少なくとも86%、特に少なくとも87%、特に少なくとも88%、特に少なくとも89%、特に少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、特に少なくとも95%、特に少なくとも96%、特に少なくとも97%、特に少なくとも98%、特に少なくとも99%又は100%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0044

本発明の一実施態様(31)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号6又は配列番号7に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも90%及び94%それぞれ同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号1に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも91%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0045

本発明の一実施態様(32)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号8に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号2に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。
本発明の一実施態様(33)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号9に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号3に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0046

本発明の一実施態様(34)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号10に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号4に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも89%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。
本発明の一実施態様(35)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号11に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン、及び/又は配列番号5に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも87%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。
本発明の一実施態様(36)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号69に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%又は99%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号68に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、91%、92%又は93%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0047

本発明の一実施態様(37)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号77に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも93%、94%又は95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号76に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%、89%、又は90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0048

本発明の一実施態様(38)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号116、92、又は118に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも93%、94%又は95%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号88に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも90%、91%、92%又は93%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0049

本発明の一実施態様(39)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号97に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号96に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも86%、87%、88%又は90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0050

本発明の一実施態様(40)は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、配列番号105に示されるアミノ酸配列、又はそれに対して少なくとも98%又は99%同一であるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン;及び/又は配列番号104に示されるアミノ酸配列又はそれに対して少なくとも88%、89%、又は90%同一であるアミノ酸配列を含む第二結合ドメインを含む。

0051

その他の実施態様(41)において、本発明は、実施態様(22)−(24)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号21−34に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号12−20に示されるCDRを含む。

0052

本発明の一実施態様(42)は、実施態様(31)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号21−23及び配列番号24−26にそれぞれ示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号12−14に示されるCDRを含む。

0053

本発明の一実施態様(43)は、実施態様(32)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号27、25、26に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号12−14に示されるCDRを含む。

0054

本発明の一実施態様(44)は、実施態様(33)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号28、25、26に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号12−14に示されるCDRを含む。

0055

本発明の一実施態様(45)は、実施態様(34)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号29−31に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号15−17に示されるCDRを含む。

0056

本発明の一実施態様(46)は、実施態様(35)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号32−34に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号18−20に示されるCDRを含む。

0057

本発明の一実施態様(47)は、実施態様(27)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号73−75に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号70−72に示されるCDRを含む。

0058

本発明の一実施態様(48)は、実施態様(27)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号81−83に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号78−80に示されるCDRを含む。

0059

本発明の一実施態様(49)は、実施態様(27)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号101−103に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号98−100に示されるCDRを含む。

0060

本発明の一実施態様(50)は、実施態様(27)に記載される、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、ここで前記第一結合ドメインは配列番号89、115、及び91に示されるCDRを含み、前記第二結合ドメインは配列番号106−108に示されるCDRを含む。

0061

更に別の実施態様(51)において、本発明は、結合ペプチド又はタンパク質又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、特に前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチド又は抗体に関し、その結合ペプチド又は抗体は哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで前記結合ペプチド又は抗体は、
a.配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
b.配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
c.配列番号8に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
d.配列番号9に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
e.配列番号10に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
f.配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
g.配列番号69に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号68に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
h.配列番号77に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号76に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
i.配列番号116に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号88に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
j.配列番号92に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号88に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
k.配列番号97に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号6に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン;又は
l.配列番号105に示されるアミノ酸配列を含む第一結合ドメイン及び/又は配列番号104に示されるアミノ酸配列を含む第二結合ドメイン
を含む。

0062

本発明の一実施態様(52)において、前述の実施態様の何れかに記載の結合ペプチドは、抗体、特にIgG2a、IgG2b又はIgG3アイソタイプの抗体、特にポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体ヒト化抗体、又は完全ヒト抗体である。
本発明の一実施態様(48)は、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。

0063

一実施態様(53)において、前記ポリヌクレオチドは、
a.配列番号31−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子
b.配列番号31−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子
c.配列番号31−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子
d.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子
e.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子
f.配列番号35−45、配列番号84−87、配列番号109−112及び117に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子
g.a)−f)の何れかに記載の核酸分子にハイブリダイズする相補鎖核酸配列を含む核酸分子;
h.遺伝コード縮重によって、a)−g)の何れかに定められた核酸配列から逸脱するヌクレオチド配列を含む核酸分子
からなる群から選択される核酸分子を含む。

0064

ここで、a)−h)の何れかに定められた前記核酸分子は、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片、特に配列番号67に示され、リン酸化Tyrを位置18に含む(Y18)タウのaa15−20、リン酸化Serを位置409に含む(pS409)タウのaa405−412、リン酸化Serを位置409に含む(pS409)タウのaa405−411、リン酸化Thrを位置212(pT212)及びリン酸化Serを位置214(pS214)に含むタウのaa208−218、リン酸化Serを位置396(pS396)に含むタウのaa393−401、リン酸化Serを位置396(pS396)に含むタウのaa396−401、リン酸化Serを位置396(pS396)に含むタウのaa394−400、リン酸化Serを位置404(pS404)に含むタウのaa402−406、及びリン酸化Serを位置396(pS396)に含むタウのaa393−400から選択される、ヒトタウタンパク質上のリン酸化エピトープを認識し、特異的に結合し、ここで、一実施態様において、前記結合ペプチドは少なくとも10nM、特に少なくとも8nM、特に少なくとも5nM、特に少なくとも2nM、特に少なくとも1nM、特に少なくとも500pM、特に少なくとも400pM、特に少なくとも300pM,特に少なくとも200pM、特に少なくとも100pM、特に少なくとも50pMの解離定数を持つ高い結合親和性を有し、及び/又は104M−1s−1以上、特に3−5×104M−1s−1の間又はそれ以上、特に105M−1s−1以上;特に6−9×105M−1s−1以上;特に106M−1s−1以上、特に1−4×106M−1s−1以上、特に107M−1s−1以上の会合定数を有するが、一実施態様において、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合しない。

0065

本発明の様々な実施態様(54)において、哺乳動物、例えば、神経原線維変化及び変性神経突起における主要構造である対らせん状細線維(PHF)に存在する、特にヒトタウタンパク質、特に微小管結合タンパク質タウ、特に凝集微小管結合型かつ高リン酸化タンパク質タウのリン酸化エピトープを特異的に認識しかつ結合することができるが、一実施態様においては、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合しない、前述の実施態様の何れか一又はその組み合わせに記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチドが与えられる。

0066

本発明の特定の実施態様(55)において、ヒトタウタンパク質は、配列番号67に示されるヒトタウタンパク質である。

0067

従って、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又は抗体は、可溶性タウタンパク質及び/又は可溶性リン酸化タウタンパク質の増加したレベルを含む、哺乳動物又はヒトの脳、大脳皮質及び/又は海馬において、全可溶性タウタンパク質、特に可溶性リン酸化タウタンパク質のレベルを下げるために用いることができる(56)。

0068

前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又は抗体はまた、前記pTau対らせん状細線維(pTau PHF)の増加したレベルを含む、哺乳動物又はヒトの脳、大脳皮質及び/又は海馬において、高リン酸化タウタンパク質を含む対らせん状細線維(pTau PHF)のレベルを下げるために用いることができる(57)。

0069

前記哺乳動物又はヒトのタウタンパク質関連の疾患、障害又は病態の一因である、前記タウタンパク質変異体の増加したレベルを含む哺乳動物又はヒトの脳、特に大脳皮質及び/又は海馬において、全可溶性タウタンパク質及び/又は可能性リン酸化タウタンパク質及び/又はpTau対らせん状細線維(pTau PHF)のレベルの減少は、そうしたタウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状の改善及び/又は緩和へと導き得る(58)。

0070

従って、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又は抗体は、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態の進行を遅らせるか、又は停止するために、治療、特にヒトの治療において用いることができる(59)。

0071

更に、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又は抗体は、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる(60)。

0072

一実施態様(61)において、本発明は、治療における使用のための、特にタウタンパク質関連疾患又は障害の群であるタウオパチーの治療における使用のための、又はタウオパチーに関連した症状を緩和するための、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は抗体に関する。

0073

一実施態様(62)において、本発明は、タウオパチーに罹患する哺乳動物における認知的記憶容量を維持または増加させるために、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は抗体に関する。

0074

本発明の特定の実施態様(63)において、配列番号25、26、27、及び配列番号21、22、23にぞれぞれ与えられる抗体ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−3A8−Ab1,及びACI−36−3A8−Ab2の軽鎖CDRの少なくとも一又は全て、及び/又は配列番号12、13、14に与えられる抗体ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−3A8−Ab1,及びACI−36−3A8−Ab2の重鎖CDRの少なくとも一又は全てを含む結合ペプチド又は抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。

0075

本発明の別の実施態様(64)において、配列番号8、及び配列番号6、7にぞれぞれ与えられる抗体ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−3A8−Ab1,及びACI−36−3A8−Ab2の軽鎖、及び/又は配列番号1及び配列番号2に与えられる抗体ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab12、ACI−36−3A8−Ab1,及びACI−36−3A8−Ab2の重鎖を含む抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。

0076

本発明の別の実施態様(65)において、配列番号29、30、31に与えられる抗体ACI−33−6C10−Ab1及びACI−33−6C10−Ab2の軽鎖CDRの少なくとも一又は全て、及び/又は配列番号15、16、17に与えられる抗体ACI−33−6C10−Ab1及びACI−33−6C10−Ab2の重鎖CDRの少なくとも一又は全てを含む結合ペプチド又は抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。

0077

本発明の別の実施態様(66)において、配列番号32、33、34に与えられる抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖CDRの少なくとも一又は全て、及び/又は配列番号18、19、20に与えられる抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖CDRの少なくとも一又は全てを含む結合ペプチド又は抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。

0078

本発明の特定の実施態様(67)において、配列番号73−75、81−83、93−95、101−103、106−108に与えられる抗体ACI−35−2A1−Ab1;ACI−35−2A1−Ab2;ACI−35−4A6−Ab1;ACI−35−4A6−Ab2;ACI−35−1D2−Ab1;ACI−35−2G5−Ab1の軽鎖CDRの少なくとも一又は全て、及び/又は配列番号70−72、78−80、89−91、98−100に与えられる抗体ACI−35−2A1−Ab1;ACI−35−2A1−Ab2;ACI−35−4A6−Ab1;ACI−35−4A6−Ab2;ACI−35−1D2−Ab1;ACI−35−2G5−Ab1の重鎖CDRの少なくとも一又は全てを含む結合ペプチド又は抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。

0079

本発明の別の実施態様(68)において、配列番号106−108に与えられる抗体ACI−35−2G5−Ab2;ACI−35−2G5−Ab3の軽鎖CDRの少なくとも一又は全て、及び/又は配列番号89、115、91に与えられる抗体ACI−35−2G5−Ab2;ACI−35−2G5−Ab3の重鎖CDRの少なくとも一又は全てを含む結合ペプチド又は抗体が、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失の改善又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いることができる。脳のタウ濃縮体又はpTauに対する前述の実施態様に記載のペプチド又は抗体の結合は、選択された脳切片のタンパク質免疫反応性試験を適用することにより及び脳ホモジネートウエスタンブロッティングにより、それぞれ実施例に記載されるように決定され得る。

0080

その他の実施態様(69)において、本発明は、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド、又はそれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体一緒に治療的有効量含有する薬学的組成物を提供する。

0081

一実施態様(70)において、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド、又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせは、タウオパチーなどの神経変性疾患を含むタウタンパク質関連の疾患又は障害の症状の治療又は緩和のために、治療、特にヒトの治療において用いられる。

0082

従って、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド、抗体及び/又は薬学的組成物は、前記結合ペプチド、抗体及び/又は薬学的組成物を、そうした疾患又は状態に罹患した動物、特に哺乳動物、特にヒトに対して投与して、タウタンパク質関連疾患、障害又は病態の進行を遅らせるか又は停止させるために用いられ得る(71)。

0083

更に、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド、抗体及び/又は薬学的組成物は、前記結合ペプチド、抗体及び/又は薬学的組成物を、そうした疾患又は状態に罹患した動物、特に哺乳動物、特にヒトに対して投与して、タウタンパク質関連の疾患、障害又は病態に関連した症状、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失を改善し又は緩和するために用いられ得る(72)。

0084

一実施態様(73)において、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせは、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病ボクサー痴呆ダウン症候群ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、封入体筋炎、およびプリオンタンパク質アミロイド血管障害外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されないタウ及びアミロイド病理の共存を示す疾患又は障害、及び、筋萎縮性側索硬化症/グアムパーキンソニズム−認知症複合、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハレルフォルデン−スパッツ病、多系統萎縮症C型ニーマン−ピック病淡蒼球−橋−黒質変性(Pallido−ponto−nigral degeneration)、ピック病進行性皮質下グリオーシス進行性核上麻痺亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィーを含むがこれらに限定されない、明確なアミロイド病理を示さない更なる疾患又は障害を含む神経変性疾患又は障害の不均一な群を含む、タウオパチーにおける優勢な脳病理である神経原線維の形成によって引き起こされる又は関連する疾患及び障害の治療に使用される。

0085

一実施態様(74)において、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド、又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせは、アルツハイマー病の治療において治療において用いられる。

0086

本発明の一実施態様(75)において、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを前記動物、特に前記哺乳動物又はヒトに投与することを含み、特に、動物、特に哺乳動物又はヒトの脳、特に大脳皮質及び/又は海馬において、可溶性及び/又は不溶性Tauレベルを調節するための方法が提供される。

0087

一態様において、調節は、可溶性タウタンパク質及び/又は可溶性リン酸化タウタンパク質の増加したレベルを含む、哺乳動物又はヒトの脳、大脳皮質及び/又は海馬において、可溶性タウタンパク質、特に可溶性リン酸化タウタンパク質のレベルを下げることに関する。

0088

本発明の一実施態様(76)において、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを前記動物、特に前記哺乳動物又はヒトに投与することを含み、不溶性タウタンパク質、特にpTau対らせん状細線維(pTauPHF)の増加したレベルを含む、動物、特に哺乳動物又はヒトの脳、特に大脳皮質及び/又は海馬において、不溶性タウタンパク質、特に高リン酸化タウタンパク質を含む対らせん状細線維(pTauPHF)のレベルを下げるための方法が提供される。

0089

一実施態様(77)において、本発明は、そうした疾患又は状態に罹患した前記動物、特に前記哺乳動物又はヒトに対して、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを投与することを含む、動物、特に哺乳動物又はヒトにおいてタウタンパク質関連疾患、障害又は病態の進行を遅らせ又は停止させるための方法に関する。

0090

一実施態様(78)において、本発明は、そうした疾患又は状態に罹患した前記動物、特に前記哺乳動物又はヒトに対して、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを投与することを含み、動物、特に哺乳動物又はヒトにおける、例えば、推論、状況判断、記憶容量、学習、特別なナビゲーションなどを含む認知機能の障害又は喪失などのタウタンパク質関連疾患、障害又は病態に関連した症状を改善し又は緩和するための方法に関する。

0091

一実施態様(79)において、本発明はタウオパチーに罹患した哺乳動物において認知記憶容量を保持するか又は増加させるための方法に関する。

0092

更に別の実施態様(80)において、本発明は、そうした疾患又は状態に罹患した動物、特に哺乳動物、しかし特にヒトに対して、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、ポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを投与することを含む、タウオパチーなどの神経変性疾患又は障害を含む、タウタンパク質に関連する疾患又は障害の治療のための方法が与えられる。

0093

本発明の一実施態様(81)において、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー痴呆、ダウン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、封入体筋炎、およびプリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されないタウ及びアミロイド病理の共存を示す疾患又は障害、及び、筋萎縮性側索硬化症/グアムのパーキンソニズム−認知症複合、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、第17染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハレルフォルデン−スパッツ病、多系統萎縮症、C型ニーマン−ピック病、淡蒼球−橋−黒質変性(Pallido−ponto−nigral degeneration)、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、筋緊張性ジストロフィーを含むがこれらに限定されない、明確なアミロイド病理を示さない更なる疾患又は障害を含む神経変性疾患又は障害の不均一な群を含む、タウオパチーにおける優勢な脳病理である神経原線維の形成によって引き起こされる又は関連する疾患及び障害の治療のための方法が提供され、その方法は、そうした疾患又は障害に罹患した、動物、特に哺乳動物、しかし特にヒトに対して、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを投与することを含む。

0094

本発明の別の実施態様(82)において、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド又は薬学的組成物、又はそれらの組み合わせを前記動物又はヒトに投与することにより、タウオパチーなどの神経変性疾患に罹患した動物、特に哺乳動物又はヒトにおいて受動免疫応答を誘導するための方法が提供される。

0095

本発明の更に別の実施態様(83)において、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分の、サンプル中で又はインサイツでタウタンパク質のエピトープへの免疫特異的結合を検出することを含む、患者のタウタンパク質関連疾患、障害又は病態を診断する方法が提供され、
a.タウタンパク質を含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は又はその断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分と接触させ、ここで前記結合ペプチド又は抗体又はその断片はタウタンパク質のエピトープに結合し;
b.前記結合ペプチド、特に前記抗体、特に前記モノクローナル抗体又はその機能性部分をタウタンパク質に結合させ、免疫複合体を形成させ;
c.免疫複合体の形成を検出し;そして
d.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウタンパク質の存在又は欠損と相関させる
工程を含む。

0096

本発明の更に別の実施態様(84)において、前述の実施態様の何れか一に記載の結合ペプチド又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分の、サンプル中で又はインサイツでタウタンパク質のエピトープへの免疫特異的結合を検出することを含む、患者のタウタンパク質関連疾患、障害又は病態に対する素因を診断するための方法が提供され、
a.タウ抗原含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分と接触させ、そのペプチド又はその断片はタウタンパク質のエピトープに結合し;
b.前記結合ペプチド、特に前記抗体、特に前記モノクローナル抗体又はその機能性部分をタウ抗原に結合させ、免疫複合体を形成させ;
c.免疫複合体の形成を検出し;そして
d.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ;
e.前記免疫複合体の量を正常コントロール値と比較する;
工程を含み、
ここで、正常コントロール値と比較して前記凝集体の量の増加は、前記患者が、タウタンパク質関連疾患又は状態に罹患しているか又は発症するリスクであることを示している。

0097

本発明の一実施態様(85)において、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド、又は薬学的組成物による治療の後で患者の微小残存病変(minimal residual disease)を監視するための方法が提供され、ここで前記方法は、
a.タウ抗原含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分と接触させ、そのペプチド又はその断片はタウタンパク質のエピトープに結合し;
b.前記結合ペプチド、特に前記抗体、特に前記モノクローナル抗体又はその機能性部分をタウ抗原に結合させ、免疫複合体を形成させ;
c.免疫複合体の形成を検出し;そして
d.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ、
e.前記免疫複合体の量を正常コントロール値と比較する、
工程を含み、
ここで、正常コントロール値と比較して前記凝集体の量の増加は、前記患者が、微小残存病変(minimal residual disease)になお罹患していることを示している。

0098

一実施態様(86)において、前述の実施態様の何れか一に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又はポリヌクレオチド、又は薬学的組成物による治療される患者の応答性予測するための方法が提供され、
a.タウ抗原含有すると疑われるサンプル又は特定の体の部分又は体の領域を、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分と接触させ、そのペプチド又はその断片はタウタンパク質のエピトープに結合し;
b.前記結合ペプチド、特に前記抗体、特に前記モノクローナル抗体又はその機能性部分をタウ抗原に結合させ、免疫複合体を形成させ;
c.免疫複合体の形成を検出し;そして
d.サンプル中又は特定の体の部分又は領域において、免疫複合体の存在又は欠損をタウ抗原の存在又は欠損と相関させ、
e.治療開始前と後で前記免疫複合体の量を比較する、
ことを含み、
ここで、前記凝集体の量の減少は、前記患者が治療に対して応答する高い可能性を有していることを示す。

0099

その他の実施態様(87)において、本発明は、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分を含む、タウタンパク質関連疾患、障害又は病態の検出及び診断のための試験キットに関する。

0100

一実施態様(88)において、前記キットは、前述の実施態様の何れか一に記載される一以上の結合ペプチド又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、及び結合ペプチド又は抗体を、タウ抗原に対して結合させ、免疫複合体の存在又は欠損がタウ抗原の存在又は欠損に関連するようにその免疫複合体を形成させるために使用するための説明書を入れる容器を含む。

0101

更に別の実施態様(89)において、本発明は、位置18にリン酸化Tyr(Y18)を含む配列番号67に示されるヒトタウタンパク質のタウaa15−20、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−412、位置409にリン酸化Ser(pS409)を含むタウaa405−411;及び位置212にリン酸化Thr(pT212)及び位置214にリン酸化Ser(pS214)を含むタウaa208−218からなる群から選択されるエピトープに関する。

0102

一実施態様(90)において、前記エピトープはリン酸化Tyrを位置18(Y18)に持つタウaa15−20からなる。

0103

一実施態様(91)において、前記エピトープはリン酸化Serを位置409(pS409)に持つタウaa405−412からなる。

0104

一実施態様(92)において、前記エピトープはリン酸化Serを位置409(pS409)に持つタウaa405−411からなる。

0105

その他の実施態様(93)において、本発明は、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又はその活性断片、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分を生産する細胞株に関する。

0106

一実施態様(94)において、本発明は、DSMACC3079として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10F9C12A11である細胞株に関する。

0107

一実施態様(95)において、本発明は、DSMACC3081として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12である細胞株に関する。

0108

一実施態様(96)において、本発明は、DSMACC3080として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1A11C11である細胞株に関する。

0109

一実施態様(97)において、本発明は、DSMACC3088として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1G6E6である細胞株に関する。

0110

一実施態様(98)において、本発明は、DSMACC3084として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6A10C11である細胞株に関する。

0111

一実施態様(99)において、本発明は、DSMACC3087として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6G7A12である細胞株に関する。

0112

一実施態様(100)において、本発明は、DSMACC3086として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8A12G7である細胞株に関する。

0113

一実施態様(101)において、本発明は、DSMACC3085として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8E12H8である細胞株に関する。

0114

一実施態様(102)において、本発明は、DSMACC3082として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3である細胞株に関する。

0115

一実施態様(103)において、本発明は、DSMACC3083として2010年8月25日に寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(2)B9F11D5である細胞株に関する。

0116

一実施態様(103a)において、本発明は、DSMACC3136として2011年8月30日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48である細胞株に関する。

0117

一実施態様(103b)において、本発明は、DSMACC3137として2011年8月30日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30である細胞株に関する。

0118

一実施態様(103c)において、本発明は、DSMACC3138として2011年8月30日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−41である細胞株に関する。

0119

一実施態様(103d)において、本発明は、DSMACC3139として2011年8月30日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18である細胞株に関する。

0120

一実施態様(103e)において、本発明は、DSMACC3140として2011年8月30日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40である細胞株に関する。

0121

一実施態様(103e)において、本発明は、DSMACC3141として2011年9月6日に寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12である細胞株に関する。

0122

一実施態様(104)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号54の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号54の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3079として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10F9C12A11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0123

一実施態様(105)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号54の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3081として寄託されたハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0124

一実施態様(106)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3080として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1A11C11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0125

一実施態様(107)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3088として寄託されたハイブリドーマ細胞株6H1G6E6のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0126

一実施態様(108)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46及び配列番号52の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3084として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6A10C11のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0127

一実施態様(109)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46及び配列番号52の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3087として寄託されたハイブリドーマ細胞株2B6G7A12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0128

一実施態様(110)において、本発明は、
a1.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;又は
a2.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3086として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8A12G7のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0129

一実施態様(111)において、本発明は、
a1.第一結合ドメインの増幅のために配列番号48及び配列番号49の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;又は
a2.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号46の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマー対;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3085として寄託されたハイブリドーマ細胞株3A8E12H8のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0130

一実施態様(112)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号49;配列番号56及び配列番号57の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号55の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3082として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3のPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0131

一実施態様(113)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号57の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの対;
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号53及び配列番号55の5’プライマーと配列番号47の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2010年8月25日にDSMACC3083として寄託されたハイブリドーマ細胞株7C2(2)B9F11D5のPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0132

一実施態様(114)において、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号149の5’プライマーと配列番号51の3’プライマーを含むプライマー対;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号120、123、124、136、137、138、139、及び140からなる群から選択される5’プライマーと配列番号131、134,及び141−148らなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
本発明は、2011年8月30日にDSMACC3139として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0133

一実施態様(115)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号51及び169−174からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号124、127,及び150−158からなる群から選択される5’プライマーと配列番号130,及び159−168らなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2011年8月30日にDSMACC3137として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0134

一実施態様(116)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号178、179及び180からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号121、127、139、154、155,及び175からなる群から選択される5’プライマーと配列番号128、129、147、176,及び177からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2011年8月30日にDSMACC3140として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0135

一実施態様(117)において、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号51及び188−192からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号120、124、126、181、182及び183からなる群から選択される5’プライマーと配列番号144、145及び184−187からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
本発明は、2011年8月30日にDSMACC3138として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−2G5−41のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0136

一実施態様(118)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号50及び201−204からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号51の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号121、137、151及び193−197からなる群から選択される5’プライマーと配列番号131、141、144、166、198、199及び200からなる群から選択される3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2011年8月30日にDSMACC3136として寄託されたハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0137

一実施態様(119)において、本発明は、
a.第一結合ドメインの増幅のために配列番号209−214、及び219−221からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号215の3’プライマーを含むプライマーの混合;及び/又は
b.第二結合ドメインの増幅のために配列番号216、217及び218からなる群から選択される5’プライマー及び配列番号208の3’プライマーを含むプライマーの混合;
を用いて、
2011年9月6日にDSMACC3141として寄託されたハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12のDNAのPCR増幅により得ることができるヌクレオチド断片に位置するポリヌクレオチドによりコードされる、軽鎖(VL)及び/又は重鎖(VH)ドメインを含むモノクローナル抗体又はその機能性部分に関する。

0138

一実施態様(120)において、前述の実施態様の何れか一に記載される抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ラクダ科動物抗体ダイアボディ、又は修飾又は操作された抗体であり得る。

0139

一実施態様(121)において、結合ペプチド又はその機能性部分は、重鎖及び/又は軽鎖を含む断片、特に配列番号1−5に示される重鎖及び/又は配列番号6−11に示される軽鎖、特にFab又はF(ab’)2断片であり得る。

0140

特定の実施態様(122)において、本発明は配列番号1−5に示される重鎖に関する。

0141

別の実施態様(123)において、本発明は配列番号1−11に示される軽鎖に関する。

0142

一実施態様(124)において、本発明は、前述の実施態様の何れか細胞株を適切な培養培地中で培養し、任意で細胞株又は培養培地から結合ペプチド又は抗体を精製する工程を含む、前述の実施態様の何れか一に記載される結合ペプチド又は抗体を産生するための方法を提供する。

0143

図と配列の簡潔な説明

図面の簡単な説明

0144

図1は、TAUPIRを用いるbiGT(タウバイジェニック)マウスからの脳切片におけるリン酸化タウに対する抗体結合を示す。
図2は、ACI−36−3A8−Ab1抗体を用いた、TAUPIRを用いるAD及びタウオパチー患者からの脳切片におけるリン酸化タウに対する抗体結合を示す。
図3は、MSDを用いた、pTauエピトープpT231のインビボでの試験における1週間後の抗タウ抗体治療の作用を示す。
図4は、いかにして脳が可溶性およびサルコシル不溶性(SinT)タウ蛋白分画のために調製されたかを示す図を示す。
図5は、1ヶ月(図5A、5B、5C、5G、5H、5I)又は3ヶ月間のインビボ研究について、抗タウ抗体治療後のpTauエピトープウエスタンブロットを示す(図5D、5E、5F)。
図6は、biGTバイジェニックマウスを用いた、3ヶ月間のインビボ研究について、抗タウ抗体治療後のpTauエピトープウエスタンブロットを示す。
図7は、3ヶ月のインビボ研究におけるACI−36−2B6−Ab1による抗タウ抗体治療後のIHCを示す。
図8は、3ヶ月のインビボ研究におけるACI−36−3A8−Ab1による抗タウ抗体治療後のIHCを示す。
図9は、3ヶ月のインビボ研究におけるACI−36−2B6−Ab1による抗タウ抗体治療後のモーリス水迷路の結果を示す。
図10は、3ヶ月のインビボ研究におけるACI−36−3A8−Ab1による抗タウ抗体治療後のモーリス水迷路の結果を示す。

0145

配列
配列番号1は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7により産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号2は、ハイブリドーマ細胞株2B6A10C11により産生されるモノクローナル抗体ACI−36−2B6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号3は、ハイブリドーマ細胞株6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号4は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号5は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号6は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−AD及びACI−36−3A8−Ab2VK−ADの軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号7は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−G及びACI−36−3A8−Ab2VK−Gの軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号8は、ハイブリドーマ細胞株2B6A10C11及び2B6G7A12によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−2B6−Ab1及びACI−36−2B6−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号9は、ハイブリドーマ細胞株6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号10は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号11は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号12は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7、3A8E12H8、2B6A10C11、2B6G7A12、6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1、ACI−36−3A8−Ab2、ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−6H1−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号13は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7、3A8E12H8、2B6A10C11、2B6G7A12、6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1、ACI−36−3A8−Ab2、ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−6H1−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号14は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7、3A8E12H8、2B6A10C11、2B6G7A12、6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1、ACI−36−3A8−Ab2、ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−6H1−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号15は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号16は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号17は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号18は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号19は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号20は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号21は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−AD及びACI−36−3A8−Ab2VK−ADの軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号22は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−AD及びACI−36−3A8−Ab2VK−ADの軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号23は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−AD及びACI−36−3A8−Ab2VK−ADの軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号24は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−G及びACI−36−3A8−Ab2VK−Gの軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号25は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7、3A8E12H8、2B6A10C11、2B6G7A12、6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−G、ACI−36−3A8−Ab2VK−G、ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号26は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7、3A8E12H8、2B6A10C11、2B6G7A12、6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1VK−G、ACI−36−3A8−Ab2VK−G、ACI−36−2B6−Ab1、ACI−36−2B6−Ab2、ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号27は、ハイブリドーマ細胞株2B6A10C11及び2B6G7A12によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−2B6−Ab1及びACI−36−2B6−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号28は、ハイブリドーマ細胞株6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号29は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号30は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号31は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号32は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号33は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号34は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号35は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1及びACI−36−3A8−Ab2の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号36は、ハイブリドーマ細胞株2B6A10C11及び2B6G7A12によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−2B6−Ab1及びACI−36−2B6−Ab2の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号37は、ハイブリドーマ細胞株6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号38は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号39は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号40は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1及びACI−36−3A8−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号41は、ハイブリドーマ細胞株3A8A12G7及び3A8E12H8によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−3A8−Ab1及びACI−36−3A8−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号42は、ハイブリドーマ細胞株2B6A10C11及び2B6G7A12によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−2B6−Ab1及びACI−36−2B6−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号43は、ハイブリドーマ細胞株6H1A11C11及び6H1G6E6によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−36−6H1−Ab1及びACI−36−6H1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号44は、ハイブリドーマ細胞株6C10E5E9C12及び6C10F9C12A11によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−33−6C10−Ab2及びACI−33−6C10−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号45は、ハイブリドーマ細胞株7C2(1)F10C10D3及び7C2(2)B9F11D5によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−41−7C2−Ab1及びACI−41−7C2−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号46−57は、VH/VKフォワード及びリバースプライマーのヌクレオチド配列を示す。
配列番号58は、タウ379−408[pS396、pS404]のアミノ酸配列を示す。
配列番号59は、タウ5−20[pY18]のアミノ酸配列を示す。
配列番号60は、タウ206−221[pT212、pS214]のアミノ酸配列を示す。
配列番号61は、タウ196−211[pS202、pT205]のアミノ酸配列を示す。
配列番号62は、タウ393−408[pS396、pS404]のアミノ酸配列を示す。
配列番号63は、タウ401−418[pS404、pS409]のアミノ酸配列を示す。
配列番号64は、タウ200−216[pS202+pT205&pT212+pS214]のアミノ酸配列を示す。
配列番号65は、タウ407−418[pS409]のアミノ酸配列を示す。
配列番号66は、タウ399−408[pS404]のアミノ酸配列を示す。
配列番号67は、タウ40とも呼ばれるヒトタウの最長アイソフォームのアミノ酸配列(441aa)を示す。
配列番号68は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号69は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号70は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号71は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号72は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号73は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号74は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号75は、モノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号76は、ハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号77は、ハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号78は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号79は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号80は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号81は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号82は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号83は、モノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号84は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号85は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号86は、ハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号87は、ハイブリドーマ細胞株A6−1D2−12により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−1D2−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号88は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18、A4−2A1−40及びA4−4A6−48によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1、ACI−35−2A1−Ab2、及びACI−35−4A6−Ab2のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号89は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1、ACI−35−2A1−Ab2、ACI−35−4A6−Ab2、ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号90は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1、ACI−35−2A1−Ab2、及びACI−35−4A6−Ab2のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号91は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1、ACI−35−2A1−Ab2、ACI−35−4A6−Ab2、ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号92は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号93は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号94は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号95は、モノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号96は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−08により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号97は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−08により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号98は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号99は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号100は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の重鎖可変領域(VH)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号101は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号102は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号103は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号104は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30及びA6−2G5−41によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号105は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30及びA6−2G5−41によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号106は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの軽鎖可変領域(VK)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
配列番号107は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの軽鎖可変領域(VK)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号108は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの軽鎖可変領域(VK)のCDR3のアミノ酸配列を示す。
配列番号109は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18、A4−2A1−40及びA4−4A6−48によりそれぞれ産生されたモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1、ACI−35−2A1−Ab2、及びACI−35−4A6−Ab2の重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号110は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−40により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号111は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−08により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB1の重鎖可変領域(VH)のアミノ酸配列を示す。
配列番号112は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−08により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB1の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号113は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30及びA6−2G5−41によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの重鎖可変領域(VH)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号114は、ハイブリドーマ細胞株A6−2G5−30及びA6−2G5−41によりそれぞれ産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3のそれぞれの軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号115は、モノクローナル抗体ACI−35−2G5−AB2及びACI−35−2G5−AB3の重鎖可変領域(VH)のCDR2のアミノ酸配列を示す。
配列番号116は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号117は、ハイブリドーマ細胞株A4−2A1−18により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−2A1−Ab1の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号118は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のアミノ酸配列を示す。
配列番号119は、ハイブリドーマ細胞株A4−4A6−48により産生されるモノクローナル抗体ACI−35−4A6−Ab2の軽鎖可変領域(VK)のヌクレオチド配列を示す。
配列番号120−221は、VH/VKフォワード及びリバースプライマーのヌクレオチド配列を示す。

0146

用語の定義
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書で用いる場合、互換的であり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸で構成される生体分子を意味するものと定義される。

0147

「ペプチド」又は「結合ペプチド」という用語は、本明細書中で互換的に使用され、そのα炭素が、1つのアミノ酸のα炭素のカルボキシル基と別のアミノ酸のα炭素のアミノ基とのあいだの縮合反応によって形成されるペプチド結合を通して連結されるアミノ酸(典型的にL−アミノ酸)の鎖を指す。鎖の1つの端部(すなわち、アミノ末端)での末端アミノ酸は、遊離のアミノ基を有し、鎖の他の端部(すなわち、カルボキシ末端)の末端アミノ酸は、遊離のカルボキシル基を有する。そのため、「アミノ末端」(N−末端と省略される)という用語は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離のαアミノ基、またはペプチド内の他の任意の位置でのアミノ酸のαアミノ基(ペプチド結合に関与する場合にはイミノ基)を指す。同様に、「カルボキシ末端」(C−末端と省略される)という用語は、ペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸上の遊離のカルボキシル基、またはペプチド内の他の任意の位置でのアミノ酸のカルボキシル基を指す。結合ペプチドは、本明細書に定義されるような、例えば、ポリクローナル又はモノクローナル抗体、ヒト又はヒト化抗体、ダイアボディー、ラクダ科動物抗体などの抗体、又はそれらの機能性部分を構成し得る。

0148

本明細書において用いられる「その断片」または「断片」という用語は、本明細書において定義されるペプチド(たとえばそれぞれ、表1の配列番号59−66に示されるように)と本質的に同じ(生物学的)活性を有する機能的ペプチド断片を指し、すなわち該断片は、生物において、具体的には動物において、具体的には哺乳動物またはヒトにおいて、非常に有効で、タウオパチーまたはタウオパチーに関連する症状を予防または緩和することができる、非常に特異的で、具体的にはコンフォメーション特異的免疫応答をなおも誘発することができる。特に、前記断片は本明細書において用いられ、定義されるタウペプチドの特異的病理学的リン酸化エピトープまたは複数のエピトープをなおも含有する。

0149

典型的に、ペプチドを構成するアミノ酸は、アミノ末端から開始してペプチドのカルボキシ末端に向かう方向に増加する番号が順につけられる。このように、1つのアミノ酸が別のアミノ酸の「次である」と言われる場合、そのアミノ酸は、先行アミノ酸よりペプチドのカルボキシ末端により近くに位置する。

0150

「残基」という用語は、本明細書においてアミド結合によってペプチドに組み入れられるアミノ酸を指すために用いられる。そのため、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であってもよく、またはそれ以外で限定される場合を除き、天然に存在するアミノ酸と類似のように機能する天然のアミノ酸の公知のアナログ(すなわち、アミノ酸模倣体)を包含してもよい。更に、アミド結合模倣体には、当業者に周知のペプチド骨格改変が含まれる。

0151

「本質的にからなる」という語句は、本明細書において、そのが指すペプチドの本質的な特性を実質的に変化させるであろういかなるエレメントも除外するために用いられる。このように、「〜から本質的になる」ペプチドという記載は、そのペプチドの生物学的活性を実質的に変化させるであろういかなるアミノ酸置換、付加、又は欠失も除外する。

0152

更に、当業者は、先に言及したように、コードされる配列における1つのアミノ酸又は小さい割合のアミノ酸(典型的に5%未満、より典型的に1%未満)を変化、付加、又は欠失させる個々の置換、欠失、又は付加が、その変化によってあるアミノ酸が化学的に類似のアミノ酸へ置換される保存的に改変された変異体であると認識するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表が、当技術分野において周知である。以下の6つの群は、各々が互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する:
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);及び
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。

0153

「単離された」又は「生物学的に純粋な」という語句は、その天然の状態で見いだされる場合にそれが通常伴う成分を実質的に又は本質的に含まない材料を指す。このように、本明細書に記載するペプチドは、そのインサイツ環境に通常会合する材料を含有しない。典型的に、本明細書に記載する単離された免疫原性ペプチドは、銀染色ゲル上でのバンド強度によって測定した場合に、少なくとも約80%純粋、通常、少なくとも約90%、及び好ましくは少なくとも約95%純粋である。

0154

タンパク質の純度または均一性は、タンパク質試料ポリアクリルアミドゲル電気泳動の後に染色による可視化などの当技術分野において周知の多数の方法によって示される可能性がある。目的によっては、高い解像度が必要であり、精製のためにHPLCまたは類似の手段が利用されるであろう。

0155

免疫原性ペプチドの長さが比較的短い場合(すなわち、アミノ酸約50個未満)、それらはしばしば、標準的な化学的ペプチド合成技術を用いて合成される。

0156

配列のC−末端アミノ酸を不溶性の支持体に付着させた後、配列における残りのアミノ酸を連続的に付加する固相合成は、本明細書に記載する免疫原性ペプチドを化学合成するために好ましい方法である。固相合成技術は当業者に公知である。

0157

または、本明細書に記載する免疫原性ペプチドは、組み換え型核酸方法論を用いて合成される。一般的に、これは、ペプチドをコードする核酸配列を作製すること、特定のプロモーターの制御下で発現カセットの中に核酸を入れること、宿主においてペプチドを発現させること、発現されたペプチドまたはポリペプチドを単離すること、及び必要であればペプチドを再生することを伴う。そのような手順を通して当業者を誘導するために十分な技術が文献において見いだされる。

0158

発現された後、組み換え型ペプチドを、硫酸アンモニウム沈殿アフィニティカラムカラムクロマトグラフィーゲル電気泳動等が含まれる標準的な手順に従って精製することができる。約50%〜95%均一性の実質的に純粋な組成物が好ましく、治療薬として用いるためには80%〜95%又はそれより高い均一性が最も好ましい。

0159

当業者は、化学合成、生物学的発現または精製後、免疫原性ペプチドが構成成分ペプチドの本来のコンフォメーションとは実質的に異なるコンフォメーションを有する可能性があることを認識するであろう。この場合、抗増殖性ペプチドを変性させて還元し、その後ペプチドを好ましいコンフォメーションにリフォールドさせることがしばしば必要である。タンパク質を還元および変性させて、リフォールディングを誘導する方法は、当業者に周知である。

0160

精製タンパク質抗原性は、たとえば免疫血清との反応、またはタンパク質そのものに対して産生された抗血清との反応を実証することによって確認してもよい。

0161

本明細書で用いる「1つ(a)」、「1つ(an)」、および「その(the)」という用語は、「1つまたは複数の」を意味し、文脈不適切である場合を除き、複数を含むものと定義される。

0162

本明細書で用いる「検出すること」又は「検出された」という用語は、免疫化学的方法または組織学的方法といった生体分子の検出のための公知の方法を用いることを意味し、調査中の生体分子の存在又は濃度を質的又は量的に決定することを指す。

0163

「単離された」とは、それが天然に起こる成分の少なくとも幾つかを含まない生物学的分子を意味する。

0164

本明細書において用いられる「抗体」、「複数の抗体」、又は「その機能性部分」という用語は、当技術分野において認識される用語であり、公知の抗原に、具体的には免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分に結合する分子または分子の活性断片、すなわち抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含有する分子を指すと理解される。本発明に従う免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ(IgG、IgMIgDIgEIgAおよびIgY)またはクラス(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2)もしくはサブクラスの免疫グロブリン分子でありうる。

0165

「抗体」は、本発明の範囲内において、モノクローナル抗体、ポリクローナル、キメラ一本鎖二重特異性サル化、ヒト、及びヒト化抗体、並びにその活性断片が含まれると意図される。公知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Fab免疫グロブリン発現ライブラリ及び先に言及した抗体および断片のいずれかのエピトープ結合断片生成物が含まれる、FabおよびF(ab’)2断片が含まれる。

0166

これらの活性断片は、多数の技術によって本発明の抗体から誘導されうる。たとえば、精製モノクローナル抗体を、ペプシンなどの酵素によって切断して、HPLCゲル濾過に供することができる。続いて、Fab断片を含む適切な画分を収集して、膜濾過などによって濃縮することができる。抗体の活性断片の単離についての一般的な手法に関する更なる記述については、例えば、Khaw,B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982);Rousseaux et al. MethodsEnzymology,121:663-69,Academic Press,1986を参照のこと。

0167

「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するそのCDRと、1つ(または複数)のヒト免疫グロブリンに由来する分子の残りの免疫グロブリン由来部分とを有する操作抗体のタイプを指す。

0168

ヒト化抗体はさらに、そのフレームワーク領域の1つまたは複数がヒトまたは霊長類アミノ酸を有する可変領域を有する抗体を指してもよい。その上、フレームワーク支持体残基を、結合親和性を保存するように変更してもよい。「ヒト化抗体」を得る方法は、当業者に周知である(たとえば、Queen et al.,Proc. Natl Acad Sci USA,86:10029-10032 (1989),Hodgson et al.,Bio/Technoloy,9:421 (1991)を参照されたい)。

0169

「ヒト化抗体」はまた、たとえばウサギなどの大きい動物における親和性成熟ヒト様ポリクローナル抗体の産生を可能にする新規遺伝子工学アプローチによって得てもよい(http://www.rctech.com/bioventures/therapeutic.php)。

0170

「完全ヒト抗体」又は「ヒト抗体」なる用語は、ヒト抗体遺伝子を運ぶトランスジェニックマウス由来又はヒト細胞由来の抗体を指すことを意味する。しかし、ヒト免疫系に対しては、「完全ヒト」、「ヒト」、及び「ヒト化」抗体の間の相違は無視し得るかあるいは存在せず、そういうわけで3つ全でが等しい有効性と安全性であり得る。

0171

「モノクローナル抗体」という用語はまた、当技術分野において十分に認識されており、1つのクローンから実験室において大量に産生され、かつ1つの抗原のみを認識する抗体を指す。モノクローナル抗体は、典型的に、通常の短命抗体産生B細胞を、癌細胞(時に「不死化細胞と呼ばれる)などの急速に生育する細胞に融合させることによって作製される。得られたハイブリッド細胞またはハイブリドーマは、迅速に増倍して、大量の抗体を産生するクローンを作製する。

0172

「抗原」という用語は、生物、具体的には動物、より具体的にはヒトが含まれる哺乳動物において免疫応答を誘導することができる実体またはその断片を指す。この用語には、免疫源及び抗原性の原因である領域または抗原決定基が含まれる。

0173

本明細書で用いる場合、「可溶性」という用語は、水溶液に部分的または完全に溶解することを意味する。

0174

また本明細書で用いるように、「免疫原性」という用語は、免疫原に対する抗体、T細胞、および他の反応性免疫細胞の産生を誘発または増強し、かつヒトまたは動物における免疫応答に関与する物質を指す。

0175

免疫応答は、処置すべき障害を和らげるまたは緩和するために、投与された本発明の免疫原性組成物に対して、個体が十分な抗体、T細胞、および他の反応性免疫細胞を産生する場合に起こる。

0176

「ハイブリドーマ」という用語は、抗体産生細胞不死化細胞、たとえば多発性骨髄腫細胞との融合によって産生された細胞を指すと、当技術分野において認識され、当業者によって理解される。このハイブリッド細胞は、抗体を連続的に供給することができる。融合法のより詳細な説明に関しては、先の「モノクローナル抗体」の定義および以下の実施例を参照されたい。

0177

本明細書において用いられる「担体」という用語は、抗原性ペプチドまたは超分子構築物が組み入れられるかまたは会合し、それによってヒトまたは動物の免疫系に抗原性ペプチドまたはペプチドの一部を提示または曝露する構造を意味する。たとえば小胞粒子、または微粒子体などの、動物またはヒトの治療において適切に用いることができるいかなる粒子も、本発明の文脈において担体として用いてもよい。

0178

「担体」という用語はさらに、抗原性ペプチドを含む超分子抗原性構築組成物が送達機序によって所望の部位に輸送され得る送達法を含む。そのような送達系の一例は、金コロイドなどのコロイド金属を利用する。

0179

本発明の超分子抗原性構築組成物において用いることができる担体タンパク質には、マルトース結合タンパク質「MBP」;ウシ血清アルブミンBSA」;キーホールリンペットヘモシアニン「KLH」;卵アルブミンフラゲリンサイログロブリン;任意の種の血清アルブミン;任意の種のγグロブリン同系細胞Ia抗原を有する同系細胞;およびD−および/またはL−アミノ酸のポリマーが含まれるがこれらに限定されるわけではない。

0180

更に、用語「治療的に機能的な量(therapeutically functional amount)」又は「薬学的有効量」とは、ヒトまたは動物に投与された場合に、ヒトまたは動物で治療的効果をもたらすのに十分である、結合ペプチドの量を指す。有効量は、日常的な手順に従って当業者により容易に決定される。

0181

「pTau PHF」、「PHF」、「対らせん状細線維」は本明細書中で同義的に使用され、電子顕微鏡で見える160nmでの周期らせん状に巻かれた約10nmのフィラメントペアを指す。幅は10〜22nmの間で異なる。PHFは、アルツハイマー病(AD)及び神経網スレッドの神経原線維変化において優勢な構造である。PHFはまた、老人斑に関連付けられた幾つかの、すべてではないが、ジストロフィー神経突起に見られる場合がある。PHFの主要成分は、微小管結合タンパク質タウの高リン酸化型である。PHFは、ジスルフィド結合した反平行過リン酸化タウ蛋白質で構成されている。PHFタウは、そのC−末端20アミノ酸残基について切断されうる。PHF形成に潜在するメカニズムは不明であるが、タウの過リン酸化がそれを微小管から解放し、タウの可溶性プールを増やす可能性がある。

0182

本発明の範囲において、本発明に従う抗原性組成物に対する抗体誘導応答は大半がT細胞非依存的であることが証明された。この点に関してヌードマウスモデルを用いて、ヌードマウスにワクチンを接種して、免疫したヌードマウスにおいて本発明に従う抗原性組成物によって誘導されたAβ特異的抗体応答を評価するために抗体応答を測定した。ヌードマウスはFoxn1nu変異を有し、その結果適した胸腺欠如によりT細胞機能が低減されている。

0183

本明細書において用いられる「薬学的有効量」は、処置される疾患、障害、もしくは状態、またはそれに関連する任意の合併症の症状を治癒する、または少なくとも部分的に停止させるために適切な薬学的組成物中の活性成分の用量を指す。

0184

本発明は、タウタンパク質の主要な病理学的リン酸化エピトープを認識して結合する結合ペプチドを提供する。特に、本発明は、ADを含むタウオパチーにおいてシナプス及び神経毒性に関与すると考えられている、タンパク質タウにおいて、線状及び立体構造的、単一及び複合体のリン酸化エピトープを提供する。

0185

従って、本発明は、一実施態様において、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分に関し、その結合ペプチド又は抗体は、哺乳動物、特にヒトタウタンパク質又はその断片のリン酸化エピトープ、特に病的タンパク質タウのコンフォーマーを認識し、特異的に結合するが、しかし一実施態様では、対応する非リン酸化エピトープ及び/又は関連しないエピトープに結合せず、ここで、前記結合ペプチド又は抗体は、少なくとも10nM、特に少なくとも8nM、特に少なくとも5nM、特に少なくとも2nM、特に少なくとも1nM、特に少なくとも500pM、特に少なくとも400pM、特に少なくとも300pM、特に少なくとも200pM、特に少なくとも100pM、特に少なくとも50pMの解離定数を持ち、高い結合親和性を有する。
本明細書で用いられる場合「可溶性タウ」タンパク質は、完全可溶化タウタンパク質/ペプチドのモノマーの両方、又はタウ様ペプチド/タンパク質、又は修飾型又は切断型タウペプチド/タンパク質、又はタウペプチド/タンパク質のモノマーの別の誘導体、及びタウタンパク質オリゴマーからなるタンパク質を指す。「可溶性タウ」は、特に神経原線維変化(NFT)を除外する。

0186

本明細書で使用される「不溶性タウ」は、インビトロで水溶性培地及びインビボで哺乳動物又はヒトの体の両方で、特に具体的には脳で不溶性であるオリゴマー又はポリマー構造を形成する、タウペプチド又はタンパク質、又はタウ様ペプチド/タンパク質、又は修飾又は切断されたタウペプチド/タンパク質、又はタウペプチド/タンパク質の別の誘導体の複数の凝集モノマーを指すが、具体的には、哺乳動物又はヒトの体で、特に具体的には脳で不溶性である、タウ、又は修飾又は切断されたタウペプチド/タンパク質、又はそれらの誘導体の複数の凝集モノマーをそれぞれ指す。

0187

「不溶性タウ」は、特に神経原線維変化(NFT)を含む。

0188

本明細書で使用される「モノマーのタウ」又は「タウモノマー」は、水溶性培地で凝集複合体無しに完全に可溶化したタウタンパク質を指す。

0189

「凝集タウ」、「オリゴマータウ」及び「タウオリゴマー」は、インビトロで水溶性培地及びインビボで哺乳動物又はヒトの体の両方で、特に具体的には脳で不溶性又は可溶性であるオリゴマー又はポリマー構造を形成する、タウペプチド又はタンパク質、又はタウ様ペプチド/タンパク質、又は修飾又は切断されたタウペプチド/タンパク質、又はタウペプチド/タンパク質の別の誘導体の複数の凝集モノマーを指すが、具体的には、哺乳動物又はヒトの体で、特に具体的には脳で不溶性又は可溶性である、タウ、又は修飾又は切断されたタウペプチド/タンパク質、又はそれらの誘導体の複数の凝集モノマーをそれぞれ指す。

0190

一実施態様において、本発明は、記載された実施態様の何れか一及び本明細書の請求項に記載される、結合ペプチド又はその機能性部分、特に抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分、又は前記結合ペプチド又は抗体をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチド、又はそれらの組み合わせを、薬学的に許容される担体と一緒に治療的有効量含有する薬学的組成物を提供する。

0191

適した薬学的担体希釈剤および/または賦形剤は当技術分野で周知であり、これには例えば、リン酸緩衝食塩水、水、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、様々な種類の湿潤剤滅菌溶液などが含まれる。

0192

抗体、特にモノクローナル抗体又はその機能性部分を含む本発明による結合ペプチドは、生理的に許容される製剤として調製することができ、かつ薬学的に許容される、担体、希釈剤、および/または賦形剤を公知の手法を用いて含んでもよい。例えば、任意の機能的に等価な結合ペプチドまたはその機能性部分を含む、本発明によるおよび本明細書に前述した通りの結合ペプチド、特に任意の機能的に等価な抗体またはその機能性部分を含むモノクローナル抗体を、薬学的に許容される、担体、希釈剤および/または賦形剤と混ぜ合わせて、治療用組成物を形成させる。適した薬学的担体、希釈剤および/または賦形剤は当技術分野で周知であり、これには例えば、リン酸緩衝食塩水、水、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、様々な種類の湿潤剤、滅菌溶液などが含まれる。

0193

本発明による薬学的組成物の製剤化は、当技術分野で公知の標準的な方法に従って達成することができる。

0194

本発明の組成物を、適した薬学的有効量で固体液体、またはエアロゾルの形態で被験体に投与することができる。固体組成物の例には、丸剤クリーム、および埋め込み型投薬単位が含まれる。丸剤は経口的に投与することができる。治療用のクリームは局所的に投与することができる。埋め込み型の投薬単位は、局所的に、例えば腫瘍部位に投与することもでき、または治療用組成物の全身的な放出を目的として、例えば皮下に埋め込むことができる。液体組成物の例には、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内への注射に適した製剤、及び局所投与用および眼内投与用の製剤が含まれる。エアロゾル製剤の例には、への投与を目的とした吸入用製剤が含まれる。

0195

組成物を、標準的な投与経路によって投与することができる。一般に、組成物は、局所経路経口経路直腸経路内経路、皮内経路、腹腔内経路、または非経口的な(例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内)経路で投与することができる。

0196

加えて、組成物を、送達が望まれる部位、例えば腫瘍部位の近傍に埋め込まれる重合体である生分解性重合体などの徐放性マトリックス中に組み入れることもできる。本方法は、単回投与、所定の間隔での反復投与、および所定の期間にわたる持続的投与を含む。
本明細書で用いる場合、徐放性マトリックスは、酵素もしくは酸/塩基による加水分解によってまたは溶解によって分解する材料、通常は重合体でできたマトリックスである。このようなマトリックスは、身体内に挿入されると、酵素および体液の働きによる作用を受ける。。徐放性マトリックスは望ましくは、リポソームポリラクチドポリ乳酸)、ポリグリコリドグリコール酸の重合体)、ポリラクチドコ−グリコリド乳酸とグリコール酸の共重合体)、ポリ無水物ポリオルトエステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸コラーゲン硫酸コンドロイチンカルボン酸脂肪酸リン脂質多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレンポリビニルピロリドン、およびシリコーンなどの、生体適合性を有する材料から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドコ−グリコリド(乳酸とグリコール酸の共重合体)のうちいずれか1つのマトリックスである組成物の用量が、例えば、処置される状態、用いる特定の組成物といった様々な要因、ならびに、患者の体重、サイズ、性別および全般的健康状態体表面積、投与しようとする特定の化合物または組成物、同時に投与する他の薬剤および投与の経路といった他の臨床的因子に依存すると考えられることは、当業者には周知である。

0197

本発明による組成物は、例えば、アルツハイマー病に関与するアミロイドβタンパク質などのアミロイドタンパク質またはアミロイド様タンパク質と関連のある一群の疾患および障害であるタウオパチー及び/又はアミロイドーシス薬物療法に用いられる公知の化合物などの生物活性物質又は化合物を含む他の組成物と併用して投与され得る。

0198

他の生物活性物質または化合物は、その生物学的効果を、本発明による治療ワクチンと同じもしくは類似の機序によって発揮してもよく、または関係のない作用機序によって、または複数の関係のあるおよび/もしくは関係のない作用機序によって発揮してもよい。

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