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図面 (20)

課題・解決手段

本明細書には、化合物1の新しい結晶形態が提供される。本明細書にはまた、化合物1の結晶形態のための組成物および使用の方法が提供される。

概要

背景

PI−3キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトール(PtdIns)のイノシトール環の3つの位置の水酸基リン酸化することができる、関連する細胞シグナル伝達物質酵素ファミリーである。PI−3K細胞シグナル伝達経路の重要な結節は、しばしば癌で変異する。正常細胞において、PI−3K経路は、しっかりと制御される。PI−3Kの不適当活性化または変異は、多くのヒト癌の病因において重要である。

概要

本明細書には、化合物1の新しい結晶形態が提供される。本明細書にはまた、化合物1の結晶形態のための組成物および使用の方法が提供される。

目的

本開示は、非結晶性のPX−866に関係する幾つかの欠点を取り除く、PX−866の特定の新しい形態を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物結晶形態

請求項2

以下の構造式を有する化合物の結晶形態であって:式中、該結晶形態は、(a)結晶性アニソール溶媒和物であり、および(b)7.9±0.1度 2−シータ、8.5±0.1度 2−シータ、10.2±0.1度 2−シータ、11.1±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータ、14.2±0.1度 2−シータ、17.9±0.1度 2−シータ、18.7±0.1度 2−シータ、21.0±0.1度 2−シータ、21.2±0.1度 2−シータ、および28.2±0.1度 2−シータの特徴的ピークX線粉末回折パターン(XRPD)を有することを特徴とする結晶形態。

請求項3

略純粋な結晶形態であることを特徴とする、請求項2に記載の結晶形態。

請求項4

少なくとも90%の純度を有することを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。

請求項5

少なくとも95%の純度を有することを特徴とする、請求項3に記載の結晶形態。

請求項6

結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約146℃で顕著な吸熱を示すことを特徴とする、請求項2に記載の結晶形態。

請求項7

結晶形態は、一般的な空間群P212121を有することを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の結晶形態。

請求項8

結晶形態は、以下の結晶パラメーターを用いる、120Kで単結晶X線結晶解析を示すことを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の結晶形態。

請求項9

以下の構造式を有する化合物の結晶形態であって:式中、該結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約146℃で顕著な吸熱を示すことを特徴とする結晶形態。

請求項10

ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法であって:該方法は、4℃から20℃の間の温度まで、適切な溶媒中の化合物の、上清溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を含むことを特徴とする方法。

請求項11

上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン酢酸プロピル、4−メチル2−ペンタノンクロロベンゼン、または1−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される溶媒を含むことを特徴とする、請求項10に記載の方法。

請求項12

上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、アニソールを含むことを特徴とする、請求項10に記載の方法。

請求項13

以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法であって:該方法は、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物1は、逆溶剤と比較して、溶媒中に異なる溶解度を有していることを特徴とする方法。

請求項14

逆溶剤を加える前に、4℃から20℃の間の温度まで、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを随意に冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項15

溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、水、アセトニトリルアセトンn−ブタノール、sec−ブタノール酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドエタノール、1,4−ジオキサン酢酸エチル酢酸イソプロピル酢酸イソブチル2−エトキシエタノールエチレングリコールホルムアミドメタノール2−メトキシエタノールメチルブチルケトン、N−メチルピロリドンニトロメタンピリジンスルフォラン、トルエン、キシレン、アニソール、ヘキサンシクロヘキサンメチルシクロヘキサン、クメン、酢酸プロピル、クロロベンゼン、ペンタン、1−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノン、および1,1,2−トリクロロエテン、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項16

逆溶剤は、水、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン、または1−ペンタノール、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。

請求項17

図1のXRPDを有する結晶性のPX−866形態を調製する方法であって、該方法は、(a)テトラヒドロフラン(THF)中に化合物1を溶解する工程、(b)工程(a)の混合物にアニソールを加える工程、および(c)工程(b)の混合物を濃縮する工程、を含むことを特徴とする方法。

請求項18

工程(a)の溶液は、工程(b)の前に、約0℃から約10℃の間の温度まで随意に冷却されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。

請求項19

工程(b)の溶液は、工程(c)の前に、請求項2の結晶によって随意に播種されることを特徴とする、請求項17に記載の方法。

請求項20

種結晶は、(a)周囲温度でアニソール中にPX−866を溶解または懸濁する工程、および(b)工程(a)からの上清を4℃まで、その後、−20℃まで冷却する工程、によって調製されることを特徴とする、請求項19に記載の方法。

請求項21

工程(c)の混合物は、濃縮の間、しばらくの時間、約0℃から約10℃の間の温度で随意に維持され、その後、濃縮を継続しながら周囲温度まで暖められることを特徴とする、請求項17に記載の方法。

請求項22

PX−866、アニソールおよび薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な医薬組成物

請求項23

医薬組成物は、静脈注射皮下注射舌下投与直腸投与口腔投与経口投与局所投与経皮投与、または吸入投与のために製剤されることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。

請求項24

医薬組成物は、錠剤であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。

請求項25

請求項2に記載の結晶形態、および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする医薬組成物。

請求項26

化合物1は、約0.1乃至20mgの量のユニット剤形で存在することを特徴とする、請求項22乃至25のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項27

医薬組成物は、第2抗癌剤をさらに含むことを特徴とする、請求項22乃至25のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項28

溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される化合物1の1つ以上の追加の結晶形態をさらに含むことを特徴とする、請求項22乃至25のいずれか1項に記載の医薬組成物。

請求項29

化合物1の1つ以上の追加の結晶形態は、図4のXRPDパターンを有するトルエン溶媒和物;図6のXRPDパターンを有する酢酸プロピルの溶媒和物;図9のXRPDパターンを有する4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物の形態;図10のXRPDパターンを有するクメン溶媒和物;図11のXRPDパターンを有する1−ペンタノール溶媒和物;および図12のXRPDパターンを有するクロロベンゼン溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の医薬組成物。

請求項30

請求項1、請求項2または請求項9の治療上有効な量の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の癌を処置する方法。

請求項31

癌は、乳癌肺癌頭頚部癌脳腫瘍腹部癌、結腸癌結腸直腸癌食道癌咽頭傍癌、消化器癌神経膠腫肝臓癌舌癌神経芽腫骨肉腫卵巣癌腎癌膵臓癌網膜芽細胞腫子宮頚部癌子宮癌ウィルムス腫瘍多発性骨髄腫皮膚癌リンパ腫白血病血液癌未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫黒色腫腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌軟骨肉腫膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫子宮頚癌子宮内膜癌胃癌膵癌平滑筋肉腫、乳癌、癌腫神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫からなる群から選択されることを特徴とする、請求項30に記載の方法。

請求項32

癌は、頭頚部の扁平上皮癌、肺非小細胞癌、結腸癌または前立腺癌であることを特徴とする、請求項30に記載の方法。

請求項33

方法は、抗癌剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項30に記載の方法。

請求項34

請求項1、請求項2または請求項9の治療上有効な量の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の肺線維症を処置する方法。

技術分野

0001

相互参照
本出願は、2010年12月30日に出願の、米国仮特許出願第61/428,439号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。

0002

本明細書には、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI−3K)を不可逆的に阻害する小分子薬物である、PX−866としても知られる、化学名、酢酸4−ジアリルアミノメチレン−6−ヒドロキシ−1−α−メトキシメチル−10β,13β−ジメチル−3,7,17−トリオキソ−1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17−ドデカヒドロ−2−オキサシクロペンタ[a]フェナントレン−11−イルエステル、を有することも知られている、以下の化合物1(化学名(4S,4aR,5R,6aS,9aR,Z)−1−((ジアリルアミノ)メチレン)−11−ヒドロキシ−4−(メトキシメチル)−4a,6a−ジメチル−2,7,10−トリオキソ−1,2,4,4a,5,6,6a,7,8,9,9a,10−ドデカヒドロインデノ(dodecahydroindeno)[4,5−h]イソクロメン−5−イル酢酸の特定の結晶形態が記載される。

0003

背景技術

0004

PI−3キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトール(PtdIns)のイノシトール環の3つの位置の水酸基リン酸化することができる、関連する細胞シグナル伝達物質酵素ファミリーである。PI−3K細胞シグナル伝達経路の重要な結節は、しばしば癌で変異する。正常細胞において、PI−3K経路は、しっかりと制御される。PI−3Kの不適当活性化または変異は、多くのヒト癌の病因において重要である。

発明が解決しようとする課題

0005

化合物の多型性は、薬学および薬理学においてかなり重要であることがほとんどである。同じ分子結晶である、多形体は、結晶格子中の分子の順序の結果として、しばしば異なる物理的性質を有している。多形形態の物理的性質の違いは、貯蔵安定性圧縮性および(製剤および製品製造において重要な)密度、および(バイオアベイラビリティを測定するのに重要な)溶解速度などの、薬学的パラメーターに影響を与える。

課題を解決するための手段

0006

非結晶性のPX−866は、以前に臨床研究に使用された。本開示は、非結晶性のPX−866に関係する幾つかの欠点を取り除く、PX−866の特定の新しい形態を提供する。

0007

本明細書には、PX−866(化合物1)の新しい結晶形態が提供される。本明細書にはまた、化合物1の結晶形態のための組成物およびその使用の方法が提供される。幾つかの実施形態において、化合物1の新しい結晶形態は、非結晶性の形態よりも好適な物理的性質を示す。

0008

本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供される。

0009

0010

1つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0011

0012

式中、結晶形態は、
(a)結晶性アニソール溶媒和物であり、および
(b)7.9±0.1度 2−シータ、8.5±0.1度 2−シータ、10.2±0.1度 2−シータ、11.1±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータ、14.2±0.1度 2−シータ、17.9±0.1度 2−シータ、18.7±0.1度 2−シータ、21.0±0.1度 2−シータ、21.2±0.1度 2−シータ、および28.2±0.1度 2−シータの特徴的ピークを有する、X線粉末回折パターン(XRPD)を有している。

0013

本明細書には、図1のXRPDを有するPX−866の結晶性のアニソール溶媒和物の形態が提供される。

0014

1つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0015

0016

式中、結晶形態は、
(a)結晶性のアニソール溶媒和物であり、および
(b)10.2±0.1度 2−シータ、11.1±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータ、14.2±0.1度 2−シータ、および21.0±0.1度 2−シータの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターン(XRPD)を有している。

0017

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0018

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約146℃で顕著な(predominant)吸熱を示す。このような実施形態の幾つかにおいて、吸熱は、10℃/分の走査速度を使用するときに観察される。

0019

1つの実施形態において、本明細書には、化合物1の結晶形態が提供され、ここで、結晶形態は、一般的な空間群P212121を有する。

0020

上に記載された結晶形態は、以下の結晶パラメーターを用いる、120Kでの単結晶X線結晶解析を示す:

0021

0022

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0023

0024

式中、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約146℃で顕著な吸熱を示す。

0025

本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法が提供され:

0026

0027

該方法は、4℃から−20℃の間の温度まで、適切な溶媒中の化合物の、上清溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を含む。

0028

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン酢酸プロピル、4−メチル2−ペンタノンクロロベンゼン、または1−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される溶媒を含む。

0029

幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンは、実施例5に記載されているように、アニソールを含む。

0030

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を調製する方法が提供され:

0031

0032

該方法は、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物1は、逆溶剤と比較して、溶媒中に異なる溶解度を有している。

0033

幾つかの実施形態において、該方法は、逆溶剤を加える前に、4℃から−20℃の間の温度まで、溶媒中の化合物の、上清、溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンを冷却する工程を随意に含む。

0034

方法の幾つかの実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、水、アセトニトリルアセトンn−ブタノール、sec−ブタノール酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル(TBME)、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドエタノール、1,4−ジオキサン酢酸エチル酢酸イソプロピル酢酸イソブチル2−エトキシエタノールエチレングリコールホルムアミドメタノール2−メトキシエタノールメチルブチルケトン、N−メチルピロリドンニトロメタンピリジンスルフォラン、トルエン、キシレン、アニソール、ヘキサンシクロヘキサンメチルシクロヘキサン、クメン、酢酸プロピル、クロロベンゼン、ペンタン、1−ペンタノール、4−メチル−2−ペンタノン、および1,1,2−トリクロロエテン、またはその組み合わせから選択される。

0035

方法の幾つかの実施形態において、逆溶剤は、水、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン、または1−ペンタノール、またはその組み合わせから選択される。

0036

方法の幾つかの実施形態において、溶媒は、THF、アセトニトリル、MTBE、エチレングリコール、アセトン、酢酸エチル、およびエタノールから選択され、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン、または1−ペンタノールから選択される。

0037

幾つかの実施形態において、溶媒は、アニソールであり、逆溶剤は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは水である。

0038

本明細書には、図1のXRPDを有する結晶性のPX−866形態を調製する方法が提供され、該方法は、
(a)テトラヒドロフラン(THF)中に化合物1を溶解する工程、
(b)工程(a)の混合物にアニソールを加える工程、および
(c)工程(b)の混合物を濃縮する工程を含む。

0039

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程(a)の溶液は、工程(b)の前に、約−4℃から約15℃の間、好ましくは約0℃から約10℃の間の温度までに随意に冷却される。上に記載された方法の他のいくつかの実施形態において、工程(a)の溶液は、工程(b)の前に、周囲温度より高い温度(例えば、約25℃から約100℃の間、好ましくは、約25℃から約50℃の間)で随意に保持される。

0040

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程(b)の溶液は、工程(c)の前に、請求項2の結晶によって随意に播種される。

0041

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、工程(c)の混合物は、濃縮の間、しばらくの時間、随意に冷却され(例えば、約0℃から約10℃の間の温度で維持され)、その後、濃縮を継続しながら周囲温度まで暖められる。

0042

上に記載された実施形態の幾つかにおいて、工程(b)の混合物は、周囲温度(例えば、約0℃から10℃、約15℃から約25℃の間)での又はその下での温度で、しばらくの時間(例えば、約2−8時間)撹拌される。幾つかの実施形態において、濃縮は、例えば、しばらくの時間(例えば、約2−8時間)、周囲温度(例えば、約0℃から10℃、約15℃から約25℃の間)での又はその下での温度で、ゆっくりとした真空蒸留によって行われ、スラリーが得られる。随意に、スラリーは、真空蒸留を継続しながら周囲温度まで暖められ、その後、混合物は、ろ過され、結晶性生成物は乾燥される。

0043

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、種結晶は、
(a)周囲温度でアニソール中にPX−866を溶解または懸濁し、
(b)工程(a)からの上清を4℃まで、その後、−20℃まで冷却することによって調製される。

0044

上に記載された方法の幾つかの実施形態において、結果として生じる固形物は、窒素気流下または真空下で随意に乾燥される。

0045

本明細書には、PX−866、アニソールおよび薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物が提供される。

0046

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注射皮下注射舌下投与直腸投与口腔投与経口投与局所投与経皮投与、または吸入投与のために製剤される。

0047

幾つかの実施形態において、組成物は、錠剤である。

0048

本明細書には、化合物1、即ち、PX−866の結晶性のアニソール溶媒和物の形態、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。

0049

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、化合物1は、約0.1乃至20mgの量のユニット剤形で存在する。

0050

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、医薬組成物はさらに、第2抗癌剤を含む。

0051

幾つかの実施形態において、上にまたは下に記載される医薬組成物のいずれかのために、医薬組成物はさらに、溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される化合物1の1つ以上の追加の結晶形態を含む。

0052

幾つかの実施形態において、化合物1の1つ以上の追加の結晶形態は、図4XRPDパターンを有するトルエン溶媒和物図6のXRPDパターンを有する酢酸プロピルの溶媒和物;図9のXRPDパターンを有する4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物の形態;図10のXRPDパターンを有するクメン溶媒和物;図11のXRPDパターンを有する1−ペンタノール溶媒和物;および図12のXRPDパターンを有するクロロベンゼン溶媒和物から選択される。

0053

本明細書には、上に記載された治療上有効な量の任意の結晶形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体の癌を処置する方法が提供される。

0054

方法の幾つかの実施形態において、癌は、乳癌肺癌頭頚部癌脳腫瘍腹部癌、結腸癌結腸直腸癌食道癌咽頭傍癌(parapharyngeal cancer)、消化器癌神経膠腫肝臓癌舌癌神経芽腫骨肉腫卵巣癌腎癌膵臓癌網膜芽細胞腫子宮頚部癌子宮癌ウィルムス腫瘍多発性骨髄腫皮膚癌リンパ腫白血病血液癌未分化甲状腺腫瘍(anaplastic thyroid tumor)、皮膚の肉腫黒色腫腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌軟骨肉腫膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態(castration resistant forms)を含む前立腺癌ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫子宮頚癌子宮内膜癌胃癌膵癌平滑筋肉腫、乳癌、癌腫神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫からなる群から選択される。

0055

方法の幾つかの実施形態において、癌は、頭部および頚部の扁平上皮癌、肺非小細胞癌、結腸癌または前立腺癌である。

0056

幾つかの実施形態において、方法はさらに、抗癌剤を投与する工程を含む。

0057

本明細書にはまた、化合物1の治療上有効な量の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体において線維症疾病を処置する方法が提供される。

0058

本明細書にはまた、化合物1の治療上有効な量の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体において肺線維症を処置する方法が提供される。

0059

さらなる態様において、本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、(非結晶性または結晶性のPX−866を含む)PX−866が提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、0.2%未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、0.15%未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、0.1%未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、0.05%未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、0.01%未満のウォルトマンニンを含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンが実質的にないPX−866は、(例えば、高圧液体クロマトグラフィーHPLC)またはガスクロマトグラフィーGC)によって)試験されるときに、検出できないレベルのウォルトマンニンを含む。

0060

1つの態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0061

0062

式中、結晶形態は、
(a)結晶性の酢酸プロピルの溶媒和物であり、
(2)8.0±0.1度 2−シータ、8.4±0.1度 2−シータ、10.2±0.1度 2−シータ、11.0±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータおよび19.2±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有している。

0063

本明細書には、図6のXRPDを有するPX−866の結晶性の酢酸プロピル溶媒和物の形態が提供される。

0064

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0065

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約80℃で顕著な吸熱を示す。1つの実施形態において、走査速度は、10℃/分である。

0066

上に記載された結晶形態は、以下の結晶パラメーター用いる、100Kでの単結晶X線結晶解析を示す:

0067

0068

本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0069

0070

式中、結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約80℃で顕著な吸熱を示す。

0071

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0072

0073

式中、結晶形態は、
(a)結晶性のトルエン溶媒和物であり、
(2)12.5±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータおよび21.1±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

0074

本明細書には、図4のXRPDを有するPX−866の結晶性のトルエン溶媒和物の形態が提供される。

0075

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0076

上に記載された結晶形態は、示差走査熱量計によって測定されると、約142.0℃で顕著な吸熱を示す。1つの実施形態において、走査速度は、10℃/分である。

0077

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の結晶形態が提供され:

0078

0079

式中、結晶形態は、
(a)結晶性のクメン溶媒和物であり、
(2)7.8±0.1度 2−シータ、8.4±0.1度 2−シータ、10.1度 2−シータ±2−0.1度 2−シータ、10.7±0.1度 2−シータ、13.7±0.1度 2−シータ、14.1±0.1度 2−シータ、18.1±0.1度 2−シータ、18.9±0.1度 2−シータ、20.6±0.1度 2−シータ、および20.8±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

0080

本明細書には、図10のXRPDを有するPX−866の結晶性のクメン溶媒和物の形態が提供される。

0081

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0082

別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され:

0083

0084

式中、結晶形態は、
(a)結晶性の4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物であり、
(2)7.9±0.1度 2−シータ、8.4±0.1度 2−シータ、10.2±0.1度 2−シータ、10.9±0.1度 2−シータ、13.9±0.1度 2−シータ、14.2±0.1度 2−シータ、18.5±0.1度 2−シータ、19.2±0.1度 2−シータ、および20.7±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

0085

本明細書には、図9のXRPDを有するPX−866の結晶性の4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物の形態が提供される。

0086

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0087

さらなる態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され:

0088

0089

式中、結晶形態は、
(a)結晶性の1−ペンタノール溶媒和物であり、
(2)8.1±0.1度 2−シータ、8.5±0.1度 2−シータ、10.2±0.1度 2−シータ、11.1±0.1度 2−シータ、12.5±0.1度 2−シータ、14.0±0.1度 2−シータ、14.3±0.1度 2−シータ、17.9±0.1度 2−シータ、18.8±0.1度 2−シータ、20.7±0.1度 2−シータ、および21.3±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

0090

本明細書には、図11のXRPDを有するPX−866の結晶性の1−ペンタノール溶媒和物の形態が提供される。

0091

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0092

また別の態様において、本明細書には、以下の構造式を有する化合物の略純粋な結晶形態が提供され:

0093

0094

式中、結晶形態は、
(a)結晶性のクロロベンゼン溶媒和物であり、
(2)8.0±0.1度 2−シータ、8.5±0.1度 2−シータ、10.3±0.1度 2−シータ、11.1±0.1度 2−シータ、14.1±0.1度 2−シータ、17.9±0.1度 2−シータ、18.8±0.1度 2−シータ、19.1±0.1度 2−シータ、21.0±0.1度 2−シータおよび28.3±0.1度 2−シータから選択される、2−シータ値を有する少なくとも2つの特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。

0095

本明細書には、図12のXRPDを有するPX−866の結晶性のクロロベンゼン溶媒和物の形態が提供される。

0096

幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は略純粋な結晶形態である。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも90%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも95%の純度を有する。幾つかの実施形態において、上に記載された結晶形態は、少なくとも98%の純度を有する。

0097

上または下に記載される任意の結晶形態に関して、結晶形態は、非結晶性の形態よりも周囲温度で高い安定性を示す。

0098

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の形態は、一般的な空間群P212121を備える形態を有する。

0099

他の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、化合物1の非結晶性の形態と比較して、容易な製剤が可能である。幾つかの例において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、より好適な流動性を有している。

0100

上に記載された実施形態のいずれかにおいて、化合物1の結晶性の溶媒和物の形態を含む医薬組成物は、第2抗癌剤をさらに含む。

0101

上に記載された実施形態のいずれかにおいて、化合物1の結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む医薬組成物は、溶媒和物の形態、共結晶、または溶媒和物−水和物から選択される、化合物1の1つ以上の追加の結晶形態をさらに含む。

0102

上または下に記載される実施形態のいずれかにおいて、(PX−866の任意の結晶性の溶媒和物の形態、PX−866の任意の結晶性の溶媒和物−共結晶の形態、及び/又はPX−866の任意の溶媒和物−水和物の形態を含む)PX−866の任意の結晶形態は、随意に、適切な溶媒または溶媒と逆溶剤との混合物から2回(またはそれ以上)再結晶される。

0103

幾つかの実施形態において、本明細書には、結晶形態および薬学的に許容可能な担体を含む又はそれらに由来する医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物中の化合物1の結晶形態は、約0.1から約20mgの間の量のユニット剤形で存在する。特定の実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、舌下投与、直腸投与、口腔投与、経口投与、局所投与、経皮投与、または吸入投与のために製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤カプセル剤、懸濁液、ゲル、分散液、溶液、エマルジョン、微粒子化した粉末剤ロゼンジ経皮貼布、軟膏、またはローション剤である。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤である。幾つかの実施形態において、錠剤は、即時放出遅延放出制御放出、またはその組み合わせのために製剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、第2の治療上有効な活性剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、第2抗癌剤をさらに含む。

0104

幾つかの実施形態において、本発明はまた、上または下に記載される任意の化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態、あるいは結晶形態を含む医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、癌を処置する方法を提供する。

0105

本明細書に記載される方法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳腫瘍、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、及び/又は限定されないが、頭部および頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫を含む癌腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍を含む神経内分泌腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、および芽細胞腫を含む。特定の実施形態において、癌は、頭頸部癌、肺癌、結腸癌、乳がん、卵巣癌、または前立腺癌である。

0106

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、肺非小細胞癌(NSCLC)などの肺癌を処置する。他の実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、頭頚部の扁平上皮癌(SCCHN)などの頭頚部癌を処置する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、ムチンの卵巣癌または結腸直腸癌などの癌腫を処置する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置の方法によって、膵神経内分泌腫瘍などの膵臓癌を処置する。

0107

幾つかの実施形態において、上に記載される化合物1及び/又はそのアナログの任意の結晶形態、及び/又は結晶形態を含む医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む、線維化を処置する方法も提供される。

0108

<引用による組み込み>
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれるように、明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

図面の簡単な説明

0109

本明細書に記載される実施形態の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本実施形態の特徴および利点のより良い理解は、本実施形態の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明、および以下の添付図面を参照することによって得られるであろう。

0110

図1は、製図者によって描き直された、PX−866のアニソール溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
図2は、製図者によって描き直された、PX−866のアニソール溶媒和物のDSCサーモグラムを示す。
図3は、PX−866のアニソール溶媒和物中の結晶充填a軸投影図を示す。
図4は、製図者によって描き直された、PX−866のトルエン溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
図5は、製図者によって描き直された、PX−866のトルエン溶媒和物のDSCサーモグラムを示す。
図6は、製図者によって描き直された、PX−866の酢酸プロピル溶媒和物のX線粉末回折パターンを示す。
図7は、製図者によって描き直された、PX−866の酢酸プロピル溶媒和物のDSCサーモグラムを示す。
図8は、PX−866の酢酸プロピル溶媒和物中の結晶充填のa軸の投影図を示す。
図9は、製図者によって描き直された、4−メチル−2−ペンタノンを含む溶液から調製された結晶性のPX−866のX線粉末回折パターンを示す。
図10は、製図者によって描き直された、クメンを含む溶液から調製された結晶性のPX−866のX線粉末回折パターンを示す。
図11は、製図者によって描き直された、1−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶性のPX−866のX線粉末回折パターンを示す。
図12は、製図者によって描き直された、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶性のPX−866のX線粉末回折パターンを示す。
図13は、製図者によって描き直された、結晶性のアニソール溶媒和物、トルエン溶媒和物、酢酸プロピルの溶媒和物およびPX−866の非結晶性の形態の間での40℃、75%の相対湿度での安定性試験の結果を示す。
図14は、2つのパネル、パネルAおよびパネルBを示し、血小板および腫瘍由来細胞株におけるPX−866のインビトロの(in vitro)用量応答を示す。パネルA).PX−866は、3つの異なるドナーから全血に加えられ、サンプルは、37℃で2時間インキュベートされた。血小板は、サンプルから分離され、15分間TRAPによって刺激された。続いて、サンプル溶解物は、ELISAによってp−Aktおよび合計のAktのレベルに関して分析された。計算されたIC50値は、製図者によって描き直された、各ドナーのサンプルに関して示される。パネルB).腫瘍細胞株は、10分間、様々な量のPX−866の不存在下または存在下でIGF1によって刺激された。サンプル溶解物は、ELISAによってp−Aktおよび合計のAktのレベルに関して分析された。計算されたIC50値は、製図者によって描き直された、各細胞株に関して示される。
図15は、製図者によって描き直された、非結晶性および結晶性の形態が類似した特性を有していることを示す、ヒトにおける非結晶性のPX−866およびPX−866の結晶性のアニソール溶媒和物の形態の投与後の、17−ヒドロキシPX−866に関する平均血漿濃度の特性を示す。
図16(A)は、非極性の光を使用する、10倍の倍率での非結晶性のPX−866の顕微鏡写真を示す。
図16(B)は、極性の光を使用する、10倍の倍率での非結晶性のPX−866の顕微鏡写真を示す。
図17(A)は、非極性の光を使用する、10倍の倍率でのPX−866のアニソール溶媒和物の顕微鏡写真を示す。
図17(B)は、極性の光を使用する、10倍の倍率でのPX−866のアニソール溶媒和物の顕微鏡写真を示す。

0111

化合物1(PK−866としても知られる、化学名、酢酸4−ジアリルアミノメチレン−6−ヒドロキシ−1−α−メトキシメチル−10β,13β−ジメチル−3,7,17−トリオキソ−1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17−ドデカヒドロ−2−オキサ−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−イルエステルを有することも知られている、化学名、(4S,4aR,5R,6aS,9aR,Z)−1−((ジアリルアミノ)メチレン)−11−ヒドロキシ−4−(メトキシメチル)−4a,6a−ジメチル−2,7,10−トリオキソ−1,2,4,4a,5,6,6a,7,8,9,9a,10−ドデカヒドロインデノ[4,5−h]イソクロメン−5−イル酢酸)は、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼを不可逆的に阻害する小分子薬物である。化合物1は、以下の構造式を有する。

0112

0113

<PX−866の非結晶性ではない(non−amorohous)形態の確認>
典型的には、化合物1は、多くの合成的な工程(synthetic step)においてウォルトマンニンから調製される。化合物1は、クロマトグラフィー後にオレンジ色の油として調製される。例えばUS7,081,475を参照。化合物1の多形形態は、現在まで確認されていない。本明細書に記載される実施形態の多形体は、ラセミ化合物ラセミ混合物、およびあらゆる生じ得る異性体とのジアステレオマーの混合物および化合物1のその混合物を包含する。

0114

ウォルトマンニンである、出発物質と化合物1との間の構造類似性のために、化合物1の精製(例えば、クロマトグラフィー)は課題を提示する。したがって、本明細書には、化合物1及び/又はそのアナログの精製及び/又は結晶化のための特定の条件が提供される。

0115

PX−866の非結晶性の形態は、可変的なロット間の残存溶媒および純度レベルを示し、低レベルの出発物質のウォルトマンニンを包含している。さらに、非結晶性のPX−866は、周囲温度で乏しい安定性を有し、製造プロセス中に困難を引き起こす粘質の固形物を形成する傾向がある。

0116

したがって、PX−866の改善された形態の調査における幾つかの所望目的は、結晶化度最終生産物における出発物質の除去、ロット間で溶解度および再現性を保持する間の取り扱いの安定性および容易性であった。本明細書には、PX−866の改善された形態である、PX−866の結晶形態が提供される。

0117

さらに、非結晶性のPX−866は、目方で(by weight)、未処理の混合されていない非結晶性のPX−866をカプセルへゆっくり充填することによってカプセルとして製造される。非結晶性の物質は、しばしば粘着性があって、凝集する(例えば、粘質の塊を形成する)傾向があり、これは、製造の間の困難性につながる。錠剤の形態は、非結晶性のPX−866によって製造するのが容易ではない。

0118

さらに、カプセルの生成物は、カプセル中にある粉末に対する完全な溶液のアクセスを可能にするのに必要な時間の変動性、および溶液中のPX−866の乏しい安定性が原因で、溶解の代わりに、分解のために試験されるだけである。カプセルの水和物として、幾つかの粉末は、カプセル中の残りの粉末より早く湿らされ、プラグは、カプセルからの活性剤PX−866の一部の放出を遅らせるものを形成することができる。

0119

したがって、改善された剤形を発達させる際の幾つかの所望の目的は、スケーラビリティおよび製造可能性、改善された純度、今後の研究を盲検化する(blind)能力混合均一性、流動性、および減少した含水量であった。錠剤は、製造の効率を向上させ、上に記載されたカプセル製剤の欠点を回避するために、カプセル上で所望された。本明細書には、改善された剤形を発達させるために所望の目的を達成する、PX−866の結晶形態が記載される。さらに、本明細書に記載される結晶形態は、より速いろ過、より速い乾燥、およびフィルターおよび反応容器からのより容易な回収を可能にし、したがって、取り扱いが容易となる。

0120

<PX−866の非結晶性でない形態を識別する研究>
適切な一次溶媒および逆溶剤を決定するために、最初の溶媒のスクリーニングは、PX−866上で行われた。その後、スラリーおよび幾つかの沈澱物は、50mgの規模で幾つかの一次溶媒および逆溶剤を利用して行われた。乾燥後、純粋な脱イオン水中のスラリーから分離された物質は、ヘプタン含量を著しく減少させることが示された。その後、水スラリーは、0.5gまで増加され、周囲温度で実行された。分解が周囲温度でスラリー中に起こる懸念があったため、追加のスラリーは、任意の潜在的な分解を最小限にするために、10℃で0.5gの規模で行われた。10℃のスラリーから分離した物質は、ヘプタン含量の著しい減少を示さなかった。周囲温度の水スラリーから分離した固形物は、3,800ppmのヘプタン含量を与え、これは、ヒトの使用限界(5,000ppm)に関する医薬品の登録の技術要件を下回るが、PX−866の純度の顕著な減少も観察された。

0121

最初の溶媒のスクリーニングからの結果は、表1Aおよび表2Aで示される。18の溶媒中のPX−866のこの最初の溶媒のスクリーニングは、スラリー実験に適切な溶媒を選択するために実行された。およそ1−2mgの物質は、2ドラムガラスバイアル中に置かれ、選択された溶媒は、50μLの量で加えられ、溶解に必要な、最低量の溶媒を決定した。バイアルは、周囲温度で振動され、各付加の間で視覚的に検査され、完全溶解が起こったかどうかを決定した。表1Aで示されるように、PX−866は、周囲温度で以下の溶媒の好適な溶解度を示し、一次溶媒として指定された:アセトニトリル(MeCN)、ジオキサン、アセトン、MTBE、エタノール(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸イソプロピル(IPAc)、イソプロピルアルコール(IPA)、テトラヒドロフラン(THF)、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸(AcOH)、メタノール(MeOH)、トルエンおよびジクロロメタン(DCM)。

0122

0123

0124

PX−866は、c−ヘキサン、ヘプタン、および水において、限定された溶解度を示したか、または溶解度を示さず、したがって、これらの溶媒は、逆溶剤として指定された。スラリー実験での使用に必要な逆溶剤に対する一次溶媒の比率を推測するために、ヘプタンまたは水は、その後、混濁液が形成されるか又は固形物が外に沈殿するまで、溶解されたPX−866に50mLの量で加えられた。表1Aおよび2Aで示されるように、沈澱または混濁は、逆溶剤が一次溶媒と混和性であるほとんどの実験において観察された。生成物が逆溶剤の追加で油が抽出される(oiled out)ように、MeCNとAcOHが一次溶媒として使用されたときに、例外が生じた。

0125

さらなるスラリー実験は、およそ50mgのPX−866および0.5−1.0mLの前もって混合された溶媒系を使用して行われた。溶媒系は、最初の溶媒のスクリーニングからの結果に基づいて選択された。PX−866は、所望の溶媒系が加えられたバイアル中で計量された(weighed into)。その後、結果として生じた混合物は、周囲温度で磁気撹拌によって撹拌された。表3に示されるように、3つの溶媒系[THF/ヘプタン(1:10)、MTBE/ヘプタン(2:1)およびトルエン/ヘプタン(1:1)]のみが、自由流動する固形物(free flowing solids)を有するスラリーを与えた。2つの溶媒混合物[THF/ヘプタン(1:5)およびIPAc/ヘプタン(1:2)]は、バイアルの底面および側面に粘質の固形物を有するスラリーを与えた。すべての他の溶媒混合物は油を与えた。

0126

表3Aで示されるように、幾つかの溶媒系は、出発物質と比較して、減少した残存ヘプタン含量を有する固形物を与えた。しかしながら、ほとんどの場合において、ヘプタン含量の減少には、使用された共溶媒の残存溶媒含量の増大が伴った。それぞれの溶媒の各々に関する許容限度より下の又はその近くの残存溶媒含量を有する物質を与えた、幾つかのスラリー溶媒系は、IPAc/ヘプタン(1:2)および純水であった。IPAc/ヘプタンのスラリーは、最初は、粘質の固形物を与えたが、ヘプタンの別の部分を加えた後に自由流動した。

0127

0128

0129

0130

0131

0132

スラリー検査に加えて、沈澱実験は、PX−866中に残存するヘプタンの量を減少させると評価された。第1実験において、PX−866は、周囲温度でトルエン(0.25mL)中に溶解された。その後、ヘプタン(0.25mL)が、沈澱を誘発するためにゆっくり加えられた。粘質/油性の固形物が、ヘプタンの付加で形成された。その後、少量の種(約1mgの出発物質)が加えられ、混合物はスパチュラで撹拌された。撹拌の約1分後、自由流動する固形物が生成された。20時間の撹拌後、スラリーのサンプルが得られ、固形物は、遠心分離のろ過によって分離され、その後、真空下で周囲温度で一晩乾燥された。その後、固形物の一部は、真空下で55℃でさらに一晩乾燥された。その後、両方の乾燥サンプルは、残存溶媒含量を決定するために1H−NMRによって分析された。スラリーの残部は、周囲温度で7日間、撹拌が続けられた。その後、以前に記載されたように、一部はサンプリングされ分析された。表4Aで示されるように、残存ヘプタン含量は、このスラリーからのサンプルに関して著しく減少したが、トルエン含量は、非常に高かった(>50,000ppm)。

0133

第2実験は、出発物質を溶解するために、最初に、MTBE(1mL)をPX−866[51.5mg]に加えることによって行われた。粘質の固形物が形成されたため、溶解は観察されなかった。その後、アセトン(0.05mL)が、すべての固形物を溶解するために加えられた。結果として生じた溶液は、周囲温度で一晩撹拌された。固形物は沈殿しなかった。その後、溶媒が、窒素気流下で蒸発によって取り除かれた。MTBE(0.5mL)が再び加えられ、粘質の固形物が形成された。その後、ヘプタンが加えられ(0.45mL)、自由流動する固形物が形成された。スラリーは、7日間、周囲温度で撹拌が続けられ、その時に、固形物は、以前に記載されたように、分離され乾燥された。その後、乾燥した固形物は、残存溶媒含量を決定するために、1H−NMRによって分析された。表4Aで示されるように、残存ヘプタン含量は、著しく減少したが、MTBE含量は、非常に高いままであった(>16,000ppm)。

0134

0135

上に記載されたPX−866の結晶化のための成功した溶媒系を見つける最初の試みは、高い残存溶媒含量及び/又は結晶化度の欠如及び/又は粘質の固形物または油剤の形成による、準最適な結果を与えた。PX−866の結晶形態をもたらす溶媒系を識別するために、広範囲な実験が必要とされ、これらのさらなる試みは、実施例1−3において示される。

0136

一例として、安定性研究によって、非結晶性の物質の安定性と比較して、熱および湿気に対する改善された結晶性の溶媒和物の安定性が確立された。安定性研究は、HPLCおよびXRPDの分析のために、1、2、3、4および8週の時間点で引き出される(to be pulled)、40℃且つ75%の相対湿度下で行われた。(実施例17および図13を参照)。さらに、典型的なアニソールおよびトルエンの溶媒和物が、たった1週間後に、非結晶性のPX−866よりも良い安定性を有していることが観察されている。また、酢酸プロピルの溶媒和物は、非結晶性の物質より安定している。XRPD分析はまた、結晶形態が、研究の期間にわたって物理的変化を変更しなかった又は受けなかったことを示した。

0137

図16(A)、図16(B)、図17(A)および図17(B)は、非結晶性のPX−866とPX−866の結晶性のアニソール溶媒和物の形態との間の比較を示す。図で示されるように、PX−866の非結晶性の形態は、小さく異質性粒径および粒子の塊を示す。結晶性のアニソール溶媒和物の形態は、粒子の塊のない、十分に定義された斜方晶および均一の粒径を示す。本明細書に記載される実験は、非結晶性のPX−866に関係する幾つかの欠点を取り除いた結晶性のアニソール溶媒和物の形態を含む、特定の溶媒和物の形態の識別につながった。

0138

<非結晶性でないPX−866の製剤>
最初の製剤研究において、化合物1の非結晶性の形態は、熱および湿気からの急速分解、低い流動性に加え、サンプル製剤をもたらすために低水分の条件を必要とする望まれない吸湿性を含む、製剤の望ましくない特徴を示すことが観察された。幾つかの例において、非結晶性の形態のための合成経路は、可変的な純度につながり、幾つかの場合において、ヘプタンが広範囲に程度を変える最後の工程中に閉じ込められたことが観察された。溶解研究はまた、非結晶性の化合物1を充填されたカプセルが、カプセル中にプラギング(即ち、粘質の塊)を明示することを示した。

0139

したがって、本明細書には、製剤の容易性を可能にする化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態およびその溶媒和物は、非結晶性の形態に対する改善された特徴を有している。幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態より高い安定性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物1の結晶形態および溶媒和物は、粘質の塊を形成する傾向を示さず、製造プロセス中で取り扱うのがより容易である。

0140

化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態のさらなる研究は、これらの形態が、上に記載されるように、非結晶性の形態より良い流動性を有し、カプセル中に充填されたときにプラギングを示さず、好適な水溶解度があり、より高い融点およびより良い安定性を有することを示す。幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、変動性がより少ないインビトロでの溶解を示す。幾つかの例において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、非結晶性の形態と比較して、より良い流動性を有している。

0141

さらに、本明細書で提供される化合物1の結晶形態は、それらの結晶性形態(crystal morphology)のために、混合するのがより容易である。結晶形態はまた、製造プロセス中に改善された流動性を示す。例えば、PX−866のアニソール溶媒和物、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウム乾式混合は、0.5262g/mLのかさ密度および0.6446g/mLのタップ密度で、4mmの直径の流動性を有している。化合物1の結晶形態を含む製剤は、非結晶性のPX−866を含むカプセルと比較して、インビボでの(in vivo)活性薬剤の放出の変動がより少ないことを示す。例えば、実施例19eは、PX−866の結晶性のアニソール溶媒和物を含む2mgの錠剤製剤を記載する。実施例19eの錠剤は、30分で放出された80%もの錠剤が溶解試験規格に通っている。臨床的なPK研究は、非結晶性のPX−866カプセルを投与されたボランティアにおける変化と比較して、結晶性のPX−866錠剤を投与されたボランティアにおけるPKパラメーターに関する変化のより小さな変動係数を示す。

0142

さらに、化合物1(PX−866)の結晶形態は、増加した純度を有するか、または非結晶性の形態よりも実質的に純粋である。例えば、本明細書に記載されるアニソール溶媒和物の形態は、例えば、HPLC及び/又はGCによって試験されるときに、検知可能なウォルトマンニンを有さない。

0143

<特定の定義>
本明細書で使用されるように及び添付の請求の範囲内でのように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、1つ以上の細胞および当業者既知のその同等物などへの言及である。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法及び物質は、本明細書に記載される実施形態の実施または試験において使用され得るが、特定の好ましい方法、装置、および物質がここで記載される。

0144

本明細書で使用されるように、用語「約」は、使用されている数の数値の±10%を意味する。それ故、約50%は、45%−55%の範囲を意味する。「随意の」または「随意に」は、続いて記載された構造、事象または状況が、生じるかもしれないし、生じないかもしれないこと、および事象が生じる及び生じない例をその記載が含むことを意味するように解釈され得る。

0145

治療薬と併用して使用されるときの「投与する(Administering)」は、治療薬を直接標的組織の中へ又はその上へなど、全身に又は局所的に投与すること、あるいは治療薬が、標的とされる組織に積極的に影響を与えるように、患者に治療薬を投与することを意味する。したがって、本明細書に使用されるように、用語「投与する」は、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物と併用して使用されるときに、限定されないが、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物を、標的組織の中へ又はその上へと提供すること、治療薬が標的組織または細胞に達するように、例えば、静脈内注射によって、ウォルトマンニンアナログまたはその代謝物を患者に対して全身に投与することを含む。組成物を「投与する」ことは、注射、局所投与、および経口投与または他の方法によって、単独で又は他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。

0146

本明細書で使用されるように、用語「治療薬」は、患者の望まれない疾病または疾患を処置する、駆除する、回復する、予防する、または改善するために利用される薬剤を意味する。

0147

幾つかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載される癌の処置及び/又は癌の症状の回復、あるいは症状の逆転に向けられる。幾つかの実施形態において、治療剤は、本明細書に記載される線維症の疾病の処置及び/又は疾病の症状の回復、あるいは症状の逆転に向けられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療剤は、肺線維症の処置、及び/又は肺線維症の症状の回復あるいは逆転に向けられる。

0148

本明細書に使用されるような用語「動物」は、限定されないが、ヒト、および野生動物家庭内動物および家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。用語「患者」および「被験体」および「個体」は、交換可能であり、本開示の化合物によって処置され得る任意の有機体を意味するように解釈され得る。このように、用語「患者」および「被験体」は、限定されないが、任意のヒト以外の哺乳動物、任意の霊長類またはヒトを含み得る。

0149

用語「阻害する(inhibiting)」は、症状の発症を防ぐ、症状を緩和する、または疾患、疾病又は障害を除去するための、本開示の化合物の投与を含む。

0150

「薬学的に許容可能な」によって、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことが意味される。

0151

用語「医薬組成物」は、少なくとも1つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)における指定された、効果的な結果のための調査に適用可能である。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づいた所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。

0152

本明細書に使用されるような、「治療上有効な量」、または「有効な量」は、研究者獣医医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的反応または医薬の反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指し、これは、以下の1つ以上を含む:(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、疾病または障害の傾向はあり得るが、疾患の病状または総体的症状をまだ経験していない又は示していない個体において、疾患、疾病または障害を予防すること(2)疾患を阻害すること;例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験している又は示している個体において、疾患、疾病または障害を阻害すること(即ち、病状及び/又は総体的症状のさらなる進行を止めること)、および(3)疾患を回復すること;例えば、疾患、疾病または障害の病状または総体的症状を経験している又は示している個体において、疾患、疾病または障害を回復すること(即ち、病状及び/又は総体的症状を逆転すること)。このように、本開示の組成物の「治療上有効な量」または「有効な量」の限定しない例は、細胞の活性化、移動または増殖を阻害する、遮断する、または逆転するために、あるいは効果的に癌を処置する又は癌の症状を回復するために使用され得る。

0153

「ウォルトマンニン」は、ペニシリウム菌類(fungus Penicillium)のウォルトマンニンの培養液から分離された自然発生の化合物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特定のリジン:p110αアイソフォーム触媒部位ATPを結合するポケットのLys802またはp110δアイソフォームのLys883、との共有結合相互作用によってPI−3キナーゼを不可逆的に阻害する。例えば、p110α、p110β、p110δ、およびp110γなどの、PI−3キナーゼのほとんどのアイソフォームは、ウォルトマンニンによって等しく阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学上不安定な分子である。中性のpHで、37℃または0℃のいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環加水分解開放(hydrolytic opening)による分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心であることが示された。PI−3キナーゼの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置C(20)でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。したがって、ウォルトマンニンの分解は、PI−3キナーゼに対するその阻害活性を妨害し得る。

0154

本明細書に使用されるような、用語「処置する(treat)」、「処置された(treated)」、「処置(treatment)」または「処置すること(treating)」は、1つの実施形態において、治療上の処置を指す。本明細書に記載される目的のために、処置によって誘発された有用な又は所望の臨床結果は、限定されないが、症状の緩和;疾病、障害または疾患の程度の縮小;疾病、障害または疾患の状態の安定化(即ち、悪化させない);疾病、障害または疾患の進行の開始の遅延または進行を遅らせること;疾病、障害または疾患の状態の回復;および検知可能か不可能であっても、疾病、障害または疾患の寛解(部分的または全体的のいずれか)、または疾病、障害または疾患の増強または改善、を含む。処置は、過度のレベルの副作用のない臨床的に有意な反応を引き出すことを含む。処置はまた、処置を受けない場合の予期される生存と比較して、生存を延長することを含む。他の実施形態において、本明細書に使用されるような、「処置する」「処置された」、「処置」または「処置すること」は、予防的または再発防止の手段を含み、ここでの目的は、望まれない生理的な疾病、障害または疾患を予防するか又は遅らせる(減少する)ことである。

0155

<実施形態>
1つの態様において、本明細書には、ウォルトマンニンが実質的にない、以下の構造式、化合物1を有する化合物及び/又はそのアナログの結晶形態が提供される。

0156

0157

幾つかの実施形態において、結晶形態は、約2%までのウォルトマンニンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、約1%までのウォルトマンニン、約0.5%までのウォルトマンニン、約0.3%までのウォルトマンニン、約0.1%までのウォルトマンニン、または約0.01%までのウォルトマンニンを有する。幾つかの実施形態において、結晶形態は、ウォルトマンニンがない。特定の実施形態において、結晶形態は、化合物1及び/又はそのアナログの、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン、または1−ペンタノール溶媒和物である。

0158

別の態様において、本明細書には、以下の構造式、化合物1を有する化合物及び/又はそのアナログの略純粋な結晶形態が提供され:

0159

0160

ここで、結晶形態は溶媒和物である。特定の実施形態において、略純粋な結晶性の溶媒和物の形態は、化合物1の、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、または1−ペンタノール溶媒和物である。このような溶媒和物の形態は、アニソール溶媒和物、クメン溶媒和物、酢酸プロピルの溶媒和物、4−メチル−2−ペンタノンの溶媒和物、クロロベンゼン溶媒和物、1−ペンタノール溶媒和物などを含む。

0161

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、アニソール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、アニソールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログのアニソール溶媒和物は、アニソールを包含している上清、溶液、分散液またはエマルジョンから調製される。他の実施形態において、アニソール溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に、逆溶剤としてアニソールを加えることから調製される。幾つかの実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を利用する(例えば、アニソール溶媒和物またはガラスパウダーの結晶を加える)、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、窒素の流れによって、あるいは室温または高温(例えば40℃)での真空下で乾燥される。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0162

特定の実施形態において、アニソール結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約146℃で顕著な吸熱を示す。幾つかの実施形態において、走査速度は、10℃/分である。特定の実施形態において、アニソール結晶形態は、7.9、8.5、10.2、11.1、14.0、14.2、17.9、18.7、21.0、21.2、および28.2±0.1から選択される、少なくとも2度 2−シータ値を有するX線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、120Kでの単結晶X線結晶解析を示す:

0163

0164

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピル溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピルを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約80.5℃での顕著な吸熱を示す。このような実施形態の幾つかにおいて、走査速度は、約10℃/分である。特定の実施形態において、結晶形態は、8.0、8.4、10.2、11.0、14.0および19.2±0.1から選択される、少なくとも2度 2−シータ値を有するX線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、100Kでの単結晶X線結晶解析を示す:

0165

0166

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、トルエン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、トルエンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約142.0℃での顕著な吸熱を示す。このような実施形態のいくつかにおいて、走査速度は、約10℃/分である。特定の実施形態において、結晶形態は、12.5、14.0、および21.1±0.1から選択される、少なくとも2度 2−シータ値を有するX線粉末回折パターンを有する。

0167

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クメン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1の結晶形態は、クメンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、7.8、8.4、10.7、10.1、13.7、14.1、18.1、18.9、20.6、および20.8±0.1での度 2−シータで表される、X線粉末回折パターンを有する。

0168

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、4−メチル−2−ペンタノンの溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、4−メチル−2−ペンタノンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、7.9、8.4、10.2、10.9、13.9、14.2、18.5、19.2および20.7±0.1での度 2−シータで表される、X線粉末回折パターンを有する。

0169

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、1−ペンタノール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、1−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、8.1、8.5、10.2、11.1、12.5、14.0、14.3、17.9、18.8、20.7、および21.3±0.1での度 2−シータで表される、X線粉末回折パターンを有する。

0170

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼン溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態において、結晶形態は、8.0、8.5、10.3、11.1、14.1、17.9、18.8、19.1、21.0、および28.3±0.1での度 2−シータで表される、X線粉末回折パターンを有する。

0171

別の態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、PX−866の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、共結晶である。このような実施形態の範囲内で、例えば、アスコルビン酸酒石酸クエン酸アルコールアミンアルコールピリジンなどとの共結晶である、PX−866の結晶形態が熟慮される。

0172

また別の態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、PX−866の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、溶媒和物/共結晶である。このような実施形態の範囲内で、PX−866の溶媒和物(例えば、アニソール溶媒和物、トルエン溶媒和物)が、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、アルコールアミン、アルコールピリジンなどと共結晶されるような、PX−866の結晶形態が熟慮される。

0173

さらなる態様において、本明細書で提供される実施形態の範囲内で、PX−866の結晶形態が熟慮され、ここで、結晶形態は、混合した溶媒和物−水和物である(例えば、水および溶媒は、結晶格子中の成分を構成する)。このような実施形態の範囲内で、PX−866の溶媒和物が、溶媒和物の水和物(例えば、アニソール溶媒和物の水和物)であるような、PX−866の結晶性の溶媒和物の形態(例えばアニソール溶媒和物)が熟慮される。

0174

他の実施形態において、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を製造する方法が提供され:

0175

0176

該方法は、溶媒中の化合物の溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンに、逆溶剤を加える工程を含み、ここで、化合物1は、逆溶剤と比較して、溶媒中で異なる溶解度を有する。

0177

このような実施形態のいくつかにおいて、溶媒は、水、酢酸、アセトン、アニソール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルギ酸エチルギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル3−メチル−1−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン2−メチル−1−プロパノール、ペンタン、1−ペンタノール、1−プロパノール2−プロパノール、および酢酸プロピル、またはその組み合わせから選択される。

0178

このような実施形態のいくつかにおいて、溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、2−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、およびキシレン、またはその組み合わせから選択される。

0179

このような実施形態のいくつかにおいて、逆溶剤は、水、酢酸、アセトン、アニソール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸ブチル、tert−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3−メチル−1−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチル−1−プロパノール、ペンタン、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、および酢酸プロピル、またはその組み合わせから選択さる。

0180

このような実施形態のいくつかにおいて、逆溶剤は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、2−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルフォラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、およびキシレン、またはその組み合わせから選択さる。

0181

他の実施形態において、以下の構造式を有する化合物の結晶性の溶媒和物の形態を製造する方法が提供され:

0182

0183

該方法は、THF中の化合物の溶液に逆溶剤を加える工程を含む。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン、または1−ペンタノールである。

0184

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、アニソール溶媒和物である。特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、アニソールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログのアニソール溶媒和物は、アニソールの上清から調製される。他の実施形態において、アニソール溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に、逆溶剤としてアニソールを加えることから調製される。幾つかの実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を利用する(例えば、アニソール溶媒和物またはガラスパウダーの結晶を加える)、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態において、アニソール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、窒素の流れによって、あるいは室温または高温(例えば40℃)での真空下で乾燥される。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0185

特定の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログのアニソール溶媒和物の結晶形態は、示差走査熱量計で測定されると、約146℃で顕著な吸熱を示す。このような実施形態のいくつかにおいて、走査速度は、約10℃/分である。特定の実施形態において、結晶形態は、7.9、8.5、10.2、11.1、14.0、14.2、17.9、18.7、21.0、21.2、および28.2±0.1から選択される、少なくとも2度 2−シータ値を有するX線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶形態は、以下のような結晶パラメーターを用いる、120Kで単結晶X線結晶解析を示す:

0186

0187

幾つかの例においては、トルエン、クメン、クロロベンゼン、o−キシレンm−キシレンp−キシレンなどのような類似した溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

0188

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピル溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、酢酸プロピルを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログの酢酸プロピル溶媒和物は、酢酸プロピルの上清から調製される。他の実施形態では、酢酸プロピル溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての酢酸プロピルの付加から調製される。幾つかの実施形態において、酢酸プロピル溶媒和物を調製するプロセスは、播種(例えば、酢酸プロピル溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加)を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、酢酸プロピル溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温(例えば、40℃)で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析、及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0189

特定の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の酢酸プロピル溶媒和物は、示差走査熱量計で測定されるように、約80.5℃で顕著な吸熱を示す。そのような実施形態のうちのいくつかでは、走査速度は、約10℃/分である。特定の実施形態では、結晶性の酢酸プロピル溶媒和物には、8.0、8.4、10.2、11.0、14.0及び19.2±0.1から選択された、少なくとも2度 2−シータ値を有する、X線粉末回折パターンがある。特定の実施形態では、結晶性の酢酸プロピル溶媒和物は、以下のように、結晶パラメーターを用いて、100Kで単結晶X線結晶解析を示す:

0190

0191

幾つかの実施形態において、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのような他の類似した溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

0192

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、トルエン溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、トルエンを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログのトルエン溶媒和物は、トルエンの上清から調製される。他の実施形態では、トルエン溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としてのトルエンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、トルエン溶媒和物を調製するプロセスは、播種(例えば、トルエン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加)を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、トルエン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温(例えば、40℃)で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析、及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0193

特定の実施形態では、結晶性のトルエン溶媒和物は、示差走査熱量計で測定されるように、約142.0℃で顕著な吸熱を示す。そのような実施形態のうちのいくつかでは、走査速度は約10℃/分である。特定の実施形態では、結晶性のトルエン溶媒和物には、12.5、14.0及び21.1±0.1から選択された、少なくとも2度 2−シータ値を有する、X線粉末回折パターンがある。

0194

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クメン溶媒和物である。特定の実施形態では、結晶形態は、そのクメンを含む溶液から調製された、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログのクメン溶媒和物は、クメンの上清から調製される。他の実施形態では、クメン溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としてのクメンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、クメン溶媒和物を調製するプロセスは、播種(例えば、クメン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加)を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、クメン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温(例えば、40℃)で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析、及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0195

特定の実施形態では、結晶性のクメン溶媒和物は、7.8、8.4、10.1、10.7、13.7、14.1、18.1、18.9、20.6及び20.8±0.1で、度 2−シータで表わされた、X線粉末回折パターンを有する。

0196

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼン溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、クロロベンゼンを含む溶液から調製された結晶形態である。特定の実施形態では、結晶性のクロロベンゼン溶媒和物は、8.0、8.5、10.3、11.1、14.1、17.9、18.8、19.1、28.3、±0.1で、度 2−シータで表わされた、X線粉末回折パターンを有する。

0197

幾つかの実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物である。特定の実施形態では、結晶形態は、その4−メチル−2−ペンタノンを含む溶液から調製された、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログの4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物は、4−メチル−2−ペンタノンの上清から調製される。他の実施形態では、4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての4−メチル−2−ペンタノンの付加から調製される。幾つかの実施形態において、4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物を調製するプロセスは、播種(例えば、4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加)を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温(例えば、40℃)で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析、及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0198

特定の実施形態では、結晶性の4−メチル−2−ペンタノン溶媒和物は、7.9、8.4、10.2、10.9、13.9、14.2、18.5、19.2及び20.7±0.1で、度 2−シータで表わされるX線粉末回折パターンを有する。

0199

同様に、幾つかの例では、アセトン、2−ブタノンなどのような他のケトン溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

0200

他の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、1−ペンタノール溶媒和物である。特定の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、1−ペンタノールを含む溶液から調製された結晶形態である。例えば、化合物1及び/又はそのアナログの1−ペンタノール溶媒和物は、1−ペンタノールの上清から調製される。他の実施形態では、1−ペンタノール溶媒和物は、化合物1及び/又はそのアナログを含む溶液に対する逆溶剤としての1−ペンタノールの付加から調製される。幾つかの実施形態において、1−ペンタノール溶媒和物を調製するプロセスは、播種(例えば、1−ペンタノール溶媒和物又はガラスパウダーの結晶の付加)を利用する、あるいは任意の他の既知のプロセスを介する。他の実施形態では、1−ペンタノール溶媒和物を調製するプロセスは、播種を使用しない。典型的には、結晶形態は、室温又は高温(例えば、40℃)で、窒素の流れ上、又は真空下で乾かされる。結晶形態は、XRPD、DSC、単結晶X線結晶解析、及び/又は他の適切な機器分析によって決定される。

0201

特定の実施形態では、結晶性の1−ペンタノール溶媒和物は、8.1、8.5、10.2、11.1、12.5、14.0、14.3、17.9、18.8、20.7及び21.3±0.1で、度 2−シータで発現される、X線粉末回折パターンを有する。

0202

同様に、幾つかの実施形態において、エタノール、イソプロピルアルコール、1−ブタノール、t−ブタノール、メタノール、イソペンタノール、グリセロール、1−オクタノール、2,2,2−トリフルオロエタノールなどのような他のアルコール溶媒は、類似した結晶性の溶媒和物を調製するために使用される。

0203

幾つかの実施形態において、本明細書では、以下の構造式を有する化合物及び/又はそのアナログを有する化合物の、結晶性の溶媒和物を製造する方法が提供され:

0204

0205

該方法は、THF中の化合物の溶液に逆溶剤を加えることを含む。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、キシレン、クロロベンゼンなどのようなベンゼン様の溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのようなエステル型溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、3−メチル−2−ペンタノン、4−メチル−2−ペンタノンなどのようなケトン型溶媒である。幾つかの実施形態において、逆溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールなどのようなアルコール型溶媒である。特定の実施形態では、逆溶剤は、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン又は1−ペンタノールである。

0206

幾つかの実施形態において、本明細書では、実質的にウォルトマンニンがない、以下の構造式を有する化合物及び/又はそのアナログを有する化合物の、結晶形態を製造する方法が提供され:

0207

0208

該方法は、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンを4℃から−20℃まで冷却することを含む。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのようなエステル型溶媒から調製される。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、アセトン、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、3−メチル−2−ペンタノン、4−メチル−2−ペンタノンなどのようなケトン型溶媒から調製される。幾つかの実施形態において、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールなどのようなアルコール型溶媒から調製される。特定の実施形態では、上清、溶液、懸濁液、分散液又はエマルジョンは、トルエン、アニソール、クメン、酢酸プロピル、4−メチル−2−ペンタノン、クロロベンゼン又は1−ペンタノールを含む。

0209

<化合物1のアナログ>
幾つかの実施形態において、化合物1のアナログは、式IA又はIBの化合物を含み:

0210

0211

式中で:
−−−は、随意の結合であり;
nは、1−6であり;
Yはヘテロ原子であり;
R1及びR2は、不飽和アルキル非線形のアルキル、環式のアルキル、及び置換されたアルキルから独立して選択され、又はR1及びR2が添加された原子とともに、ヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3が存在しないか、H、又はC1−C6の置換又は非置換のアルキルであり;
R4は、(C=O)R5、(C=O)OR5、(S=O)R5、(SO2)R5、(PO3)R5、(C=O)NR5R6であり;
R5は、置換又は非置換のC1−C6アルキルであり;及び
R6は、置換又は非置換のC1−C6アルキルである。

0212

幾つかの実施形態において、化合物1のアナログは、以下の式の化合物を含み:

0213

0214

式中、Yはヘテロ原子であり、R1及びR2は、不飽和のアルキル、非直鎖のアルキル、環式のアルキル、及び置換されたアルキルから独立して選択される。

0215

式IIA又はIIBの化合物の特定の実施形態において、Yは、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1及びR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、又はYとともにR1及びR2は、複素環を形成する。

0216

またさらなる実施形態において、化合物1のアナログは、以下の構造を有する、酢酸6−ヒドロキシ−1α−メトキシメチル−10β,13β−ジメチル−3,7,17−トリオキソ−4−ピロリジン−1−メチレン−1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17−ドデカヒドロ−2−オキサ−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−イル(PX−867)である:

0217

0218

さらなる実施形態において、化合物1のアナログは、限定されないが、PX−868、PX−870、PX−871、PX−880、PX−881、PX−882、PX−889、PX−890、DJM2−170、DJM2−171、DJM2−177、DJM2−181及びそれらの組み合わせから選択される化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、英国特許第2302021号に記載される化合物を含み、その化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。

0219

特定の実施形態では、化合物1のアナログは、17−ヒドロキシ(17−OH)誘導体である。幾つかの実施形態において、化合物1のアナログは、PX−866の17−ヒドロキシ(17−OH)誘導体である。幾つかの実施形態において、化合物1のアナログは、PX−867の17−ヒドロキシ(17−OH)誘導体である。

0220

幾つかの例では、17−ヒドロキシ(17−OH)誘導体には、以下の構造式がある:

0221

0222

他の例では、17−ヒドロキシ(17−OH)誘導体には以下の構造式がある:

0223

0224

<医薬組成物/製剤>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、医薬組成物に処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を用いた、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤が、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される:Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。

0225

本明細書には、本明細書に記載の化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物、及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、併用療法におけるように、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物(例えば、アニソール溶媒和物)が他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。本明細書には、以下の併用療法の箇所で、及び本開示を通じて明らかにされる活性剤(actives)の全ての組み合わせが包含される。

0226

本明細書で使用されるような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤懸濁化剤増粘剤、及び/又は賦形剤などの、他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への結晶性の溶媒和物の投与を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を行う場合、本明細書で提供される治療上有効な量の結晶性の溶媒和物は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に、医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される結晶性の溶媒和物の有効性、及び他の要因に依存して変化する。本明細書に記載される結晶性の溶媒和物は、混合物の成分として、単独で又は1以上の治療剤と組み合わせて使用される。

0227

そのような組成物では、薬理学的に活性な成分は、「活性成分」として知られている。組成物を製造する際に、活性成分(例えば、結晶性の溶媒和物)は通常、担体と混合され、又は担体によって希釈され、又はカプセル剤、小袋、紙又は他の容器の形態であってもよい担体内封入されるであろう。担体が希釈剤として役立つとき、それは、固体半固体、あるいはビヒクルとして作用する液体物質、活性成分のための媒体の賦形剤であってもよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ剤、懸濁液、軟及び硬ゼラチンカプセル無菌注射溶液及び無菌包装粉剤の形態であってもよい。

0228

適切な担体、賦形剤及び希釈剤の幾つかの例は、ラクトースデキストローススクロースソルビトール、マンニトール、スターチアラビアゴムリン酸カルシウムアルギナートケイ酸カルシウム(calcium salicate)、微結晶性セルロースポリビニルピロリドンセルローストラガントゼラチンシロップメチルセルロース、メチル—及びプロピルヒドロキシベンゾアートタルク、ステアリン酸マグネシウム、水及び鉱油を含む。組成物は、さらに潤滑剤、湿潤剤乳化及び懸濁化剤、防腐剤甘味剤又は香味剤を含み得る。組成物は、その技術分野において周知の手順を使用することによる、患者に対する投与の後の活性成分の速く、持続した、又はゆっくりとした放出を提供するように、処方されてもよい。

0229

本明細書に提示された実施形態の範囲内で、様々な賦形剤のサイズの規模が考えられる。一例として、実施例19eは、100ミクロンの平均粒形を有する、Pearlitolを含む錠剤製剤を示す。より大きなサイズのふるいを通してふるい分け、よって錠剤により大きな結晶が残ることを可能にするための、他の賦形剤の粒形(例えば、200ミクロンの粒形のPearlitol)が考えられる。より大きな結晶によって、表面積をより大きな直径の粒子との質量比に対して減少させ、それにより、放出特性の変更を可能にする。

0230

適切な投与経路は、これらに限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与経粘膜投与、経皮投与、内投与、経投与、経鼻投与、及び、局所投与を含む。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、髄腔内、直接脳室内腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入と同様に、筋肉内、皮下、静脈内、内の注入を含む。

0231

特定の実施形態において、本明細書に記載されるような結晶性の溶媒和物は、しばしばデポー製剤又は徐放性製剤で、例えば、直接、器官への結晶性の溶媒和物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。

0232

特定の例においては、線維症(例えば、肺線維症)又は癌の処置用の化合物1及び/又はそのアナログの治療上有効な量の結晶性の溶媒和物の局所送達は、繊維症又は癌の部位に、又はその部位の近くに結晶性の溶媒和物を投与する様々な技術によるものであり得る。局所送達技術の例は、限定されないが、局所送達カテーテル、部位特異的な担体、インプラント直接注入又は直接的な適用を含む。

0233

別の例は、ポリマー内腔シーリングによる、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の送達である。この技術は、ルーメンの内表面にポリマーのインプラントを適用するために、カテーテルを使用する。それにより、生物分解性のポリマーのインプラントに組み込まれた結晶性の溶媒和物が、手術部位に放出される。この送達の1つの例は、PCT WO90/01969(Schindler, Aug. 23, 1989)に記載される。

0234

インプラントによる局所送達のさらなる例は、部位への小胞又は微粒子の直接注入によるものである。これらの微粒子は、タンパク質、脂質、炭水化物又は合成ポリマーなどの物質から構成されてもよい。これらの微粒子は、コーティングとして微小粒子の全体に、又は微小粒子にわたって組み込まれた治療剤を有する。微粒子を組み込む送達システムは、Lange, Science 249:1527−1533(1990)、及びMathiowitz et al, J. App. Poly. Sci., 26: 809(1981)に記載される。

0235

部位特異的な担体による局所送達は、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物を、標的器官に薬物を向かわせる担体に取り付けることを記載する。この送達技術の例は、タンパク質リガンド又はモノクローナル抗体などの担体の使用を含む。

0236

幾つかの実施形態において、長期間作用型製剤は、注入(例えば、皮下又は筋肉内)又は筋肉内注入によって投与される。さらに、他の実施形態において、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、標的とされる薬物送達システム、例えば、臓器特異的な抗体でコーティングしたリポソームで送達される。そのような実施形態において、リポソームは、臓器によって標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されるような結晶性の溶媒和物は、速放性製剤の形態、拡張放出製剤(an extended release formulation)の形態、又は中間放出製剤(an intermediate release formulation)の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、局所的に投与される。

0237

別の実施形態で、本明細書に記載されている化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、経口投与のために処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の結晶性の溶媒和物は、ほんの例として、錠剤、粉剤、丸薬糖衣錠、カプセル剤、液剤ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の剤形で処方される。

0238

経口投与のために、化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、担体及び希釈剤に混ぜられるか、錠剤へと成形されるか、ゼラチンカプセルに封入され得る。

0239

特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、必要に応じて、適切な助剤を加えた後に、1以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される結晶性の溶媒和物と混合し、随意に結果として生じた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を処理することによって得られ、錠剤又はドラゼーコアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む、砂糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン小麦デンプン米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤;あるいは、ポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)又はリン酸カルシウムなどの他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、交差架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー又はアルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。

0240

1つの実施形態において、ドラゼーコアや錠剤などの剤形は、1以上の適切なコーティングで提供される。具体的な実施形態において、濃縮された砂糖溶液は、剤形をコーティングするために使用される。砂糖溶液は、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタンラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物などの追加成分を随意に含む。染料及び/又は顔料はまた、同定目的のため、コーティングに随意に加えられる。さらに、染料及び/又は顔料は、活性化合物の投与の異なる組み合わせを特徴づけるために、随意に利用される。

0241

特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物1及び/又はそのアナログの治療上有効な量の結晶性の溶媒和物は、他の経口剤形に処方される。経口剤形は、ゼラチンから作られた柔らかい密封されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤と同様に、ゼラチンから作られた押し込み型カプセルを含む。具体的な実施態様において、押し込み型カプセルは、1以上の充填剤と混合させた活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁される結晶性の溶媒和物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、1以上の脂肪油流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。

0242

他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物1及び/又はそのアナログの治療上有効な量の少なくとも1つの結晶性の溶媒和物は、口腔内投与又は舌下投与のために処方される。口腔内投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。

0243

更に他の実施態様において、本明細書中に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。本明細書に記載される結晶性の溶媒和物は、10%の水溶性グルコース溶液等張生理食塩水滅菌水などのような液体に溶解され、及び静脈内に、又は注入によって投与され得る。

0244

具体的な実施形態において、注入用製剤は、ユニット剤形で(例えば、アンプルで)、又は多回投与容器で提供される。保存剤は、随意に注入製剤に加えられる。更なる他の実施形態において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶性の溶媒和物の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、及び/又は分散剤などの製剤用薬剤(formulatory agent)を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で活性な化合物の水溶液を含む。追加の実施形態において、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物で使用するための、適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例として、ごま油などの脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル(例えば、発熱物質除去蒸留水)で構成するための粉末形態である。

0245

1つの態様において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、本明細書に記載された、又は当該技術分野で既知の非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許第4,031,893号、米国特許第5,358,489号;米国特許第5,540,664号;米国特許第5,665,071号、米国特許第5,695,472号及びWO/2005/087297(その各々は、そのような開示を引用によって、本明細書に組み込まれる)で開示されるような自動注入器が既知である。一般に、すべての自動注入器は、注入される、本明細書に記載される結晶形態を含む、多くの溶液を包含する。一般に、自動注入器は、溶液を保持するためのリザーバーを含み、それは、自動的に針を展開させ、患者に針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構と同様に、薬物を送達するための針と流体連通している。

0246

さらに他の実施形態では、化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、局所的に投与される。本明細書中に記載される結晶形態は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト薬用スティックバルム、クリーム、又は軟膏といった、様々な局所投与可能な組成物に処方される。そのような医薬組成物は、任意に、可溶化剤、安定剤、等張性促進剤、緩衝剤、及び保存剤を含む。

0247

まだ他の実施形態で、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、経皮投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は粘着剤中に溶解及び/又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝剤、水溶液であってもよい。様々な実施形態において、そのようなパッチは、医薬品の連続送達パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築される。更なる実施形態において、本明細書に記載される結晶形態は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、本明細書に記載される結晶形態の制御された送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることによって低減される。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚を通過するのを補助する、吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、1つの実施形態において、経皮装置は、裏当て部材、随意に担体を備える化合物を含むリザーバー、任意に長時間にわたって制御され、そして予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、及び皮膚に装置を固定する手段とを含む、包帯の形態である。

0248

本明細書に記載される経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与されてもよい。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第3,598,122号、米国特許第3,598,123号、米国特許第3,710,795号、米国特許第3,731,683号、米国特許第3,742,951号、米国特許第3,814,097号、米国特許第3,921,636号、米国特許第3,972,995号、米国特許第3,993,072号、米国特許第3,993,073号、米国特許第3,996,934号、米国特許第4,031,894号、米国特許第4,060,084号、米国特許第4,069,307号、米国特許第4,077,407号、米国特許第4,201,211号、米国特許第4,230,105号、米国特許第4,292,299号、米国特許第4,292,303号、米国特許第5,336,168号、米国特許第5,665,378号、米国特許第5,837,280号、米国特許第5,869,090号、米国特許第6,923,983号、米国特許第6,929,801号、及び米国特許第6,946,144号を含む。

0249

本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。1つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも3つの成分:(1)本明細書に記載の結晶形態の製剤;(2)浸透促進剤;及び(3)水性のアジュバント、を含む。加えて、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などのような追加的な化合物を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤はさらに、吸収を促進し、皮膚から経皮製剤が除去されることを防ぐために、織り込まれた裏地又は不織裏地を含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために、飽和状態又は過飽和状態を維持する。

0250

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、限定されないが、エアロゾル、ミスト、又は粉末を含む。本明細書に記載される結晶形態の医薬組成物は、適切な推進剤(例えば、ジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタンジクロロテトラフルオロエタン二酸化炭素、又はその他の適切なガス)を使用することで、加圧包装又はネブライザーからエアロゾルスプレー供与の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、ほんの一例であるが、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどのカプセル剤及び薬包が、化合物と、ラクトース又はでん粉などの適切な粉末基剤との粉末混合を含み、処方される。

0251

鼻腔内の処方は、当該技術分野で周知であり、例えば、米国特許第4,476,116号、米国特許第5,116,817号、及び米国特許第6,391,452号に記載されており、その各々は、引用によって明確に組み込まれる。本明細書に記載される結晶形態を含む製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、フルオロカーボン、及び/又は当該技術分野において既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いる。例えば、Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995)を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分で調製される。これらの成分は、当該分野で標準的な文献である、REMINGTON:THECIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY, 21st edition, 2005などのソースで見られる。適切な担体の選択は、望まれるの剤形(例えば、溶液、懸濁液、軟膏、又はゲル)の正確な性質に大きく依存している。鼻の剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含む。pH調節剤乳化剤又は分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤及び他の安定剤及び可溶化剤などの、少量の他の成分もまた存在してもよい。好ましくは、鼻の剤形は、鼻からの分泌物と等張である。

0252

更なる他の実施形態において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、ポリビニルピロリドン、PEGなどのような合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。

0253

特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を用いる、任意の従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤は、随意に、当技術分野において適切であるように、また理解されるように、使用される。本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法研和化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスによるなどの、従来の方法で製造され得る。

0254

本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態を含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物又は液体を形成するための、1以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体によって結晶形態を処方することを含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、又はリポソームを含む溶液、ミセル、あるいは化合物を含むナノ粒子を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書中に記載される医薬組成物の製剤は、液体の溶液又は懸濁液、使用前に液体で溶解もしくは懸濁するのに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、随意に、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などのような、微量の非毒性の補助物質を含む。

0255

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の製剤を、実例として取る。典型的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中粒子製剤で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。

0256

特定の実施形態において、医薬の水溶性懸濁液は、懸濁剤として、1以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)などの水溶性ポリマー、及び架橋されたカルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロースカルボマーアクリル酸ポリマー)、ポリメチルメタクリレート)、ポリアクリルアミドポリカルボフィルアクリル酸アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。

0257

医薬組成物はまた、本明細書中の化合物1及び/又はそのアナログの記載される結晶形態の溶解度に役立つ可溶化剤を随意に含む。用語「可溶化剤」は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)は、眼科用として許容可能なグリコールポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール400)、及びグリコールエーテルのように、可溶化剤として有用である。

0258

更に、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸リン酸及び塩酸など酸;水酸化ナトリウムリン酸ナトリウムホウ酸ナトリウムクエン酸ナトリウム酢酸ナトリウム乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;及びシトラート/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、1以上のpH調節剤又は緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。

0259

更に、医薬組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量で、1以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウムカリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化カリウム又は塩化アンモニウム、クエン酸塩アスコルビン酸塩ホウ酸塩リン酸塩重炭酸塩硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸アニオンを有するものを含み;適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。

0260

他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する、1以上の保存剤を随意に含む。適切な保存剤は、merfen及びチオマーサルなどの水銀包含物質;安定した二酸化塩素;及び塩化ベンザルコニウム臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。

0261

更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的のために、1以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油(例えば、ポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油);及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル(例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40)を含む。

0262

更なる他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性増進させる、1以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。

0263

特定の実施形態において、医薬の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。

0264

代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達システムが利用される。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書中で送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、N−メチルピロリドンなどの有機溶媒もまた、利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマー半透性マトリックスなどの徐放性システムを用いて送達される。様々な徐放性物質が本明細書で有用である。幾つかの実施形態において、徐放性カプセル剤は、数時間から24時間までの間、化合物を放出する。治療試薬化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための追加方策が用いられてもよい。

0265

特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、1以上の抗酸化剤、金属キレート剤チオール含有化合物、及び/又は他の一般的な安定剤を含む。そのような安定剤の例は、限定されないが、次のものを含む:(a)約0.5%から約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%から約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%から約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mMから約10mMのEDTA、(e)約0.01%から約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%から約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%から約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、(m)マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン;又は(n)それらの組み合わせ。

0266

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態は、約0.1乃至20mgの量でユニット剤形で存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される結晶形態は、約0.5乃至15mg、約0.5乃至10mg、又は約1.0乃至10mgの量でユニット剤形で存在する。幾つかの例で、本明細書に記載される結晶形態は、約1mgの、約2mgの、約3mgの、約4mgの、約5mgの、約6mgの、約7mgの、約8mgの、約9mgの、約10mgの、約11mgの、又は約12mgの量で、ユニット剤形で存在する。

0267

特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約1mgから約20mgまでの間になる、1以上の用量として投与される。特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約1mgから約10mgまでの間になる、1以上の用量として投与される。特定の例においては、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約5mgから約20mgまでの間になる、1以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約8mgになる、1以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約10mgになる、1以上の用量として投与される。特定の例では、本明細書に記載される結晶形態は、1日当たり約12mgになる1以上の用量として投与される。

0268

幾つかの場合には、以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、患者に対するPX−866の結晶形態を含む組成物の投与は、連続的な服薬スケジュールで行なわれる。他の場合には、以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、患者に対するPX−866の結晶形態を含む組成物の投与は、断続的な服薬スケジュールで行なわれる。

0269

<処置の方法>
幾つかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載される化合物1及び/又はそのアナログの結晶形態又は同じ物を含む医薬組成物を、必要としている被験体に投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、癌は、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、咽頭傍癌(parapharyngeal cancer)、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、耐去勢性の形態を含む前立腺癌、ムチンの卵巣癌を含む卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫、乳癌、腺嚢癌腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍、中枢神経系の癌、膠芽腫、及び芽細胞腫から構成される群から選択される。特定の実施形態では、癌は、頭頚部癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。

0270

したがって、本明細書で提供される結晶性の溶媒和物を含む方法と組成物は、本明細書に記載される癌の進行及び/又は発症を減らすか、逆転させるか、遅らせる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される結晶性の溶媒和物を、それを必要としている個体に投与することで、腫瘍の大きさを小さくし、それにより、本明細書に記載される癌の進行及び/又は発症を減らすか、逆転させるか、遅らせる。

0271

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される癌を処置する方法はさらに、抗癌剤を投与することを含む。以上で又は以下で記載される任意の実施形態で、図1に示されるXRPDを有するPX−866の結晶性のアニソールの形態を含む組成物は、第2の抗癌剤と組み合わせて患者に投与される。

0272

図15は、ヒト患者では、PX−866の非結晶の及び結晶性のアニソール溶媒和物の形態が、類似した血漿特性を示す。PX−866は、国際公報WO2011/153488及びWO2011/153495で記載されるように、ヒトでの試験で有効性を示し、その開示は引用によって本明細書に組み込まれる。

0273

本明細書で記載される結晶性のPX−866の形態(例えば、アニソール溶媒和物)と組み合わせて使用するのに適した抗癌剤の例は、メトトレキサート(RHEUMATREX(登録商標)、Amethopterin)、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、サリドマイド(THALIDOMID(登録商標))、アクリジンカルボキサミド、actimid(登録商標)、アクチノマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンアミノプテリンアムサクリンアントラサイクリン抗悪性腫瘍薬抗新生物薬、5−アザシチジンアザチオプリンBL22、ベンダムスチンビリダール(biricodar)、ブレオマイシンボルテゾミブブリオスタチンブスルファンカリクリン、カンプトテシンカペシタビンカルボプラチンセツキシマブクロラムブシルシスプラチンクラドリビンクロファラビンシタラビンダカルバジンダサチニブダウノルビシンデシタビンジクロロ酢酸ディスコデルモリドドセタキセルドキソルビシンエピルビシンエポチロン、エリブリンエストラムスチンエトポシド、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノールフロクスウリジンフルダラビンフルオロウラシルホスフェストロール、ホテムスチン、ガンシクロビルゲムシタビンヒドロキシ尿素、IT−101、イダルビシンイホスファミドイミキモドイリノテカンイロフルベンイクサベピロンラニキダー(laniquidar)、ラパチニブレナリドミドロムスチン、ラルトテカン、マホスファミド、マソプロコール、メクロレタミン、メルファランメルカプトプリンマイトマイシンミトタンミトキサントロン、ネララビンニロチニブオブメルセンオキサリプラチン、PAC−1、パクリタキセルペメトレキセドペントスタチンピポブロマン、ピクサントロンプリカマイシンプロカルバジンプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ)、ラルチトレキセド、レベッカマイシン、revlimid(登録商標)、ルビテカン、SN−38、サリノスポラミドA、サトラプラチンストレプトゾトシンスウェインソニン、タリダルタキサンテガフールウラシルテモゾロミドテストラクトンチオTEPA、チオグアニントポテカントラベクテジントレチノイン、四硝酸トリプラチン、トリス(2−クロロエチルアミントロキサシタビンウラシルマスタードバルルビシンビンブラスチンビンクリスチンビノレルビンボリノスタットゾスキダルなどを含み、限定されない。

0274

幾つかの実施形態において、PX−866の結晶形態(例えば、PX−866のアニソール溶媒和物)を含む組成物は、セツキシマブと組み合わせて、それを必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態において、PX−866の結晶形態(例えば、PX−866のアニソール溶媒和物)を含む組成物は、ドセタキセルと組み合わせて、それを必要としている個体に投与される。

0275

本明細書に記載される併用療法は、局所的に進行した、転移性及び/又は再発性病期を含む、様々な病期の癌を処置する。癌の病期分類において、局所的に進行したとは、一般に、局所的な領域から近くの組織及び/又はリンパ節まで広がった癌として定義される。ローマ数字での病期分類システムにおいて、局所的に進行したとは、通常、第II期又は第III期に分類される。転移性である癌は、癌が離れた組織及び器官まで、身体の至る所に広がる病期(第IV期)である。再発性として指定された癌は、癌が、通常はしばらくした後、寛解の後、又は腫瘍が目に見えて除去された後に再発したと定義される。再発は、局所的(すなわち、元の位置と同じ位置に現われる)か、遠位(すなわち、身体の異なる部分に現われる)かのいずれかであり得る。特定の例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、切除不能であるか、又は外科手術によって取り除かれることができない。さらなる例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、不治である(すなわち、現在の処置方法によって処置可能ではない)。

0276

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次的な又は主要な治療として施される。本明細書に記載される併用療法による処置に適している他の被験体は、一次的な抗癌治療を完了した被験体を含む。一次的な抗癌治療は、化学療法放射線療法免疫療法遺伝子療法ホルモン療法、外科手術、又は、例えば、癌細胞死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生又は数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍又は癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞又は腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、あるいは癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者における癌に負の影響を与えることができる他の療法を含む。

0277

一次的な及びそれに続く治療及び/又は併用療法に関する化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーターアンドロゲン受容体結合剤(例えば、抗アンドロゲンビカルタミドフルタミドニルタミド、MDV3100)、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ロイプロリドブセレリンヒストレリンゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリクス、ガニレリクス、デガレリクス)、アンドロゲン合成阻害剤アビラテロン、TOK−001)、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア(nitrosurea)、ダクチノマイシン、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン)、ブレオマイシン、プリカマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェンラロキシフェンエストロゲン受容体結合剤カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビンファルネシル−タンパク質転写阻害剤、トランスプラチナ5−フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド)又は前述の薬剤に関連する任意の誘導体を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アロマターゼ阻害剤と同様に、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト及びアンタゴニスト、アンドロゲン合成阻害剤、エストロゲン受容体結合剤のようなホルモン療法の薬剤としても言及される。

0278

一次的な及びそれに続く治療及び/又は併用療法に関する放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、γ線X線、及び/又は腫瘍細胞への放射性同位元素配向された送達として一般に知られるものを含む。DNA損傷因子の他の形態は、マイクロ波及びUV照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、DNA、DNAの先駆物質、DNAの複製及び修復、及び染色体の組み立て及び維持における広範囲の損傷に影響を与える。X線に関する線量範囲は、長期間(例えば、3乃至4週間)、1日の線量50乃至200レントゲンから、単回線量2000乃至6000レントゲンの範囲であってもよい。放射性同位元素に関する線量範囲は、広く変化し、同位体半減期、放出された放射の強度及びタイプ、及び新生腫瘍細胞による摂取に依存する。

0279

免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する、免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原又は腫瘍細胞の表面上の幾つかのマーカーに特異的な抗体であってもよい。腫瘍抗原又は抗体単独では、治療のエフェクターとして役割を果たすか、又は実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員するであろう。抗体はまた、薬物又は毒素化学療法薬放射性核種リシンA鎖、コレラ毒素百日咳毒素など)に接合され、そして単に標的薬剤として役割を果たしてもよい。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互に作用する表面分子運ぶリンパ球であってもよい。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞及びNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞及びNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とする、被験体の免疫システムを刺激してもよい。免疫療法は、Sipuleucel−T(Provenge(登録商標))、ベバシズマブなどを含む。

0280

遺伝子療法は、併用療法の前、後、又はそれと同時に投与される治療上のポリヌクレオチドを含む。治療上の遺伝子は、細胞増殖誘発因子腫瘍遺伝子)、細胞増殖の阻害剤(腫瘍抑制因子)、又はプログラム細胞死の誘発因子(アポトーシス促進遺伝子)のアンチセンスバージョンを含んでもよい。

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