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技術 3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルの合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成への適用

出願人 レラボラトワールセルヴィエ
発明者 ルシル・ヴェイス-リュドアレクサンドル・ル・フロイクミッシェル・ヴォーティエマチュー・ピュシェオートマ・カミンスキー
出願日 2014年5月16日 (6年6ヶ月経過) 出願番号 2014-101963
公開日 2014年12月18日 (5年11ヶ月経過) 公開番号 2014-237636
状態 特許登録済
技術分野 その他のIN系複素環式化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 欧州特許明細書 イバブラジン 水流ポンプ 有機水 二層混合物 乾燥残渣 蒸留温度 数量化
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課題

イバブラジンすなわち、3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルメチル}(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンの合成において有用な式(I)の化合物合成方法の提供。

解決手段

式(VII)の化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼンの作用に付し、式(I)の化合物を生成する方法。

概要

背景

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療学的特性、特に、徐脈特性を有し、そのために、これらの化合物は、狭心症心筋梗塞及び随伴性リズム障害などの心筋虚血の様々な臨床的症状の治療又は予防において、また、リズム障害、特に、上室性リズム障害に関わる様々な病態において、ならびに心不全において有用である。

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書EP 0 534 859号に記載されている。

その特許明細書には、イバブラジンの調製が記載されており、その調製は、式(I)




で表される3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルから開始し、これを、式(III):




で表される化合物に変換し、これを分割して、式(IV):




で表される化合物を得て、これを、式(V):




で表される化合物と反応させて、式(VI):




で表される化合物を生成して、その接触水素化によってイバブラジンを生成し、次に、これをその塩酸塩に変換する。

イバブラジン及びその塩の産業的価値の観点から、式(I)の化合物を優れた収率で得ることができる効率的な方法の発見が不可欠となっている。

特許出願国際公開公報第2011/138625号は、リチウムジエチルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニルプロパンニトリル分子内環化による式(I)の化合物の調製を記載する。

本発明は、式(I):




で表される化合物の合成方法であって、式(VII):




で表される化合物が、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中、塩基の存在下で、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(TosMIC)の作用に付し、式(I)の化合物を生成することを特徴とする、方法に関する。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼンの量は、2〜5当量である。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用することができる塩基の中で、カリウムtert−ブトキシドナトリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシドナトリウムエトキシドカリウムメトキシドおよびナトリウムメトキシドなどのアルコキシド型有機塩基を挙げることができるが、これらに限定されない。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、メタノールエタノールイソプロパノール、tert−ブタノールテトラヒドロフランエチレングリコール及びジメチルスルホキシドなどのアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用される有機溶媒は、また、前記の有機溶媒の中の2つの溶媒の混合物からなり得る。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒は、テトラヒドロフランとメタノールの混合物である。

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成することは、好ましくは、−20℃〜50℃の温度で行われる。

本発明は、また、式(VII)の化合物から開始する式(I)の化合物の合成方法であって、式(VII)の前記化合物が、式(VIII):




で表される化合物から開始して、これを、有機溶媒中、1,1−ジアルコキシエテンアルコキシ基は1〜4個の炭素原子を有する)および有機金属化合物の存在下で、式(IX):




(式中、Rは(C1〜C4)アルキル基を示す)
で表される化合物へと変換し、これを、加水分解反応によって、式(VII):




で表される化合物へと変換し、これを、本明細書において上述される方法に従って、式(I):




で表される生成物へと変換することで調製されることを特徴とする。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される1,1−ジアルコキシエテンは、1,1−ジエトキシエテンである。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される1,1−ジエトキシエテンの量は、0.8〜5当量である。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために使用することができる有機金属化合物の中で、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリドを挙げることができるが、これらに限定されない。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される有機金属化合物はn−ブチルリチウムである。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用されるn−ブチルリチウムの量は、1〜3当量である。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンを挙げることができるが、これらに限定されない。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒はトルエンである。

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成することは、好ましくは、−20℃〜30℃の温度で行われる。

式(VII)の化合物を形成するために式(IX)の化合物に対して実施される加水分解反応は、
−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどの有機溶媒、および
塩酸(1N〜12N)などの過剰の酸性水
の混合物からなる有機水酸性媒体中で実施され得る。

下記の実施例は、本発明を説明するものである。

融点は、Buchi B-545 Melting Point typeのキャピラリー融点装置を使用して測定された。

NMRスペクトルは、プロトンスペクトルについては400MHzおよびカーボンスペクトルについては100MHzでBrukerの装置で記録される。

化学シフト(δ)はppmで表現される(内部標準TMS)。

以下の略称を使用してピーク数量化する:シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブルダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)、マルチプレット(m)。

使用する略語リスト
m.p.:融点
THF:テトラヒドロフラン
TosMIC:1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン

調製A:1,2−ジブロモ−4,5−ジメトキシベンゼン
16.16gの1,2−ジメトキシベンゼン(117mmol)を0℃でCCl4(120mL)中で攪拌する。CCl4(25mL)に溶解した13.2mLの二臭素(dibromine)(2.2当量;257.4mmol;41.13g)を、温度をモニタリングしながら(0〜5℃)滴下する(30分間)[形成される臭化水素酸中和するためのNa2CO3溶液中に泡を発生する出口を装着]。2時間0℃で攪拌した後、次に、反応混合物を水+の混合物に注ぎ、有機相を10%NaHSO3水溶液洗浄し、次に10%NaOH水溶液で洗浄する。蒸発および乾燥後、標題生成物に相当する33.42gの白色固体を得る。
収率=97%
m.p.92〜93℃
1H NMR(CDCl3):δ=7.06(s;2H);3.86(s;6H)
13C NMR(CDCl3):δ=148.8;115.9;114.7;56.2

調製B:1,1−ジエトキシエテン
装置の仕組みは以下の通りである:蒸留セット(約20cmのカラム;約20cmの冷却器蒸留温度計)の具備された50mlのフラスコ。20gの2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(101.25mmol)を、氷浴中で冷却させたカリウムtert−ブトキシド(102mmol;11.4g)に迅速に(1分間で)加える。非常に濃い白色の煙が形成される。反応が完了すれば(5〜10分間)、反応混合物を120℃〜130℃まで(ホットプレート目盛で)加熱し、反応中に生成したtert−ブタノールを大気圧下で蒸留除去する。全てのtert−ブタノールが蒸留除去されると、水流ポンプを蒸留セットに接続する。このようにして、予想される生成物を真空で数秒間で蒸留する。痕跡量のtert−ブタノールを含む8.5gの無色液体を得る。
収率=72%
1H NMR(CDCl3):δ=3.78(q;4H);3.03(s;2H);1.25(t;6H)

実施例1:7,7−ジエトキシ−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン
25mLのトルエン中の2.55gの1,2−ジブロモ−4,5−ジメトキシベンゼン(8.62mmol;2当量)および500mgの1,1−ジエトキシエテン(4.31mmol;1当量)を0℃でアルゴン下で攪拌する。3.5mLのn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、8.62mmol;2当量)を0℃で滴下する。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で22時間攪拌する。次に、反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶離剤ヘプタン/酢酸エチル90/10)。周囲温度で結晶化する333mgの黄色の油状物を得る。
収率=31%
1H NMR(CDCl3):δ=6.86(s;1H);6.79(s;1H);3.84(s;6H);3.72(q;4H);3.30(s;2H);1.25(t;6H)。

実施例2:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン
7,7−ジエトキシ−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン(1.76g、6.98mmol)をTHF/水(6/1)の混合物中で周囲温度で攪拌する。次に、815mgの11NHCl水溶液(1.1当量、7.7mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌する。酢酸エチルを用いての2回の抽出(2×30mL)を容易にするために水を加える。有機相をMgSO4で乾燥させ、次に乾燥にかける。灰色の粉末の形態で1.01gの標題生成物を得る。
収率=81%
1H NMR(CDCl3):7.02(s;2H);6.82(s;2H);3.99(s;3H);3.87(s;5H)。
13C NMR(CDCl3):185.8;155.9;151.4;146.2;138.7;105.6;102.3;56.4;56.1;51.0。
m.p.=146℃

実施例3:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル
TosMIC(0.98g、4.98mmol、2.3当量)のTHF(3mL)溶液を、20分間かけて、窒素下で0℃で攪拌しているカリウムtert−ブトキシド(1.22g;10.9mmol;5当量)のTHF(7.5mL)溶液に注ぐ。次に、200μlのメタノールを混合物に加え、攪拌を30分間0℃で維持する。平行して、3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(0.39g、2.17mmol、1当量)、臭化リチウム(0.19g、2.17mmol、1当量)およびTHF(2.5mL)を第2の三つ口フラスコに移す。窒素下で0℃まで冷却した後、TosMICおよびカリウムtert−ブトキシドの溶液を反応混合物に移す。周囲温度まで戻した後、溶液を40℃まで加熱し、その温度で16時間攪拌する。次に、混合物を11N HCl(0.7mL、7.73mmol)の水(2mL)溶液で加水分解する。THFを減圧下で蒸発除去した後、生成物を5mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を2回、2×5mLの水で洗浄し、その後、乾燥させる。粗生成物を、メチルシクロヘキサン/酢酸エチル75/25の二層混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色の粉末の形態の標題生成物を得る。
収率=54%
1H NMR(CDCl3):6.76(s;1H);6.68(s;1H);4.14(m;1H);3.83(s;6H);3.59〜3.41(m;2H)
13C NMR(CDCl3):151.4;150.4;134.2;129.7;119.9;106.9;106.1;56.2;35.5;22.6

実施例4:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
EP 0 534 859号に基づく
工程1:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン塩酸塩
250mLのTHF中の25gの3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルの溶液に、周囲温度で撹拌しながら、312mLのボラン−THF錯体の1M溶液を滴下し、12時間接触させる;次に、200mLのエタノールを加え、撹拌を1時間行う。100mLの3.3Nエーテル性HClを滴下する。27.7gの予想される生成物を得る。
収率=90%
m.p.=205℃

工程2:(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルカルバミン酸エチル
1.5mLのクロギ酸エチルを、4.5mLのトリエチルアミン及び50mLのジクロロメタン中の3.4gの工程1で得られた化合物の懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら一晩放置し;次に、水及び1N塩酸による洗浄を行う。乾燥を行い、溶媒を蒸発乾固する。予想される生成物に相当する3.2gの油状物を得る。
収率=80%

工程3:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
30mLのTHFに溶解した3.2gの工程2で得られた化合物を、20mLのTHF中の0.9gのLiAlH4の懸濁液に加える。還流を1時間30分行い、次に、0.6mLの水及び0.5mLの20%水酸化ナトリウム溶液、最後に、2.3mLの水を使用して加水分解する。次に、無機塩濾別し、THFですすぎ、次に、得られた濾液を蒸発乾固する。2.3gの予想される化合物を得る。
収率=92%

実施例5:(7S)−3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
EP 0 534 859号に基づく
実施例4で得られたアミンを、エタノール中の等モル量の(d)カンファースルホン酸と反応させる。溶媒を真空下で蒸発除去した後、目的のエナンチオマーが99%超の光学純度(Chiralcel(登録商標ODカラムのHPLCによって評価される)で得られるまで、塩を、最初に酢酸エチルで、次に、アセトニトリル再結晶する。

実施例6:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
EP 0 534 859号に基づく
酢酸エチル中の実施例5で得られた(d)カンファースルホン酸塩の溶液のpHを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、有機相を分離して、洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させる。次に、5.6gの炭酸カリウム、100mLのアセトン中の2.2gの上記アミン及び4gの3−(3−ヨードプロピル)−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンからなる混合物を18時間還流する。溶媒を真空下で蒸発除去して、残渣を酢酸エチルに溶かし、次に、3N塩酸で抽出する。分離した水相のpHを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、酢酸エチルで抽出する。中性になるまで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発を行って、4.5gの油状物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物を使用してシリカカラムで精製する。
収率=64%

実施例7:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
EP 0 534 859号に基づく
50mLの氷酢酸中の5gの実施例6で得られた化合物を、Parr装置中にて、1gの10%水酸化パラジウムの存在下、4.9barの水素圧下、周囲温度で24時間水素化する。触媒を濾別して、溶媒を蒸発除去し、次に、乾燥残渣を水及び酢酸エチルに溶かす。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮を行って、次に、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物を使用してシリカカラムで精製する。酢酸エチルで再結晶化した後、2gの予想される化合物を得る。
収率=40%
m.p.=101〜103℃

概要

イバブラジンすなわち、3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンの合成において有用な式(I)の化合物の合成方法の提供。式(VII)の化合物を有機溶媒中、塩基の存在下で、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼンの作用に付し、式(I)の化合物を生成する方法。なし

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請求項1

式(I):で表される化合物の合成のための方法であって、式(VII):で表される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下で、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(TosMIC)の作用に付し、式(I)の化合物を生成することを特徴とする、方法。

請求項2

式(VII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼンの量が、2〜5当量であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

請求項3

式(VII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される塩基が、カリウムtert−ブトキシドナトリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシドナトリウムエトキシドカリウムメトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択されることを特徴とする、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。

請求項4

式(VII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される塩基がカリウムtert−ブトキシドであることを特徴とする、請求項3に記載の方法。

請求項5

式(VII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、メタノールエタノールイソプロパノール、tert−ブタノールテトラヒドロフランエチレングリコールおよびジメチルスルホキシド、並びにこれら溶媒の中の2つの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

式(VII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、テトラヒドロフランとメタノールの混合物であることを特徴とする、請求項5に記載の方法。

請求項7

式(I)の化合物を形成するための式(VII)の化合物の変換が、−20℃〜50℃の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

式(VII)の化合物が、式(VIII):で表される化合物から出発して、これを、有機溶媒中、1,1−ジアルコキシエテンアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する)および有機金属化合物の存在下で、式(IX):(式中、Rは(C1〜C4)アルキル基を示す)で表される化合物へと変換し、これを、有機水酸性媒体中で加水分解して、式(VII)で表される化合物を形成することで調製されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

請求項9

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用される1,1−ジアルコキシエテンが、1,1−ジエトキシエテンであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。

請求項10

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用される1,1−ジエトキシエテンの量が、0.8〜5当量であることを特徴とする、請求項9に記載の方法。

請求項11

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用される有機金属化合物が、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリドから選択されることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用される有機金属化合物が、n−ブチルリチウムであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。

請求項13

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用されるn−ブチルリチウムの量が、1〜3当量であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。

請求項14

式(VIII)の化合物の変換を行い式(IX)の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンから選択されることを特徴とする、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

式(VIII)の化合物の変換を行い式(I)の化合物を形成するために使用される有機溶媒が、トルエンであることを特徴とする、請求項14に記載の方法。

請求項16

式(IX)の化合物を形成するための式(VIII)の化合物の変換が、−20℃〜30℃の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

式(VII)の化合物を、請求項1に記載の方法で、式(I)の中間体に変換し、次に、式(I)の中間体をイバブラジンへと変換する、イバブラジン、その薬学的に許容しうる塩及びその水和物の合成のための方法。

技術分野

0001

本発明は、式(I)




で表される3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の合成におけるその利用に関する。

0002

本発明の方法によって得られる式(I)の化合物は、式(II):




で表されるイバブラジン、すなわち、3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルメチル}(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩ならびにその水和物の合成において有用である。

背景技術

0003

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩は、非常に有益な薬理学的及び治療学的特性、特に、徐脈特性を有し、そのために、これらの化合物は、狭心症心筋梗塞及び随伴性リズム障害などの心筋虚血の様々な臨床的症状の治療又は予防において、また、リズム障害、特に、上室性リズム障害に関わる様々な病態において、ならびに心不全において有用である。

0004

イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、特に、その塩酸塩の調製及び治療的使用は、欧州特許明細書EP 0 534 859号に記載されている。

0005

その特許明細書には、イバブラジンの調製が記載されており、その調製は、式(I)




で表される3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルから開始し、これを、式(III):




で表される化合物に変換し、これを分割して、式(IV):




で表される化合物を得て、これを、式(V):




で表される化合物と反応させて、式(VI):




で表される化合物を生成して、その接触水素化によってイバブラジンを生成し、次に、これをその塩酸塩に変換する。

0006

イバブラジン及びその塩の産業的価値の観点から、式(I)の化合物を優れた収率で得ることができる効率的な方法の発見が不可欠となっている。

0007

特許出願国際公開公報第2011/138625号は、リチウムジエチルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下、3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニルプロパンニトリル分子内環化による式(I)の化合物の調製を記載する。

0008

本発明は、式(I):




で表される化合物の合成方法であって、式(VII):




で表される化合物が、有機溶媒中または有機溶媒の混合物中、塩基の存在下で、1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(TosMIC)の作用に付し、式(I)の化合物を生成することを特徴とする、方法に関する。

0009

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼンの量は、2〜5当量である。

0010

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用することができる塩基の中で、カリウムtert−ブトキシドナトリウムtert−ブトキシド、カリウムエトキシドナトリウムエトキシドカリウムメトキシドおよびナトリウムメトキシドなどのアルコキシド型有機塩基を挙げることができるが、これらに限定されない。

0011

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される塩基は、カリウムtert−ブトキシドである。

0012

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、メタノールエタノールイソプロパノール、tert−ブタノールテトラヒドロフランエチレングリコール及びジメチルスルホキシドなどのアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。

0013

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために使用される有機溶媒は、また、前記の有機溶媒の中の2つの溶媒の混合物からなり得る。

0014

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒は、テトラヒドロフランとメタノールの混合物である。

0015

式(VII)の化合物を変換して式(I)の化合物を形成することは、好ましくは、−20℃〜50℃の温度で行われる。

0016

本発明は、また、式(VII)の化合物から開始する式(I)の化合物の合成方法であって、式(VII)の前記化合物が、式(VIII):




で表される化合物から開始して、これを、有機溶媒中、1,1−ジアルコキシエテンアルコキシ基は1〜4個の炭素原子を有する)および有機金属化合物の存在下で、式(IX):




(式中、Rは(C1〜C4)アルキル基を示す)
で表される化合物へと変換し、これを、加水分解反応によって、式(VII):




で表される化合物へと変換し、これを、本明細書において上述される方法に従って、式(I):




で表される生成物へと変換することで調製されることを特徴とする。

0017

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される1,1−ジアルコキシエテンは、1,1−ジエトキシエテンである。

0018

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される1,1−ジエトキシエテンの量は、0.8〜5当量である。

0019

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために使用することができる有機金属化合物の中で、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびイソプロピルマグネシウムクロリドを挙げることができるが、これらに限定されない。

0020

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される有機金属化合物はn−ブチルリチウムである。

0021

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用されるn−ブチルリチウムの量は、1〜3当量である。

0022

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために使用することができる有機溶媒の中で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロベンゼンを挙げることができるが、これらに限定されない。

0023

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成するために好ましくは使用される溶媒はトルエンである。

0024

式(VIII)の化合物を変換して式(IX)の化合物を形成することは、好ましくは、−20℃〜30℃の温度で行われる。

0025

式(VII)の化合物を形成するために式(IX)の化合物に対して実施される加水分解反応は、
−テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどの有機溶媒、および
塩酸(1N〜12N)などの過剰の酸性水
の混合物からなる有機水酸性媒体中で実施され得る。

0026

下記の実施例は、本発明を説明するものである。

0027

融点は、Buchi B-545 Melting Point typeのキャピラリー融点装置を使用して測定された。

0028

NMRスペクトルは、プロトンスペクトルについては400MHzおよびカーボンスペクトルについては100MHzでBrukerの装置で記録される。

0029

化学シフト(δ)はppmで表現される(内部標準TMS)。

0030

以下の略称を使用してピーク数量化する:シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブルダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)、マルチプレット(m)。

0031

使用する略語リスト
m.p.:融点
THF:テトラヒドロフラン
TosMIC:1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン

0032

調製A:1,2−ジブロモ−4,5−ジメトキシベンゼン
16.16gの1,2−ジメトキシベンゼン(117mmol)を0℃でCCl4(120mL)中で攪拌する。CCl4(25mL)に溶解した13.2mLの二臭素(dibromine)(2.2当量;257.4mmol;41.13g)を、温度をモニタリングしながら(0〜5℃)滴下する(30分間)[形成される臭化水素酸中和するためのNa2CO3溶液中に泡を発生する出口を装着]。2時間0℃で攪拌した後、次に、反応混合物を水+の混合物に注ぎ、有機相を10%NaHSO3水溶液洗浄し、次に10%NaOH水溶液で洗浄する。蒸発および乾燥後、標題生成物に相当する33.42gの白色固体を得る。
収率=97%
m.p.92〜93℃
1H NMR(CDCl3):δ=7.06(s;2H);3.86(s;6H)
13C NMR(CDCl3):δ=148.8;115.9;114.7;56.2

0033

調製B:1,1−ジエトキシエテン
装置の仕組みは以下の通りである:蒸留セット(約20cmのカラム;約20cmの冷却器蒸留温度計)の具備された50mlのフラスコ。20gの2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(101.25mmol)を、氷浴中で冷却させたカリウムtert−ブトキシド(102mmol;11.4g)に迅速に(1分間で)加える。非常に濃い白色の煙が形成される。反応が完了すれば(5〜10分間)、反応混合物を120℃〜130℃まで(ホットプレート目盛で)加熱し、反応中に生成したtert−ブタノールを大気圧下で蒸留除去する。全てのtert−ブタノールが蒸留除去されると、水流ポンプを蒸留セットに接続する。このようにして、予想される生成物を真空で数秒間で蒸留する。痕跡量のtert−ブタノールを含む8.5gの無色液体を得る。
収率=72%
1H NMR(CDCl3):δ=3.78(q;4H);3.03(s;2H);1.25(t;6H)

0034

実施例1:7,7−ジエトキシ−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン
25mLのトルエン中の2.55gの1,2−ジブロモ−4,5−ジメトキシベンゼン(8.62mmol;2当量)および500mgの1,1−ジエトキシエテン(4.31mmol;1当量)を0℃でアルゴン下で攪拌する。3.5mLのn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、8.62mmol;2当量)を0℃で滴下する。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度で22時間攪拌する。次に、反応混合物を加水分解し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する(溶離剤ヘプタン/酢酸エチル90/10)。周囲温度で結晶化する333mgの黄色の油状物を得る。
収率=31%
1H NMR(CDCl3):δ=6.86(s;1H);6.79(s;1H);3.84(s;6H);3.72(q;4H);3.30(s;2H);1.25(t;6H)。

0035

実施例2:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン
7,7−ジエトキシ−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン(1.76g、6.98mmol)をTHF/水(6/1)の混合物中で周囲温度で攪拌する。次に、815mgの11NHCl水溶液(1.1当量、7.7mmol)を加える。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌する。酢酸エチルを用いての2回の抽出(2×30mL)を容易にするために水を加える。有機相をMgSO4で乾燥させ、次に乾燥にかける。灰色の粉末の形態で1.01gの標題生成物を得る。
収率=81%
1H NMR(CDCl3):7.02(s;2H);6.82(s;2H);3.99(s;3H);3.87(s;5H)。
13C NMR(CDCl3):185.8;155.9;151.4;146.2;138.7;105.6;102.3;56.4;56.1;51.0。
m.p.=146℃

0036

実施例3:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル
TosMIC(0.98g、4.98mmol、2.3当量)のTHF(3mL)溶液を、20分間かけて、窒素下で0℃で攪拌しているカリウムtert−ブトキシド(1.22g;10.9mmol;5当量)のTHF(7.5mL)溶液に注ぐ。次に、200μlのメタノールを混合物に加え、攪拌を30分間0℃で維持する。平行して、3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(0.39g、2.17mmol、1当量)、臭化リチウム(0.19g、2.17mmol、1当量)およびTHF(2.5mL)を第2の三つ口フラスコに移す。窒素下で0℃まで冷却した後、TosMICおよびカリウムtert−ブトキシドの溶液を反応混合物に移す。周囲温度まで戻した後、溶液を40℃まで加熱し、その温度で16時間攪拌する。次に、混合物を11N HCl(0.7mL、7.73mmol)の水(2mL)溶液で加水分解する。THFを減圧下で蒸発除去した後、生成物を5mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を2回、2×5mLの水で洗浄し、その後、乾燥させる。粗生成物を、メチルシクロヘキサン/酢酸エチル75/25の二層混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色の粉末の形態の標題生成物を得る。
収率=54%
1H NMR(CDCl3):6.76(s;1H);6.68(s;1H);4.14(m;1H);3.83(s;6H);3.59〜3.41(m;2H)
13C NMR(CDCl3):151.4;150.4;134.2;129.7;119.9;106.9;106.1;56.2;35.5;22.6

0037

実施例4:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
EP 0 534 859号に基づく
工程1:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン塩酸塩
250mLのTHF中の25gの3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルの溶液に、周囲温度で撹拌しながら、312mLのボラン−THF錯体の1M溶液を滴下し、12時間接触させる;次に、200mLのエタノールを加え、撹拌を1時間行う。100mLの3.3Nエーテル性HClを滴下する。27.7gの予想される生成物を得る。
収率=90%
m.p.=205℃

0038

工程2:(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)カルバミン酸エチル
1.5mLのクロギ酸エチルを、4.5mLのトリエチルアミン及び50mLのジクロロメタン中の3.4gの工程1で得られた化合物の懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら一晩放置し;次に、水及び1N塩酸による洗浄を行う。乾燥を行い、溶媒を蒸発乾固する。予想される生成物に相当する3.2gの油状物を得る。
収率=80%

0039

工程3:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
30mLのTHFに溶解した3.2gの工程2で得られた化合物を、20mLのTHF中の0.9gのLiAlH4の懸濁液に加える。還流を1時間30分行い、次に、0.6mLの水及び0.5mLの20%水酸化ナトリウム溶液、最後に、2.3mLの水を使用して加水分解する。次に、無機塩濾別し、THFですすぎ、次に、得られた濾液を蒸発乾固する。2.3gの予想される化合物を得る。
収率=92%

0040

実施例5:(7S)−3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
EP 0 534 859号に基づく
実施例4で得られたアミンを、エタノール中の等モル量の(d)カンファースルホン酸と反応させる。溶媒を真空下で蒸発除去した後、目的のエナンチオマーが99%超の光学純度(Chiralcel(登録商標ODカラムのHPLCによって評価される)で得られるまで、塩を、最初に酢酸エチルで、次に、アセトニトリル再結晶する。

0041

実施例6:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
EP 0 534 859号に基づく
酢酸エチル中の実施例5で得られた(d)カンファースルホン酸塩の溶液のpHを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、有機相を分離して、洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させる。次に、5.6gの炭酸カリウム、100mLのアセトン中の2.2gの上記アミン及び4gの3−(3−ヨードプロピル)−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンからなる混合物を18時間還流する。溶媒を真空下で蒸発除去して、残渣を酢酸エチルに溶かし、次に、3N塩酸で抽出する。分離した水相のpHを、水酸化ナトリウムを使用して塩基性にし、次に、酢酸エチルで抽出する。中性になるまで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空下で蒸発を行って、4.5gの油状物を得て、これを、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物を使用してシリカカラムで精製する。
収率=64%

0042

実施例7:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
EP 0 534 859号に基づく
50mLの氷酢酸中の5gの実施例6で得られた化合物を、Parr装置中にて、1gの10%水酸化パラジウムの存在下、4.9barの水素圧下、周囲温度で24時間水素化する。触媒を濾別して、溶媒を蒸発除去し、次に、乾燥残渣を水及び酢酸エチルに溶かす。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮を行って、次に、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物を使用してシリカカラムで精製する。酢酸エチルで再結晶化した後、2gの予想される化合物を得る。
収率=40%
m.p.=101〜103℃

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