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技術 香味料組成物

出願人 花王株式会社
発明者 本田美里若林良孝長谷川義博
出願日 2013年5月29日 (8年5ヶ月経過) 出願番号 2013-113437
公開日 2014年12月11日 (6年11ヶ月経過) 公開番号 2014-231498
状態 特許登録済
技術分野 飼料(2)(一般) 調味料 たばこの製造 化粧料
主要キーワード 臭素体 タラゴン油 特徴成分 日本国特許庁 温度感覚 マスキング性 持続感 トレオ体
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年12月11日)のものです。
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図面 (1)

課題

冷感付与に有用な新規化合物を含む香味料組成物及び該香味料組成物を用いる香味付与方法の提供。

解決手段

式(I)で表される化合物を2質量%以上80質量%以下含有する。〔R1はH、OH基など、R2はH、OH基、R3はHなど、R4はHなど、R5はH、OH基などを示す。〕

概要

背景

歯磨き、口中清涼剤洗口液等の口腔用組成物には、使用時、使用後の冷涼感爽快感嗜好性を高める目的で香味料が添加される。従来、口腔用組成物に用いられる香味料としてはミント系が主流であったが、近年では、より強い冷涼感、刺激感や、フルーツ系、ハーブ系といったミント系以外の香味アクセントを求める消費者が増えており、香味に対する嗜好多様化している。しかし、香味のバリエーションが異なっても、口腔用組成物の香味には、使用時及び使用後に感じられる適度な冷涼感、爽快感が重要であることに変わりはない。

口腔用組成物の香味に冷涼感、爽快感を付与する目的で、最も良く用いられる冷感剤は、メントールである。メントールは、ハッカ香気を有し、強い冷涼感と刺激を付与することができる香料であるが、より強い冷涼感、爽快感を付与するために配合量を増やすと、特有苦味メントール特有後味を残し、また、ハッカの香りの特徴が強くなるため、ハッカ以外の香味を付与する場合に、創作できる香味のバリエーションが制約されるという問題があった。

特許文献1には、8-p-メンテン-3-オールと、薄ジャガランガカルダモン等のオレオレジンとの混合物が、メントールノートのない清涼感を与える組成物として開示されている。また、特許文献2には、キナ酸誘導体とメントールとを組み合わせたメントールの冷涼感を増強する香味料組成物が開示されている。このほかにも、非特許文献1ではリナロールオキサイド、1-p-メンテン-6,8-ジオール、2-ヒドロキシ-1,4-シネオール、2-ヒドロキシ-1,8-シネオール等がメントールの清涼感と持続性の向上に効果的であることが開示されている。これらによれば、より少量でメントールの冷涼感を増強できる。また、特許文献3には、メントールと同じくp-メンタン基本構造とし、メントールよりも冷感閾値の低い冷感剤が開示されているが、これもハッカ様の香味を感じさせるものである。更に特許文献4には、ニクズク種子又はその抽出物がメントールの冷感を増強させることが開示されている。

一方、近年の口腔用組成物の香味に対する消費者の多様な嗜好への期待に応えるべく、ハッカの香気・香味特徴とは全く異なる冷涼感を付与でき、かつフルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を阻害せずに強調できる香味剤が求められていた。

概要

冷感付与に有用な新規化合物を含む香味料組成物及び該香味料組成物を用いる香味付与方法の提供。式(I)で表される化合物を2質量%以上80質量%以下含有する。〔R1はH、OH基など、R2はH、OH基、R3はHなど、R4はHなど、R5はH、OH基などを示す。〕なし

目的

本発明の課題は、従来の冷感剤に特有の香気や苦味、後味を感じさせることなく、冷涼感の持続性に優れ、かつ、フルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を強調でき、香味の持続感もある香味料組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

下記一般式(I)で表される化合物を2質量%以上80質量%以下含有する香味料組成物。〔式中、R1は、水素原子ヒドロキシ基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R2は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、R3は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R4は、水素原子又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基を示す。〕

請求項2

一般式(I)中のR5が、炭素数3〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基又は総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基を示す請求項1に記載の香味料組成物。

請求項3

請求項4

成分(A)がアネトールである請求項3に記載の香味料組成物。

請求項5

成分(A)を0.01質量%以上50質量%以下含有する請求項3又は4に記載の香味料組成物。

請求項6

更に、下記の成分(B)を含有する請求項1〜5のいずれかに記載の香味料組成物。成分(B):オレンジ油レモン油ライム油グレープフルーツ油ベルガモット油プチグレン油ネロリ油クローブ油、アニス油カシア油、桂皮油桂葉油クミン油キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油シナモン油、メース油ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油タラゴン油カモミール油ローズマリー油セージ油パチョリ油オークモス油、ベチバー油イリス油、ゼラニウム油ローズ油ラバジン油、ラベンダー油ヒノキ油及びシダウッド油から選ばれる1種又は2種以上の精油

請求項7

一般式(I)で表される化合物が、下記の(1a)、(1b)、(2a)及び(2b)から選ばれる1種又は2種以上の混合物である請求項1〜6のいずれかに記載の香味料組成物。(1a)(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(1b)(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(2a)(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(2b)(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン

請求項8

香味料組成物が、口腔用組成物飲食品経口投与用医薬品ペットフード又はタバコに使用されるものである請求項1〜7のいずれかに記載の香味料組成物。

請求項9

請求項1〜8のいずれかに記載の香味料組成物を、口腔用組成物、飲食品、医薬品、ペットフード又はタバコに対し、一般式(I)で表される化合物の含有量が0.1ppm以上10000ppm以下になるように配合する香味付与方法。

技術分野

0001

本発明は、冷涼感持続性に優れると共に香味アクセントを強調できる香味料組成物に関する。

背景技術

0002

歯磨き、口中清涼剤洗口液等の口腔用組成物には、使用時、使用後の冷涼感、爽快感嗜好性を高める目的で香味料が添加される。従来、口腔用組成物に用いられる香味料としてはミント系が主流であったが、近年では、より強い冷涼感、刺激感や、フルーツ系、ハーブ系といったミント系以外の香味のアクセントを求める消費者が増えており、香味に対する嗜好多様化している。しかし、香味のバリエーションが異なっても、口腔用組成物の香味には、使用時及び使用後に感じられる適度な冷涼感、爽快感が重要であることに変わりはない。

0003

口腔用組成物の香味に冷涼感、爽快感を付与する目的で、最も良く用いられる冷感剤は、メントールである。メントールは、ハッカ香気を有し、強い冷涼感と刺激を付与することができる香料であるが、より強い冷涼感、爽快感を付与するために配合量を増やすと、特有苦味メントール特有後味を残し、また、ハッカの香りの特徴が強くなるため、ハッカ以外の香味を付与する場合に、創作できる香味のバリエーションが制約されるという問題があった。

0004

特許文献1には、8-p-メンテン-3-オールと、薄ジャガランガカルダモン等のオレオレジンとの混合物が、メントールノートのない清涼感を与える組成物として開示されている。また、特許文献2には、キナ酸誘導体とメントールとを組み合わせたメントールの冷涼感を増強する香味料組成物が開示されている。このほかにも、非特許文献1ではリナロールオキサイド、1-p-メンテン-6,8-ジオール、2-ヒドロキシ-1,4-シネオール、2-ヒドロキシ-1,8-シネオール等がメントールの清涼感と持続性の向上に効果的であることが開示されている。これらによれば、より少量でメントールの冷涼感を増強できる。また、特許文献3には、メントールと同じくp-メンタン基本構造とし、メントールよりも冷感閾値の低い冷感剤が開示されているが、これもハッカ様の香味を感じさせるものである。更に特許文献4には、ニクズク種子又はその抽出物がメントールの冷感を増強させることが開示されている。

0005

一方、近年の口腔用組成物の香味に対する消費者の多様な嗜好への期待に応えるべく、ハッカの香気・香味特徴とは全く異なる冷涼感を付与でき、かつフルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を阻害せずに強調できる香味剤が求められていた。

0006

特表2007-532126号公報
特開2006-104229号公報
特表2007-516316号公報
特開2012-153617号公報

先行技術

0007

特許公報 周知・慣用技術集(香料)第II部食品用香料日本国特許庁,平成12年1月14日発行,1130ページ

発明が解決しようとする課題

0008

しかし、特許文献1に記載の技術では、特定の天然抽出物を用いており、創作できる香味には制約があった。また、特許文献2及び3並びに非特許文献1に記載の技術では、メントールの使用量を多少減らすことはできるが、メントール由来のハッカの香気やメントールに特有の苦味・後味が感じられることに変わりがなかった。また、特許文献4はニクズクエキス特有のエグ味があり、嗜好性の高い香味料を創作する上では使いにくいものであった。

0009

本発明の課題は、従来の冷感剤に特有の香気や苦味、後味を感じさせることなく、冷涼感の持続性に優れ、かつ、フルーツ系、ハーブ系等、香味のアクセントの特徴を強調でき、香味の持続感もある香味料組成物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0010

本発明者らは、8,4'-オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物冷感効果を有し、エグ味や苦みが無く、さわやかな冷感を維持することを見出した。また8,4'-オキシネオリグナン骨格を有する特定の化合物を一定量以上香味料に配合すると、メントールやニクズクエキスのような従来の冷感剤に特有の香気や苦味、エグ味、後味を有さず、冷涼感を従来の冷感剤より長時間持続させることを見出した。更にこの香味料は他の香料によって付されたフルーツ系、ハーブ系等の香味のアクセントの特徴を阻害することなく強調し、香味のアクセントをより持続することができること、更には矯味効果にも優れることを見出し、本発明を完成させた。

0011

すなわち、本発明は、下記一般式(I)で表される化合物(以下、化合物(I)とも称する)を2質量%以上80質量%以下含有する香味料組成物を提供するものである。

0012

0013

〔式中、R1は、水素原子ヒドロキシ基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R2は、水素原子又はヒドロキシ基を示し、R3は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R4は、水素原子又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示し、R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基を示す。〕

0014

更に本発明は、上記の香味料組成物を、口腔用組成物、飲食品経口投与用医薬品ペットフード又はタバコに対し、一般式(I)で表される化合物の含有量が0.1ppm以上10000ppm以下になるように配合する香味付与方法を提供するものである。

発明の効果

0015

本発明の香味料組成物は、ニクズクエキスに特有のエグ味やメントールに特有の香気、苦味、後味を感じさせることなく冷感付与効果を発揮し、メントールより優れた冷涼感持続効果を有する。更に、フルーツ系、ハーブ系等の香味のアクセントの特徴を阻害することなくシャープに強調させることができ、香味のアクセントの持続性にも優れ、矯味効果にも優れる。

図面の簡単な説明

0016

化合物(I)による冷涼感誘発効果及びその持続性を示す図である。

0017

〔化合物(I)〕
本発明の香味料組成物は、前記化合物(I)を含むものである。化合物(I)はTRPM8活性化作用を有しており、冷感付与効果を有する。ここで、本発明においてTRPM8活性化とは、TRPM8受容体リガンドが結合することで、細胞外陽イオンの流入量が上昇することをいい、冷感とは、TRPM8が活性化されることによって温度感覚閾値温度が上昇し、実際の温度低下を伴っていないにも拘わらず冷たいと感じることをいう。

0018

一般式(I)において、R1は水素原子、ヒドロキシ基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示すが、水素原子、炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子である。上記アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシ基エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。

0019

一般式(I)において、R2は水素原子又はヒドロキシ基を示すが、水素原子が好ましい。

0020

一般式(I)において、R3は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示す。R3で示されるアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよい。

0021

アルキル基としては、メチル基エチル基、n-プロピル基イソプロピル基n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基ネオペンチル基、n-ヘキシル基等が挙げられる。これらのうち、炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。
アルケニル基としては、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基等が挙げられる。これらアルケニル基の中でも、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、末端二重結合を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基の炭素数は、好ましくは2〜4、より好ましくは2又は3、更に好ましくは3である。
アルコキシ基としては、R1で示されるアルコキシ基として例示したものが挙げられる。

0022

R3としては、水素原子、炭素数2〜6のアルケニル基が好ましく、TRPM8を活性し、冷感効果を付与する観点から、炭素数2〜6のアルケニル基がより好ましい。

0023

R4は、水素原子又は炭素数1〜3のアルコキシ基を示すが、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、炭素数1〜3のアルコキシ基が好ましい。アルコキシ基としては、R1で示されるものと同様のものが挙げられ、メトキシ基が好ましい。

0024

R5は、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基を示す。

0025

これらの中でも、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基が好ましく、水素原子、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基がより好ましく、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基、総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基が更に好ましく、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基が更に好ましい。

0026

R5で示されるアルコキシ基の炭素数は、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、2〜14が好ましく、3〜14がより好ましく、3〜12が更に好ましく、3〜10が更に好ましい。R5で示されるアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、R1で示されるアルコキシ基として例示したもののほか、n-ブトキシ基イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペントキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デカニルオキシ基等が挙げられる。

0027

R5で示されるアルコキシアルコキシ基の総炭素数は、3〜10が好ましく、4〜8がより好ましく、5〜7が更に好ましく、6又は7が更に好ましい。R5で示されるアルコキシアルコキシ基は直鎖状でも分枝状でもよく、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、プロポキシメトキシ基、メトキシイソプロポキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシブトキシ基、ブトキシメトキシ基、エトキシプロポキシ基、プロポキシエトキシ基、メトキシペントキシ基、ペントキシメトキシ基、エトキシブトキシ基、ブトキシエトキシ基、プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。これらの中でも、C2-4アルコキシC2-4アルコキシ基が好ましい。

0028

R5で示されるシクロアルコキシ基の炭素数としては、5〜10が好ましく、6〜8がより好ましい。R5で示されるシクロアルコキシ基としては、例えば、シクロヘキシルオキシ基シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。

0029

R5で示されるアリールオキシ基の炭素数としては、6〜8が好ましく、6がより好ましい。R5で示されるアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基等が挙げられる。

0030

R5で示されるアラルキルオキシ基の総炭素数としては、7〜12が好ましく、7〜10がより好ましく、7又は8が更に好ましい。R5で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基等が挙げられる。

0031

R5で示されるアルカノイルオキシ基の総炭素数としては、2〜8が好ましく、2〜4がより好ましく、2が更に好ましい。R5で示されるアルカノイルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基プロピオニルオキシ基等が挙げられる。

0032

なお、R1〜R5の組み合わせとしては、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、R3が水素原子又は炭素数2〜6のアルケニル基であり、R4が水素原子又は炭素数1〜3のアルコキシ基であり、R5が水素原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、より好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、R3が炭素数2〜6のアルケニル基であり、R4が炭素数1〜3のアルコキシ基であり、R5が水素原子、炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、より好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、R3が炭素数2〜6のアルケニル基であり、R4が炭素数1〜3のアルコキシ基であり、R5が炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基又は総炭素数2〜12のアルカノイルオキシ基である組み合わせ、更に好ましくは、R1又はR2が水素原子であり、R3が炭素数2〜6のアルケニル基であり、R4が炭素数1〜3のアルコキシ基であり、R5が炭素数1〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基又は総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基である組み合わせが挙げられる。

0033

また、一般式(I)から明らかなように、化合物(I)は少なくとも2つの不斉炭素原子を有し、かかる不斉炭素原子に由来して、化合物(I)には、下記一般式(I-1)〜(I-4)で表される立体異性体が存在する。

0034

0035

〔式中、各記号は前記と同義である。〕

0036

化合物(I)は、これら立体異性体のいずれでもよく、これら異性体の混合物であってもよいが、TRPM8を活性化し、冷感効果を付与する観点から、一般式(I-1)若しくは(I-2)で表される立体異性体又はこれらの混合物が好ましく、一般式(I-1)で表される立体異性体がより好ましい。

0037

なお、化合物(I)のうち、下記一般式(II)で表されるものは新規化合物である。

0038

0039

〔式中、R6は、炭素数3〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基又は総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基を示し、R1、R2、R3及びR4は前記と同義である。〕

0040

一般式(II)中、R6で示される炭素数3〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、炭素数6〜12のアリールオキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基としては、R5として示した基と同様のものが挙げられる。これらR6の中でも、炭素数3〜14のアルコキシ基、総炭素数2〜12のアルコキシアルコキシ基、炭素数3〜12のシクロアルコキシ基、総炭素数7〜14のアラルキルオキシ基が好ましい。

0041

化合物(I)はどのような方法で入手してもよく、天然物から抽出したネオリグナン類の7位炭素に結合する水酸基をR5に変換してもよいし、合成によって得てもよい。

0042

例えば、化合物(I)は、K. Konya, Zs. Valga & S. Antus, Phytomedicine, 2001, 8(6), 454-459に記載の方法に準じ、常法を組み合わせれば合成できる。また、A. Isogai, S. Murakoshi, A. Suzuki&S. Tamura, Agr. Biol. Chem., 1973, 37(4), 889-895などに記載の方法に準じ、天然物から単離、或いは単離したネオリグナン類の7位炭素に結合している基-OHを常法に従い基-R5に変換することによっても調製することができる。
このような方法として、例えば、以下の合成方法が挙げられる。なお、かかる方法においては、後述する工程(i)〜(vi)に、保護反応脱保護反応光学分割を必要に応じて適宜組み合わせてもよい。

0043

0044

〔式中、各記号は前記と同義である。〕

0045

工程(i)は、原料化合物(a)とグリニャール試薬(b)を反応させ、中間体(c)を得る工程である。
原料化合物(a)としては、バニリン、5-ヒドロキシバニリン、シリンガアルデヒド等が挙げられる。
また、グリニャール試薬(b)としては、エチルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。

0046

工程(ii)は、酸化剤を用いて、中間体(c)の基-OHを基=Oに変換し、中間体(d)を得る工程である。酸化剤としては、二酸化マンガン等が挙げられる。
工程(iii)は、中間体(d)をα臭素化し、中間体(e)を得る工程である。

0047

工程(iv)は、中間体(e)と化合物(f)を塩基存在下で反応させ、中間体(g)を得る工程である。
化合物(f)としては、例えば、6-メトキシオイゲノール、4-(1-プロペニル)シリンゴール、オイゲノール、イソオイゲノール等が挙げられる。
また、塩基としては、炭酸カリウム等が挙げられる。

0048

工程(v)は、中間体(g)の7位炭素に結合している基=Oを、基-OHに変換し、中間体(h)を得る工程である。
なお、本反応を水素化アルミニウムリチウム等の強い還元剤存在下で行えば、中間体(h)のエリトロ体が得られ、一方、水素化ホウ素ナトリウム等の弱い還元剤とクラウンエーテルの存在下で行えば、中間体(h)のトレオ体が得られる。

0049

工程(vi)は、C1-4アルキルヨージドやC1-14アルコール等を用いて、中間体(h)の7位炭素に結合している基-OHを基-R5に変換し、化合物(I)を得る工程である。本反応に使用するC1-4アルキルヨージドとしては、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、ブチルヨージド等が挙げられる。

0050

なお、前記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶再沈殿遠心分離、各種溶媒による抽出、中和クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。

0051

以上のようにして得られる化合物(I)は、後記試験例に示すように、優れたTRPM8活性化作用を有しており、冷涼感を付与することができ、冷涼感持続性に優れると共に、ニクズクエキスのエグ味や、メントールに特有の苦味や後味を感じさせることがない。そのため、化合物(I)を用いた場合におけるアネトール等による矯味効果(他の香料成分に由来する苦味のマスキング効果)も、メントールを用いた場合と比較して優れており、アクセントの香味の特徴を阻害することなくシャープに強調することができる。また、メントールを用いた場合と比較して、冷涼感と共にアクセントの香味を知覚させられる時間も長くなる。

0052

香味料組成物に含まれる化合物(I)の含有量は、冷涼感と香味のアクセントを調和させてバランス良く知覚させるという観点から、香味料組成物中に2質量%以上、更には5質量%以上、更には10質量%以上が好ましく、また80質量%以下、更には70質量%以下、更には60質量%以下、更には50質量%以下、更には40質量%以下、更には30質量%以下が好ましい。

0053

〔成分(A):特定の香料〕
本発明の香味料組成物は、上記の化合物(I)のほかに、更に、成分(A)として以下の香料を含有することが好ましい。
成分(A):アネトール、ジヒドロアネトール、オイゲノール、メチルオイゲノールカルバクロールn-デカノールリモネンオシメンアニスアルデヒドシンナミックアルデヒドベンズアルデヒドサリチル酸メチルサリチル酸エチルサリチル酸ヘキシルアニス酸メチル、アニス酸エチル、アンスラニル酸メチル、メチルアンスラニル酸メチル、メチルアンスラニルジメチル安息香酸桂皮酸、2-メチル-2-ペンテノ酸、γ-デカラクトンγ-ウンデカラクトン、δ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、δ-ドデカラクトン酢酸イソアミル酪酸プロピル、ジヒドロクマリンエチルマルトール、バニリン、エチルバニリンチモールリナロール、エチルリナロール、ペリラアルデヒドベンジルアルコール及び1,8-シネオールから選ばれる1種又は2種以上の香料

0054

これらの香料成分は、合成香料植物体等からの単離香料のいずれでもよく、また、市販のフレーバー素材や、精油エクストラクト、オレオレジン等に含まれていてもよい。

0055

成分(A)の中でも、香味のアクセントの特徴成分として、オイゲノール、メチルオイゲノール、アニス酸メチル、リナロール、γ-デカラクトン、δ-ウンデカラクトン、ベンズアルデヒド、1,8-シネオールが好ましく挙げられ、また効果的な矯味効果を有する成分として、アネトール、サリチル酸メチル、サリチル酸エチルが好ましく挙げられる。

0056

香味料組成物中における成分(A)の香料の含有量は、香味のアクセントの特徴を強調し、かつ矯味効果を発揮させる観点から、0.01質量%以上、更には0.1質量%以上、更には1質量%以上が好ましく、また、50質量%以下、更には40質量%以下、更には30質量%以下、更には20質量%以下が好ましい。

0057

〔成分(B):特定の精油〕
更に本発明の香味料組成物は、成分(B)として以下の精油を含有することが好ましい。
成分(B):オレンジ油レモン油ライム油グレープフルーツ油ベルガモット油プチグレン油ネロリ油クローブ油、アニス油カシア油、桂皮油桂葉油クミン油キャラウェー油、カルダモン油、ジンジャー油ピメントベリー油、チョウジ油、ロベージ油、ブラックペッパー油、ジンジャー油、ナツメグ油シナモン油、メース油、ジャンブ油、スターアニス油、フェンネル油、バジル油タラゴン油カモミール油ローズマリー油セージ油パチョリ油オークモス油、ベチバー油イリス油、ゼラニウム油ローズ油ラバジン油、ラベンダー油ヒノキ油及びシダウッド油から選ばれる1種又は2種以上の精油

0058

香味料組成物中における成分(B)の精油の含有量は、矯味、矯臭の観点から、0.001質量%以上、更には0.01質量%以上、更には0.1質量%以上、更には1質量%以上が好ましく、また50質量%以下、更には40質量%以下が好ましい。

0059

〔成分(C):フレーバー素材〕
また、本発明の香味料組成物は、嗜好性や香りの調整のために、成分(C)としてフレーバー素材を含むこともできる。成分(C)としては、以下の(C-1)〜(C-6)に示すものが挙げられる。
(C-1)フルーツ系フレーバーアップル、ストロベリーラズベリーメロンパイナップルバナナチェリー、ピーチ、グレー
(C-2)シトラス系フレーバー:レモン、オレンジライム、グレープフルーツ、ベルガモット、プチグレン
(C-3)フローラル系フレーバー:ローズジャスミン、カシア、ミモザ、ミューゲ、ネロリ、バイオレットキンモクセイ
(C-4)スパイス系フレーバー:クローブ、シナモン、ナツメグコリアンダージンジャー、カシア、ペッパー
(C-5)ハーブ系フレーバー:アニスセージローズマリーユーカリカモミール、フェンネル、ローレルバジルメリッサラベンダーヒソップペリラ、マジョラムエストラゴン、タイム
(C-6)ウッディ系フレーバー:パイニードル、シダーウッド、サンダルウッド、ジュニパーベリーヒノキ
(C-7)乳系(Dairy)フレーバー:チーズヨーグルトミルクコンデンスミルク

0060

上記の成分(C)は、市販のフレーバー素材をそのまま用いてもよく、プロピレングリコールエタノール又は含水エタノールで適宜希釈して用いてもよい。香味料組成物中における成分(C)の含有量は、香味の特徴を強調させる観点から、0.001質量%以上、更には0.01質量%以上、更には0.1質量%以上、更には1質量%以上が好ましく、また、50質量%以下、更には40質量%以下が好ましい。

0061

〔成分(D):ミント系香料
更に、本発明の香味料組成物には、ボディノートを補強し、香味料組成物を口に入れた時から冷涼感を強く感じさせ、かつこの冷涼感を持続させる観点からは、メントール及び/又はメントール以外の冷涼感効果を有する香料成分に由来する特有の苦味や後味を実質的に感じさせない範囲で、成分(D)として以下のミント系香料を添加することが好ましい。
(D-1)メントール含有量が0.1質量%未満であるミント系香料成分:スペアミント油ユーカリプタス油、カルボンメントンイソメントンプレゴン、イソプレゴン、プレゴールイソプレゴール、メントフラン、メントラクトン、カンファー
(D-2)メントール含有量が0.1質量%以上であるミント系香料成分:メントール、ハッカ油、ペパーミント油

0062

香味料組成物中におけるミント系香料成分(D-1)の含有量は、p-メンタン構造を有する冷感剤に由来する特有の香味を強く感じさせずにボディノートを補強する観点から、0.001質量%以上、更には0.01質量%以上が好ましく、また2質量%以下、更には1質量%以下が好ましい。

0063

香味料組成物中におけるミント系香料成分(D-2)の含有量は、メントールに由来する特有の香味を実質的に感じさせずにボディノートを補強する観点から、0.0001質量%以上、更には0.0005質量%以上が好ましく、また、0.1質量%以下、更には0.02質量%以下が好ましい。

0064

また、香料成分(D)は化合物(I)の冷感効果を補強するものであるが、化合物(I)の冷感を効果的に知覚させ、かつミント系香料に特有の香味を実質的に知覚させない観点から、香味料組成物中における(I)/(D)の質量比率が、5以上であることが好ましく、更には7以上、更には10以上であることが好ましい。

0065

また、本発明の香味料組成物は一般式(I)で表される化合物によって冷涼感が得られるため、ボディノートを補強したい場合は上述のようにミント系香料成分を配合するのが好ましいが、それ以外の場合は必ずしも冷涼感を得るためにメントール等の冷感剤を入れる必要はない。このため、メントール及びメントール以外の冷涼感効果を有する香料成分に由来する特有の苦味や後味を低減する観点からは、香味料組成物中におけるミント系香料成分(D)の含有量が0.01質量%以下であることが好ましく、0.001質量%以下であることがより好ましく、香料成分(D)を含まないことが更に好ましい。

0066

本発明の香味料組成物は、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード、タバコ等に添加して用いることができる。
口腔用組成物としては特に限定されないが、練り歯磨き、洗口液、口中清涼化剤歯肉マッサージクリーム等が挙げられる。
経口投与用医薬品の剤型としては、例えば、錠剤カプセル剤顆粒剤散剤粉剤丸剤糖衣錠内服液、懸濁液、シロップ剤等が挙げられる。また、前記医薬品は、消炎鎮痛剤殺菌消毒剤収斂剤抗生物質等の他の薬効成分を含んでいてもよい。
また、飲食品としては、その形態は特に限定されないが、例えば、キャンディチューインガムアイスクリームタブレットカプセル飲料水等が挙げられる。

0067

口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード、タバコ等に対する香味料組成物の添加量は、香味のアクセントと冷感を知覚させる観点から、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、また10質量%以下、更には5質量%以下、更には3質量%以下、更には2質量%以下、更には1.5質量%以下が好ましい。

0068

特に口腔用組成物が練り歯磨きである場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、練り歯磨き中の香味料組成物の含有量は、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、また、3質量%以下、更には2質量%以下、更には1.5質量%以下が好ましい。
口腔用組成物が洗口液である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、洗口液中の香味料組成物の含有量は、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、また、3質量%以下、更には2質量%以下、更には0.5質量%以下が好ましい。
口腔用組成物が口中清涼化剤である場合には、剤形の安定化の観点及び香味の強さの観点から、口中清涼化剤中の香味料組成物の含有量は、0.01質量%以上、更には0.05質量%以上、更には0.1質量%以上が好ましく、3質量%以下、更には2質量%以下、更には0.5質量%以下が好ましい。

0069

また、TRPM8活性化作用の観点から、口腔用組成物、飲食品、経口投与用医薬品、ペットフード又はタバコ中に含まれる化合物(I)の量は、0.1ppm以上、更には1ppm以上、更には10ppm以上、更には50ppm以上が好ましく、また10000ppm以下、更には1000ppm以下、更には750ppmが好ましい。

0070

以下に化合物(I)の調製例と、当該化合物を含む香味料組成物の実施例を示す。

0071

後述する調製例で得られた化合物の分析条件は以下のとおりである。
NMRスペクトル
1H-NMRスペクトルは、CHCl3(7.24)を内部標準物質として用いて、Bruker社製 Avance-600により測定した。
13C-NMRスペクトルは、CHCl3(77.0)を内部標準物質として用いて、Bruker社製Avance-600により測定した。
比旋光度
比旋光度は、日本分光社製JASCO P-1020 Polarimeterにより測定した。

0072

調製例1
下記の合成経路に従い、縮合体(4)を合成した。

0073

0074

バニリン(3)(7.61g)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、イミダゾール(9.02g)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(4.43g)を加え、室温・窒素雰囲気下、1.5時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、TBS保護体(5)(12.6g)を得た。
得られたTBS保護体(5)のうち12.5gをテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、エチルマグネシウムブロマイド(3Mジエチルエーテル溶液、17.2mL)を加え、0℃、窒素雰囲気下、0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗生成物(6)を得た。これをジクロロメタン(100mL)に溶解し、二酸化マンガン(52.1g)を加え、室温で27時間撹拌した後、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチルケトン(7)(9.09g)を得た。
得られたエチルケトン(7)のうち9.05gをクロロホルム(60mL)に溶解し、臭素(5.40g)をクロロホルム(37.8mL)に溶解したものを加え、1日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥し、粗臭素体を得た。これをメタノール(99mL)及びクロロホルム(99mL)に溶解し、6N塩酸(2mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、15時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、脱TBS体(8)(7.20g)を得た。

0075

得られた脱TBS体(8)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(6.29mL)及びクロロメチルメチルエーテル(2.53mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、MOM保護体(9)(6.23g)を得た。
得られたMOM保護体(9)のうち711mgをアセトン(20mL)に溶解し、6-メトキシオイゲノール(10)(0.46mL)及び炭酸カリウム(1.62g)を加え、室温・窒素雰囲気下、2日間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、縮合体(4)(691mg)を得た。

0076

調製例2
以下の合成経路に従い、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(1)とも称する)を合成した。

0077

0078

水素化アルミニウムリチウム(149mg)をテトラヒドロフラン(6mL)に懸濁し、調製例1で得た縮合体(4)(326mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解したものを加え、室温・窒素雰囲気下、2時間撹拌した。反応液に水(0.2mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)、水(0.6mL)の順番で加え、1日撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-ヒドロキシ体(11)(253mg)を得た。
得られたエリトロ-ヒドロキシ体(11)のうち122mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム純度55%、63.6mg)及びヨウ化エチル(0.075mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-エトキシ体(12)(99.8mg)を得た。
得られたエリトロ-エトキシ体(12)のうち28.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N塩酸(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体(1)(15.4mg)をラセミ体として得た。

0079

エリトロ体(1)のNMRスペクトルを以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.34(s, 2H), 5.93(ddt, J=17.0, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 5.06(m, 2H), 4.43(d, J=4.2Hz, 1H), 4.19(qd, J=6.4, 4.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.73(s, 6H), 3.47(m, 2H), 3.30(d, J=6.8Hz, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H)
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.2, 144.6, 137.3, 135.2, 134.5, 132.5, 120.4, 115.9, 113.6, 109.5, 105.5, 83.3, 82.4, 64.7, 55.9×2, 40.5, 15.4, 14.4.

0080

調製例3
以下の合成経路に従い、トレオ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(2)とも称する)を合成した。

0081

0082

水素化ホウ素ナトリウム(136mg)をイソプロパノール(8mL)に懸濁し、15-crown-5(0.857mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、15時間撹拌した。反応液に、調製例1で得た縮合体(4)(500mg)をメタノール(4mL)に溶解したものを加え、更に7時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ-ヒドロキシ体(13)(338mg)を得た。
得られたトレオ-ヒドロキシ体(13)のうち125mgをテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、水素化ナトリウム(純度55%、65.1mg)及びヨウ化エチル(0.077mL)を加え、0℃で0.5時間、室温で12時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ-エトキシ体(14)(85.8mg)を得た。
得られたトレオ-エトキシ体(14)のうち29.0mgをテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、6N塩酸(0.1mL)を加え、室温・窒素雰囲気下、20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を減圧乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トレオ体(2)(18.8mg)をラセミ体として得た。

0083

トレオ体(2)のNMRスペクトルを以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.94(s, 1H), 6.85(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.07(m, 2H), 4.43(d, J=6.1Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 6.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.35(m, 2H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.03(t, J=7.0Hz, 3H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.1, 146.3, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.8, 120.9, 115.8, 113.6, 109.8, 105.4, 85.5, 81.5, 64.5, 55.9×2, 40.5, 16.8, 15.2.

0084

調製例4
調製例2で得たエリトロ体(1)をキラルカラム(ダイセル社製CHIRALPAK IC 10×250mm)によって光学分割し、(7R,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7R8S体(1a)とも称する)(5.1mg)及び(7S,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7S8R体(1b)とも称する)(4.4mg)を得た。なお、移動相には、ヘキサン/EtOH/AcOH=95/5/0.1の混合溶媒を用いた。
また、調製例3で得たトレオ体(2)も同様の条件で光学分割し、(7R,8R)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7R8R体(2a)とも称する)(3.9mg)及び(7S,8S)-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、7S8S体(2b)とも称する)(5.4mg)を得た。
得られた各異性体の比旋光度と化学構造を以下に示す。
7R8S体(1a):[α]D27 +6.6(c 0.25, CHCl3)
7S8R体(1b):[α]D27 -2.5(c 0.22, CHCl3)
7R8R体(2a):[α]D27 -13.9(c 0.19, CHCl3)
7S8S体(2b):[α]D27 +18.6(c 0.27, CHCl3)

0085

0086

調製例5
調製例2で得たエリトロ体(1)と調製例3で得たトレオ体(2)とを1:1の比率で混合し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(15)とも称する)を得た。

0087

調製例6
ヨウ化エチルをヨウ化メチル換えた以外は調製例2と同様にして縮合体(4)からエリトロ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(16)とも称する)を合成した。

0088

得られたエリトロ体(16)のNMRスペクトルを以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.86-6.82(m, 2H), 6.71(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.56(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.37(d, J=3.6Hz, 1H), 4.14(qd, J=6.4, 3.6Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.76(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 1.23(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.3, 144.7, 137.3, 135.3, 134.4, 131.4, 120.4, 115.9, 113.7, 109.3, 105.4, 85.0, 82.5, 57.4, 55.9, 40.5, 13.8.

0089

調製例7
一方、ヨウ化エチルをヨウ化メチルに換えた以外は調製例3と同様にして縮合体(4)からトレオ-Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(17)とも称する)を合成した。

0090

得られたトレオ体(17)のNMRスペクトルを以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.91(d, J=1.7Hz, 1H), 6.87-6.82(m, 2H), 6.37(s, 2H), 5.95(m, 1H), 5.60(br, 1H), 5.07(m, 2H), 4.35-4.30(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 0.95(d, J=6.1Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.4, 145.0, 137.3, 135.0, 134.9, 131.2, 121.1, 115.8, 113.7, 109.7, 105.3, 87.7, 81.1, 56.8, 55.9, 40.5, 16.7.

0091

調製例8
上述のようにして得られたエリトロ体(16)とトレオ体(17)を60:40の比率で混合し、Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3',5',7-テトラメトキシ-8-O-4'-ネオリグナンの4種異性体混合物(以下、混合物(18)とも称する)を得た。得られた混合物(18)の化学構造を以下に示す。

0092

0093

調製例9
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例2と同様にして縮合体(4)からエリトロ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(19)とも称する)を合成した。得られたエリトロ体(19)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。

0094

1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.33(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.12-5.02(m, 2H), 4.39(d, J=4.3Hz, 1H), 4.20(qd, J=6.4, 4.3Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.72(s, 6H), 3.38(m, 2H), 3.29(d, J=6.8Hz, 2H), 1.60(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.25(d, J=6.4Hz, 3H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 146.1, 144.5, 137.3, 135.2, 134.5, 132.6, 120.5, 115.8, 113.5, 109.5, 105.6, 83.5, 82.4, 69.2, 56.0, 55.8, 40.5, 32.1, 19.5, 14.5, 14.0.

0095

0096

調製例10
ヨウ化エチルをヨウ化ブチルに換えた以外は調製例3と同様にして縮合体(4)からトレオ-Δ8'-7-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、トレオ体(20)とも称する)を合成した。

0097

得られたトレオ体(20)のNMRスペクトルを以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.86(d, J=8.1Hz, 1H), 6.37(s, 2H), 5.94(m, 1H), 5.12-5.02(m, 2H), 4.43(d, J=5.9Hz, 1H), 4.32(qd, J=6.4, 5.9Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.98(d, J=6.4Hz, 3H), 0.81(t, J=7.3Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2, 146.2, 144.8, 137.4, 135.6, 134.8, 131.9, 120.9, 115.8, 113.5, 109.9, 105.5, 85.2, 81.4, 69.0, 56.0, 55.9, 40.5, 32.0, 19.3, 16.7, 14.0.

0098

調製例11
下記の単離スキームに従い、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(21)とも称する)、エリトロ-Δ8'-4,7-ジヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(22)とも称する)、及びエリトロ-Δ8'-7-アセチル-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(23)とも称する)をニクズクより単離した。

0099

ニクズク(Myristica fragrans Houtt.)の種子400gに、50vol%エタノール水溶液を4L添加し、室温で2日間浸漬して抽出した後、濾過して粗抽出液を得た。これを減圧濃縮後、エタノール2Lを添加し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮後、水と酢酸エチルを各2L添加して分液を行い、酢酸エチル層を減圧乾燥して固形分13.15gを得た。このうち5.00gをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ体(21)〜(23)を含む画分1.10gを得た。これを更に逆相HPLC(InertsilODS-3)によって精製し、エリトロ体(21)〜(23)を得た。エリトロ体(23)はそのまま溶媒で希釈し、試験例1に用いた。

0100

エリトロ体(23)のNMRスペクトルと、エリトロ体(21)〜(23)の化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.84(d, J=1.4Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 6.36(s, 2H), 5.94(ddt, J=16.9, 10.1, 6.8Hz, 1H), 5.81(d, J=3.3Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.11-5.05(m, 2H), 4.38(qd, J=6.4, 3.3Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 6H), 3.31(d, J=6.8Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H);
13C-NMR(600MHz, CDCl3) δ 170.3, 153.3, 146.2, 145.1, 137.2, 135.7, 133.6, 129.9, 119.9, 116.0, 114.0, 109.5, 105.4, 80.1, 76.6, 55.9, 55.8, 40.5, 21.3, 14.4.

0101

0102

調製例12
調製例11で得られたエリトロ体(21)(5.9mg)をイソプロピルアルコール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-イソプロポキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(24)とも称する)(4.4mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0103

得られた混合物(24)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.04(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.91(s, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=1.1Hz, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.88(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.63(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.51(d, J=5.3Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.23(qd, J=6.2, 5.3Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.69(s, 3.6H), 3.62(m, 0.6H), 3.57(m, 0.4H), 3.30(d, J=6.7Hz, 0.8H), 3.27(d, J=6.8Hz, 1.2H), 1.26(d, J=6.2Hz, 1.8H), 1.18(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.07(d, J=6.0Hz, 3H), 1.03(d, J=6.3Hz, 1.2H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.8H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.2(2C), 146.0(2C), 144.6, 144.5, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.6, 133.5, 132.4, 120.8, 120.6, 115.8(2C), 113.4(2C), 110.3, 109.8, 105.6, 105.5, 82.2, 81.7, 81.3, 81.2, 69.7, 69.4, 56.0, 55.9(2C), 55.8, 40.5, 40.4, 23.3(2C), 21.4(2C), 16.1, 15.3.

0104

0105

調製例13
イソプロピルアルコールをイソブチルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-イソブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(25)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0106

得られた混合物(25)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.97(d, J=1.6Hz, 0.4H), 6.88(m, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.44(d, J=5.6Hz, 0.4H), 4.38(d, J=4.4Hz, 0.6H), 4.32(qd, J=6.4, 5.6Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.3, 4.4Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.30(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 3.20(dd, J=8.9, 6.0Hz, 0.6H), 3.11(dd, J=8.9, 7.5Hz, 0.6H), 3.08(dd, J=8.8, 6.2Hz, 0.4H), 3.04(dd, J=8.8, 7.3Hz, 0.4H), 1.93(m, 0.6H), 1.71(m, 0.4H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.93(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.89(d, J=6.7Hz, 1.8H), 0.79(d, J=6.6Hz, 1.2H), 0.76(J=6.7Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.2, 146.1, 144.7, 144.5, 137.4, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.8, 120.9, 120.5, 115.8(2C), 113.5(2C), 110.1, 109.6, 105.6(2C), 84.7, 83.5, 82.4, 81.4, 76.2, 75.8, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 28.7, 28.6, 19.7, 19.5, 19.4, 19.3, 16.5, 14.6.

0107

0108

調製例14
イソプロピルアルコールを1-ヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-ヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(26)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0109

得られた混合物(26)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 6H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.82(t, J=7.2Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.2, 146.3, 146.2, 144.8, 144.6, 137.5, 137.4, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.6, 105.6, 105.5, 85.3, 83.5, 82.4, 81.5, 69.6, 69.4, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 26.1, 25.9, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).

0110

0111

調製例15
イソプロピルアルコールを1-オクタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-オクトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(27)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0112

得られた混合物(27)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.5Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.7Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.7Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 10H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 1.8H), 0.84(t, J=7.2Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.5(2C), 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.8(2C), 30.0, 29.8, 29.5(2C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.7, 14.6, 14.1(2C).

0113

0114

調製例16
イソプロピルアルコールを1-デカノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-デコキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(28)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0115

得られた混合物(28)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.95(d, J=1.4Hz, 0.4H), 6.88-6.85(m, 1.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.98-5.89(m, 1H), 5.54(s, 0.4H), 5.50(s, 0.6H), 5.10-5.04(m, 2H), 4.42(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.39(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.31(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.20(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.72(s, 3.6H), 3.42-3.24(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.44-1.14(m, 14H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.98(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.85(t, J=7.2Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.2, 146.1, 144.8, 144.6, 137.4, 137.3, 135.6, 135.2, 134.8, 134.5, 132.6, 131.9, 120.9, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6, 113.5, 109.9, 109.5, 105.5(2C), 85.2, 83.5, 82.3, 81.4, 69.5, 69.3, 56.0(2C), 55.9, 55.8, 40.5(2C), 31.9(2C), 30.0, 29.8, 29.7, 29.6(5C), 29.3(2C), 26.3, 26.2, 22.7(2C), 16.9, 14.6, 14.1(2C).

0116

0117

調製例17
イソプロピルアルコールをシクロヘキサノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-シクロヘキソキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(29)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0118

得られた混合物(29)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.06(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.93(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.4Hz, 0.6H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(m, 1.2H), 6.36(s, 0.8H), 6.30(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.53(s, 0.4H), 5.49(s, 0.6H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.68(d, J=4.9Hz, 0.4H), 4.55(d, J=5.5Hz, 0.6H), 4.29(qd, J=6.4, 4.9Hz, 0.4H), 4.24(qd, J=6.3, 5.5Hz, 0.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.76(s, 2.4H), 3.68(s, 3.6H), 3.33-3.21(m, 3H), 1.76-1.08(m, 10H), 1.26(d, J=6.3Hz, 1.8H), 0.97(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.3(2C), 146.0(2C), 144.5, 144.4, 137.4(2C), 135.4, 135.0, 134.9, 134.5, 132.6(2C), 120.7, 120.6, 115.8(2C), 113.3(2C), 110.4, 109.8, 105.7, 105.5, 82.2, 81.8, 80.9, 80.8, 75.9, 75.4, 56.0, 55.9(3C), 40.5, 40.4, 33.5, 33.4, 31.7, 31.5, 25.9, 25.8, 24.3, 24.2(2C), 24.1, 16.1, 15.5.

0119

0120

調製例18
イソプロピルアルコールをベンジルアルコールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(30)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0121

得られた混合物(30)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.39-7.10(m, 5H), 6.97(d, J=1.8Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.90(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.4H), 6.87(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.6H), 6.80(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.6H), 6.35(s, 0.8H), 6.33(s, 1.2H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.53(s, 0.6H), 5.12-5.04(m, 2H), 4.59(d, J=5.8Hz, 0.4H), 4.55(d, J=4.5Hz, 0.6H), 4.52(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.48(d, J=11.8Hz, 0.6H), 4.42(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.40(qd, J=6.4, 5.8Hz, 0.4H), 4.37(d, J=11.9Hz, 0.4H), 4.33(qd, J=6.4, 4.5Hz, 0.6H), 3.84(s, 1.2H), 3.80(s, 1.8H), 3.71(s, 2.4H), 3.70(s, 3.6H), 3.31(d, J=6.9Hz, 0.8H), 3.29(d, J=6.9Hz, 1.2H), 1.29(d, J=6.4Hz, 1.8H), 1.03(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.1, 146.4, 146.2, 145.0, 144.8, 139.0, 138.9, 137.5, 137.3, 135.5, 135.2, 134.8, 134.3, 131.9, 131.2, 128.2, 128.0, 127.5, 127.2(2C), 127.0, 121.1, 120.7, 115.9, 115.8, 113.7, 113.6, 110.0, 109.8, 105.6, 105.5, 85.1, 83.4, 82.1, 81.5, 70.9, 70.5, 56.0(2C), 55.9(2C), 40.5(2C), 16.9, 14.9.

0122

0123

調製例19
イソプロピルアルコールをt-ブタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-t-ブトキシ-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(31)とも称する)を、ジアステレオマー比50:50で得た。

0124

得られた混合物(31)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 7.20(d, J=1.7Hz, 0.5H), 7.04(dd, J=8.1, 1.7Hz, 0.5H), 6.98(d, J=1.8Hz, 0.5H), 6.87(dd, J=8.1, 1.8Hz, 0.5H), 6.84(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.79(d, J=8.1Hz, 0.5H), 6.37(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.48(s, 0.5H), 5.45(s, 0.5H), 5.09-5.01(m, 2H), 4.86(d, J=4.0Hz, 0.5H), 4.69(d, J=5.7Hz, 0.5H), 4.18-4.09(m, 1H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.76(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.30(d, J=6.7Hz, 1H), 3.26(d, J=6.8Hz, 1H), 1.18(d, J=6.3Hz, 1.5H), 1.15(s, 4.5H), 1.09(s, 4.5H), 0.92(d, J=6.4Hz, 1.5H).

0125

0126

調製例20
イソプロピルアルコールを2-ブトキシエタノールに換えた以外は調製例12と同様にして、エリトロ体(21)からΔ8'-7-オキシブトキシエチル-4-ヒドロキシ-3,3',5'-トリメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(32)とも称する)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0127

得られた混合物(32)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.98(d, J=1.7Hz, 0.4H), 6.92(d, J=1.8Hz, 0.6H), 6.88(dd, J=8.0, 1.7Hz, 0.4H), 6.85(d, J=8.0Hz, 0.4H), 6.81(d, J=8.0Hz, 0.6H), 6.74(dd, J=8.0, 1.8Hz, 0.6H), 6.36(s, 0.8H), 6.34(s, 1.2H), 5.97-5.89(m, 1H), 5.52(br, 1H), 5.10-5.03(m, 2H), 4.47(d, J=5.9Hz, 0.4H), 4.46(d, J=4.3Hz, 0.6H), 4.34(qd, J=6.4, 5.9Hz, 0.4H), 4.21(qd, J=6.4, 4.3Hz, 0.6H), 3.86(s, 1.2H), 3.83(s, 1.8H), 3.78(s, 2.4H), 3.73(s, 3.6H), 3.67-3.28(m, 8H), 1.56-1.50(m, 1.2H), 1.49-1.43(m, 0.8H), 1.38-1.31(m, 1.2H), 1.31-1.26(m, 0.8H), 1.25(d, J=6.4Hz, 1.8H), 0.99(d, J=6.4Hz, 1.2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 1.8H), 0.86(t, J=7.3Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 153.3, 153.2, 146.3, 146.2, 144.9, 144.6, 137.4, 137.3, 135.4, 135.3, 134.9, 134.4, 132.0, 131.4, 121.0, 120.5, 115.9, 115.8, 113.6(2C), 110.0, 109.7, 105.5(2C), 85.6, 83.7, 82.4, 81.3, 71.1, 71.0, 70.1, 69.9, 68.8, 68.4, 55.9(4C), 40.5(2C), 31.8(2C), 19.3, 19.2, 16.6, 14.4, 14.0, 13.9.

0128

0129

調製例21
調製例11で得られたエリトロ体(22)(5.0mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で5時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エリトロ-Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(以下、エリトロ体(33)とも称する)(4.0mg)を得た。

0130

得られたエリトロ体(33)のNMRスペクトルと化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.91(s, 1H), 6.82(m, 2H), 6.66(d, J=8.1Hz, 1H), 6.64(d, J=1.9Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 5.91(ddt, J=16.9, 10.1, 6.7Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.06-5.00(m, 2H), 4.34(d, J=5.5Hz, 1H), 4.29(qd, J=6.3, 5.5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.47(dq, J=9.3, 6.9Hz, 1H), 3.41(dq, J=9.3, 7.1Hz, 1H), 3.28(d, J=6.7Hz, 2H), 1.33(d, J=6.3Hz, 3H), 1.19(dd, J=7.1, 6.9Hz, 3H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.5, 146.3, 145.7, 144.9, 137.6, 133.6, 131.9, 120.5(2C), 117.2, 115.6, 113.7, 112.8, 109.8, 83.4, 79.7, 64.7, 55.9(2C), 39.8, 15.7, 15.3.

0131

0132

調製例22
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-8-O-4'-ネオリグナン(Analyticon社製、NP-016261)(以下、化合物(34)とも称する)はそのまま溶媒で希釈し、試験例1に用いた。化合物(34)の化学構造を以下に示す。

0133

0134

調製例23
Δ8'-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン(Analyticon社製、NP-000262)(以下、化合物(35)とも称する)(4.8mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Δ8'-7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3,3'-ジメトキシ-1'-プロペニル-8-O-4'-ネオリグナン(以下、混合物(36)とも称する)(1.9mg)を、ジアステレオマー比60:40で得た。

0135

得られた混合物(36)のNMRスペクトル及び化合物(35)、混合物(36)の化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.92-6.80(m, 4.8H), 6.74(dd, J=8.2, 2.0Hz, 0.6H), 6.66(d, J=8.2Hz, 0.6H), 6.31(m, 0.4H), 6.28(m, 0.6H), 6.12-6.03(m, 1H), 5.56(s, 0.4H), 5.52(s, 0.6H), 4.42(m, 0.4H), 4.38-4.30(m, 1.6H), 3.87(s, 1.2H), 3.84(s, 1.8H), 3.82(s, 1.2H), 3.77(s, 1.8H), 3.49-3.38(m, 2H), 1.84(m, 1.2H), 1.83(dd, J=6.7, 1.7Hz, 1.8H), 1.33(d, J=6.0Hz, 1.8H), 1.18(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.8H), 1.12(dd, J=7.1, 6.9Hz, 1.2H), 1.07(d, J=6.4Hz, 1.2H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 147.3, 146.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 132.0, 131.8, 131.7, 131.2, 130.5(2C), 124.0, 123.9, 120.9, 120.5, 118.6(2C), 117.0, 116.6, 113.7(2C), 109.8(2C), 109.5, 109.4, 84.4, 83.3, 79.6, 79.1, 64.7(2C), 55.9(4C), 18.4(2C), 16.5, 15.6, 15.3(2C).

0136

0137

調製例24
4-[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-2-メトキシフェノール(Pharmerks社製、P2000N-11879)(以下、化合物(37)とも称する)(5.1mg)をエタノール(0.2mL)に溶解後、濃塩酸(2μL)を添加して60℃で3時間反応させた。冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-[1-エトキシ-2-(2-メトキシフェノキシ)プロピル]-2-メトキシフェノール(以下、混合物(38)とも称する)(5.4mg)を、ジアステレオマー比50:50で得た。

0138

得られた混合物(38)のNMRスペクトル及び化合物(37)、混合物(38)の化学構造を以下に示す。
1H-NMR(600MHz, CDCl3) δ 6.99(m, 0.5H), 6.93-6.73(m, 6.5H), 5.57(s, 0.5H), 5.53(s, 0.5H), 4.45(m, 0.5H), 4.40-4.32(m, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.84(s, 1.5H), 3.82(s, 1.5H), 3.76(s, 1.5H), 3.51-3.37(m, 2H), 1.35(d, J=5.7Hz, 1.5H), 1.19(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.13(t, J=7.0Hz, 1.5H), 1.08(d, J=6.3Hz, 1.5H);
13C-NMR(150MHz, CDCl3) δ 150.6, 150.4, 148.2, 147.5, 146.4, 146.3, 145.1, 144.9, 131.8, 131.3, 121.7, 121.5, 120.9, 120.8(2C), 120.5, 117.0, 116.8, 113.7(2C), 112.4, 112.3, 109.8(2C), 84.4, 83.4, 79.4, 79.1, 64.7, 55.9(3C), 55.8, 16.5, 15.7, 15.3(2C).

0139

0140

調製例25:ニクズク種子抽出物の調製
ニクズク科ニクズク(Myristica fragrans Houtt.)の種子(インドシア産)40gに、95vol%エタノールを400mL添加し、60℃、14日間浸漬して抽出した後、濾過し粗抽出液を得た。当該粗抽出液を減圧乾燥し、目的の抽出物(3.4g)を得た後、再度95vol%エタノール中に、濃度10w/v%となるように溶解させた。本サンプル中に含まれる化合物(I)の量は0.001質量%未満であった。

0141

試験例1
以下の手順に従い、試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値を測定した。
(1) ヒトTRPM8安定発現株の作製
ヒトTRPM8安定発現HEK293細胞株を作製するため、ヒトTRPM8遺伝子のクローニングを行った。全長ヒトTRPM8遺伝子は、ヒト前立腺組織全RNA(コスモ・バイオ社製)より、RT-PCR法を用いて増幅した。
得られたPCR産物エントリーベクターpENTR-D/TOPO(インビトロジェン社製)へクローニングした後、pCDNA3.2-V5/DEST(インビトロジェン社製)へサブクローニングし、リポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)によりHEK293細胞形質導入した。形質導入された細胞を、450μg/mLのG-418(プロメガ社)を含有するDMEM培地中で増殖させて選抜した。HEK293細胞は内在性のTRPM8を発現しないため、TRPM8形質導入株に対するコントロールとして使用できる。

0142

(2)カルシウムイメージング
HEK293細胞へ形質導入したTRPM8活性の測定は、蛍光カルシウムイメージング法により行った。
まず、培養したTRPM8発現細胞ポリ-D-リジンコートされた96ウェルプレート(BDファルコン社製)へ播種(30,000細胞/ウェル)し、37℃で一晩インキュベートした後、培養液を除去し、Fluo4-AM液(同仁化学社製;カルシウムキットII)を添加し、37℃で30〜60分間インキュベートした。その後、96ウェル穴プレート蛍光プレートリーダーFDSS3000;浜松ホトクス社製)にセットし、装置庫内温度を32℃とした状態で、励起波長480nmで励起したときのFluo4による蛍光イメージを、CCDカメラを用いて検出波長520nmにより捕捉した。
測定は1秒毎に計4分間行い測定開始15秒後に、FDSS3000内蔵の分注器から試験サンプル(下記表1に示す各化合物をそれぞれエタノールに溶解させたもの)を添加し、蛍光強度の変化によりTRPM8の活性を評価した。

0143

(3) TRPM8活性化の評価
TRPM8活性は、試験サンプルによる自家蛍光の影響を排除するため、下記の式で自家蛍光分を差し引いた。

0144

自家蛍光を差し引いた蛍光強度(Fsub)
=(各時点のTRPM8発現細胞の蛍光強度)-{(各時点HEK293細胞の蛍光強度)-(測定開始時のHEK293細胞の蛍光強度)}

0145

また、各サンプルによるTRPM8活性化作用は、試験サンプル添加後の蛍光強度比ピークを用いて評価した。下記の式を用いて蛍光強度比を算出した。

0146

蛍光強度比=各時点のFsub/測定開始時のFsub

0147

処理群あたり2ウェルで評価を行い、その平均値を用いた。

0148

(4) TRPM8活性化作用の評価結果
各試験サンプルのTRPM8活性化作用を、終濃度1nMから100μMの範囲で評価し、最小二乗法によりヒルの式に近似した容量依存曲線を求めた。本曲線から算出した、各試験サンプルのTRPM8活性化作用におけるEC50値は以下の表1のようになった。

0149

0150

表1に示すように、各調製例で得られた化合物は優れたTRPM8活性化作用を有する。

0151

試験例2
表2に示す試験サンプル(洗口液)を調製し、以下の方法及び基準に従って冷涼感誘発効果を評価した。評価結果を図1に示す。

0152

0153

(1)評価方法
男性パネル6名に対し、洗口液による冷涼感の評価を行った。下記、試験品A又は試験品B各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。その後、30分間の口腔内に感じた冷涼感を0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)で評価した。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。

0154

(2)評価基準(冷涼感スコア
0 点:冷涼感を感じない
0.5点
1.0点:わずかに冷涼感を感じる
1.5点
2.0点:弱い冷涼感を感じる
2.5点
3.0点:はっきりと冷涼感を感じる
3.5点
4.0点:強い冷涼感を感じる
4.5点
5.0点:非常に強い冷涼感を感じる

0155

(3)冷涼感誘発効果の評価結果
図1に示すように、試験品Bの洗口液は試験品Aの洗口液(混合物(15)に代えて同濃度のl-メントールを含むもの)と比較して、冷涼感の持続性に優れていた。

0156

実施例1〜55及び比較例1〜27
(1)香味料組成物の冷涼感及び香味の評価
調製例で得られた化合物を含む香味料組成物(実施例1〜55)を調製し、洗口液に配合して、以下の方法及び基準に従って、冷涼感及び苦味のマスキング性、香味のアクセントの評価を行った。比較例として、L-メントールを含む香味料組成物(比較例1〜24)及びニクズクエキスを含む香味料組成物(比較例25〜27)についても、同様の評価を行った。

0157

(2)評価方法
パネル4名(男性3名、女性1名)が、試験品A又は試験品B各15mLを30秒間口に含み、吐き出した。
その後、30分が経過するまでの間において口腔内に感じた冷涼感を0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価;試験例2の評価基準と同じ)でパネル4名の協議によって評価した。同時に、洗口液の苦味について、以下に示す0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)でパネル4名の協議によって評価した。また、香味のアクセントについて、アクセントとなる香味の強さの持続性を以下に示す0〜5.0点(0.5刻みの11段階評価)でパネル4名の協議によって評価した。表3〜10には、試験品を吐出直後、5分経過後、30分経過後の評価結果を示す。
更に、香味のアクセントの質について、パネル4名の協議によって評価を行った。試験品の適用は30分以上の間隔をあけて行った。

0158

(3)評価基準
<評価基準1(苦味のスコア)>
0 点:苦味を全く感じない
0.5点
1.0点:わずかに苦味を感じる
1.5点
2.0点:弱い苦味を感じる
2.5点
3.0点:はっきりと苦味を感じる
3.5点
4.0点:強い苦味を感じる
4.5点
5.0点:非常に強い苦味を感じる

0159

<評価基準2(香味のアクセントの持続性スコア)>
0 点:アクセントとなる香味を全く感じない
0.5点
1.0点:わずかにアクセントの香味を感じる
1.5点
2.0点:弱いアクセントの香味を感じる
2.5点
3.0点:はっきりとアクセントの香味を感じる
3.5点
4.0点:強いアクセントの香味を感じる
4.5点
5.0点:非常に強いアクセントの香味を感じる

0160

0161

0162

0163

0164

0165

0166

0167

0168

(4)香味料組成物の冷涼感及び香味の評価結果
評価の結果、化合物(I)を含む香味料組成物を配合した洗口液(表3〜7)では、同量のL-メントールを冷感付与成分として用いた場合(表8〜9)に比べ、冷涼感と共に香味が感じられる時間が長くなると共に、香味も苦味がなく、アクセントの香味がクリアに感じられた。また、L-メントールに代えて、ニクズクエキスを配合した洗口液を用いた場合(表10)、ニクズクエキスに由来する独特の香味とエグ味が強くなり、冷涼感は感じられなかった。

0169

処方例1〜3(洗口液用香味料組成物)
表11に示す洗口液用香味料組成物は、賦香率0.2〜0.5質量%で洗口液に配合される。

0170

0171

処方例4〜6(練り歯磨き用香味料組成物)
表12に示す練り歯磨き用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で練り歯磨きに配合される。

0172

0173

処方例7(チューインガム用香味料組成物)
表13に示すチューインガム用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でチューインガムに配合される。

0174

0175

処方例8(口中清涼化剤(トローチ)用香味料組成物)
表14に示す口中清涼化剤用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で口中清涼化剤に配合される。

0176

0177

処方例9(チューインガム用香味料組成物)
表15に示すチューインガム用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でチューインガムに配合される。

0178

0179

処方例10(口中清涼化剤(トローチ)用香味料組成物)
表16に示す口中清涼化剤用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%で口中清涼化剤に配合される。

0180

0181

処方例11(たばこ用香味料組成物)
表17に示すたばこ用香味料組成物は、賦香率0.2〜2質量%でたばこ剤に配合される。

0182

0183

処方例12(ドッグフード用香味料組成物)
表18に示すドッグフード用香味料組成物は、賦香率0.5〜1質量%でドッグフードに配合される。

0184

0185

処方例13(アイスクリーム用香味料組成物)
表19に示すアイスクリーム用香味料組成物は、賦香率0.1〜0.4質量%でアイスクリームに配合される。

0186

0187

処方例14(洗口液)

0188

0189

処方例15(練り歯磨き)

実施例

0190

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