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技術 ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤

出願人 三笠製薬株式会社
発明者 長瀬博岸本妙子多田麻希子二瓶雅俊
出願日 2013年3月29日 (8年7ヶ月経過) 出願番号 2013-073569
公開日 2014年10月16日 (7年1ヶ月経過) 公開番号 2014-196279
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード ハイモール テトラック ハイコール 鉱物由来 水素化ロジンエステル モレスコホワイト 薬物残存率 ニッサン
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年10月16日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

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課題

粘着層中ナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供すること。

解決手段

支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は粘着基剤粘着付与樹脂薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を5〜40重量%含有することにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤である。

概要

背景

そう痒は、皮膚、粘膜および角膜などの表皮特有感覚であり、重度になると引っ掻き行動の増大や睡眠障害発症などにより、日常生活に支障をきたすことがあり、患者のQOL(Quality of Life)を著しく低下させている。そう痒を伴う疾患には、じんましんアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に加え、腎疾患肝疾患糖尿病悪性腫瘍などの内臓疾患がある。特に、内臓疾患に伴うそう痒は、難治性であり、抗アレルギー薬ステロイド薬などの既存治療薬奏功せず、治療上の大きな課題となっていた。

ナルフラフィンは、このような既存治療薬が奏効しないそう痒に対して、本質的な止痒作用を示す薬物として開発され(特許文献1、2および3)、現在、ナルフラフィン含有経口剤が上市されている。しかしながら、ナルフラフィン含有経口剤は、一過性血中濃度の上昇が起こり、不眠便秘および眠気などの副作用が生じることが知られている。

このような副作用を軽減するために、一過性の血中薬物濃度の上昇を抑えられる経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

しかしながら、ナルフラフィンは、化学的に不安定な薬物であるため、貼付剤粘着層中でのナルフラフィンの分解の抑制が課題であった。

上より、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

概要

粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供すること。支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は粘着基剤粘着付与樹脂薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を5〜40重量%含有することにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤である。なし

目的

このような副作用を軽減するために、一過性の血中薬物濃度の上昇を抑えられる経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

粘着層中ナルフラフィンの分解を抑制できる経皮吸収貼付剤であって、粘着層粘着基剤粘着付与樹脂薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を5〜40重量%含有することを特徴とするナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。

請求項2

粘着基剤がポリイソブチレンまたはスチレンイソプレンスチレンゴムである請求項1に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。

請求項3

薬物溶解剤が炭酸プロピレンまたはクロタミトンである請求項1または2に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。

技術分野

0001

本発明は、支持体および該支持体の一方の面に粘着層を有する貼付剤であって、該粘着層は粘着基剤粘着付与樹脂薬物溶解剤および有効成分としてナルフラフィンを含有するナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定の粘着付与樹脂を用いることにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関するものである。

背景技術

0002

そう痒は、皮膚、粘膜および角膜などの表皮特有感覚であり、重度になると引っ掻き行動の増大や睡眠障害発症などにより、日常生活に支障をきたすことがあり、患者のQOL(Quality of Life)を著しく低下させている。そう痒を伴う疾患には、じんましんアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患に加え、腎疾患肝疾患糖尿病悪性腫瘍などの内臓疾患がある。特に、内臓疾患に伴うそう痒は、難治性であり、抗アレルギー薬ステロイド薬などの既存治療薬奏功せず、治療上の大きな課題となっていた。

0003

ナルフラフィンは、このような既存治療薬が奏効しないそう痒に対して、本質的な止痒作用を示す薬物として開発され(特許文献1、2および3)、現在、ナルフラフィン含有経口剤が上市されている。しかしながら、ナルフラフィン含有経口剤は、一過性血中濃度の上昇が起こり、不眠便秘および眠気などの副作用が生じることが知られている。

0004

このような副作用を軽減するために、一過性の血中薬物濃度の上昇を抑えられる経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

0005

しかしながら、ナルフラフィンは、化学的に不安定な薬物であるため、貼付剤の粘着層中でのナルフラフィンの分解の抑制が課題であった。

0006

上より、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の開発が望まれていた。

先行技術

0007

特許第3531170号公報
特許第3617055号公報
特許第3743449号公報

発明が解決しようとする課題

0008

本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することである。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の粘着付与樹脂を用いることにより、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の(1)〜(3)に示したものである。
(1)粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できる経皮吸収貼付剤であって、粘着層に粘着基剤、粘着付与樹脂、薬物溶解剤およびナルフラフィンを含有し、粘着層の総重量に対して、粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂またはテルペン重合体を5〜40重量%含有することを特徴とするナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
(2)粘着基剤がポリイソブチレンまたはスチレンイソプレンスチレンゴムである上記(1)に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。
(3)薬物溶解剤が炭酸プロピレンまたはクロタミトンである上記(1)または(2)に記載のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤。

発明の効果

0010

以上述べたように、本発明は、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を提供することができる。

0011

以下、本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を詳細に説明する。なお、本明細書に例示を記載するが、本発明はこれに限定はされない。

0012

本発明の「薬物残存率」とは、被験製剤アルミ製の袋に入れ密封し、60℃で1週間保存後、ナルフラフィン含有量を定量した際の、保存開始時に対する1週間後のナルフラフィン含有量を百分率で算出した値を意味し、薬物残存率が90%以上であるものを分解の抑制ができたとした。

0013

本発明に用いるナルフラフィンとしては、ナルフラフィンまたはその塩を用いることができる。ナルフラフィンの塩としては、医学的または薬学的に許容される塩であれば、特に限定はされないが、例えば、ナルフラフィン塩酸塩、ナルフラフィン硫酸塩、ナルフラフィンリン酸塩、ナルフラフィン硝酸塩、ナルフラフィンホウ酸塩、ナルフラフィンスルホン酸塩、ナルフラフィン炭酸塩に代表される無機酸塩、ナルフラフィン乳酸塩、ナルフラフィンギ酸塩、ナルフラフィン酢酸塩、ナルフラフィン酒石酸塩、ナルフラフィンリンゴ酸塩、ナルフラフィンクエン酸塩に代表される有機酸塩などが挙げられ、より好ましくは、ナルフラフィン塩酸塩である。

0014

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、粘着層の必須成分として、粘着基剤、粘着付与樹脂および薬物溶解剤を含有する。

0015

本発明に用いる粘着付与樹脂としては、特に限定はされないが、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂およびテルペン重合体などを挙げることができる。粘着付与樹脂の含量は、粘着層の総重量に対して5〜40重量%であることが好ましい。より好ましくは10〜30重量%である。5重量%未満では十分な粘着性が得られず、40重量%を超えると、貼付剤剥離時の物理的刺激が大きいため好ましくない。

0016

脂環族飽和炭化水素樹脂としては、例えば、アルコンP−90、アルコンP−100、アルコンP−115、アルコンP−125、アルコンP−140、アルコンM−90、アルコンM−100、アルコンM−115、アルコンM−135(以上、荒川化学工業(株))などが挙げられる。

0017

テルペン重合体としては、例えば、YSレジンPX800、YSレジンPX1000、YSレジンPX1150、YSレジンPX1250(以上、ヤスハラケミカル(株))などが挙げられる。

0018

本発明に用いる粘着基剤としては、例えば、ゴム系粘着剤アクリル系粘着剤などが挙げられる。

0019

ゴム系粘着剤としては、例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレンポリブチルゴム天然ゴム合成イソプレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよびスチレン−ブタジエン−スチレンゴムなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類及び配合量は、特に限定はされないが、ポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンゴムを用いることが好ましい。

0020

ポリイソブチレンとしては、例えば、オパノールB−10SFN、オパノールB−11SFN、オパノールB−12SFN、オパノールB−13SFN、オパノールB−15SFN、オパノールB−30SF、オパノールB−50SF、オパノールB−80、オパノールB−100、オパノールB−150、オパノールB−200(以上、BASFジャパン(株))、テトラックス3T、テトラックス4T、テトラックス5T、テトラックス6T、ハイモール4H、ハイモール5H、ハイモール5.5H、ハイモール6H(以上、JX日鉱日石エネルギー(株))などが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0021

本発明に用いる薬物溶解剤としては、例えば、N−メチル−2−ピロリドンミリスチン酸イソプロピルパルミチン酸イソプロピルアジピン酸ジイソプロピルモノオレイン酸ソルビタン、炭酸プロピレン、オレイルアルコール、クロタミトンおよびl−メントールなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。貼付剤としての製剤化が可能な限り、種類及び配合量は、特に限定はされないが、炭酸プロピレンまたはクロタミトンを用いることが好ましい。

0022

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、pH調整剤可塑剤酸化防止剤界面活性剤鉱物由来物質などを適宜配合することができる。

0023

pH調整剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミンモノエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンリン酸ナトリウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウムなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0024

可塑剤としては、例えば、流動パラフィンおよびポリブテンなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0025

流動パラフィンとしては、例えば、モレスコホワイトP−40、モレスコホワイトP−55、モレスコホワイトP−60、モレスコホワイトP−70、モレスコホワイトP−80、モレスコホワイトP−100、モレスコホワイトP−120、モレスコホワイトP−150、モレスコホワイトP−200、モレスコホワイトP−260、モレスコホワイトP−350P、モレスコバオレスU−6、モレスコバイオレスU−7、モレスコバイオレスU−8(以上、(株)MORESCO)、ハイコールK−140N、ハイコールK−160、ハイコールK−230、ハイコールK−290、ハイコールK−350(以上、カネダ(株))、コスホワイトP60、コスモホワイトP70、コスモホワイトP120、コスモホワイトP200、コスモホワイトP260、コスモホワイトP360P(以上、コスモ石油(株))などが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0026

ポリブテンとしては、例えば、LV−7、LV−50、LV−100、HV−15、HV−35、HV−50、HV−100、HV−300、HV−1900、SV−7000(以上、JX日鉱日石エネルギー(株))、ニッサンポリブテン(以上、日油(株))、PB680、PB950、PB1300、PB1400、PB2000、PB2400(以上、Daelim Industrial Co.,Ltd.)などが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0027

酸化防止剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウムL−アスコルビン酸アスコルビン酸ナトリウムジブチルヒドロキシアニソールジブチルヒドロキシトルエン没食子酸プロピルトコフェロール類酢酸dl−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロール、d−δ−トコフェロール)、エデト酸ナトリウムEDTA・2Na)などが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0029

鉱物由来物質としては、例えば、ベントナイトカオリンタルクなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0030

上記ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤の支持体としては、薬物の放出性および安定性に影響しないものが望ましく、例えば、ポリエチレンポリプロピレンポリブタジエンエチレン酢酸ビニル共重合体ポリ塩化ビニルポリエステルナイロンポリウレタンなどを1種または2種以上組み合わせて用いた、合成樹脂フィルムまたはシートあるいはこれらの積層体多孔質体発泡体、紙、布および不織布などが使用できるが、皮膚への付着性の点から、伸縮性を有するものが好ましい。

0031

また、粘着層を被覆するための剥離材としては、薬物が吸着しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどの高分子材料で作られたフィルム、紙の上にシリコーンオイルなどを塗布したものなどが挙げられ、1種または2種以上組み合わせて用いることができる。

0032

本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤は、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。ナルフラフィンが溶解または融解する過程を経るものであれば、特に限定はされないが、その代表的な製造方法として、薬物や基剤成分などを有機溶媒に溶解させて均一な溶解物を得る溶剤法や、薬物や基剤成分などを加熱混合させて、均一な溶融物を得るホットメルト法が挙げられる。これらの方法で得られた溶解物および溶融物を適当な支持体表面に塗布展延し、使用時まで貼付剤の粘着層を被覆する目的で剥離材を被覆し、所望の形状に切断してもよい。

0033

以下に実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定はされない。
(実施例1)
表1に示す配合に基づき、後述する調製法1の方法により調製し、本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤1を得た。得られたナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤1を試験例1に従って安定性試験を行った際の薬物残存率は、99%であった。結果を表2に示す。

0034

0035

(調製法1)
ポリイソブチレンをヘキサンに溶解し、ポリイソブチレン溶液(ポリイソブチレン濃度:10質量%)を調製した。ナルフラフィン塩酸塩を流動パラフィンに分散させたのち、ポリイソブチレン溶液および脂環族飽和炭化水素樹脂、クロタミトン、モノエタノールアミンと練合した。得られた練合物を、ポリエステル製の支持体表面に塗布展延して乾燥させ、乾燥後の厚みが30μmとなるように粘着層を形成した。粘着層にポリエステル製の剥離材を被覆し、所望の形状に切断して本発明のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤を得た。

0036

(試験例1)
安定性試験
前述の実施例1のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤1、後述する実施例2のナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤2および比較例1の経皮吸収貼付剤1を用い、次に示す方法で安定性試験を行った。
被験製剤をアルミ製の袋に入れ密封し、60℃で保存した。保存開始時および保存開始1週間後に、ナルフラフィン含有量を高速液体クロマトグラフィーによって定量した。保存開始時のナルフラフィン含有量に対する1週間後のナルフラフィン含有量を百分率で算出し、薬物残存率(%)とした。

0037

0038

(実施例2)
実施例1において、脂環族飽和炭化水素樹脂をテルペン重合体にした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤2を得た。得られたナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤2を試験例1に従って安定性試験を行った際の薬物残存率は、95%であった。結果を表2に示した。

実施例

0039

(比較例1)
実施例1において、脂環族飽和炭化水素樹脂を水素化ロジンエステルにした以外は実施例1と全く同じ調製法を繰り返して、経皮吸収貼付剤1を得た。得られた経皮吸収貼付剤1を試験例1に従って安定性試験を実施した際の薬物残存率は、36%であった。結果を表2に示した。

0040

本発明は、粘着層中でナルフラフィンの分解を抑制できるナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。

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