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技術 無菌乳化システム

出願人 株式会社富士薬品株式会社エスエムテー
発明者 氷見長夫内野健野上俊夫山田芳寿
出願日 2013年3月19日 (6年11ヶ月経過) 出願番号 2013-056841
公開日 2014年9月29日 (5年4ヶ月経過) 公開番号 2014-180625
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 溶解、混合、フローミキサー 混合機の付属装置 コロイド化学
主要キーワード ロードセル式 原料投入管 貯液タンク 貯蔵機 乳化システム 均質処理 滅菌対象 管理レベル
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この項目の情報は公開日時点(2014年9月29日)のものです。
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課題

注射用無菌製剤を製造するための新規ステム及び方法の提供。

解決手段

本発明は、乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーと、を具備する無菌乳化システム、及び、圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法、を提供する。

概要

背景

近年、乳化技術の進歩に伴い、難溶性物質液体への分散化、互いに溶解しない二種の液体の混合化が容易となっている。このような技術は医薬品、化粧品食品農薬等、多くの分野で幅広く利用されているが、特に安全性保証が厳しく求められる医薬品分野では、難溶性薬物の分散、薬物の持続的効果を期待して、乳化剤及び懸濁剤等の更なる研究開発が進められている。

注射剤無菌化の技術としては、主に(1)加熱滅菌を行う方法、(2)除菌メンブランフィルターポアサイズが0.2μm以下)を用いてろ過滅菌を行う方法等が挙げられる。しかしながら、最近注射剤へ適用される薬剤において、大腸菌動物細胞培養などから産生されるバイオ医薬と称するタンパク製剤(抗体など)、アミノ酸から化学合成されるペプチド、さらには生理活性物質など多岐渡り、またナノ粒子マイクロスフェアを調製し、機能的に長期効果を目的とした除放性注射剤や、主薬マスキングすることで毒性軽減を目的としたものなどがある。これら乳化剤、懸濁化剤および付加価値型製剤については、何れも熱に弱く加熱による滅菌が適応できないものが多く、これら最先端技術を支える注射剤の無菌製剤製造技術としては、必然的に(2)に挙げた方法により保証されるものとなる。しかしながら、この場合においても、無菌化をおこなう上での制限が発生する。すなわち、無菌ろ過フィルターのポアサイズ以上の粒径の製剤はろ過できないため、造粒以前に無菌ろ過を行い、高度な無菌環境化及び無菌操作により次工程を進める必要性があり、ライン密閉化の重要性はこの点から派生するものである。

乳化剤及び懸濁化剤を製造する技術としては、高速撹拌乳化装置、超音波乳化装置等を用いる方法が知られている(例えば、特開2003−159519号公報、特開平7−068144号公報等)。これらの装置を用いて医薬品を製造する為には、安全性保証の面から、装置細部にわたる滅菌作業が不可欠となる。

かかる高速撹拌乳化装置の例として、特開2003−159519号公報には回転子を5000rpm以上で回転させることを特徴とする乳化液製造装置が開示されている。しかしながら、このような高速攪拌式乳化装置は、高回転による摩擦により軸部から発生する摩耗粉最終製品に致命的な影響を及ぼす場合がある。また、高速攪拌式乳化装置を滅菌する場合、軸部を構成するメカニカルシール滅菌対象となる為、軸部のみならず撹拌部全体を分解する必要がある。このような分解工程は無菌性が要求される注射製剤の調製において特に好ましくない。

一方、超音波乳化装置は、チップ先端からの縦振動により薬液乳化する為、サンプル液乳化状態の安定性欠ける面とチップチタン合金製の為、金属のコンタミも発生する可能性などが考えられ、注射製剤の調製において特に好ましくないという問題がある。

以上の理由から、安全性保証が厳しく求められる医薬品、特に乳化液及び懸濁液の調製については、高い管理レベル下で無菌製剤を製造するための定置滅菌可能な製造ラインが切望されていた。

概要

注射用の無菌製剤を製造するための新規ステム及び方法の提供。本発明は、乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーと、を具備する無菌乳化システム、及び、圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法、を提供する。

目的

しかしながら、最近注射剤へ適用される薬剤において、大腸菌や動物細胞培養などから産生されるバイオ医薬と称するタンパク製剤(抗体など)、アミノ酸から化学合成されるペプチド、さらには生理活性物質など多岐に渡り、またナノ粒子やマイクロスフェアを調製し、機能的に長期効果を目的とした

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、当該液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーと、を具備する無菌乳化システム。

請求項2

前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、ろ過された当該成分を混和する機能を備えた1又は複数の貯液タンクと、前記圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、を更に具備し、前記液体循環ライン上において、前記圧力式ホモジナイザーの上流側に前記貯液タンクが、そして、前記圧力式ホモジナイザーの下流側に前記冷却装置が設けられており、前記フィルターは前記成分の投入管路を介して前記貯液タンクと接続されている、請求項1に記載の無菌乳化システム。

請求項3

前記液体循環ラインを構成する管路滅菌可能な材料から構成される、請求項1又は2に記載の無菌乳化システム。

請求項4

前記貯液タンク上に設けられたエアベントフィルター及び第一の温度センサー、貯液タンク下に設けられた天秤、並びに、前記冷却装置の上流及び下流にそれぞれ設けられた第二及び第三の温度センサーを更に具備する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の無菌乳化システム。

請求項5

圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法。

請求項6

1)前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、2)ろ過した当該成分を混和する工程、3)2)の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、4)3)の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、及び5)4)の工程で得られた液体粒子が所望の径になるまで3)及び4)の工程を複数回繰り返す工程、を含んで成る、請求項5に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、注射剤など無菌性品質確保を前提とする、無菌乳化システム及び無菌乳化方法に関する。

背景技術

0002

近年、乳化技術の進歩に伴い、難溶性物質液体への分散化、互いに溶解しない二種の液体の混合化が容易となっている。このような技術は医薬品、化粧品食品農薬等、多くの分野で幅広く利用されているが、特に安全性保証が厳しく求められる医薬品分野では、難溶性薬物の分散、薬物の持続的効果を期待して、乳化剤及び懸濁剤等の更なる研究開発が進められている。

0003

注射剤の無菌化の技術としては、主に(1)加熱滅菌を行う方法、(2)除菌メンブランフィルターポアサイズが0.2μm以下)を用いてろ過滅菌を行う方法等が挙げられる。しかしながら、最近注射剤へ適用される薬剤において、大腸菌動物細胞培養などから産生されるバイオ医薬と称するタンパク製剤(抗体など)、アミノ酸から化学合成されるペプチド、さらには生理活性物質など多岐渡り、またナノ粒子マイクロスフェアを調製し、機能的に長期効果を目的とした除放性注射剤や、主薬マスキングすることで毒性軽減を目的としたものなどがある。これら乳化剤、懸濁化剤および付加価値型製剤については、何れも熱に弱く加熱による滅菌が適応できないものが多く、これら最先端技術を支える注射剤の無菌製剤製造技術としては、必然的に(2)に挙げた方法により保証されるものとなる。しかしながら、この場合においても、無菌化をおこなう上での制限が発生する。すなわち、無菌ろ過フィルターのポアサイズ以上の粒径の製剤はろ過できないため、造粒以前に無菌ろ過を行い、高度な無菌環境化及び無菌操作により次工程を進める必要性があり、ライン密閉化の重要性はこの点から派生するものである。

0004

乳化剤及び懸濁化剤を製造する技術としては、高速撹拌乳化装置、超音波乳化装置等を用いる方法が知られている(例えば、特開2003−159519号公報、特開平7−068144号公報等)。これらの装置を用いて医薬品を製造する為には、安全性保証の面から、装置細部にわたる滅菌作業が不可欠となる。

0005

かかる高速撹拌乳化装置の例として、特開2003−159519号公報には回転子を5000rpm以上で回転させることを特徴とする乳化液製造装置が開示されている。しかしながら、このような高速攪拌式乳化装置は、高回転による摩擦により軸部から発生する摩耗粉最終製品に致命的な影響を及ぼす場合がある。また、高速攪拌式乳化装置を滅菌する場合、軸部を構成するメカニカルシール滅菌対象となる為、軸部のみならず撹拌部全体を分解する必要がある。このような分解工程は無菌性が要求される注射製剤の調製において特に好ましくない。

0006

一方、超音波乳化装置は、チップ先端からの縦振動により薬液乳化する為、サンプル液乳化状態の安定性欠ける面とチップチタン合金製の為、金属のコンタミも発生する可能性などが考えられ、注射製剤の調製において特に好ましくないという問題がある。

0007

以上の理由から、安全性保証が厳しく求められる医薬品、特に乳化液及び懸濁液の調製については、高い管理レベル下で無菌製剤を製造するための定置滅菌可能な製造ラインが切望されていた。

先行技術

0008

特開2003−159519号公報
特開平7−068144号公報

発明が解決しようとする課題

0009

本発明は、注射用の無菌製剤を製造するための新規ステム及び方法を提供する。

課題を解決するための手段

0010

薬液、特に注射剤の製造においては高い無菌性が要求される。また、薬液を乳化する場合、無菌性の担保に加え、原料の物性に応じて乳化粒子粒子径の調節が必要になる。本発明者らは、鋭意検討の結果、圧力式ホモジナイザー具備する循環型乳化製造ラインにより、無菌性を確保しつつ所望の粒子径を有する乳液が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

0011

第一の態様において、本発明は乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムであって、液体循環ラインと、液体循環ライン上に設けられた圧力式ホモジナイザーとを具備するシステムを提供する。本発明のシステムは、乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過するフィルターと、ろ過された当該成分を100〜500rpmで混和する機能を備えた1又は複数の貯液タンクと、圧力式ホモジナイザーで調製された乳液又は懸濁液を冷却する冷却装置と、を更に具備することが好ましい。上記システムの液体循環ライン上において、圧力式ホモジナイザーの上流側にろ過フィルター及び貯液タンクが、そして、下流側に冷却装置が設けられており、フィルターが上記成分の投入管路を介して貯液タンクと接続されていることが好ましい。貯液タンクはその下に天秤を具備することが好ましい。

0012

第二の態様において、本発明は圧力式ホモジナイザーを用いて乳液又は懸濁液を製造する方法を提供する。本発明に係る製造方法は、1)前記乳液又は懸濁液を構成する水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、2)ろ過した当該成分を混和する工程、3)2)の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、4)3)の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、5)4)の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで3)及び4)の工程を複数回繰り返す工程、を含んで成ることが好ましい。また、混和は100〜500rpmで、そして乳化は5〜100MPaの圧力で行われることが好ましい。

発明の効果

0013

液体に高圧力をかけることで液体中の粒子を均質化する圧力式ホモジナイザーは、従来の高速攪拌式乳化装置が備える軸部のような機械的な可動部を有していないため、軸部から発生する摩耗粉の問題とは無関係である。更に、圧力式ホモジナイザーは滅菌の際に分解する必要性もない。また、本発明のシステムによって構成される循環型乳化製造ラインは、無菌状態での乳化を実現する圧力式ホモジナイザーを経由する一方向のプロセスであるため、システム全体のインライン滅菌も可能にする。

0014

即ち、圧力式ホモジナイザーを具備する本発明の無菌乳化システムによれば、定置滅菌対応可能な製造ラインの構築が可能となるため、従来作業者の介在による無菌操作でしか達成できなかった無菌の乳化及び懸濁注射剤の製造が実現される。また、当該製造ラインは循環系であるため、一旦系に投入した後は薬液を外気に晒すことなく薬効発現上求められる粒子径を有するまで乳液を繰り返し圧力式ホモジナイザーにかけることもできる。

図面の簡単な説明

0015

図1は、本発明に係るシステムの一態様を示す概略構成図である。

実施例

0016

本発明の無菌乳化システムは、圧力式ホモジナイザーを具備することを特徴とする。圧力式ホモジナイザーとは、バルブシートの通過により高圧力をかけた処理液バルブ衝突させ、その圧力によりサンプルの均質処理を行なうシステムである。図1を参照して本発明に係るシステムを説明する。同図における圧力式ホモジナイザー11の入口11a及び出口11bは、通液された液体を図示した矢印の方向で循環させる管路から構成されるライン13(以下、「液体循環ライン」又は「循環ライン」と称する)と接続されている。

0017

ホモジナイザー圧力設定は、乳化能力を上げる際、圧力を低い段階から高い段階まで幅広く昇圧することが意図される。限定することを意図するものではないが、このような観点から使用可能な圧力範囲が5〜100MPa程度の圧力式ホモジナイザーを使用することが好ましい。更に具体的には、粒子径0.2μM以下の場合、50〜100MPaが好ましく、粒子径0.2μM以上の場合、5〜50MPaが好ましい。これらの圧力はあくまでも例示であり、所望とする乳液の性質に応じて適宜変更される。例えば、加える圧力が異なると、他の条件が同じでもO/W(oil in water)型が製造される場合とW/O(water in oil)型が製造される場合がある。。均質処理は複数回行なってもよく、例えば、一回の均質処理で調製された乳液又は懸濁液の粒子が所望の粒径に達していない場合、乳液等を本発明のシステム内で繰り返し循環させてもよい(例えば10〜30回)。

0018

圧力式ホモジナイザー11において乳化又は懸濁される液体の構成成分、すなわち水相成分及び油相成分は、圧力式ホモジナイザー11の入り口11aに接続された循環ライン13を通じて供給される。各構成成分の種類や量は特に限定されるものではなく、製造されることが意図される液体に応じて適宜選択される。限定することを意図するものではないが、油相を構成する成分として、大豆油のような植物油卵黄レシチンのような動物油鉱物油ポリソルベートマクロゴールのような界面活性剤単体及びそれらの混合物シクロデキストリン等の包接化剤等が挙げられる。

0019

水相と油相の割合や、それぞれの構成成分等を変更することで異なる特性を有する乳液を製造することができる。また、乳液の製造には通常、乳化剤、典型的には界面活性剤の添加が必要とされるが、当業者は、所望とする乳液の特性、例えばO/W型又はW/O型のいずれかであるか等に応じて適切な乳化剤を選択し、水相又は油相に添加することができる。その他の成分、例えば助剤についても同様に必要に応じて適宜選択される。

0020

別の態様において、本発明のシステムは懸濁液の製造にも好適に使用することができる。例えば、本発明のシステムによれば、媒質不溶又は難溶な原薬を用いて懸濁液を調製することができる。このような原薬は後述するろ過フィルターにかけることはできないが、原薬が無菌である限り、定置滅菌したタンク直接投入することで所望の懸濁液を調製することが可能である。

0021

実施態様によっては、圧力式ホモジナイザー11による乳化又は懸濁の前に、水相成分及び/又は油相成分を同一又はそれぞれ異なるろ過フィルターでろ過し、そして/あるいは上記成分を予備乳化(混和)してもよい。図1においては、圧力式ホモジナイザー11の上流に、原料又は一旦調製された乳液等の液体を貯蔵する貯液タンク17が配置されており、当該タンクは、乳液等の原料を投入する管路19(以降、「原料投入管路」又は「投入管路」とも称する)を介して、原料である水相成分及び油相成分を別々にろ過するろ過フィルター15a及び15bと接続されている。この態様において、貯液タンク17は貯蔵機能に加え、原料、あるいは調製された乳液又は懸濁液を混和する機能を備えていることが好ましく、例えば、タンク内に回転子を備えていてもよい(図示せず)。本発明のシステムは更に別の貯蔵タンクを具備してもよく、また、その数は限定されない。混和は100〜500rpmで行うことが好ましい。

0022

貯液タンクは更に別の機構を備えていてもよく、例えば、気体のみを通過させ液体は通過させないような機能を備えたエアベントフィルター、タンク内の温度管理のための温度センサーをタンク上部に配置してもよい。図1において、エアベントフィルター23及び温度センサー25aは貯液タンク17の上部に配置されている。

0023

貯液タンク17から圧力式ホモジナイザー11への送液は、タンク内に充填された窒素の圧力によって行なってもよい。更に、圧力式ホモジナイザー11を通過した乳液又は懸濁液は、通過した際の加圧による勢いで貯液タンク17に戻ることができるが、更に別途圧力を加えてもよい。

0024

原料、あるいは調製された乳液又は懸濁液の総量をモニタリングするために、本発明のシステムは天秤を有してもよい。例えば、天秤を前記貯液タンク17の下に設けることもできる(図示せず)。天秤は電磁式及びロードセル式のいずれであってもよいが、タンクの規模が大型である場合にはロードセル式が好ましい。

0025

貯液タンク17内に貯蔵された原料は、出口17bから循環ライン13を通じて圧力式ホモジナイザー11の入り口11bに供給され、圧力式ホモジナイザー11において均質化処理がなされる。圧力式ホモジナイザー11内で調製された乳液又は懸濁液は、ホモジナイザー内の加圧機構から発生する圧力に起因して昇温する。従って、本発明のシステムは圧力式ホモジナイザーの下流に冷却装置を具備するのが好ましい。このような冷却装置は乳液等がペプチドのような高温で不安定な成分を含む場合に有効である。また、乳液等の温度管理のために、温度センサーを適切な場所に配置することが好ましい。一つの態様において、冷却装置は、例えば、ホモジナイザー出口の配管を覆う1又は複数の冷却管であってもよく、当該冷却管を例えば5〜10℃の冷却水が通過することで、調製された乳液等の温度上昇を防ぐことができる。図1に示すシステムにおいては、冷却管21a、21b、21cが圧力式ホモジナイザー11の下流に配置された循環ライン13を覆うように構成され、冷却管21の前後に温度センサー25b、25cが配置されている。

0026

図1において、貯液タンク17の出口17bと圧力式ホモジナイザー11の入り口11a、そして圧力式ホモジナイザー11の出口11bと貯蔵タンク17の入り口17aの間は、それぞれ所望の長さの管路から構成される循環ラインを介して連通するように接続されている。そのため、圧力式ホモジナイザーを経て調製された乳液等を繰り返しシステム内で循環させて所望の粒子径に制御することができる。循環ライン13を構成する管路は、無菌性を担保するために適宜高温の蒸気で所定の時間インライン滅菌(「定置滅菌」とも称される)される(例えば、121℃以上、20分以上)。そのため、管路を構成する材料は無菌製剤の製造ラインで一般的に用いられている、高圧蒸気滅菌に耐えられる材料、例えば、オーステナイト系ステンレス、例えばSUS316L、あるいはセラミックなどから構成されるのが好ましい。滅菌は製造ラインを適宜分割して行うことができる。

0027

第二の態様において、本発明は、圧力式ホモジナイザーを用いて、水相成分及び油相成分から構成される乳液又は懸濁液を製造する方法を提供する。本発明の方法は、例えば、1)前記水相成分及び油相成分を別々にろ過する工程、
2)ろ過した当該成分を混和する工程、
3)2)の工程で得られた混和液を前記圧力式ホモジナイザーにかける工程、
4)3)の工程で得られた乳液又は懸濁液を冷却する工程、及び
5)4)の工程で得られた液体の粒子が所望の径になるまで3)及び4)の工程を複数回、例えば10〜30回繰り返す工程、を含んで成ることが好ましい。その他の工程が介在してもよい。

0028

本発明の製造方法は、例えば、上記システムを用いて実施することができる。製造条件は特に限定されるものではないが、上述した理由から混和については100〜500rpmで、そして乳化については5〜100MPaの圧力で行うことが好ましい。

0029

本発明の無菌乳化システムは、高速撹拌式乳化装置の代わりに圧力式ホモジナイザーを具備することで、インライン滅菌するができる。そのため、本発明のシステムは医薬品、化粧品、食品、農薬等、特に、高い無菌性が要求される注射剤の製造に好適に使用することができる。しかしながら、本発明のシステムの用途は上記のものに限定されないことは明らかである。

0030

11圧力式ホモジナイザー
13液体循環ライン
15a、15b ろ過フィルター
17貯液タンク
19原料投入管路
21a、21b、21c冷却管
23エアベントフィルター
25a、25b、25c 温度センサー

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