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技術 腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物

出願人 アスチュートメディカル,インコーポレイテッド
発明者 アンダーバーグ,ジョセフグレイ,ジェフマクファーソン,ポールナカムラ,ケビン
出願日 2014年3月14日 (7年7ヶ月経過) 出願番号 2014-051777
公開日 2014年7月31日 (7年2ヶ月経過) 公開番号 2014-139578
状態 特許登録済
技術分野 生物学的材料の調査,分析
主要キーワード 多重閾値 誤差許容範囲 時未満 特定試験 付加的画像 ニューラルネットワーク解析 健康危険 一時的変化
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2014年7月31日)のものです。
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図面 (20)

課題

腎損傷罹患しているかまたは腎損傷が疑われる被験体における治療レジメンモニタリング診断、予後および確定のための方法を提供する。

解決手段

腎損傷における診断および予後用バイオマーカーとしての、可溶性CD44抗原アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカインヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニットアルファリンホタクチンリンホトキシン−アルファ、ストロリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーを検出する検定を実施する。

概要

背景

概要

腎損傷罹患しているかまたは腎損傷が疑われる被験体における治療レジメンモニタリング診断、予後および確定のための方法を提供する。腎損傷における診断および予後用バイオマーカーとしての、可溶性CD44抗原アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカインヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニットアルファリンホタクチンリンホトキシン−アルファ、ストロリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーを検出する検定を実施する。なし

目的

これらの判定基準RIFLE判定基準と呼ばれ、これは、腎状態分類するための有用な臨床的ツールを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

被験体における腎臓状態の1つ以上の将来的変化尤度測定方法であって、以下の:前記被験体から得られる体液試料に関して、トロンボスポンジン−1を含む1以上の腎損傷マーカーを検出するよう設計された1つ以上の検定を実施して、1つ以上の検定結果を提供すること;ならびに前記検定結果(単数または複数)を、前記被験体の腎臓状態と相関させることを包含する方法であって、ここで前記相関ステップが、前記検定結果(単数または複数)に基づいて前記被験体に腎臓状態における1つ以上の将来的変化の尤度を割り当てることを包含し、前記腎臓状態の1つ以上の将来的変化は、腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、腎機能における将来的改善、および将来的急性腎不全(ARF)のうちの1つ以上を含む、方法。

請求項2

前記相関ステップが、前記検定結果(単数または複数)を、前記被験体の腎臓状態の危険度層化診断病期分類、予後、分類およびモニタリングのうちの1つ以上と相関させることを包含する請求項1に記載の方法。

請求項3

前記検定結果(単数または複数)が、以下の:(i)可溶性CD44抗原測定濃度、(ii)アンギオポエチン−1の測定濃度、(iii)可溶性アンギオポエチン−1受容体の測定濃度、(iv)C−X−Cケモカインモチーフ5の測定濃度、(v)可溶性エンドグリンの測定濃度、(vi)可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1の測定濃度、(vii)エリスロポエチンの測定濃度、(viii)可溶性フラクタルカインの測定濃度、(ix)ヘムオキシゲナーゼ1の測定濃度、(x)可溶性インターロイキン−1受容体II型の測定濃度(xi)可溶性インターロイキン−6受容体サブユニットアルファの測定濃度、(xii)リンホタクチンの測定濃度、(xiii)リンホトキシン−アルファの測定濃度、(xiv)ストロリシン−1の測定濃度、(xv)C−Cモチーフケモカイン22の測定濃度、(xvi)C−Cモチーフケモカイン5の測定濃度、または(xvii)トロンボスポンジン−1の測定濃度のうちの1つ以上を含む請求項1に記載の方法であって、前記相関ステップが、各検定結果に関して、前記測定濃度を閾値濃度と比較することを、ならびに正方マーカーに関して、前記測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、将来的ARF、または腎機能における将来的改善を蒙る尤度増大を前記被験体に割り当てること、もしくは、前記測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、将来的ARF、または腎機能における将来的改善を蒙る尤度低減を前記被験体に割り当てること、あるいは負方向マーカーに関して、前記測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、将来的ARF、または腎機能における将来的改善を蒙る尤度増大を前記被験体に割り当てること、もしくは、前記測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、将来的ARF、または腎機能における将来的改善を蒙る尤度低減を前記被験体に割り当てることを包含する方法。

請求項4

腎臓状態における前記1つ以上の将来的変化が、前記被験体が蒙る腎損傷に関連した臨床結果を含む請求項1に記載の方法。

請求項5

前記検定結果(単数または複数)が、以下の:(i)可溶性CD44抗原の測定濃度、(ii)アンギオポエチン−1の測定濃度、(iii)可溶性アンギオポエチン−1受容体の測定濃度、(iv)C−X−Cケモカインモチーフ5の測定濃度、(v)可溶性エンドグリンの測定濃度、(vi)可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1の測定濃度、(vii)エリスロポエチンの測定濃度、(viii)可溶性フラクタルカインの測定濃度、(ix)ヘムオキシゲナーゼ1の測定濃度、(x)可溶性インターロイキン−1受容体II型の測定濃度(xi)可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファの測定濃度、(xii)リンホタクチンの測定濃度、(xiii)リンホトキシン−アルファの測定濃度、(xiv)ストロメリシン−1の測定濃度、(xv)C−Cモチーフケモカイン22の測定濃度、(xvi)C−Cモチーフケモカイン5の測定濃度、または(xvii)トロンボスポンジン−1の測定濃度のうちの1つ以上を含む請求項1に記載の方法であって、前記相関ステップが、各検定結果に関して、前記測定濃度を閾値濃度と比較することを、ならびに正方向マーカーに関して、前記測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を上回る場合に、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率腎代替療法の必要性、腎毒素離脱の必要性、末期腎疾患心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の尤度増大を前記被験体に割り当てること、もしくは、前記測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を下回る場合に、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の尤度低減を前記被験体に割り当てること、あるいは負方向マーカーに関して、前記測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を下回る場合に、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の尤度増大を前記被験体に割り当てること、もしくは、前記測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、前記測定値が閾値を上回る場合に、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の尤度低減を前記被験体に割り当てることを包含する方法。

請求項6

腎臓状態における1つ以上の将来的変化の前記尤度が、体液試料が前記被験体から得られる時点の30日以内に当該事象が多少生じると思われる、ということである請求項1に記載の方法。

請求項7

腎臓状態における1つ以上の将来的変化の前記尤度が、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間および12時間からなる群から選択される期間内に当該事象が多少生じると思われる、ということである請求項6に記載の方法。

請求項8

腎前性内因性腎性、または腎後性ARFに関する1つ以上の既知危険因子の前記被験体における先在性に基づいた腎臓状態の評価のために前記被験体が選択される請求項1に記載の方法。

請求項9

うっ血性心不全子癇前症子癇真性糖尿病高血圧症冠動脈疾患タンパク尿腎機能不全正常範囲を下回る糸球体濾過率肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニン敗血症、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFのうちの1つ以上の現存する診断に基づいた、あるいは大血管手術冠動脈バイパス術または他の心臓手術を受けることまたは受けたことがあることに基づいた、あるいはNSAID、シクロスポリンタクロリムスアミノグリコシドフォスカルネットエチレングリコールヘモグロビンミオグロビンイフォスファミド重金属メトトレキセート放射線不透過性造影剤またはストレプトゾトシンへの曝露に基づいた腎臓状態の評価のために前記被験体が選択される請求項1に記載の方法。

請求項10

前記相関ステップが、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFのうちの1つ以上の発生または非発生の診断を、前記検定結果(単数または複数)に基づいて前記被験体に割り当てることを包含する請求項1に記載の方法。

請求項11

前記検定結果(単数または複数)が、以下の:(i)可溶性CD44抗原の測定濃度、(ii)アンギオポエチン−1の測定濃度、(iii)可溶性アンギオポエチン−1受容体の測定濃度、(iv)C−X−Cケモカインモチーフ5の測定濃度、(v)可溶性エンドグリンの測定濃度、(vi)可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1の測定濃度、(vii)エリスロポエチンの測定濃度、(viii)可溶性フラクタルカインの測定濃度、(ix)ヘムオキシゲナーゼ1の測定濃度、(x)可溶性インターロイキン−1受容体II型の測定濃度(xi)可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファの測定濃度、(xii)リンホタクチンの測定濃度、(xiii)リンホトキシン−アルファの測定濃度、(xiv)ストロメリシン−1の測定濃度、(xv)C−Cモチーフケモカイン22の測定濃度、(xvi)C−Cモチーフケモカイン5の測定濃度、または(xvii)トロンボスポンジン−1の測定濃度のうちの1つ以上を含む請求項10に記載の方法であって、前記相関ステップが、各検定結果に関して、前記測定濃度を閾値濃度と比較することを、ならびに正方向マーカーに関して、前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFの発生を前記被験体に割り当てること、あるいは前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFの非発生を前記被験体に割り当てること、もしくは負方向マーカーに関して、前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFの発生を前記被験体に割り当てること、あるいは前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFの非発生を前記被験体に割り当てることを包含する方法。

請求項12

前記相関ステップが、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFに罹患している被験体において腎機能が改善しているかまたは悪化しているかを、前記検定結果(単数または複数)に基づいて割り当てることを包含する請求項1に記載の方法。

請求項13

前記検定結果(単数または複数)が、以下の:(i)可溶性CD44抗原の測定濃度、(ii)アンギオポエチン−1の測定濃度、(iii)可溶性アンギオポエチン−1受容体の測定濃度、(iv)C−X−Cケモカインモチーフ5の測定濃度、(v)可溶性エンドグリンの測定濃度、(vi)可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1の測定濃度、(vii)エリスロポエチンの測定濃度、(viii)可溶性フラクタルカインの測定濃度、(ix)ヘムオキシゲナーゼ1の測定濃度、(x)可溶性インターロイキン−1受容体II型の測定濃度(xi)可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファの測定濃度、(xii)リンホタクチンの測定濃度、(xiii)リンホトキシン−アルファの測定濃度、(xiv)ストロメリシン−1の測定濃度、(xv)C−Cモチーフケモカイン22の測定濃度、(xvi)C−Cモチーフケモカイン5の測定濃度、または(xvii)トロンボスポンジン−1の測定濃度のうちの1つ以上を含む請求項12に記載の方法であって、前記相関ステップが、各検定結果に関して、前記測定濃度を閾値濃度と比較することを、ならびに正方向マーカーに関して、前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能の悪化を前記被験体に割り当てること、もしくは前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能の改善を割り当てること、あるいは負方向マーカーに関して、前記測定値が閾値を下回る場合に、腎機能の悪化を前記被験体に割り当てること、もしくは、前記測定値が閾値を上回る場合に、腎機能の改善を割り当てることを包含する方法。

請求項14

前記方法が、前記被験体における腎機能に対する損傷の発生または非発生の測定方法である請求項1に記載の方法。

請求項15

前記方法が、前記被験体における腎機能低減の発生または非発生の測定方法である請求項1に記載の方法。

請求項16

前記方法が、前記被験体における急性腎不全の発生または非発生の測定方法である請求項1に記載の方法。

請求項17

前記方法が、前記被験体における腎代替療法に対する必要性の発生または非発生の測定方法である請求項1に記載の方法。

請求項18

前記方法が、前記被験体における腎臓移植に対する必要性の発生または非発生の測定方法である請求項1に記載の方法。

請求項19

前記方法が、前記被験体における腎機能に対する損傷の将来的発生または非発生の危険度を割り当てる方法である請求項1に記載の方法。

請求項20

前記方法が、前記被験体における腎機能低減の将来的発生または非発生の危険度を割り当てる方法である請求項1に記載の方法。

請求項21

前記方法が、前記被験体における急性腎不全の将来的発生または非発生の危険度を割り当てる方法ある請求項1に記載の方法。

請求項22

前記方法が、前記被験体における腎代替療法に対する必要性の将来的発生または非発生の危険度を割り当てる方法である請求項1に記載の方法。

請求項23

前記方法が、前記被験体における腎臓移植に対する必要性の将来的発生または非発生の危険度を割り当てる方法である請求項1に記載の方法。

請求項24

腎臓状態における前記1つ以上の将来的変化が、前記体液試料が得られる時点の72時間以内の腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、腎機能における将来的改善、および将来的急性腎不全(ARF)のうちの1つ以上を含む請求項3に記載の方法。

請求項25

腎臓状態における前記1つ以上の将来的変化が、前記体液試料が得られる時点の48時間以内の腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、腎機能における将来的改善、および将来的急性腎不全(ARF)のうちの1つ以上を含む請求項3に記載の方法。

請求項26

腎臓状態における前記1つ以上の将来的変化が、前記体液試料が得られる時点の24時間以内の腎機能に対する将来的損傷、腎機能の将来的低減、腎機能における将来的改善、および将来的急性腎不全(ARF)のうちの1つ以上を含む請求項3に記載の方法。

請求項27

将来的腎損傷の評価のための、トロンボスポンジン−1の使用。

請求項28

将来的急性腎損傷の評価のための、トロンボスポンジン−1の使用。

請求項29

前記被験体に割り当てられる、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の、増大されるかまたは低減される尤度が、前記体液試料が前記被験体から得られる時点の30日以内に当該事象が多少は起こると思われるという尤度である請求項5に記載の方法。

請求項30

前記被験体に割り当てられる、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の、増大されるかまたは低減される尤度が、前記体液試料が前記被験体から得られる時点の72時間以内に当該事象が多少は起こると思われるという尤度である請求項5に記載の方法。

請求項31

前記被験体に割り当てられる、その後の急性腎損傷、AKIの悪化段階、死亡率、腎代替療法の必要性、腎毒素の離脱の必要性、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞または慢性腎疾患の、増大されるかまたは低減される尤度が、前記体液試料が前記被験体から得られる時点の24時間以内に当該事象が多少は起こると思われるという尤度である請求項5に記載の方法。

関連出願との相互引照

0001

本発明は、米国特許仮出願第61/107,287号(2008年10月21日出願);米国特許仮出願第61/117,138号(2008年11月22日出願);米国特許仮出願第61/113,034号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/115,050号(2008年11月15日出願);米国特許仮出願第61/113,078号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/113,039号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/117,143号(2008年11月22日出願);米国特許出願第61/107,307号(2008年10月21日出願);米国特許仮出願第61/113,069号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/107,293号(2008年10月21日出願);米国特許仮出願第61/113,059号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/115,028号(2008年11月14日出願);米国特許仮出願第61/115,026号(2008年11月14日出願);米国特許仮出願第61/113,093号(2008年11月10日出願);米国特許仮出願第61/115,046号(2008年11月15日出願);米国特許仮出願第61/115,043号(2008年11月15日出願);および米国特許仮出願第61/117,136号(2008年11月22日出願);からの優先権を主張する(これらは各々、全ての表、図および特許請求の範囲を含めたその記載内容が、参照により本明細書中で援用される)。

発明の背景

0002

本発明の背景の以下の考察は、読者が本発明を理解するのを助けるためにのみ提供され、本発明より以前の技術を記載または構成することは許容されない。

0003

腎臓は、身体からの水および溶質排出に関与する。その機能としては、酸−塩基平衡の維持、電解質濃度の調節、血液容積の制御、および血圧の調節が挙げられる。このようなものとして、損傷および/または疾患による腎機能損失は、実質的罹患率および死亡率を生じる。腎損傷の詳細な考察は、Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)で提供されている。腎疾患および/または損傷は、急性または慢性であり得る。急性および慢性腎疾患は、以下のように記載されている(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)から):「急性腎不全は数時間〜数日に亘る腎機能の悪化であり、血中の窒素廃棄物(例えば尿素窒素)およびクレアチニンの保持を生じる。これらの物質の保持はアゾ血症と呼ばれる。慢性腎不全(慢性腎疾患)は、数ヶ月〜数年にわたる腎機能の異常損失に起因する」。

0004

急性腎不全(ARF、急性腎損傷またはAKIとしても知られている)は、糸球体濾過における突然の(典型的には、約48時間〜1週間以内に検出される)低減である。濾過能力のこの損失は、通常は腎臓により排出される窒素廃棄物(尿素およびクレアチニン)および非窒素廃棄物の保持、尿排出量の低減、またはその両方を生じる。ARFは、入院の約5%、心臓バイパス手術の4〜15%、および集中治療室入院の30%までを悪化させる、と報告されている。ARFは、因果関係において腎前性内因性腎性または腎後性として分類され得る。内因性腎疾患は、さらに、糸球体、尿細管間質性および血管性異常に分けられ得る。ARFの主因は、Merck Manual, 17th ed., Chapter 222(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)から適合される以下の表中に記載されている:

0005

虚血性ARFの場合、疾患の経過は、4つの期に分けられ得る。数時間〜数日持続する開始期の間、還流低減は損傷に徐々に発展する。糸球体限外濾過は低減し、濾液の流量は尿細管内の破砕片のために低減され、損傷上皮を通した濾液の漏出が起こる。腎損傷は、この時期の間、腎臓の再還流により媒介され得る。開始期の後には、持続される虚血性損傷および炎症を特徴とし、内皮細胞損害および血管うっ血を伴い得る伸展期が来る。1〜2週間持続する維持期の間、腎細胞損傷が起こり、糸球体濾過および尿排出量が最小に達する。腎上皮細胞修復され、GFR漸次回復する回復期が、その次に来る。これにもかかわらず、ARFを有する被験体生存率は約60%という低さであり得る。

0006

放射線造影剤造影剤とも呼ばれる)および他の腎毒素、例えばシクロスポリン抗生物質、例えばアミノグリコシド、および抗癌薬、例えばシスプラチンにより引き起こされる急性腎損傷は、数日〜約1週間の期間に亘って症状発現する。造影剤腎症CIN、これは、放射線造影剤により引き起こされるAKIである)は、腎内血管狭窄(虚血性損傷に導く)により、ならびに尿細管上皮細胞に対して直接的に有毒である活性酸素種の発生から引き起こされると考えられる。CINは慣行に従って、血中尿素窒素および血清クレアチニンの急性(24〜48時間以内に開始する)であるが、しかし可逆的な(ピークは3〜5日、1週間以内に消散)上昇として存在する。

0007

AKIを限定し、検定するための一般に報告された判定基準は、血清クレアチニンの突然の(典型的には、約2〜7日以内、または入院期間内)上昇である。AKIを限定し、検出するための血清クレアチニン上昇の使用は十分に確立されているが、しかし血清クレアチニン上昇の大きさおよびAKIを限定するためにそれが測定される時間は、出版物間でかなり異なる。伝統的に、100%、200%といったような血清クレアチニンのかなり大きな増大、2mg/dLを上回る値への少なくとも100%の増大、およびその他の定義を用いて、AKIを限定した。しかしながら、近年の傾向は、AKIを限定するためにより小さなクレアチニン上昇を用いてAKIを限定することに傾いてきた。血清クレアチニン上昇、AKIおよび関連健康危険度との間の関係は、Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 265-270, 2005およびChertow et al., J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)で検討されている。これらの出版物に記載されているように、急性悪性化腎機能(AKI)および死亡危険度増大ならびにその他の有害結果は、目下、血清クレアチニンの極小さな増大と関連することが知られている。これらの増大は、相対(パーセント)値または公称値として確定され得る。損傷前値から20%という小さい血清クレアチニンの相対的増大は、急性悪性化腎機能(AKI)および健康危険度増大を示すと報告されているが、しかし、AKIおよび感光危険度増大を限定するためにより一般的に報告されている値は、少なくとも25%という相対的増大である。0.3mg/dL、0.2mg/dLという小さい公称増大値、または0.1mg/dLという値でさえ、悪性化腎機能および死亡危険度増大を示すことが報告されている。血清クレアチニンがこれらの閾値に上がる種々の時間、例えば2日、3日、7日からの範囲の期間、あるいは患者病院または集中治療室にいる時間として限定される種々の期間を用いて、AKIが限定されてきた。これらの試験は、悪性化腎機能またはAKIに関して特定の閾値血清クレアチニン上昇は認められず、むしろ、結成クレアチニン上昇の大きさの増大に伴って危険度の継続的増大が認められる、ということを示す。

0008

一試験(Lassnigg et al., J Am Soc Nephrol 15: 1597-1605, 2004)(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)は、血清クレアチニンにおける増大および低減の両方を調べた。心臓手術後に−0.1〜−0.3mg/dLという血清クレアチニンの軽度の低下を示す患者は、最低死亡率を有した。血清クレアチニンのより大きな低下(−0.4mg/dL以上)または血清クレアチニンの任意の増大を示す患者は、より高い死亡率を有した。これらの知見により、(手術の48時間以内の小クレアチニン変化により検出されるような)腎機能の非常に微細な変化でさえ、患者の結果に重篤な影響を及ぼす、とこの著者結論づけた。臨床試験において、ならびに臨床的実行において、AKIを限定するために血清クレアチニンを用いるための統一分類系に関するコンセンサスに到達しようと努力して、Bellomo et al., Crit Care. 8(4): R204-12, 2004(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)は、AKI患者を層化するための以下の分類を提案している:
「危険」:血清クレアチニンがベースラインから1.5倍に増大した。または6時間の間の<0.5ml/体重1kg/時間の尿産生
「損傷」:血清クレアチニンがベースラインから2.0倍に増大した。または12時間の間の<0.5ml/体重1kg/時間の尿産生;
不全」:血清クレアチニンがベースラインから3.0倍に増大した。またはクレアチニン>355μmol/l(>44の上昇を伴う)、または24時間の間の0.3ml/kg/時より低い尿排出、または少なくとも12時間の間の無尿
そして以下の2つの臨床結果包含した:
「損失」:4週間より長い間の腎代替療法の持続的必要性。
ESRD」:末期腎疾患−3ヶ月より長い間の透析の必要性。
これらの判定基準はRIFLE判定基準と呼ばれ、これは、腎状態を分類するための有用な臨床的ツールを提供する。Kellum, Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008およびRicci et al., Kidney Int. 73, 538-546(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)で考察されたように、RIFLE判定基準は、多数の試験で認められたAKIについての一様な定義を提供する。

0009

さらに近年、Mehta et al., Crit. Care 11: R31 (doi: 10.1186.cc5713),2007(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)は、AKI患者を層化するために、RIFLEから修正された以下の同様の分類を提案している:
「段階I」:0.3mg/dL以上の血清クレアチニンの増大(≧26.4μmol/L)またはベースラインから150%(1.5倍)以上への増大。あるいは6時間より長い間の0.5mL/kg/時間未満の尿排出;
「段階II」:ベースラインから200%(>2.0倍)より大きい血清クレアチニンの増大。あるいは12時間より長い間の0.5mL/kg/時間未満の尿排出;
「段階III」:ベースラインから300%(>3倍)より大きい血清クレアチニンの増大。あるいは血清クレアチニン≧354μmol/L(少なくとも44μmol/Lの急性増大を伴う)。あるいは24時間の間の0.3ml/kg/時未満の尿排出、または12時間の間の無尿。

0010

CINコンセンサス作業パネル(McCollough et al., Rev Cardiovasc Med. 2006; 7(4): 177-197;この記載内容は参照により本明細書中で援用される)は、25%の血清クレアチニン上昇を用いて造影剤腎症(AKIの一型である)を限定する。種々の群はAKIを検出するために血清クレアチニンを用いるためのわずかに異なる判定基準を提案するが、しかしコンセンサスは、例えば0.3mg/dLまたは25%という血清クレアチニンの小変化はAKI(悪性化腎機能)を検出するのに十分であるということ、ならびに血清クレアチニン変化の大きさはAKI重症度および死亡率危険度の一指標であるというものである。

0011

数日間に亘る血清クレアチニンの連続測定はAKIを検出し、診断する許容可能な一方法であり、AKI患者を評価するための最も重要なツールの1つと考えられるが、しかし血清クレアチニンは一般的に、AKI患者の診断、査定およびモニタリングにおけるいくつかの制限を有するとみなされる。AKIの診断に役立つとみなされる値(例えば、0.3mg/dLまたは25%上昇)に血清クレアチニンが上昇する時間は、用いられる定義によって、48時間以上で有り得る。AKIにおける細胞性損傷は数時間の期間に亘って起こり得るため、48時間以上で検出される血清クレアチニン上昇は損傷の後期指標であり得るし、したがって、血清クレアチニンに頼ることは、AKIの診断を遅らせ得る。さらに、血清クレアチニンは、腎機能が急速に変わりつつあるAKIの最急性期中の正確な腎臓状態および治療の必要性についての良好な指標ではない。AKIを有する患者の中には、完全に回復する患者もいるし、(短期間または長期間の)透析を必要とする患者もいるし、他の有害結果、例えば死、大きな悪性心臓事象および慢性腎疾患を有する患者もいる。血清クレアチニンは濾過率マーカーであるため、それは、AKIの原因(腎前性、内因性腎性、腎後性の閉塞アテローム塞栓性等)間、あるいは内因性腎疾患(例えば、尿細管、糸球体または間質性で始まる)における損傷の部類または位置を識別しない。尿排出量は、同様に限定される。これらの事柄についての知識は、AKIを有する患者を管理し、治療するに際して、生命維持のための重要性を有し得る。

0012

これらの制限は、特に早期のおよび無症状段階において、しかし、腎臓の回復および修復が起こり得る後期段階においても、AKIを検出し、査定するためのより良好な方法の必要性を強調する。

発明が解決しようとする課題

0013

被験体における腎機能を評価するための方法および組成物を提供することは、本発明の一目的である。本明細書中に記載されるように、可溶性CD44抗原アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカインヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニットアルファリンホタクチンリンホトキシン−アルファ、ストロリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1(集合的に、「腎損傷マーカー」として本明細書中で言及され、そして「腎損傷マーカー」として独立して言及される)からなる群から選択される1つ以上のマーカーの測定は、腎機能に対する損傷、腎機能低減、および/または急性腎不全(急性腎損傷とも呼ばれる)に罹患しているか、または罹患する危険がある被験体における診断、予後、危険度層化、病期分類、モニタリング、分類、ならびにさらなる診断および治療レジメンの確定のために用いられ得る。

0014

これらの腎損傷マーカーは、危険度層化のために(すなわち、腎機能に対する将来的損傷、腎機能低減への将来的進行、ARFへの将来的進行、腎機能における将来的改善等の危険がある被験体を同定するために);存在する疾患の診断のために(すなわち、腎機能に対する損傷を蒙っている被験体、腎機能低減に進行している被験体、ARFに進行している被験体等を同定するために);腎機能の悪化または改善に関してモニタリングするために;ならびに将来的医療結果、例えば腎機能の改善または悪化、死亡率危険度の低減または増大、被験体が腎代替療法(すなわち、血液透析腹膜透析血液濾過および/または腎臓移植)を必要とする危険度の低減または増大、被験体が腎機能に対する損傷から回復する危険度の低減または増大、被験体がARFから回復する危険度の低減または増大、被験体が末期腎疾患に進行する危険度の低減または増大、被験体が慢性腎不全に進行する危険度の低減または増大、被験体が移植腎の拒絶を蒙る危険度の低減または増大等を予測するために、独立して、または複数の腎損傷マーカーを含むパネルで、用いられ得る。

0015

第一の態様において、本発明は、被験体における腎臓状態を評価するための方法に関する。これらの方法は、被験体から得られる体液試料中の本発明の1つ以上の腎損傷マーカーを検出するよう設計される検定方法を実施することを包含する。検定結果単数または複数)、例えば可溶性CD44抗原、アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカイン、ヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ、リンホタクチン、リンホトキシン−アルファ、ストロメリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーの測定濃度は、次に、被験体の腎臓状態と相関される。腎臓状態とのこの相関は、検定結果(単数または複数)を、本明細書中に記載されるような被験体の危険度層化、診断、予後、病期分類、分類およびモニタリングのうちの1つ以上と相関させることを包含し得る。したがって、本発明は、腎損傷の評価のために本発明の1つ以上の腎損傷マーカーを利用する。

0016

ある実施形態では、本明細書中に記載される腎臓状態を評価するための方法は、被験体の危険度層化のための方法;すなわち、腎臓状態における1つ以上の将来的変化尤度を前記被験体に割り当てることである。これらの実施形態では、検定結果(単数または複数)は、1つ以上のこのような将来的変化と相関される。以下は、好ましい危険度層化実施形態である。

0017

好ましい危険度層化実施形態では、これらの方法は、腎臓機能に対する将来的損傷に関して被験体の危険度を確定することを包含し、検定結果(単数または複数)は腎臓機能に対するこのような将来的損傷の尤度と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、各々、閾値と比較され得る。「正方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能に対する将来的損傷を蒙る尤度増大が被験体に割り当てられる。「負方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能に対する将来的損傷を蒙る尤度増大が被験体に割り当てられる。

0018

他の好ましい危険度層化実施形態では、これらの方法は、腎臓機能の将来的低減に関して被験体の危険度を確定することを包含し、検定結果(単数または複数)はこのような腎臓機能低減の尤度と相関される。例えば、測定濃度は、各々、閾値と比較され得る。「正方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の将来的低減を蒙る尤度増大が被験体に割り当てられる。「負方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の将来的低減の尤度増大が被験体に割り当てられる。

0019

さらなる他の好ましい危険度層化実施形態では、これらの方法は、腎臓機能における将来的改善に関して被験体の尤度を確定することを包含し、検定結果(単数または複数)は腎臓機能におけるこのような将来的改善の尤度と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、各々、閾値と比較され得る。「正方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能における将来的改善の尤度増大が被験体に割り当てられる。「負方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能における将来的改善の尤度増大が被験体に割り当てられる。

0020

さらなる他の好ましい危険度層化実施形態では、これらの方法は、ARFへの進行に関して被験体の危険度を確定することを包含し、結果(単数または複数)は、ARFへのこのような進行の尤度と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、各々、閾値と比較され得る。「正方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を上回る場合に、ARFへの進行の尤度増大が被験体に割り当てられる。「負方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を下回る場合に、ARFへの進行の尤度増大が被験体に割り当てられる。

0021

他の好ましい危険度層化実施形態では、これらの方法は、被験体の結果危険度を確定することを包含し、検定結果(単数または複数)は、被験体が蒙る腎損傷に関連する臨床結果の発生の尤度と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、各々、閾値と比較され得る。「正方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を上回る場合に、急性腎損傷、AKIの悪化段階への進行、死亡率、腎代替療法の要請、腎毒素の離脱の要請、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞、慢性腎疾患への進行等のうちの1つ以上の尤度増大が被験体に割り当てられる。「負方向」腎損傷マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して、測定濃度が閾値を下回る場合に、急性腎損傷、AKIの悪化段階への進行、死亡率、腎代替療法の要請、腎毒素の離脱の要請、末期腎疾患、心不全、卒中、心筋梗塞、慢性腎疾患への進行等のうちの1つ以上の尤度増大が被験体に割り当てられる。

0022

このような危険度層化実施形態では、好ましくは、割り当てられる尤度または危険度は、体液試料が前記被験体から得られる時点の180日以内に当該事象が多少生じると思われる、というものである。特に好ましい実施形態では、割り当てられる尤度または危険度は、18ヶ月、120日、90日、60日、45日、30日、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間、12時間またはそれ未満といったような短期間以内に生じる当該事象に関する。体液試料が被験体から得られる時点の0時間での危険度は、現在状態の診断と等価である。

0023

好ましい危険度層化実施形態では、被験体は、腎前性、内因性腎性、または腎後性ARFに関する1つ以上の既知危険因子の前記被験体における先在性に基づいた危険度層化に関して選択される。例えば、大血管手術、冠動脈バイパス術または他の心臓手術を受けているかまたは受けたことがある被験体;先在性うっ血性心不全子癇前症子癇真性糖尿病高血圧症冠動脈疾患タンパク尿腎機能不全正常範囲を下回る糸球体濾過率肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニンまたは敗血症を有する被験体;あるいはNSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカルネットエチレングリコールヘモグロビンミオグロビンイフォスファミド重金属メトトレキセート放射線不透過性造影剤またはストレプトゾトシン曝露された被験体は全て、本明細書中に記載される方法に従って危険度をモニタリングするための好ましい被験体である。このリストは、限定性であるよう意図されない。この文脈における「先在性」とは、体液試料が被験体から得られる時点で危険因子が存在することを意味する。特に好ましい実施形態では、腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFの現存する診断に基づいて、被験体は危険度層化に関して選択される。

0024

他の実施形態では、本明細書中に記載される腎臓状態を評価するための方法は、被験体における腎損傷を診断するための方法である;すなわち、被験体が腎機能に対する損傷、腎機能低減またはARFに罹患しているか、いないかを査定することである。これらの実施形態では、検定結果(単数または複数)、例えば、可溶性CD44抗原、アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカイン、ヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ、リンホタクチン、リンホトキシン−アルファ、ストロメリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーの測定濃度は、腎臓状態における変化の発生または非発生と相関される。以下は、好ましい診断実施形態である。

0025

好ましい診断実施形態では、これらの方法は、腎臓機能に対する損傷の発生または非発生を診断することを包含し、検定結果(単数または複数)はこのような損傷の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)の各々は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能に対する損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能に対する損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能に対する損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能に対する損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。

0026

他の好ましい診断実施形態では、これらの方法は、腎臓機能低減の発生または非発生を診断することを包含し、検定結果(単数または複数)は腎機能低減を引き起こす損傷の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)の各々は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能低減を引き起こす損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能低減を引き起こす損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能低減を引き起こす損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能低減を引き起こす損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。

0027

さらに他の好ましい診断実施形態では、これらの方法は、ARFの発生または非発生を診断することを包含し、検定結果(単数または複数)はARFを引き起こす損傷の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)の各々は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、ARFの発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、ARFの非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、ARFの発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、ARFの非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。

0028

さらに他の好ましい診断実施形態では、これらの方法は、腎代替療法を必要としていると被験体を診断することを包含し、検定結果(単数または複数)は腎代替療法に対する必要性と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)の各々は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎代替療法に対する必要性を生じる損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎代替療法の必要性を生じる損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎代替療法に対する必要性を生じる損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎代替療法に対する必要性を生じる損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。

0029

さらに他の好ましい診断実施形態では、これらの方法は、腎移植を必要としていると被験体を診断することを包含し、検定結果(単数または複数)は腎移植に対する必要性と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)の各々は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎移植に対する必要性を生じる損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎移植の必要性を生じる損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、(測定濃度が閾値を上回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を下回る場合に、腎移植に対する必要性を生じる損傷の発生の尤度増大が被験体に割り当てられる;代替的には、(測定濃度が閾値を下回る場合に割り当てられる尤度に比して)測定濃度が閾値を上回る場合に、腎移植に対する必要性を生じる損傷の非発生の尤度増大が被験体に割り当てられ得る。

0030

さらに他の実施形態では、本明細書中に記載される腎臓状態を評価するための方法は、被験体における腎損傷をモニタリングするための方法である;すなわち、腎機能に対する損傷、腎機能低減、またはARFに罹患している被験体において腎機能が改善されつつあるか悪化しつつあるかを査定することである。これらの実施形態では、検定結果(単数または複数)、例えば可溶性CD44抗原、アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカイン、ヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ、リンホタクチン、リンホトキシン−アルファ、ストロメリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーの測定濃度は、腎臓状態における変化の発生または非発生と相関される。以下は、好ましいモニタリング実施形態である。

0031

好ましいモニタリング実施形態では、これらの方法は、腎臓機能に対する損傷を蒙っている被験体における腎臓状態をモニタリングすることを包含し、検定結果(単数または複数)は被験体における腎臓状態の変化の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられる;代替的には、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。

0032

他の好ましいモニタリング実施形態では、これらの方法は、腎臓機能低減を蒙っている被験体における腎臓状態をモニタリングすることを包含し、検定結果(単数または複数)は被験体における腎臓状態の変化の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。

0033

さらに他の好ましいモニタリング実施形態では、これらの方法は、急性腎不全に罹患している被験体における腎臓状態をモニタリングすることを包含し、検定結果(単数または複数)は被験体における腎臓状態の変化の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。

0034

他の付加的な好ましいモニタリング実施形態では、これらの方法は、腎前性、内因性腎性、または腎後性ARFに関する1つ以上の既知の危険因子の先在性のために、腎機能に対する損傷の危険がある被験体における腎臓状態をモニタリングすることを包含し、検定結果(単数または複数)は被験体における腎臓状態の変化の発生または非発生と相関される。例えば、測定濃度(単数または複数)は、閾値と比較され得る。正方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。負方向マーカーに関しては、測定濃度が閾値を下回る場合に、腎機能の悪化が被験体に割り当てられ得る;代替的には、測定濃度が閾値を上回る場合に、腎機能の改善が被験体に割り当てられ得る。

0035

さらに他の実施形態では、本明細書中に記載される腎臓状態を評価するための方法は、被験体における腎損傷を分類するための方法である;すなわち、被験体における腎損傷が腎前性、内因性腎性または腎後性であるか否かを確定すること;および/またはこれらのクラスを、急性尿細管損傷急性糸球体腎炎急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症または浸潤性疾患のようなサブクラスにさらに細分すること;および/または被験体が特定のRIFLE段階に進行する尤度を割り当てることである。これらの実施形態では、検定結果(単数または複数)、例えば可溶性CD44抗原、アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカイン、ヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ、リンホタクチン、リンホトキシン−アルファ、ストロメリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカーの測定濃度は、特定のクラスおよび/またはサブクラスと相関される。以下は、好ましい分類実施形態である。

0036

好ましい分類実施形態では、これらの方法は、被験体における腎損傷が腎前性、内因性腎性または腎後性であるか否かを確定すること;および/またはこれらのクラスを、急性尿細管損傷、急性糸球体腎炎、急性尿細管間質性腎炎、急性血管腎症または浸潤性疾患のようなサブクラスにさらに細分すること;および/または被験体が特定のRIFLE段階に進行する尤度を割り当てることを包含し、検定結果(単数または複数)は、被験体に対する損傷分類と相関される。例えば、測定濃度は閾値と比較され、測定濃度が閾値を上回る場合には、特定の分類が割り当てられる;代替的には、測定濃度が閾値を下回る場合には、異なる分類が被験体に割り当てられ得る。

0037

これらの方法に用いるための所望の閾値に達するよう、種々の方法が当業者に用いられ得る。例えば閾値は、正常被験体で測定される腎損傷マーカーの75th、85th、90th、95thまたは99th百分位数を表す濃度を選択することにより、正常被験体の一集団から決定され得る。あるいは、閾値は、被験体の「罹患」集団、例えば損傷を蒙っているかまたは損傷に関する素因(例えば、ARFまたは何らかの他の臨床的結果、例えば死亡、透析、腎移植など)を有する被験体の集団から、このような被験体で測定される腎損傷マーカーの75th、85th、90th、95thまたは99th百分位数を表す濃度を選択することにより、決定され得る。別の代替法では、閾値は、同一被験体における腎損傷マーカーの事前の測定から決定され得る;すなわち、被験体における腎損傷マーカーのレベル一時的変化を用いて、危険度を被験体に割り当て得る。

0038

しかしながら、前記の考察は、本発明の腎損傷マーカーが対応する個々の閾値と比較されなければならない、ということを暗示するよう意図されない。検定結果を組合せるための方法は、多変量ロジスティック回帰対数線形モデルニューラルネットワーク解析、n−of−m解析決定木分析、マーカーの算定比率などの使用を包含し得る。このリストは、限定的であることを意味しない。これらの方法では、個々のマーカーを組合せることにより決定される複合体結果は、それがそれ自体マーカーであるよう処置され得る;すなわち、閾値は、個々のマーカーに関して本明細書中に記載されるような複合体結果に関して決定され得るし、この閾値と比較される個々の患者に関する複合体結果に関して決定され得る。

0039

2つの集団を識別する特定試験能力は、ROC解析を用いて確立され得る。例えば、腎臓状態における1つ以上の将来的変化を受け易い「第一」亜集団、ならびにそれを受け易くない第二亜集団から確立されるROC曲線(複数)は一ROC曲線を算定するために用いられ、その曲線下面積は試験の質の測定値を提供する。好ましくは、本明細書中に記載される試験は、0.5より大きい、好ましくは少なくとも0.6、さらに好ましくは0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、さらに好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95のROC曲線面積を提供する。

0040

ある態様において、1つ以上の腎損傷マーカーまたはこのようなマーカーの複合体の測定濃度は、連続変数として処理され得る。例えば、任意の特定の濃度は、被験体に関する腎機能の将来的低減、損傷の発生、分類などの対応する確率に変換され得る。さらに別の代替方法では、「第一」亜集団(例えば、腎臓状態、損傷の発生、分類などの1つ以上の将来的変化を受け易い)、ならびにそれを受け易くない「第二」亜集団のような「bin」に被験体の集団を分ける場合に、許容可能レベルの特異度および敏感度を、閾値が提供し得る。閾値は、試験精度の以下の測定値のうちの1つ以上によりこの第一および第二集団を分けるよう選択される:
1より大きい、好ましくは少なくとも約2以上または約0.5以下、さらに好ましくは少なくとも約3以上または約0.33以下、さらに好ましくは少なくとも約4以上または約0.25以下、さらに好ましくは少なくとも約5以上または約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上または約0.1以下のオッズ比
0.5より大きい、好ましくは少なくとも約0.6、さらに好ましくは少なくとも約0.7、さらに好ましくは少なくとも約0.8、さらに好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の特異度であり、対応する敏感度は、0.2より大きく、好ましくは約0.3より大きく、さらに好ましくは約0.4より大きく、さらに好ましくは少なくとも約0.5、さらに好ましくは約0.6、さらに好ましくは約0.7より大きく、さらに好ましくは約0.8より大きく、さらに好ましくは約0.9より大きく、最も好ましくは約0.95より大きい;
0.5より大きい、好ましくは少なくとも約0.6、さらに好ましくは少なくとも約0.7、さらに好ましくは少なくとも約0.8、さらに好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の敏感度であり、対応する特異度は、0.2より大きく、好ましくは約0.3より大きく、さらに好ましくは約0.4より大きく、さらに好ましくは少なくとも約0.5、さらに好ましくは約0.6、さらに好ましくは約0.7より大きく、さらに好ましくは約0.8より大きく、さらに好ましくは約0.9より大きく、最も好ましくは約0.95より大きい;
少なくとも約75%の敏感度であり、少なくとも約75%の特異度と組合される;
1より大きい、少なくとも約2、さらに好ましくは少なくとも約3、さらに好ましくは少なくとも約5、最も好ましくは少なくとも約10の陽性尤度比(敏感度/(1−特異度)として算定される);あるいは
1未満、約0.5以下、さらに好ましくは約0.3以下、最も好ましくは約0.1以下の陰性尤度比((1−敏感度)/特異度として算定される)。
上記の測定値のいずれかについての文脈中の「約」という用語は、所定の測定値の+/−5%を指す。

0041

被験体における腎臓状態を査定するためには、多重閾値も用いられ得る。例えば、腎臓状態、損傷の発生、分類などにおける1つ以上の将来的変化を受け易い「第一」亜集団、ならびにそのように受け易くない「第二」亜集団は、単一群併合され得る。次いで、この群は、3つ以上の等しい部分に細分される(細分の数によって、三分位数四分位数五分位数など)。オッズ比は、それらが入る細分画に基づいて被験体に割り当てられる。三分位数を考えると、最低または最高三分位数は、他の細分の比較のための参照として用いられ得る。この参照細分は、オッズ比1を与えられる。第二の三分位数は、その第一の三分位数に比例するオッズ比を割り当てられる。すなわち、第二の三分位数における誰かは、第一の三分位数における誰かと比較した場合に腎臓状態の1つ以上の将来的変化を3倍以上蒙ると思われる。第三の三分位数も、その第一の三分位数に比例するオッズ比を割り当てられる。

0042

ある実施形態では、検定方法は、イムノアッセイである。このような検定に用いるための抗体は、当該全長腎損傷マーカーを特異的に結合し、それと「関連づけ」られる1つ以上のポリペプチドも結合し得る(その用語は本明細書中で後で定義される)。多数のイムノアッセイフォーマットが、当業者に知られている。好ましい体液試料は、尿、血液、血清唾液涙液および血漿からなる群から選択される。

0043

前記方法のステップは、本明細書中に記載される方法における単離に腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)が用いられるということを意味すると解釈されるべきでない。むしろ、付加的変数または他の臨床的指数が、本明細書中に記載される方法に含まれ得る。例えば、危険度層化法、診断法分類法およびモニタリング法などは、人口学的情報(例えば、体重、性別年齢人種)、病歴(例えば、家族歴外科手術の種類、先在性疾患、例えば動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、タンパク尿、腎機能不全または敗血症、NSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イフォスファミド、重金属、メトトレキセート、放射線不透過性造影剤またはストレプトゾトシンのような毒素曝露の型)、臨床的変数(例えば、血圧、温度、呼吸数)、危険度スコアAPACHEスコア、PREDICTスコアUA/NSTEMIに関するTIMI危険度スコア、フラミンガム危険度スコア)、糸球体濾過率、概算糸球体濾過率、尿産生率、血清または血漿クレアチニン濃度、尿クレアチニン濃度ナトリウム排泄分画、尿ナトリウム濃度、尿クレアチニン対血清または血漿クレアチニン比、尿比重、尿オスモル濃度尿中尿素窒素対血漿尿素窒素比、血漿BUN対クレアチニン比、尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニン)として算定される腎不全指数、血清または血漿好中球ゼラチナーゼ(NGAL)濃度、尿NGAL濃度、血清または血漿シスタチンC濃度、血清または血漿心臓トロポニン濃度、血清または血漿BNPの濃度、血清または血漿NTプロBNP濃度、ならびに血清または血漿プロBNP濃度からなる群から選択される被験体に関して測定された1つ以上の変数と、検定結果(単数または複数)を組合せ得る。1つ以上の腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)と組合せられ得る腎機能の他の測定法は、本明細書中で後に、ならびにHarrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830およびCurrent Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815(これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される)に記載されている。

0044

1つ以上のマーカーが測定される場合、個々のマーカーは同時に得られる試料中で測定され得るし、あるいは異なる(例えば、より早いまたはより遅い)時点で得られた試料から決定され得る。個々のマーカーは、同一のまたは異なる体液試料に関しても測定され得る。例えば、ある腎損傷マーカーは血清または血漿試料中で測定され得るし、別の腎損傷マーカーは尿試料中で測定され得る。さらに、尤度の割当は、個々の腎損傷マーカー検定結果を、1つ以上の付加的変数における一過性変化と組合せ得る。

0045

種々の関連態様において、本発明は、本明細書中に記載される方法を実施するための装置およびキットにも関する。適切なキットは、記載された腎損傷マーカーのうちの少なくとも1つに関する検定を実施するために十分な試薬を、記載閾値比較を実施するための使用説明書一緒に包含する。

0046

ある実施形態では、このような検定を実施するための試薬は検定装置で提供され、このような検定装置は、このようなキットに包含され得る。好ましい試薬は、1つ以上の固相抗体を含み、固相抗体は、固体支持体に結合される意図されたバイオマーカー標的(単数または複数)を検出する抗体を含み得る。サンドイッチイムノアッセイの場合、このような試薬は1つ以上の検出可能的に標識された抗体も含み、検出可能的標識抗体は、検出可能な標識と結合される意図されたバイオマーカー標的(単数または複数)を検出する抗体を含み得る。検定装置の一部として提供され得る付加的な任意の素子は、本明細書中で後述される。

0047

検出可能な標識としては、それ自体検出可能である分子(例えば、蛍光部分電気化学的標識、ecl(電気化学的発光)標識、金属キレートコロイド金属粒子など)、ならびに検出可能な反応生成物の産生により(例えば、酵素、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼアルカリ性ホスファターゼなど)、あるいはそれ自体検出可能であり得る特異的結合分子の使用により(例えば、二次抗体ビオチンジゴキシゲニンマルトースオリゴヒスチジン、2,4−ジニトロベンゼンフェニルアルセネート、ssDNA、dsDNAなどと結合する標識化抗体)、間接的に検出され得る分子が挙げられ得る。

0048

シグナル発生素子からのシグナルの生成は、当該技術分野で周知の種々の光学的、音響学的および電気化学的方法を用いて実施され得る。検出モードの例としては、蛍光放射化学的検出、反射率吸光度電流測定電気伝導力、インピーダンス干渉測定偏光解析などが挙げられる。これらの方法のうちのあるものでは、固相抗体は、シグナルの生成のために変換器(例えば、回析格子電気化学センサーなど)に連結されるが、一方、他のものでは、シグナルは、固相抗体から空間的に離れている変換器により生成される(例えば、励起光源および光学検出器を用いる蛍光計)。この一覧は、限定的であるよう意図されない。抗体ベースバイオセンサーは、標識化分子の必要性を任意に排除する分析物の存在または量を決定するためにも用いられ得る。

図面の簡単な説明

0049

コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された尿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された尿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿料中の、ならびにコホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例6に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0またはRを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例7に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階Rに達したが、それを超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例8に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
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コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。
コホート1(RIFLE段階0を超える進行を示さなかった患者)に関して収集された血漿試料中の、ならびにコホート2において段階Fに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験体から収集された血漿試料中のマーカーレベルの比較のために、実施例9に従って決定されたデータ表を示す。表は、種々のマーカーに関する種々の閾値(カットオフ)レベルでの記述統計、AUC分析、ならびに敏感度、特異度およびオッズ比算定を示す。

実施例

0050

本発明は、1つ以上の腎損傷マーカーの測定による、腎機能に対する損傷、腎機能低減、および/または急性腎不全に罹患しているか、または罹患する危険がある被験体における診断、示差的診断、危険度層化、モニタリング、分類、および治療レジメンの決定のための方法および組成物に関する。種々の実施形態では、可溶性CD44抗原、アンギオポエチン−1、可溶性アンギオポエチン−1受容体、C−X−Cケモカインモチーフ5、可溶性エンドグリン、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1、エリスロポエチン、可溶性フラクタルカイン、ヘムオキシゲナーゼ1、可溶性インターロイキン−1受容体II型、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ、リンホタクチン、リンホトキシン−アルファ、ストロメリシン−1、C−Cモチーフケモカイン22、C−Cモチーフケモカイン5およびトロンボスポンジン−1からなる群から選択される1つ以上のマーカー、あるいはそれに関連した1つ以上のマーカーの測定濃度が、被験体の腎臓状態と相関される。

0051

この文書の目的のために、以下の定義が適用される:
本明細書中で用いる場合、「腎機能に対する損傷」は、腎臓機能の測定値の突然の(14日以内、好ましくは7日以内、さらに好ましくは72時間以内、さらに好ましくは約48時間以内)測定可能な低減である。このような損傷は、例えば糸球体濾過率または概算GFRの低下、尿排出量の低減、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンCの増加、腎臓代替療法の要請などにより確認され得る。「腎機能における改善」は、腎機能の測定値の突然の(14日以内、好ましくは7日以内、さらに好ましくは72時間以内、さらに好ましくは約48時間以内)測定可能な増加である。GFRを測定するおよび/または概算するための好ましい方法は、本明細書中に後述される。
本明細書中で用いる場合、「腎機能低減」は、0.1mg/dL以上(≧8.8μmol/L)の血清クレアチニンの絶対的増加、20%以上(基線の1.2倍)の血清クレアチニンの増加%、または尿排出量の低減(0.5ml/kg/時間未満の実証された乏尿)により確認される腎機能の突然の(14日以内、好ましくは7日以内、さらに好ましくは72時間以内、さらに好ましくは約48時間以内)低減である。
本明細書中で用いる場合、「急性腎不全」または「ARF」は、0.3mg/dL以上(≧26.4μmol/l)の血清クレアチニンの絶対的増加、50%以上(基線の1.5倍)の血清クレアチニンの増加%、または尿排出量の低減(少なくとも6時間の間の0.5ml/kg/時間未満の実証された乏尿)により確認される腎機能の突然の(14日以内、好ましくは7日以内、さらに好ましくは72時間以内、さらに好ましくは約48時間以内)低減である。この用語は、「急性腎損傷」または「AKI」と同義である。

0052

これに関しては、イムノアッセイから得られるシグナルは、1つ以上の抗体と標的生体分子(すなわち分析物)、ならびに抗体が結合する必要なエピトープ(単数または複数)を含有するポリペプチド間で形成される複合体の直接的結果である、と当業者は理解するであろう。このような検定は全長バイオマーカーを検出し得るし、検定結果は、当該バイオマーカーの濃度として表され、検定からのシグナルは実際に、試料中に存在するこのような「免疫反応性」ポリペプチド全ての結果である。バイオマーカーの発現は、イムノアッセイ以外の手段、例えばタンパク質測定(例えばドットブロットウエスタンブロットクロマトグラフィー法質量分光分析など)ならびに核酸測定(mRNA定量)によっても確定され得る。このリストは限定的であるよう意図されない。

0053

本明細書中で用いる場合、「CD44抗原」という用語は、CD44抗原前駆体由来生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P01670(配列番号1))。

0054

最も好ましくは、CD44抗原検定は、1つ以上の可溶型のCD44抗原を検出する。CD44抗原は、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型タンパク質分解により生成された可溶型のCD44抗原中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、CD44抗原において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-20 20シグナル配列
21-742 722 CD44抗原
21-646 629細胞外
650-670 21膜貫通
671-742 72細胞質

さらに、16の代替的スプライス形態のCD44抗原が知られている。各々は、本発明の目的のためのCD44抗原とみなされ、これらの代替的スプライス形態の各々の可溶型は、本発明の目的のための可溶性CD44抗原とみなされる。

0055

本明細書中で用いる場合、「アンギオポエチン−1」という用語は、アンギオポエチン−1前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot Q15389(配列番号2))。

0056

以下のドメインが、アンギオポエチン−1において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-15 15シグナルペプチド
16-498 483 アンギオポエチン−1

0057

本明細書中で用いる場合、「アンギオポエチン−1受容体」という用語は、アンギオポエチン−1受容体前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot Q02763(配列番号3))。

0058

最も好ましくは、アンギオポエチン−1受容体検定は、1つ以上の可溶型のアンギオポエチン−1受容体を検出する。アンギオポエチン−1受容体は、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型のアンギオポエチン−1受容体中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、アンギオポエチン−1受容体において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-22 22シグナルペプチド
23-1124 1102 アンギオポエチン−1受容体
23-745 723細胞外
746-770 25膜貫通
771-1124 354 細胞質

0059

本明細書中で用いる場合、「C−X−Cモチーフケモカイン5」という用語は、C−X−Cモチーフケモカイン5前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P42830(配列番号4))。

0060

以下のドメインが、C−X−Cモチーフケモカイン5において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-36 36シグナルペプチド
37-114 78 C−X−Cモチーフケモカイン5

さらに、末梢血単球からの分泌後、タンパク質分解的切断により、残基44〜114および45〜114を表す切断形態が産生される。

0061

本明細書中で用いる場合、「エンドグリン」という用語は、エンドグリン前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P17813(配列番号5))。

0062

最も好ましくは、エンドグリン検定は、1つ以上の可溶型のエンドグリンを検出する。エンドグリンは、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型のエンドグリン中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、エンドグリンにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-25 25シグナルペプチド
26-658 633 エンドグリン
26-586 561細胞外
587-611 25膜貫通
612-658 47 細胞質

0063

本明細書中で用いる場合、「腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質−1」という用語は、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P16422(配列番号6))。

0064

最も好ましくは、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1検定は、1つ以上の可溶型の腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1を検出する。腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1は、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型の腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-23 23シグナルペプチド
24-314 291 腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1
24-265 242細胞外
266-288 23膜貫通
289-314 26 細胞質

0065

本明細書中で用いる場合、「エリスロポエチン」という用語は、エリスロポエチン前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P01588(配列番号7))。

0066

以下のドメインが、エリスロポエチンにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-27 27シグナルペプチド
28-193 166 エリスロポエチン
190-193 4プロペプチド
193-193 1 プロペプチド

0067

本明細書中で用いる場合、「フラクタルカイン」という用語は、フラクタルカイン前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P78423(配列番号8))。

0068

最も好ましくは、フラクタルカイン検定は、1つ以上の可溶型のフラクタルカインを検出する。フラクタルカインは、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型のフラクタルカイン中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、フラクタルカインにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-24 24シグナルペプチド
25-397 373 フラクタルカイン
25-341 317細胞外
342-362 21膜貫通
363-397 35 細胞質

0069

本明細書中で用いる場合、「ヘムオキシゲナーゼ1」という用語は、ヘムオキシゲナーゼ1前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P09601(配列番号9))。

0070

以下のドメインが、ヘムオキシゲナーゼ1において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-288 288 ヘムオキシゲナーゼ1
25 1ヘム軸方向リガンド

0071

本明細書中で用いる場合、「インターロイキン−1受容体II型」という用語は、インターロイキン−1受容体II型前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P27930(配列番号10))。

0072

最も好ましくは、インターロイキン−1受容体II型検定は、1つ以上の可溶型のインターロイキン−1受容体II型を検出する。インターロイキン−1受容体II型は、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型のインターロイキン−1受容体II型中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、インターロイキン−1受容体II型において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-13 13シグナルペプチド
14-398 385 インターロイキン−1受容体II型
14-343 330細胞外
344-369 26膜貫通
370-398 29 細胞質

0073

本明細書中で用いる場合、「インターロイキン−6受容体サブユニットアルファ」という用語は、インターロイキン−6受容体サブユニットアルファ前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P08887(配列番号11))。

0074

最も好ましくは、インターロイキン−6受容体サブユニットアルファ検定は、1つ以上の可溶型のインターロイキン−6受容体サブユニットアルファを検出する。インターロイキン−6受容体サブユニットアルファは、大型の細胞外ドメインを有する1回膜貫通型タイプI膜タンパク質であって、このほとんどまたは全部が、膜貫通ドメインの全部または一部を欠く代替的スプライシング事象により、あるいは膜結合型のタンパク質分解により生成された可溶型のインターロイキン−6受容体サブユニットアルファ中に存在する。イムノアッセイの場合、この細胞外ドメイン内のエピトープと結合する1つ以上の抗体を用いて、これらの可溶型(単数または複数)を検出し得る。以下のドメインが、インターロイキン−6受容体サブユニットアルファにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-19 19シグナルペプチド
20-468 449 インターロイキン−6受容体サブユニットアルファ
20-365 346細胞外
366-386 21膜貫通
387-468 82 細胞質

0075

本明細書中で用いる場合、「リンホタクチン」という用語は、リンホタクチン前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P47992(配列番号12))。

0076

以下のドメインが、リンホタクチンにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-21 21シグナルペプチド
22-114 93 リンホタクチン

0077

本明細書中で用いる場合、「リンホトキシン−アルファ」という用語は、リンホトキシン前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P01374(配列番号13))。

0078

以下のドメインが、リンホトキシン−アルファにおいて同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-34 34シグナルペプチド
35-205 171 リンホトキシン−アルファ

0079

本明細書中で用いる場合、「ストロメリシン−1」という用語は、ストロメリシン−1前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P08254(配列番号14))。

0080

以下のドメインが、ストロメリシン−1において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-17 17シグナルペプチド
18-99 82プロペプチド
100-477 378 ストロメリシン−1

0081

本明細書中で用いる場合、「C−Cモチーフケモカイン22」という用語は、C−Cモチーフケモカイン22前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot O00626(配列番号15))。

0082

以下のドメインが、C−Cモチーフケモカイン22において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-24 24シグナルペプチド
25-93 69 C−Cモチーフケモカイン22

0083

本明細書中で用いる場合、「C−Cモチーフケモカイン5」という用語は、C−Cモチーフケモカイン5前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P13501(配列番号16))。

0084

以下のドメインが、C−Cモチーフケモカイン5において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-23 23シグナルペプチド
24-91 68 C−Cモチーフケモカイン5

0085

さらに、残基26〜91および27〜91を表す形態は、報告によれば、C−Cモチーフケモカイン5の翻訳後切断により形成される。

0086

本明細書中で用いる場合、「トロンボスポンジン−1」という用語は、トロンボスポンジン−1前駆体由来の生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す(Swiss−Prot P07996(配列番号17))。

0087

以下のドメインが、トロンボスポンジン−1において同定されている:

残基 長さ ドメインID
1-18 18シグナルペプチド
19-1170 1152 トロンボスポンジン−1
24-221 198 TSPN末端
316-373 58 VWFC

0088

本明細書中で用いる場合、分析物の「量または存在にシグナルを関連づける」という用語は、この解釈を表す。検定シグナルは、典型的には、既知濃度の当該分析物を用いて算定される標準曲線の使用により、分析物の存在または量に関連づけられる。この用語を本明細書中で用いる場合、生理学的に関連する濃度の分析物の存在または量を示す検出可能なシグナルを検定が生じ得るならば、検定は、分析物を「検出するよう設計」される。抗体エピトープは8アミノ酸オーダーで存在するため、当該マーカーを検出するよう設計されたイムノアッセイは、検定に用いられる単数または複数の抗体と結合するために必要なエピトープ(単数または複数)をポリペプチドが含有する限り、マーカー配列に関連するポリペプチドも検出する。「関連マーカー」という用語は、バイオマーカー、例えば本明細書中に記載される腎損傷マーカーのうちの1つに関して本明細書中で用いる場合、特定のマーカーの1つ以上の断片、変異体などを、あるいはそれ自体マーカーの代用物として、または無関係なバイオマーカーとして検出され得るその生合成親物質を指す。この用語は、結合タンパク質、受容体、ヘパリン、脂質、糖などのような付加的種と複合体形成されるバイオマーカー前駆体から得られる生物学的試料中に存在する1つ以上のポリペプチドを指す。

0089

「正方向」マーカーという用語は、本明細書中で用いる場合、その疾患または症状に罹患していない被験体に比して、疾患または症状に罹患している被験体において増大されたと測定されるマーカーを指す。「負方向」マーカーという用語は、本明細書中で用いる場合、その疾患または症状に罹患していない被験体に比して、疾患または症状に罹患している被験体において低減されたと測定されるマーカーを指す。

0090

「被験体」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒトまたは非ヒト生物体を指す。したがって、本明細書中に記載される方法および組成物は、ヒトおよび獣医学的疾患の両方に適用可能である。さらに、被験体は好ましくは生きている生物体であるが、しかし本明細書中に記載される本発明は、同様に死後分析に用いられ得る。好ましい被験体はヒトであり、最も好ましくは「患者」であって、これは、本明細書中で用いる場合、疾患または症状のために医療を受けている生きたヒトを指す。これは、病変徴候に関して検査されている限定疾病を有さないヒトを包含する。

0091

好ましくは、分析物は、試料中で測定される。このような試料は、被験体から得られるし、あるいは被験体に提供されるよう意図された生物学的物質から得られる。例えば、試料は、被験体中への考え得る移植に関して評価されている腎臓から得られ、分析物測定値は先在する損害に関して腎臓を評価するために用いられ得る。好ましい試料は、体液試料である。

0092

「体液試料」という用語は、本明細書中で用いる場合、当該被験体、例えば患者または移植ドナーの診断、予後、分類または評価の目的のために得られる体液の試料を指す。ある実施形態では、このような試料は、進行中の症状の結果、または症状に及ぼす治療レジメンの作用を確定する目的のために得られる。好ましい体液試料としては、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、および胸水が挙げられる。さらに、ある体液試料は、分別または精製手順後、例えば血清または血漿構成成分への全血分離後、より容易に分析される、と当業者は理解する。

0093

「診断」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者が所定の疾患または症状に罹患しているか否かについての確率(「尤度」)を、当業者が概算し、および/または決定し得る方法を指す。本発明の場合、「診断」は、本発明の腎損傷マーカーに関する検定、もっとも好ましくはイムノアッセイの結果を、任意に他の臨床的特性と一緒に用いて、試料が得られ、検定された被験体に関する急性腎損傷またはARFの診断(すなわち、発生または非発生)に至ることを包含する。このような診断が「確定される」ということは、診断が100%正確であることを意味するよう意図されない。多数のバイオマーカーが、多数の症状を示す。熟練臨床医は、情報の真空状態にバイオマーカー結果を用いず、むしろ、試験結果が他の臨床指標と一緒に用いられて、診断に至る。したがって、予定診断閾値の一方の側における測定バイオマーカーレベルは、予定診断閾値の他方の側における測定レベルに比して、被験体における疾患の発生のより大きい尤度を示す。

0094

同様に、予後危険度は、所定の経過または結果が起きるであろう確率(「尤度」)を合図する。罹患率の確率増大(例えば、悪化しつつある腎機能、将来的ARFまたは死亡)と順次関連づけられる予後指標のレベルまたはレベルの変化は、患者における悪い結果の「尤度増大を示す」こととして言及される。

0095

マーカー検定

0096

概して、イムノアッセイは、当該バイオマーカーを含有するか、含有すると思われる試料を、バイオマーカーと特異的に結合する少なくとも1つの抗体と接触させることを包含する。次いで、試料中のポリペプチドと抗体との結合により形成される複合体の存在または量を示すシグナルが生成される。シグナルは、次に、試料中の存在または量と関連づけられる。バイオマーカーの検出および分析のための多数の方法および装置が当業者に周知である。例えば、米国特許第6,143,576号;第6,113,855号;第6,019,944号;第5,985、579号;第5,947,124号;第5,939,272号;第5,922,615号;第5,885,527号;第5,851、776号;第5,824,799号;第5,679,526号;第5,525,524号および第5,480,792号、ならびにThe Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994(これらの記載内容は、全ての表、図面および特許請求の範囲を含めて、各々、参照により本明細書中で援用される)を参照されたい。

0097

当該技術分野で既知の検定装置および方法は、種々のサンドイッチ競合または非競合検定フォーマットで標識化分子を利用して、当該バイオマーカーの存在または量と関連づけられるシグナルを生成し得る。適切な検定フォーマットとしては、クロマトグラフィー法、質量分光分析法およびタンパク質「ブロッティング」法も挙げられる。さらに、ある方法および装置、例えばバイオセンサーおよび光学的イムノアッセイを用いて、標識化分子を必要とせずに、分析物の存在または量を決定し得る。例えば、米国特許第5,631,171号および第5,955,377号(これらの記載内容は、全ての表、図面および特許請求の範囲を含めて、各々、参照により本明細書中で援用される)を参照されたい。ロボット機器、例えばベックマンACCESS(登録商標)、アボットAXSYM(登録商標)、ロッシュELECSYS(登録商標)、デイドベーリングSTRATUS(登録商標)システム(これらに限定されない)は、イムノアッセイを実施し得るイムノアッセイ分析器の1つである、ということも当業者は理解する。しかし、任意の適切なイムノアッセイ、例えば酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイRIA)、競合的結合検定などが利用され得る。

0098

抗体または他のポリペプチドは、検定に用いるために種々の固体支持体上で固定され得る。特異的結合成員を固定するために用いられ得る固相は、固相結合検定における固相として開発され、および/または用いられるものを包含する。適切な固相の例としては、膜フィルターセルロースベースの紙、ビーズ(例えば、高分子ラテックスおよび常磁性粒子)、ガラスケイ素ウエハーマイクロ粒子ナノ粒子、TentaGels、AgroGels、PEGAゲル、SPOCCゲルおよびマルチウェルプレートが挙げられる。検定ストリップは、固体支持体上のアレイ中の抗体または複数の抗体を被覆することにより調製され得る。次いで、このストリップ試験試料中に浸漬され、次に、洗浄および検出ステップを通して迅速に処理されて、測定可能なシグナル、例えば着色スポットを生成する。抗体または他のポリペプチドは、検定装置表面に直接接合することにより、または間接的に結合することにより、検定装置の特定帯域に結合され得る。後者の場合の一例では、抗体または他のポリペプチドは、粒子または他の固体支持体上に固定され、その固体支持体は装置表面に固定され得る。

0099

生物学的検定は検定のための方法を要し、結果の定量のための最も一般的な方法の1つは、試験されている生物学的系における構成成分の1つに対する親和性を有するタンパク質または核酸と検出可能な標識を接合することである。検出可能な標識としては、それ自体検出可能である分子(例えば、蛍光部分、電気化学的標識、金属キレートなど)、ならびに検出可能な反応生成物の産生により(例えば酵素、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼなど)、またはそれ自体検出可能であり得る特異的結合分子により(例えば、ビオチン、ジゴキシゲニン、マルトース、オリゴヒスチジン、2,4−ジニトロベンゼン、フェニルアルセネート、ssDNA、dsDNAなど)間接的に検出され得る分子が挙げられる。

0100

固相および検出可能な標識接合体の調製は、しばしば、化学的架橋剤の使用を包含する。架橋試薬は、少なくとも2つの反応基を含有し、一般的にホモ官能性架橋剤同一反応基を含有する)およびヘテロ官能性架橋剤(非同一反応基を含有する)に分けられる。アミンスルフヒドリルを介して結合するかまたは非特異的に反応するホモ二官能性架橋剤は、多数の商業的供給元から入手可能である。マレイミドアルキルおよびアリールハロゲン化物、アルファ−ハロアシルおよびピリジルジスルフィドは、チオール反応基である。マレイミド、アルキルおよびアリールハロゲン化物、ならびにアルファ−ハロアシルは、スルフヒドリルと反応してチオールエーテル結合を形成するが、一方、ピリジルジスルフィドはスルフヒドリルと反応して混合ジスルフィドを生成する。ピリジルジスルフィド生成物は、切断可能である。イミドエステルは、タンパク質−タンパク質架橋のためにも非常に有用である。各々が首尾よく接合するために異なる属性併有する種々のヘテロ二官能性架橋剤は、市販されている。

0101

ある態様において、本発明は、記載された腎損傷マーカーの分析のためのキットを提供する。キットは、腎損傷マーカーを結合する少なくとも1つの抗体を含む少なくとも1つの試験試料の分析のための試薬を含む。キットは、本明細書中に記載される1つ以上の診断および/または予後相関を実施するための装置および使用説明書も包含し得る。好ましいキットは、サンドイッチ検定を実施するための抗体対、または分析物に関する競合検定を実施するための標識種を含む。好ましくは、抗体対は、固相と接合される第一抗体、ならびに検出可能な標識と接合される第二抗体を含み、この場合、第一および第二抗体の各々は腎損傷マーカーを結合する。最も好ましくは、抗体の各々は、モノクローナル抗体である。キットの使用のための、ならびに相関を実施するための使用説明書はラベリングの形態であって、これは、その製造、輸送販売または使用の間の任意の時点でキットに貼り付けられるか、そうでなければ添えられる任意の書かれたまたは記録されたものを指す。例えば、ラベリングという用語は、宣伝広告用リーフレットおよびパンフレット包装材、使用説明書、オーディオまたはビデオカセットコンピューターディスク、ならびにキット上に直接印刷された書き込みを包含する。

0102

抗体

0103

「抗体」という用語は、本明細書中で用いる場合、抗原またはエピトープを特異的に結合し得る単数または複数の免疫グロブリン遺伝子、あるいはその断片に由来するか、その後にモデル化されるか、または実質的にコードされるペプチドまたはポリペプチドを指す。例えば、Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993);Wilson (1994; J. Immunol. Methods175: 267-273);Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25: 85-97を参照されたい。抗体という用語は、抗原結合部分、すなわち、抗原を結合する能力を保持する「抗原結合部位」(例えば、断片、亜配列、相補性決定領域(CDR))、例えば(i)Fab断片、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片;(ii)F(ab’)2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546);ならびに(vi)単離相補性決定領域(CDR)を含む。一本鎖抗体も、参照により「抗体」という用語に含まれる。

0104

本明細書中に記載されるイムノアッセイに用いられる抗体は、好ましくは、本発明の腎損傷マーカーと特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、上記のように、抗体が結合するエピトープ(単数または複数)を表示する任意のポリペプチドと抗体が結合するため、抗体は専らその意図された標的と結合する、ということを示すよう意図されない。むしろ、抗体は、その意図される標的が、適切なエピトープ(単数または複数)を表示しない非標的分子に対するその親和力と比較した場合に、その意図される標的に対するその親和力が約5倍であるならば、「特異的に結合する」。好ましくは、抗体の親和力は、非標的分子に対するその親和力より、標的分子に対して少なくとも約5倍、好ましくは10倍、さらに好ましくは25倍、さらに好ましくは50倍、最も好ましくは100倍またはそれ以上である。好ましい実施形態では、好ましい抗体は、少なくとも約107M−1、好ましくは約108M−1〜約109M−1、約109M−1〜約1010M−1、または約1010M−1〜約1012M−1の親和力で結合する。

0105

親和力は、Kd=koff/kon(koffは解離速度定数であり、Konは会合速度定数であり、そしてKdは平衡定数である)として算定される。親和力は、種々の濃度(c)での標識化リガンドの結合された分画(r)を測定することにより、平衡で決定され得る。データは、スキャッチャードの式を用いてグラフに示される:r/c=K(n−r):式中、r=平衡での結合リガンドモル数/受容体のモル数;c=平衡での遊離リガンド濃度;K=平衡会合定数;およびn=受容体分子当たりのリガンド結合部位の数。グラフ解析により、r/cはY軸上にプロットされ、これに対してrはX軸上にプロットされて、スキャッチャード・プロットを生じる。スキャッチャード解析による抗体親和力測定値は、当該技術分野でよく知られている。例えば、van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991;Nelson and Griswold, Comput. MethodsPrograms Biomed. 27: 65-8, 1988を参照されたい。

0106

「エピトープ」という用語は、抗体との特異的結合を可能にする抗原決定基を指す。エピトープは、通常は、アミノ酸または糖側鎖のような分子の化学的活性表面基からなり、通常は、特定の三次元構造特性、ならびに比電荷特性を有する。立体配座および非立体配座エピトープは、前者との結合は変性溶媒の存在下で失われるが、後者の場合は失われない、という点で区別される。

0107

多数の出版物が、選択分析物との結合に関してポリペプチドのライブラリーを生成し、スクリーニングするためのファージ表示技法の使用を考察している。例えば、Cwirla et al., P. Natl. Acad. Sci. USA 87, 6378-82, 1990;Devlin et al., Science 249, 404-6, 1990, Scott and Smith, Science 249, 386-88, 1990;および米国特許第5,571,698号(Ladnerら)を参照されたい。ファージ表示法基本概念は、スクリーニングされるべきポリペプチドをコードするDNAとポリペプチドとの間の物理会合の確立である。この物理的会合は、ポリペプチドをコードするファージゲノムを取り囲むキャプシドの一部としてポリペプチドを表示するファージ粒子により提供される。ポリペプチドとそれらの遺伝物質との間の物理的会合の確立は、異なるポリペプチドを保有する非常に多くのファージの同時質量スクリーニングを可能にする。標的に対する親和力を有するポリペプチドを表示するファージはその標的と結合し、これらのファージは、標的に対する親和力スクリーニングにより濃化される。これらのファージから表示されるポリペプチドの同一性は、それらのそれぞれのゲノムから決定され得る。これらの方法を用いて、所望の標的に対する結合親和力を有すると同定されたポリペプチドは、次に、慣用的手段により大量に合成され得る。例えば、米国特許第6,057,098号(この記載内容は各々、全ての表、図および特許請求の範囲を含めて、参照により本明細書中で援用される)を参照されたい。

0108

これらの方法により生成される抗体は、次に、当該精製ポリペプチドとの親和性および特異性に関して先ずスクリーニングし、所望により、その結果を、結合から除外されることが望ましいポリペプチドとの抗体の親和性および特異性と比較することにより選択され得る。スクリーニング手順は、微量滴定プレート別個ウェル中の精製ポリペプチドの固定化を包含し得る。次に、潜在的抗体または抗体の群を含有する溶液は、それぞれの微量滴定ウェル中に入れられて、約30分〜2時間、インキュベートされる。次いで、微量滴定ウェルは洗浄され、標識化第二抗体(例えば、産生される抗体がマウス抗体である場合、アルカリ性ホスファターゼと接合された抗マウス抗体)がウェルに付加されて、約30分間インキュベートされ、次に洗浄される。基質がウェルに付加され、発色反応出現すると、この場合は、固定化ポリペプチド(単数または複数)に対する抗体が存在する。

0109

そのように同定された抗体は、次いで、選択される検定計画において親和性および特異性に関してさらに分析され得る。標的タンパク質に関するイムノアッセイの開発に際して、精製標的タンパク質は、選択された抗体を用いてイムノアッセイの敏感度および特異度を判断する標準として作用する。種々の抗体の結合親和度は異なり得る;ある抗体対(例えば、サンドイッチ検定において)は互いに立体的干渉し得るなどが生じるので、抗体の検定性能は、抗体の絶対親和度および特異度より重要な尺度であり得る。
検定相関

0110

「相関する」という用語は、バイオマーカーの使用に関して本明細書中で用いられる場合、患者におけるバイオマーカー(単数または複数)の存在または量を、所定の症状に罹患していることが知られているか、またはその危険があることが知られている人における;あるいは所定の症状を有さないことが知られている人における、その存在または量と比較することを指す。しばしば、これは、バイオマーカー濃度の形での検定結果を、疾患の発生または非発生あるいは何らかの将来的結果の尤度を示すために選択される予定閾値と比較するという形を取る。

0111

診断閾値を選択することは、とりわけ、疾患の確率についての考察、異なる試験閾値での真のおよび正しくない診断の分布、ならびに診断に基づいた治療の結果(または治療の失敗)を包含する。例えば、非常に有効であり、低レベルの危険度を有する特定の療法を施すことを考える場合、臨床医は実質的な診断の不確実性を許容し得るため、試験はほとんど必要でない。他方で、治療選択肢余り有効でなく、危険度がより高い場合、臨床医はしばしば、高度の診断的確実性を必要とする。したがって、費用便益分析は、診断閾値の選択に関与する。

0112

適切な閾値は、種々の方法で決定され得る。例えば、心臓トロポニンを用いる急性心筋梗塞の診断に関する推奨される一診断閾値は、正常集団に認められる濃度の第97.5百分位数である。別の方法は、同一患者からの連続試料を調べることであり、この場合、前の「基線」結果を用いて、バイオマーカーレベルの一時的変化に関してモニタリングする。

0113

決定閾値を選択するために、集団研究も用いられ得る。受信者動作特性(「ROC」)は、レーダー画像の解析のために第二次大戦中に開発されたシグナル検出理論の分野から生じた。ROC解析は、しばしば、「罹患」亜集団を「非罹患」亜集団と最良に区別し得る閾値を選択するために用いられる。この場合の擬陽性は、ヒトが陽性の評価を得たが、しかし実際には疾患を有さない場合に起こる。一方、擬陰性は、健常であることを示唆する陰性の評価を得たが、実際には疾患を有する場合に生じる。ROC曲線を描くためには、決定閾値は絶えず変更されるので、真の陽性率TPR)および擬陽性率(FPR)が決定される。TPRは敏感度と等価であり、FPRは1−特異度と等しいため、ROCグラフは、時として、敏感度対(1−特異度)プロットと呼ばれる。完全試験は1.0のROC曲線下面積を有する;無作為試験は、0.5の面積を有する。閾値は、特異度および敏感度の許容可能なレベルを提供するよう選択される。

0114

この文脈では、「罹患」は、ある特性(疾患または症状の存在、あるいは何らかの結果の発生)を有する集団を指すよう意図され、「非罹患」は、その特性を欠く集団を指すよう意図される。単一決定閾値がこのような方法の最も簡単な適用である一方、多重決定閾値が用いられ得る。例えば、第一閾値より下では、疾患の非存在が相対的に高い信頼度で割り当てられ、第二閾値より上では、疾患の存在が相対的に高い信頼度で割り当てられ得る。2つの閾値間は、不確定であるとみなされ得る。これは、本質的にのみ、例として役立つよう意図される。

0115

閾値比較のほかに、検定結果を患者分類(疾患の発生または非発生、結果の尤度など)と相関させるための他の方法としては、決定木ルールセットベイズ法およびニューラルネットワーク法が挙げられる。これらの方法は、被験体が複数の分類のうちの一分類に属する程度を表す確率値を生じ得る。

0116

試験精度の測定値は、Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003に記載されたように得られ、所定のバイオマーカーの有効性を確定するために用いられ得る。これらの測定値としては、敏感度および特異度、予測値、尤度比、診断オッズ比、およびROC曲線面積が挙げられる。ROCプロットの曲線下面積(「AUC」)は、分類者が、無作為選択陽性例を無作為選択陰性例より高く位置づける確率と等しい。ROC曲線下面積は、その群が連続データを有する場合に考えられる2つの群で得られるスコア間の中央値差に関して試験するマンホイットニーU検定と、あるいは順位についてのウィルコクソン検定と等価であると考えられ得る。

0117

上記のように、適切な試験は、これらの種々の測定値に関する以下の結果のうちの1つ以上を示し得る:特異度:0.5より大きい、好ましくは少なくとも0.6、さらに好ましくは少なくとも0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、さらに好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95;対応する敏感度:0.2より大きく、好ましくは約0.3より大きく、さらに好ましくは0.4より大きく、さらに好ましくは少なくとも0.5、さらに好ましくは0.6、さらに好ましくは0.7より大きく、さらに好ましくは0.8より大きく、さらに好ましくは0.9より大きく、最も好ましくは0.95より大きい;敏感度:0.5より大きい、好ましくは少なくとも0.6、さらに好ましくは少なくとも0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、さらに好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95;対応する特異度:0.2より大きく、好ましくは0.3より大きく、さらに好ましくは0.4より大きく、さらに好ましくは少なくとも0.5、さらに好ましくは0.6、さらに好ましくは0.7より大きく、さらに好ましくは0.8より大きく、さらに好ましくは0.9より大きく、最も好ましくは0.95より大きい;75%敏感度を、少なくとも75%の特異度と組合せる;ROC曲線面積:0.5より大きい、好ましくは少なくとも0.6、さらに好ましくは0.7、さらに好ましくは少なくとも0.8、さらに好ましくは少なくとも0.9、最も好ましくは少なくとも0.95;オッズ比:1でない、好ましくは少なくとも約2以上、または約0.5以下、さらに好ましくは少なくとも約3以上または約0.33以下、さらに好ましくは少なくとも約4以上または約0.25以下、さらに好ましくは少なくとも約5以上または約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上または約0.1以下;陽性尤度比(敏感度/(1−特異度)として算定):1より大きい、少なくとも2、さらに好ましくは少なくとも3、さらに好ましくは少なくとも5、最も好ましくは少なくとも10;および/または陰性尤度比((1−敏感度)/特異度として算定)1未満、0.5以下、さらに好ましくは0.3以下、最も好ましくは0.1以下。

0118

付加的臨床指標は、本発明の腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)と組合され得る。これらは、腎臓状態と関連する他のバイオマーカーを含む。例としては以下のものが挙げられる(一般バイオマーカー名、その後にそのバイオマーカーまたはその親化合物に関するSwiss−Prot登録番号を記す):アクチン(P68133);アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(DPP4、P27487);アルファ−1−酸糖タンパク質1(P02763);アルファ−1−マイクログロブリン(P02760);アルブミン(P02768);アンギオテンシノゲナーゼ(レニン、P00797);アネキシンA2(P07355);ベータグルクロニダーゼ(P08236);B−2−マイクログロブリン(P61679);ベータ−ガラクトシダーゼ(P16278);BMP−7(P18075);脳性ナトリウム利尿ペプチド(プロBNP、BNP−32、NTプロBNP;P16860);カルシウム結合タンパク質ベータ(S100−ベータ、P04271);炭酸脱水酵素(Q16790);カゼインキナーゼ2(P68400);カテプシンB(P07858);セルロプラスミン(P00450);クラステリン(P10909);補体C3(P01024);富システインタンパク質(CYR61、O00622);シトクロムC(P99999);上皮成長因子(EGF、P01133);エンドセリン−1(P05305);エキソソームフェチュイン−A(P02765);脂肪酸結合タンパク質、心臓(FABP3、P05413);脂肪酸結合タンパク質、肝臓(P07148);フェリチン軽鎖、P02793;重鎖、P02794);フルクトース−1,6−ビホスファターゼ(P09467);GRO−アルファ(CXCL1、(P09341);成長ホルモン(P01241);肝細胞成長因子(P14210);インスリン様成長因子I(P01343);免疫グロブリンG免疫グロブリン軽鎖カッパおよびラムダ);インターフェロンガンマ(P01308);ライソザイム(P61626);インターロイキン−1アルファ(P01583);インターロイキン−2(P60568);インターロイキン−4(P60568);インターロイキン−9(P15248);インターロイキン−12p40(P29460);インターロイキン−13(P35225);インターロイキン−16(Q14005);L1細胞接着分子(P32004);ラクテートデヒドロゲナーゼ(P00338);ロイシンアミノペプチダーゼ(P28838);メプリンA−アルファサブユニット(Q16819);メプリンA−ベータサブユニット(Q16820);ミドカイン(P21741);MIP2−アルファ(CXCL2、P19875);MMP−2(P08253);MMP−9(P14780);ネトリン−1(O95631);中性エンドペプチダーゼ(P08473);オステオポンチン(P10451);腎乳頭抗原1(RPA1);腎乳頭抗原2(RPA2);レチノール結合タンパク質(P09455);リボヌクレアーゼ;S100カルシウム結合タンパク質A6(P06703);血清アミロイドP構成成分(P02743);ナトリウム/水素交換体アイソフォーム(NHE3、P48764);スペルミジンスペルミンN1−アセチルトランスフェラーゼ(P21673);TGF−ベータ1(P01137);トランスフェリン(P02787);トレフォイル因子3(TFF3、Q07654);トル様タンパク質4(O00206);総タンパク質尿細管間質性腎炎抗原(Q9UJW2);ウロデュリン(Tamm−Horsfallタンパク質、P07911)。

0119

危険度層化のために、以下のものが、本発明の腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)と組合され得る:アディポネクチン(Q15848);アルカリ性ホスファターゼ(P05186);アミノペプチダーゼN(P15144);カルビンディンD28k(P05937);シスタチンC(P01034);8サブユニットのF1FOATPアーゼ(P03928);ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(P19440);GSTa(アルファ−グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、P08263);GSTpi(グルタチオン−S−トランスフェラーゼP;GSTクラス−パイ;P09211);IGFBP−1(P08833);IGFBP−2(P18065);IGFBP−6(P24592);内在性膜タンパク質1(Itm1、P46977);インターロイキン−6(P05231);インターロイキン−8(P10145);インターロイキン−18(Q14116);IP−10(10 kDaインターフェロン−ガンマ誘導性タンパク質、P02778);IRPR(IFRD1、O00458);イソバレリルCoAデヒドロゲナーゼ(IVD、P26440);I−TAC/CXCL11(O14625);ケラチン19(P08727);Kim−1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、O43656);L−アルギニングリシンアミジノトランスフェラーゼ(P50440);レプチン(P41159);リポカリン2(NGAL、P80188);MCP−1(P13500);MIG(ガンマ−インターフェロン誘導性モノカインQ07325);MIP−1a(P10147);MIP−3a(P78556);MIP−1ベータ(P13236);MIP−1d(Q16663);NAG(N−アセチル−ベータ−D−グルコサミニダーゼ、P54802);有機イオン輸送体OCT2、O15244);オステオプロテゲリン(O14788);P8タンパク質(O60356);プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1、P05121);プロANP(1−98)(P01160);タンパク質ホスファターゼ1−ベータ(PPI−ベータ、P62140);RabGDI−ベータ(P50395);腎カリクレイン(Q86U61);内在性膜タンパク質のRT1.B−1(アルファ)鎖(Q5Y7A8);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー成員1A(sTNFR−I、P19438);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー成員1B(sTNFR−II、P20333);メタロプロテイナーゼ3の組織阻害剤(TIMP−3、P35625);uPAR(Q03405)。

0120

本発明の腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)と組合され得る他の臨床的指標としては、人口学的情報(例えば、体重、性別、年齢、人種)、病歴(例えば、家族歴、外科手術の種類、先在性疾患、例えば動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、タンパク尿、腎機能不全または敗血症、NSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イフォスファミド、重金属、メトトレキセート、放射線不透過性造影剤またはストレプトゾトシンのような毒素曝露の型)、臨床的変数(例えば、血圧、温度、呼吸数)、危険度スコア(APACHEスコア、PREDICTスコア、UA/NSTEMIに関するTIMI危険度スコア、フラミンガム危険度スコア)、尿総タンパク質測定値、糸球体濾過率、概算糸球体濾過率、尿産生率、血清または血漿クレアチニン濃度、腎乳頭抗原1(RPA1)測定値;腎乳頭抗原2(RPA2)測定値;尿クレアチニン濃度、ナトリウム排泄分画、尿ナトリウム濃度、尿クレアチニン対血清または血漿クレアチニン比、尿比重、尿オスモル濃度、尿中尿素窒素対血漿尿素窒素比、血漿BUN対クレアチニン比、および/または尿ナトリウム/(尿クレアチニン/血漿クレアチニン)として算定される腎不全指数が挙げられる。腎損傷マーカー検定結果(単数または複数)と組合せられ得る腎機能の他の測定法は、本明細書中で後に、ならびにHarrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, pages 1741-1830およびCurrent Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, pages 785-815(これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される)に記載されている。

0121

このようにして検定結果/臨床指標を組合せることは、多変量ロジスティック回帰、対数線形モデル、ニューラルネットワーク解析、n−of−m解析、決定木分析などの使用を包含し得る。このリストは、限定的であることを意味しない。

0122

急性腎不全の診断

0123

上記のように、「急性腎損傷」および「急性腎不全」という用語は、本明細書中で用いる場合、一部は、基線値からの血清クレアチニンの変化に関して定義される。ARFについてのほとんどの定義は、血清クレアチニン、およびしばしば尿排出量を含めて、共通の要素を有する。この比較に用いるための腎機能の利用可能な基線測定なしに、患者は腎機能不全を呈し得る。このような事象においては、患者は最初は正常GFRと有したと推測することにより、基線血清クレアチニン値を概算し得る。糸球体濾過率(GFR)は、腎臓糸球体毛細血管からボーマン嚢中に濾過される単位時間当たりの流体容積である。糸球体濾過率(GFR)は、血中定常レベルを有し、支障なく濾過されるが、しかし腎臓により再吸収も分泌もされない任意の化学物質を測定することにより算定され得る。GFRは、典型的には、ml/分の単位で表される:

0124

体表面積に対するGFRを正規化することにより、約75〜100ml/分/1.73m2のGFRが推定され得る。したがって測定される率は、血液の算定可能な容積から生じた尿中の物質の量である。

0125

糸球体濾過率(GFRまたはeGFR)を算定するかまたは概算するために用いられるいくつかの異なる技法がある。しかしながら、臨床的実行に際しては、クレアチニンクリアランスを用いて、GFRを測定する。クレアチニンは、天然では、身体により産生される(クレアチニンは、筋肉中に見出されるクレアチン代謝産物である)。それは糸球体により支障なく濾過されるが、しかしさらにまた、クレアチニンクリアランスが実際のGFRを10〜20%過剰刺激するよう、極少量、腎尿細管により能動的に分泌される。この誤差許容範囲は、クレアチニンクリアランスが測定される容易さを考慮すると、許容可能である。

0126

クレアチニンクリアランス(CCr)は、クレアチニンの尿中濃度(UCr)、尿流量(V)およびクレアチニンの血漿濃度(PCr)が既知である場合、算定され得る。尿中濃度と尿流量の積はクレアチニンの排出率を生じ、クレアチニンクリアランスは、その排出率をその血漿濃度で割った値である、とも言われている:

0127

一般に、あるの空の膀胱から、翌朝の膀胱の内容物までの24時間尿が収集され、次いで、比較血液試験が実行される:

0128

異なるサイズの人の間の結果の比較を可能にするために、CCrは、しばしば、体表面積(BSA)に関して補正され、平均サイズの男性と比較してml/分/1.73m2で表される。ほとんどの成人が1.7(1.6〜1.9)に近いBSAを有するが、非常に太っているかまたは痩せている患者は、彼等の実際のBSAに関して補正されたCCrを有するべきである:

0129

糸球体濾過率(GFR)が下がると、クレアチニン分泌は増大され、したがって血清クレアチニンの上昇はより少なくなるため、クレアチニンクリアランス測定値の精度は(収集が完全である場合でも)限定される。したがって、クレアチニン排出量は、濾過負荷量より非常に大きく、GFRの潜在的に大きな(2倍差という大きさの)過剰刺激を生じる。しかしながら、臨床目的のために、腎機能が安定しているか、あるいは悪化しつつあるかまたはよくなっているかを確定することは重要である。これは、しばしば、血清クレアチニン単独をモニタリングすることにより確定される。クレアチニンクリアランスと同様に、血清クレアチニンは、ARFの非定常状態症状におけるGFRを正確に反映するものではない。それにもかかわらず、基線からの血清クレアチニン変化への程度は、GFRの変化を反映する。血清クレアチニンは、直ちに且つ容易に測定され、それは腎機能に特異的である。

0130

mL/kg/時間に基づいた尿排出量で尿排出量を決定する目的のためには、毎時間の尿収集および測定が適切である。例えば、累積24時間排出量のみが利用可能であった、そして患者の体重が提供されない場合には、RIFLE尿排出量判定基準の小修正が記載されている。例えば、Bagshaw et al., Nephrol. Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008は、70kgの平均患者体重を推定し、患者は、以下の:<35mL/時間(危険)、<21mL/時間(損傷)または<4mL/時間(不全)に基づいたRIFLE分類を割り当てられる。

0131

治療レジメンの選択

0132

一旦、診断が得られれば、臨床医は、診断に適合する治療レジメン、例えば腎代替療法を開始すること、腎臓に損害を与えることが知られている化合物送達中止すること、腎臓移植、腎臓に損害を与えることが知られている手法を遅延するかまたは回避すること、利尿剤投与を修正すること、目標指向療法を開始することなどを容易に選択し得る。本明細書中に記載される診断の方法に関して考察される多数の疾患のための適切な治療を、当業者は承知している。例えば、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999を参照されたい。さらに、本明細書中に記載される方法および組成物は予後情報を提供するため、本発明のマーカーは治療の経過を監視するために用いられ得る。例えば、予後状態の改善または悪化は、特定の治療が有効であるかまたは有効でない、ということを示し得る。

0133

本発明は、目的を実行するよう良好に適合され、記述された目標および利点、ならびにそこに本来備わっているものを得る、と当業者は容易に理解する。本明細書中で提供される実施例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例として役立つものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

0134

実施例1:造影剤腎症試料収集

0135

この試料収集試験の目的は、血管内造影剤を受ける前および後に、患者から血漿および尿の試料、ならびに臨床データを収集することである。ヨウ化造影剤の血管内投与を含めた放射線写真血管造影手法を受けている成人約250人が登録される。試験に登録されるためには、各患者は、以下の組み入れ規準の全てを満たし、以下の除外規準の何れも満たさないようでなければならない:
組み入れ規準
18以上の男性および女性
造影剤の血管内投与を含めて放射線写真/血管造影手法(例えば、CTスキャンまたは冠動脈介入)を受けている;
造影剤投与後、少なくとも48時間の入院が予期される;
試験参加に関するインフォームドコンセント書を提供し、全ての試験手順同意することが出来るし、異存がない;
除外規準
腎移植レシピエント
造影手順前に腎機能が急性悪化しつつある;
透析(急性または慢性)を既に受けているか、あるいは登録時に切迫した透析の必要性がある;
大きな外科手術(例えば、心肺バイパス術)、あるいは造影剤投与後48時間以内のさらなる腎侵襲に関する有意の危険を伴う造影剤を用いた付加的画像処理手順を受けることが予期される;
事前の30日以内の実験的療法を伴う介入的臨床試験に参加;
ヒト免疫不全ウイルスHIV)または肝炎ウイルスによる既知の感染。

0136

初回造影剤投与直前(および任意の前手順補水後)、EDTA抗凝固血液試料(10mL)および尿試料(10mL)を、各患者から収集する。次に、指標造影手順中の最終造影剤投与後、4(±0.5)、8(±1)、24(±2)、48(±2)および72(±2)時間目に、血液および尿試料を収集する。直接的静脈穿刺により、または他の利用可能な静脈接近手段、例えば現存する大腿鞘中心静脈ライン末梢静脈内ラインまたはヘップ・ロックにより、血液を収集する。これらの試験血液試料を臨床現場で血漿に処理して、凍結し、Astute Medical, Inc.,(San Diego, CA)に送る。試験尿試料を凍結し、Astute Medical, Inc.に送る。

0137

初回造影剤投与直前(任意の前手順補水後)、ならびに造影剤の最終投与後、4(±0.5)、8(±1)、24(±2)、48(±2)および72(±2)時間目に(理想的には、試験試料が得られると同時に)、臨床現場で血清クレアチニンを査定する。さらに、付加的血清および尿クレアチニン測定値、透析の必要性、入院状態および悪臨床結果(死亡率を含む)に関して、30日目にずっと、各患者の状態を評価する。

0138

造影剤投与前に、以下の査定に基づいた危険度に各患者を割り当てる:収縮期血圧<80mmHg=5点;動脈内バルーンポンプ=5点;うっ血性心不全(クラスIII〜IVまたは肺水腫の病歴)=5点;年齢>75歳=4点;ヘマトクリットレベル<39%(男性)、<35%(女性)=3点;糖尿病=3点;造影剤容積=各100mLに関して1点;血清クレアチニンレベル>1.5g/dL=4点または概算GFR40〜60mL/分/1.73m2=2点;20〜40mL/分/1.73m2=4点;<20mL/分/1.73m2=6点。割り当てられる危険度を以下に示す:CINおよび透析に関する危険度:総得点5以下=CINの危険度 7.5%、透析の危険度 0.04%;総得点6〜10=CINの危険度 14%、透析の危険度 0.12%;総得点11〜16=CINの危険度 26.1%、透析の危険度 1.09%;総得点>16=CINの危険度 57.3%、透析の危険度 12.8%。

0139

実施例2:心臓手術試料収集

0140

この試料収集試験の目的は、腎機能に対して潜在的に損害を与えることが知られている手法である心臓血管手術を受ける前および後に、患者から血漿および尿の試料、ならびに臨床データを収集することである。このような手術を受けている成人約900人が登録される。試験に登録されるためには、各患者は、以下の組み入れ規準の全てを満たし、以下の除外規準の何れも満たさないようでなければならない:
組み入れ規準
18歳以上の男性および女性;
心臓血管手術を受けている;
少なくとも2の腎代替危険スコアに関するトロント/オタワ予測危険度指標(Wijeysundera et al., JAMA 297: 1801-9, 2007);ならびに
試験参加に関するインフォームドコンセント書を提供し、全ての試験手順に同意することが出来るし、異存がない;
除外規準
妊娠中
事前の腎移植;
登録前に腎機能が急性悪化しつつある(RIFLE判定基準の任意の範疇);
透析(急性または慢性)を既に受けているか、あるいは登録時に切迫した透析の必要性がある;
別の臨床試験に最近登録された、あるいはAKIに関する薬剤注入または療法的介入を含めた心臓手術の7日以内に別の臨床試験に登録される予定がある;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスによる既知の感染。

0141

初回切開術前3時間以内(および任意の前手順補水後)に、EDTA抗凝固血液試料(10mL)、全血(3mL)および尿試料(35mL)を、各患者から収集する。次に、当該手順後、3(±0.5)、6(±0.5)、12(±1)、24(±2)および48(±2)時間目に、次いで、被験者が依然として入院している場合には3〜7日目に毎日、血液および尿試料を収集する。直接的静脈穿刺により、または他の利用可能な静脈接近手段、例えば現存する大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈内ラインまたはヘップ・ロックにより、血液を収集する。これらの試験血液試料を、凍結し、Astute Medical, Inc.,(San Diego, CA)に送る。試験尿試料を凍結し、Astute Medical, Inc.に送る。

0142

実施例3:急性疾病被験者試料収集

0143

この試験の目的は、急性疾病患者から試料を収集することである。少なくとも48時間、ICUにいることが予期される成人約900人が登録される。試験に登録されるためには、各患者は、以下の組み入れ規準の全てを満たし、以下の除外規準の何れも満たさないようでなければならない:
組み入れ規準
18歳以上の男性および女性;
試験集団1:以下のうちの少なくとも1つを有する約300人の患者:
ショック(SBP<90mmHg、および/またはMAP>60mmHgを保持するための昇圧補助の必要性、および/または少なくとも40mmHgのSBPの実証された低下);および
敗血症;
試験集団2:以下のうちの少なくとも1つを有する約300人の患者:
登録の24時間以内のコンピューター化医師向けオーダーエントリー(CPOE)でオーダーされるIV抗生物質;
登録24時間以内の造影剤曝露;
急性非代償性心不全を伴う腹腔内圧増大;および
ICU入院のための主な理由としての、ならびに登録後48時間ICUに入院させられると思われる重症外傷
試験集団3:急性腎損傷に対する既知の危険因子(例えば、敗血症、低血圧/ショック(ショック=収縮期BP<90mmHg、および/またはMAP>60mmHgを保持するための昇圧補助の必要性、および/またはSBP>40mmHgの実証された低下)、大きな外傷出血または大手術)を有する急性期医療(ICUまたはED)により入院させられると予期される;および/または登録後少なくとも24時間、ICUに入院させられると予期される約300人の患者。
除外規準
妊娠中;
施設に収容された個体;
事前の腎移植;
登録前に腎機能の既知の急性悪化中(例えば、RIFLE判定基準の任意の範疇);
登録前5日以内に透析(急性または慢性)を受けたか、あるいは登録時に切迫した透析の必要性がある;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスによる既知の感染;
上記の組み入れ規準 SBP<90mmHgのみを満たし、担当医師または主要研究者見解ではショックを有さない。

0144

インフォームドコンセントを提示後、EDTA抗凝固血液試料(10mL)および尿試料(25〜30mL)を、各患者から収集する。次に、造影剤投与(適用可能な場合)後、4(±0.5)および8(±1)時間目に、その後、被験者が入院している間は7日まで〜14日に毎日、血液および尿試料を収集する。直接的静脈穿刺により、または他の利用可能な静脈接近手段、例えば現存する大腿鞘、中心静脈ライン、末梢静脈内ラインまたはヘップ・ロックにより、血液を収集する。これらの試験血液試料を臨床現場で処理して血漿にして、凍結し、Astute Medical, Inc.,(San Diego, CA)に送る。試験尿試料を凍結し、Astute Medical, Inc.に送る。

0145

実施例4.イムノアッセイフォーマット

0146

標準サンドイッチ酵素イムノアッセイ技法を用いて、分析物を測定する。分析物を結合する第一抗体を、96ウェルポリスチレン微量プレートのウェル中に固定する。分析物標準および試験試料を適切なウェル中にピペット分取して、存在する任意の分析物を固定化抗体により結合する。任意の非結合物質を洗い落とした後、分析物を結合するホースラディッシュペルオキシダーゼ接合第二抗体をウェルに付加し、それにより分析物(存在する場合)および第一抗体とのサンドイッチ複合体を形成する。洗浄して任意の非結合抗体−酵素試薬を除去後、テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含む基質溶液をウェルに付加する。試料中に存在する分析物の量に比例して、発色する。発色が停止したら、色の強度を540nmまたは570nmで測定する。分析物標準から決定される標準曲線との比較により、分析物濃度を試験試料に割り当てる。

0147

以下の例では、濃度は次のように表される:可溶性CD44抗原−ng/mL、アンギオポエチン−1−pg/mL、可溶性アンギオポエチン−1受容体ng/mL、C−X−Cケモカインモチーフ5−ng/mL、可溶性エンドグリン−pg/mL、可溶性腫瘍関連カルシウムシグナル伝達物質1(「上皮細胞接着分子」としても既知である)−pg/mL、エリスロポエチン−pg/mL、可溶性フラクタルカイン−ng/mL、ヘムオキシゲナーゼ1−ng/mL、可溶性インターロイキン−1受容体II型−pg/mL、可溶性インターロイキン−6受容体サブユニット−アルファ−pg/mL、リンホタクチン−ng/mL、リンホトキシン−アルファ−pg/mL、ストロメリシン−1(「マトリックスメタロプロテイナーゼ−3」としても既知である)−ng/mL、C−Cモチーフケモカイン22(「MDC」としても既知である)−pg/mL、C−Cモチーフケモカイン5(「ランテス」としても既知である)−ng/mLおよびトロンボスポンジン−1−ng/mL。

0148

実施例5.外見上健常なドナーおよび慢性疾患患者試料

0149

既知の慢性または急性疾患を有さないドナー(「外見上健常なドナー」)からのヒト尿試料を、2つの売主から購入した(Golden West Biologicals, Inc., 27625 Commerce Center Dr., Temecula, CA 92590およびVirginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454)。尿試料は出荷され、−20℃より低い温度で凍結保存された。売主は、個々のドナーに関する人口学的情報、例えば性別、人種(黒人白人)、喫煙状態および年齢を提供した。

0150

種々の慢性疾患、例えばうっ血性心不全、冠動脈疾患、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患、真性糖尿病および高血圧症を有するドナー(「慢性疾患患者」)からのヒト尿試料を、Virginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454から購入した。尿試料は出荷され、−20℃より低い温度で凍結保存された。売主は、年齢、性別、人種(黒人/白人)、喫煙状態およびアルコール使用量、身長、体重、慢性疾患(単数または複数)診断、最新投薬および過去の外科手術を含めた個々のドナーに関する症例報告書を提供した。

0151

実施例6.RIFLE段階0での患者における腎臓状態を評価するための腎損傷マーカー

0152

集中治療室(ICU)からの患者を、腎臓状態により、RIFLE規準によって決定した場合の登録の7日以内に到達される最大段階に従って、非損傷(0)、損傷の危険(R)、損傷(I)および不全(F)として分類した。

0153

2つのコホートを、(コホート1)段階0を超えて進行しなかった患者、および(コホート2)10日以内に段階R、IまたはFに達した患者、と定義した。ICUでの患者内に起こる正常マーカー変動に取り組み、それによりAKI状態をモニタリングするための有用性を査定するために、コホート1に関して収集した尿試料で、マーカーレベルを測定した。コホート2において段階R、IまたはFに達する0時間前、24時間前および48時間前に被験者から収集した尿試料で、マーカー濃度を測定した。下記の表中で、「前最大段階」時点は、+/−12時間である3つの群に入れられた特定の患者がそのコホートに関して定義された最低疾患段階に達する時点に比して、試料が収集される時点を表す。例えば、この実施例(0対R、I、F)に関しては24時間前は、段階R(またはRに試料がない場合はI、またはRまたはIに試料がない場合はF)に達する24時間前(+/−12時間)を意味する。

0154

市販の検定試薬を用いて、標準イムノアッセイ法により、各マーカーを測定した。受信者動作特性(ROC)曲線を各マーカーに関して生成し、各ROC曲線下面積(AUC)を決定した。コホート2の患者も、血清クレアチニン測定値(sCr)に基づいている、尿排出量(UO)に基づいている、あるいは血清クレアチニン測定値または尿排出量のいずれかに基づいているといったような段階R、IまたはFに対する裁定のための理由に従って、分類した。すなわち、血清クレアチニン測定値単独に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者に関して、段階0コホートは、尿排出量に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者を含んだ可能性がある;尿排出量単独に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者に関して、段階0コホートは、血清クレアチニン測定値に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者を含んだ可能性がある;ならびに血清クレアチニン測定値または尿排出量に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者に関して、段階0コホートは、血清クレアチニン測定値および尿排出量の両方に関する段階0の患者のみを含有する。さらにまた、血清クレアチニン測定値または尿排出量に基づいて段階R、IまたはFに裁定された患者に関しては、最も重症のRIFLE段階を生じる裁定方法を用いた。

0155

ROC解析を用いて、コホート1(RIFLE0のままである被験者)をコホート2(RIFLE R、IまたはFに進行している被験者)と識別する能力を決定した。SEはAUCの標準誤差であり、nは試料または個々の患者(「pts」)の数である。Hanley, J.A., and McNeil, B.J., The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29-36に記載されたように標準誤差を算定した;p値を両側Z検定で算定した。AUC<0.5は、比較のための負方向マーカーを示し、AUC>0.5は比較のための正方向マーカーを示す。

0156

種々の閾値(または「カットオフ」)濃度を選択し、コホート1をコホート2と区別するための関連敏感度および特異度を決定した。ORは、特定のカットオフ濃度に関して算定されるオッズ比であり、95%CIはオッズ比に関する信頼区間である。

0157

本発明の種々のマーカーに関するこれら3つの分析の結果を、図1に示す。

0158

実施例7.RIFLE段階0およびRでの患者における腎臓状態を評価するための腎損傷マーカー

0159

実施例6に記載したとおりに患者を分類し、分析した。しかしながら、段階Rに達したが、しかし段階IまたはFに進行しなかった患者を、コホート1における非損傷段階0からの患者とともに分類した。この実施例におけるコホート2は、段階IまたはFに進行した患者のみを含んだ。尿試料中のマーカー濃度は、コホート1に関して含まれた。段階IまたはF到達の0、24および48時間以内に収集した尿試料中のマーカー濃度を、コホート2に関して包含した。

0160

ROC解析を用いて、コホート1(RIFLE0またはRのままである被験者)をコホート2(RIFLE IまたはFに進行している被験者)と識別する能力を決定した。

0161

種々の閾値(または「カットオフ」)濃度を選択し、コホート1をコホート2と区別するための関連敏感度および特異度を決定した。ORは、特定のカットオフ濃度に関して算定されるオッズ比であり、95%CIはオッズ比に関する信頼区間である。

0162

本発明の種々のマーカーに関するこれら3つの分析の結果を、図2に示す。

0163

実施例8.段階Rから段階IおよびFに進行している患者における腎臓状態を評価するための腎損傷マーカー

0164

実施例6に記載したとおりに患者を分類し、分析したが、しかし段階Rに達した患者のみをこの実施例に包含した。コホート1は、段階Rに達したがしかし10日以内に段階IまたはFに進行しなかった患者を含有し、コホート2は、段階IまたはFに進行した患者のみを含んだ。段階R到達の12時間以内に収集した尿試料中のマーカー濃度を、コホート1および2の両方に関する分析に包含した。

0165

ROC解析を用いて、コホート1(RIFLE Rのままである被験者)をコホート2(RIFLE IまたはFに進行している被験者)と識別する能力を決定した。

0166

種々の閾値(または「カットオフ」)濃度を選択し、コホート1をコホート2と区別するための関連敏感度および特異度を決定した。ORは、特定のカットオフ濃度に関して算定されるオッズ比であり、95%CIはオッズ比に関する信頼区間である。

0167

本発明の種々のマーカーに関するこれら3つの分析の結果を、図3に示す。

0168

実施例9.RIFLE段階0での患者における腎臓状態を評価するための腎損傷マーカー

0169

実施例6に記載したとおりに患者を分類し、分析した。しかしながら、段階RまたはIに達したが、しかし段階Fに進行しなかった患者を、分析から除外した。非損傷段階0からの患者は、コホート1に含まれる。この実施例におけるコホート2は、段階Fに進行した患者のみを含んだ。尿試料中の最大マーカー濃度は、コホート1における各患者に関して含まれた。段階F到達の0、24および48時間以内に収集した尿試料中の最大マーカー濃度を、コホート2における各患者に関して包含した。

0170

ROC解析を用いて、コホート1(RIFLE0またはRのままである被験者)をコホート2(RIFLE IまたはFに進行している被験者)と識別する能力を決定した。

0171

種々の閾値(または「カットオフ」)濃度を選択し、コホート1をコホート2と区別するための関連敏感度および特異度を決定した。ORは、特定のカットオフ濃度に関して算定されるオッズ比であり、95%CIはオッズ比に関する信頼区間である。

0172

本発明の種々のマーカーに関するこれら3つの分析の結果を、図4に示す。

0173

実施例10.RIFLE段階0での患者における腎臓状態を評価するための腎損傷マーカー

0174

集中治療室(ICU)からの患者を、腎臓状態により、RIFLE規準によって決定した場合の登録の7日以内に到達される最大段階に従って、非損傷(0)、損傷の危険(R)、損傷(I)および不全(F)として分類した。

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