図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2014年7月24日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (0)

図面はありません

課題

嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いる方法を提供すること。

解決手段

本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)をはじめとするATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターのモジュレーターまたはそれらのフラグメントとして有用である。本発明は、本発明の化合物を使用してCFTR媒介疾患を治療する方法にも関する。

概要

背景

ABCトランスポーターは、アニオンは勿論、多種多様薬剤、潜在的毒性薬物および生体異物輸送を調節する膜貫通型タンパク質の1ファミリーである。ABCトランスポーターは、それらの特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸ATP)と結合し、それらを使用する、相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの一部は、化学療法薬から悪性癌細胞防御する多剤耐性タンパク質(例えば、MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見された。今日までに、48のABCトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて7つのファミリーに分類されている。

ABCトランスポーターは、体内の様々な重要な生理役割りを調節し、有害環境化合物に対する防御をもたらす。このため、それらは、そのトランスポーターの欠損に関連した疾患の治療ターゲット細胞外の薬物輸送の防止、およびABCトランスポーター活性の修飾が有益であり得る他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物ターゲットの代表である。

疾患に一般に付随するABCトランスポーターファミリーの1つのメンバーは、cAMP/ATP媒介アニオンチャネル、CFTRである。CFTRは、吸収および分泌上皮細胞をはじめとする様々な細胞タイプにおいて発現され、そこでそれは膜を横断するアニオン流束ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞におけるCFTRの正常な機能化は、呼吸および消化組織を含めて全身にわたる電解質輸送の維持に重要である。CFTRは、6つの膜貫通ヘリックスと1つのヌクレオチド結合ドメインをそれぞれが含有する、膜貫通ドメイン縦列反復配列で構成されたタンパク質をコードするおよそ1480のアミノ酸から成る。2つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を調節する多数のリン酸化部位を有する大きな極性調節(R)−ドメインによって連結されている。

CFTRをコードする遺伝子は、同定および配列決定されている(非特許文献1;非特許文献2参照)、(非特許文献3)。この遺伝子の欠損は、CFTRの突然変異を引き起こし、その結果、嚢胞性線維症(「CF」)、人間における最も一般的な致死性遺伝病、を生じさせる。米国では、およそ2,500人に1人の乳児が、嚢胞性線維症に罹患する。一般の米国人口のうち、10,000,000人以下が、明白な病的作用のない欠損遺伝子の単一コピーを有する。対照的に、CF関連遺伝子の2つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患をはじめとする、CFの衰弱性および致死性作用を被る

嚢胞性線維症を有する患者の場合、呼吸上皮において内因的に発現されるCFTRの突然変異は、頂上部アニオン分泌低下をもたらし、それがイオン輸送と体液輸送の平衡異常を引き起こす。結果として生ずるアニオン輸送減少は、肺内粘液蓄積増進および付随する微生物感染症の一因となり、CF患者の場合、この感染症が最終的に死亡の原因となる。呼吸器疾患に加えて、CF患者は、胃腸の問題および治療せずに放置すれば死ぬ結果となる膵機能不全に概して罹患する。加えて、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖不能であり、嚢胞性線維症を有する女性の間では受精能が低下される。CF関連遺伝子の2つのコピーの過酷な作用とは対照的に、CF関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラに対するおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性増大を示す−おそらく、これが前記人口においてCF遺伝子頻度が比較的高い理由であろう。

CF染色体CFTR遺伝子配列分析は、突然変異を引き起こす様々な疾患を明らかにした(非特許文献4;非特許文献5;および非特許文献6;非特許文献7)。今日までに、CF遺伝子の突然変異を引き起こす1000より多くの疾患が特定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最も広く認められている突然変異は、CFTRアミノ酸配列の位置508におけるフェニルアラニン欠失であり、一般に、ΔF508−CFTRと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ70%において発生し、重症疾患随伴する。

ΔF508−CFTRにおける残基508の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせない。これに起因して、突然変異タンパク質ERからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、前記膜内に存在するチャネル数は、野生型CFTRを発現する細胞において観察されるものよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この突然変異は、チャネルゲーティング不良を生じさせる。前記膜内のチャネル数減少およびゲーティング不良は、共に、上皮を横断するアニオン輸送を減少させ、それがイオンおよび体液輸送不良をもたらす(非特許文献8)。しかし、前記膜内のΔF508−CFTRのこの低減数は、野生型CFTRより少ないにもかかわらず機能的である。(非特許文献9;Denningら,上記文献;非特許文献10)。ΔF508−CFTRに加えて、輸送、合成および/またはチャネルゲーティング不良を生じさせる結果となるCFTRの突然変異を引き起こす他の疾患をアップまたはダウンレギュレートして、アニオン分泌を変更することならびに疾病の進行および/または重症度緩和することができよう。

CFTRは、アニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)は、上皮を横断するイオンおよび水の重要な輸送メカニズムの中の1つの要素を意味することは明らかである。他の要素としては、上皮Na+チャネル、ENaC、Na+/2Cl−/K+コ・トランスポーター、Na+−K+−ATPアーゼポンプおよび側底膜K+チャネルが挙げられ、これらは、細胞への塩化物の取り込みの責任を負う。

これらの要素が一緒に働いて、細胞内でのそれらの選択的発現および局在により、上皮を横断する指向性輸送を達成する。塩化物吸収は、頂上膜上に存在するENaCおよびCFTRならびに細胞の側底面上で発現されるNa+−K+−ATPアーゼポンプおよびCl−チャネルの協調活性によって発生する。内腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積をもたらし、その後、その塩化物がCl−チャネルによって細胞を受動的に放れて、ベクター輸送を生じさせる結果となる。側低面上のNa+/2Cl−/K+コ・トランスポーター、Na+−K+−ATPアーゼポンプおよび側底膜K+チャネルならびに内腔側のCFTRの配置は、内腔側のCFTRによって塩化物の分泌を調整する。水それ自体は、おそらく、決して能動的には輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウムおよび塩化物の総体流が生じさせる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。

嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の修飾は、CFTRの突然変異に直接起因しない他の疾患、例えば、CFTRによって媒介される分泌性疾患および他のタンパク質フォールディング疾患に有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

COPDは、進行性であって完全には可逆性でない、気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌亢進肺気腫および細気管支炎に起因する。突然変異または野生型CFTRの活性化因子は、COPDにおいて一般的である粘膜分泌亢進および粘液毛様体クリアランス機能障害治療薬になる可能性がある。具体的に言うと、CFTRを横断するアニオン分泌の増加は、気道表面液への体液輸送を助長して、粘液および至適毛様体周囲液粘度を水和する。これは、粘液毛様体クリアランス増進、およびCOPDに随伴する症状の減少をもたらすであろう。ドライアイ疾患は、房水生産の減少ならびに異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、そのうちの一部としては、加齢、目のLASIK手術関節炎薬物療法薬品熱傷熱傷アレルギー、ならびに疾患、例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群が挙げられる。CFTRによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および目の周囲の分泌腺からの体液輸送を増進して、角膜水分補給を増加させる。これは、ドライアイ疾患に随伴する症状の緩和に役立つであろう。シェーグレン症候群は、免疫系が、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓および消化管をはじめとする全身の水分生産攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、ドライアイ、口腔および膣乾燥症、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患は、関節リウマチ全身性狼瘡全身性硬化症、および多発性筋炎皮膚筋炎にも随伴する。タンパク質輸送不良がこの疾患の原因となると考えられ、その治療選択肢は限定される。CFTR活性のモジュレーターは、この疾患に罹患している様々な器官に水分補給することができ、随伴症状の向上に役立ち得る。

上で論じたように、Δ508−CFTRの残基508の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせず、その結果、この突然変異タンパク質のERからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が形質膜に存在し、上皮組織内での塩化物輸送は、有意に減少される。実際、ER機械によるABCトランスポーターのERプロセッシング不良というこの細胞現象が、CF疾患ばかりでなく広範にわたる他の孤立性および遺伝性疾患根本的な基礎であることは証明されている。ER機械が機能不全となり得る2つの経路は、分解をもたらすタンパク質のERエクスポートへのカップリング喪失によるもの、またはこれらの欠陥ミスフォールドしたタンパク質のER蓄積によるものである。[非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15]。ER機能不全の最初のクラスに関連した疾患は、嚢胞性線維症(上で説明したようなミスフォールドしたΔF508−CFTRに起因)、遺伝性肺気腫(a1−アンチトリプシンに起因;Piz変異体ではない)、遺伝性ヘモクロマトーシス凝固線溶不全、例えばプロテインC欠乏症1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病偽性ハーラー、ムコ多糖症リソソームプロセッシング酵素に起因)、サンドホフ/テイサックス(β−ヘキソサミニダーゼに起因)、クリグラー・ナージャII型UDPグルクロニル−sialyc−トランスフェラーゼ)、多腺性内分泌障害高インスリン血症糖尿病インスリン受容体に起因)、ラロン小人症成長ホルモン受容体に起因)、ミエロペルオキシダーゼ欠損症原発性副甲状腺機能低下症プレプロ副甲状腺ホルモンに起因)、黒色腫チロシナーゼに起因)である。ER機能不全の後のクラスに関連した疾患は、多糖症CDG1型、先天性肺気腫(α1−アンチトリプシン(PiZ変異体)に起因)、先天性甲状腺機能亢進症骨形成不全症(I、II、IV型プロコラーゲンに起因)、遺伝性低フィブリノゲン血症(フィブリノゲンに起因)、ACT欠損症(α1−アンチキモトリプシンに起因)、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI(バソプレッシンホルモン/V2−受容体に起因)、神経性DI(アクアポリンIIに起因)、シャルコー・マリー・トゥース症候群末梢ミエリンタンパク22に起因)、ペリツェウスメルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βAPPおよびプレセニリンに起因)、パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症進行性核上性麻痺ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン脊髄小脳失調症I型脊髄球性筋萎縮症歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病プリオンタンパクプロセッシング異常に起因)、ファブリ病(リソソームα−ガラクトシダーゼAに起因)およびシュトロイスラー・シェインカー症候群(Prpプロセッシング障害に起因)である。

CFTR活性のアップレギュレーションに加えて、CFTRモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の治療に有益であり得、これは、分泌促進物質によって活性化された塩化物輸送の結果として上皮水輸送を劇的に増加させる。このメカニズムは、cAMPの上昇およびCFTRの刺激を含む。

下痢には非常に多数の原因があるが、塩化物輸送過多に起因する下痢疾患の主な予後はすべてに共通しており、それらとしては、脱水症、アシドーシス成長障害および死亡が挙げられる。

急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における重大な医療問題の代表である。下痢は、5未満の子供における栄養不良に関する有意な要因でもあり、主な死因でもある(死亡数5,000,000/年)。

分泌性下痢は、後天性免疫不全症AIDS)および慢性炎症性腸疾患(IBD)の患者では危険状態でもある。工業国から開発途上国への年間1600万人の旅行者が下痢を発現し、その下痢の重症度および症例数は、旅行先の国および地域によって異なる。

家畜およびペット、例えば、ウシブタおよびウマヒツジヤギネコおよびイヌにおける下痢は、白痢としても公知であり、これらの動物における主な死因である。下痢は、消耗または身体運動などの任意の大移動に起因する場合があり、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に反応して生ずる場合もあり、一般に、その動物の寿命の最初の数時間以内に発生する。

最も一般的な下痢原因菌は、K99線毛抗原を有する毒素原性大腸菌(ETEC)である。下痢の一般的なウイルス性原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染要因としては、数ある中でも、クリプトポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラ菌が挙げられる。

ロタウイルス感染症の症状としては、水様便排泄、脱水症および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではより重度の疾患を引き起こし、ロタウイルス感染症より高い死亡率を有する。しかし、多くの場合、動物の子は、1度に1つより多くのウイルスに、またはウイルス性微生物細菌性微生物の組み合わせに罹患し得る。これがこの疾患の重症度を劇的に増大させる。

概要

嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いる方法を提供すること。本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)をはじめとするATP結合カセット(「ABC」)トランスポーターのモジュレーターまたはそれらのフラグメントとして有用である。本発明は、本発明の化合物を使用してCFTR媒介疾患を治療する方法にも関する。なし

目的

本発明は、CFTR活性が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

明細書中に記載の発明。

技術分野

0001

本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(「CFTR」)のモジュレーター、その組成物、およびそれを用いる方法に関する。本発明は、そのようなモジュレーターを使用するCFTR媒介疾患の治療方法にも関する

背景技術

0002

ABCトランスポーターは、アニオンは勿論、多種多様薬剤、潜在的毒性薬物および生体異物輸送を調節する膜貫通型タンパク質の1ファミリーである。ABCトランスポーターは、それらの特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸ATP)と結合し、それらを使用する、相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターの一部は、化学療法薬から悪性癌細胞防御する多剤耐性タンパク質(例えば、MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見された。今日までに、48のABCトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて7つのファミリーに分類されている。

0003

ABCトランスポーターは、体内の様々な重要な生理役割りを調節し、有害環境化合物に対する防御をもたらす。このため、それらは、そのトランスポーターの欠損に関連した疾患の治療ターゲット細胞外の薬物輸送の防止、およびABCトランスポーター活性の修飾が有益であり得る他の疾患への介入のための重要な潜在的薬物ターゲットの代表である。

0004

疾患に一般に付随するABCトランスポーターファミリーの1つのメンバーは、cAMP/ATP媒介アニオンチャネル、CFTRである。CFTRは、吸収および分泌上皮細胞をはじめとする様々な細胞タイプにおいて発現され、そこでそれは膜を横断するアニオン流束ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞におけるCFTRの正常な機能化は、呼吸および消化組織を含めて全身にわたる電解質輸送の維持に重要である。CFTRは、6つの膜貫通ヘリックスと1つのヌクレオチド結合ドメインをそれぞれが含有する、膜貫通ドメイン縦列反復配列で構成されたタンパク質をコードするおよそ1480のアミノ酸から成る。2つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を調節する多数のリン酸化部位を有する大きな極性調節(R)−ドメインによって連結されている。

0005

CFTRをコードする遺伝子は、同定および配列決定されている(非特許文献1;非特許文献2参照)、(非特許文献3)。この遺伝子の欠損は、CFTRの突然変異を引き起こし、その結果、嚢胞性線維症(「CF」)、人間における最も一般的な致死性遺伝病、を生じさせる。米国では、およそ2,500人に1人の乳児が、嚢胞性線維症に罹患する。一般の米国人口のうち、10,000,000人以下が、明白な病的作用のない欠損遺伝子の単一コピーを有する。対照的に、CF関連遺伝子の2つのコピーを有する個体は、慢性肺疾患をはじめとする、CFの衰弱性および致死性作用を被る

0006

嚢胞性線維症を有する患者の場合、呼吸上皮において内因的に発現されるCFTRの突然変異は、頂上部アニオン分泌低下をもたらし、それがイオン輸送と体液輸送の平衡異常を引き起こす。結果として生ずるアニオン輸送減少は、肺内粘液蓄積増進および付随する微生物感染症の一因となり、CF患者の場合、この感染症が最終的に死亡の原因となる。呼吸器疾患に加えて、CF患者は、胃腸の問題および治療せずに放置すれば死ぬ結果となる膵機能不全に概して罹患する。加えて、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖不能であり、嚢胞性線維症を有する女性の間では受精能が低下される。CF関連遺伝子の2つのコピーの過酷な作用とは対照的に、CF関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラに対するおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性増大を示す−おそらく、これが前記人口においてCF遺伝子頻度が比較的高い理由であろう。

0007

CF染色体CFTR遺伝子配列分析は、突然変異を引き起こす様々な疾患を明らかにした(非特許文献4;非特許文献5;および非特許文献6;非特許文献7)。今日までに、CF遺伝子の突然変異を引き起こす1000より多くの疾患が特定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最も広く認められている突然変異は、CFTRアミノ酸配列の位置508におけるフェニルアラニン欠失であり、一般に、ΔF508−CFTRと呼ばれる。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ70%において発生し、重症疾患随伴する。

0008

ΔF508−CFTRにおける残基508の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせない。これに起因して、突然変異タンパク質ERからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、前記膜内に存在するチャネル数は、野生型CFTRを発現する細胞において観察されるものよりはるかに少ない。輸送障害に加えて、この突然変異は、チャネルゲーティング不良を生じさせる。前記膜内のチャネル数減少およびゲーティング不良は、共に、上皮を横断するアニオン輸送を減少させ、それがイオンおよび体液輸送不良をもたらす(非特許文献8)。しかし、前記膜内のΔF508−CFTRのこの低減数は、野生型CFTRより少ないにもかかわらず機能的である。(非特許文献9;Denningら,上記文献;非特許文献10)。ΔF508−CFTRに加えて、輸送、合成および/またはチャネルゲーティング不良を生じさせる結果となるCFTRの突然変異を引き起こす他の疾患をアップまたはダウンレギュレートして、アニオン分泌を変更することならびに疾病の進行および/または重症度緩和することができよう。

0009

CFTRは、アニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)は、上皮を横断するイオンおよび水の重要な輸送メカニズムの中の1つの要素を意味することは明らかである。他の要素としては、上皮Na+チャネル、ENaC、Na+/2Cl−/K+コ・トランスポーター、Na+−K+−ATPアーゼポンプおよび側底膜K+チャネルが挙げられ、これらは、細胞への塩化物の取り込みの責任を負う。

0010

これらの要素が一緒に働いて、細胞内でのそれらの選択的発現および局在により、上皮を横断する指向性輸送を達成する。塩化物吸収は、頂上膜上に存在するENaCおよびCFTRならびに細胞の側底面上で発現されるNa+−K+−ATPアーゼポンプおよびCl−チャネルの協調活性によって発生する。内腔側からの塩化物の二次活性輸送は、細胞内塩化物の蓄積をもたらし、その後、その塩化物がCl−チャネルによって細胞を受動的に放れて、ベクター輸送を生じさせる結果となる。側低面上のNa+/2Cl−/K+コ・トランスポーター、Na+−K+−ATPアーゼポンプおよび側底膜K+チャネルならびに内腔側のCFTRの配置は、内腔側のCFTRによって塩化物の分泌を調整する。水それ自体は、おそらく、決して能動的には輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウムおよび塩化物の総体流が生じさせる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。

0011

嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の修飾は、CFTRの突然変異に直接起因しない他の疾患、例えば、CFTRによって媒介される分泌性疾患および他のタンパク質フォールディング疾患に有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患COPD)、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、それらに限定されない。

0012

COPDは、進行性であって完全には可逆性でない、気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液分泌亢進肺気腫および細気管支炎に起因する。突然変異または野生型CFTRの活性化因子は、COPDにおいて一般的である粘膜分泌亢進および粘液毛様体クリアランス機能障害治療薬になる可能性がある。具体的に言うと、CFTRを横断するアニオン分泌の増加は、気道表面液への体液輸送を助長して、粘液および至適毛様体周囲液粘度を水和する。これは、粘液毛様体クリアランス増進、およびCOPDに随伴する症状の減少をもたらすであろう。ドライアイ疾患は、房水生産の減少ならびに異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、そのうちの一部としては、加齢、目のLASIK手術関節炎薬物療法薬品熱傷熱傷アレルギー、ならびに疾患、例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群が挙げられる。CFTRによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および目の周囲の分泌腺からの体液輸送を増進して、角膜水分補給を増加させる。これは、ドライアイ疾患に随伴する症状の緩和に役立つであろう。シェーグレン症候群は、免疫系が、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓および消化管をはじめとする全身の水分生産攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、ドライアイ、口腔および膣乾燥症、ならびに肺疾患が挙げられる。この疾患は、関節リウマチ全身性狼瘡全身性硬化症、および多発性筋炎皮膚筋炎にも随伴する。タンパク質輸送不良がこの疾患の原因となると考えられ、その治療選択肢は限定される。CFTR活性のモジュレーターは、この疾患に罹患している様々な器官に水分補給することができ、随伴症状の向上に役立ち得る。

0013

上で論じたように、Δ508−CFTRの残基508の欠失は、新生タンパク質に正しくフォールディングさせず、その結果、この突然変異タンパク質のERからの退出不能および形質膜への輸送不能が生ずる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が形質膜に存在し、上皮組織内での塩化物輸送は、有意に減少される。実際、ER機械によるABCトランスポーターのERプロセッシング不良というこの細胞現象が、CF疾患ばかりでなく広範にわたる他の孤立性および遺伝性疾患根本的な基礎であることは証明されている。ER機械が機能不全となり得る2つの経路は、分解をもたらすタンパク質のERエクスポートへのカップリング喪失によるもの、またはこれらの欠陥ミスフォールドしたタンパク質のER蓄積によるものである。[非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15]。ER機能不全の最初のクラスに関連した疾患は、嚢胞性線維症(上で説明したようなミスフォールドしたΔF508−CFTRに起因)、遺伝性肺気腫(a1−アンチトリプシンに起因;Piz変異体ではない)、遺伝性ヘモクロマトーシス凝固線溶不全、例えばプロテインC欠乏症1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病偽性ハーラー、ムコ多糖症リソソームプロセッシング酵素に起因)、サンドホフ/テイサックス(β−ヘキソサミニダーゼに起因)、クリグラー・ナージャII型UDPグルクロニル−sialyc−トランスフェラーゼ)、多腺性内分泌障害高インスリン血症糖尿病インスリン受容体に起因)、ラロン小人症成長ホルモン受容体に起因)、ミエロペルオキシダーゼ欠損症原発性副甲状腺機能低下症プレプロ副甲状腺ホルモンに起因)、黒色腫チロシナーゼに起因)である。ER機能不全の後のクラスに関連した疾患は、多糖症CDG1型、先天性肺気腫(α1−アンチトリプシン(PiZ変異体)に起因)、先天性甲状腺機能亢進症骨形成不全症(I、II、IV型プロコラーゲンに起因)、遺伝性低フィブリノゲン血症(フィブリノゲンに起因)、ACT欠損症(α1−アンチキモトリプシンに起因)、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI(バソプレッシンホルモン/V2−受容体に起因)、神経性DI(アクアポリンIIに起因)、シャルコー・マリー・トゥース症候群末梢ミエリンタンパク22に起因)、ペリツェウスメルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(βAPPおよびプレセニリンに起因)、パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症進行性核上性麻痺ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン脊髄小脳失調症I型脊髄球性筋萎縮症歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病プリオンタンパクプロセッシング異常に起因)、ファブリ病(リソソームα−ガラクトシダーゼAに起因)およびシュトロイスラー・シェインカー症候群(Prpプロセッシング障害に起因)である。

0014

CFTR活性のアップレギュレーションに加えて、CFTRモジュレーターによるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の治療に有益であり得、これは、分泌促進物質によって活性化された塩化物輸送の結果として上皮水輸送を劇的に増加させる。このメカニズムは、cAMPの上昇およびCFTRの刺激を含む。

0015

下痢には非常に多数の原因があるが、塩化物輸送過多に起因する下痢疾患の主な予後はすべてに共通しており、それらとしては、脱水症、アシドーシス成長障害および死亡が挙げられる。

0016

急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における重大な医療問題の代表である。下痢は、5未満の子供における栄養不良に関する有意な要因でもあり、主な死因でもある(死亡数5,000,000/年)。

0017

分泌性下痢は、後天性免疫不全症AIDS)および慢性炎症性腸疾患(IBD)の患者では危険状態でもある。工業国から開発途上国への年間1600万人の旅行者が下痢を発現し、その下痢の重症度および症例数は、旅行先の国および地域によって異なる。

0018

家畜およびペット、例えば、ウシブタおよびウマヒツジヤギネコおよびイヌにおける下痢は、白痢としても公知であり、これらの動物における主な死因である。下痢は、消耗または身体運動などの任意の大移動に起因する場合があり、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に反応して生ずる場合もあり、一般に、その動物の寿命の最初の数時間以内に発生する。

0019

最も一般的な下痢原因菌は、K99線毛抗原を有する毒素原性大腸菌(ETEC)である。下痢の一般的なウイルス性原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染要因としては、数ある中でも、クリプトポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラ菌が挙げられる。

0020

ロタウイルス感染症の症状としては、水様便排泄、脱水症および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、生まれたての動物ではより重度の疾患を引き起こし、ロタウイルス感染症より高い死亡率を有する。しかし、多くの場合、動物の子は、1度に1つより多くのウイルスに、またはウイルス性微生物細菌性微生物の組み合わせに罹患し得る。これがこの疾患の重症度を劇的に増大させる。

先行技術

0021

Gregory,R.J.ら(1990)Nature 347:382−386
Rich,D.P.ら(1990)Nature 347:358−362
Riordan,J.R.ら(1989)Science 245:1066−1073
Cutting,G.R.ら(1990)Nature 346:366−369
Dean,M.ら(1990)Cell 61:863:870
Kerem,B−S.ら(1989)Science 245:1073−1080
Kerem,B−Sら(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447−8451
Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709−2727
Dalemansら(1991),Nature Lond.354:526−528
Pasyk and Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347−50
Aridor M,ら,Nature Med.,5(7),pp745−751(1999)
Shastry,B.S.,ら,Neurochem.International,43,pp1−7(2003)
Rutishauser,J.,ら,Swiss Med Wkly,132,pp211−222(2002)
Morello,JPら,TIPS,21,pp.466−469(2000)
Bross P.,ら,Human Mut.,14,pp.186−198(1999)

発明が解決しようとする課題

0022

哺乳動物細胞膜におけるCFTRの活性を修飾するために使用することができるCFTR活性のモジュレーターが必要とされている。

0023

CFTR活性のそのようなモジュレーターを使用してCFTR媒介疾患を治療する方法が必要とされている。

0024

哺乳動物のエクスビボ細胞膜においてCFTR活性を修飾する方法が必要とされている。

課題を解決するための手段

0025

本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される組成物は、CFTRのモジュレーターとして有用であることが、今般、判明した。これらの化合物は、式(I)またはその薬学的に許容される塩を有する:

0026

0027

(式中、R1、R’1、R2、R3、R’3、R4およびnは、本明細書中で説明する)。

0028

これらの化合物および薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、neurophyseal DI、神経性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病をはじめとする(しかし、これらに限定されない)様々な疾患、障害または状態の治療またはそれらの重症度の低下に有用である。

0029

本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:

0030

0031

(式中、
それぞれのR’1は、

0032

0033

であり、この式中、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CHRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜C6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜C10環式脂肪族、ハロ、−CN、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜C7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜4である)。
(項目2)
R’1が、

0034

0035

である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R’1が、

0036

0037

である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R’1が、

0038

0039

である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R’1が、

0040

0041

である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
mが、0〜2である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
mが、0である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
mが、1である、項目6に記載の化合物。
(項目9)
RMが、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMが、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CHRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目10)
RMが、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMが、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CONRN−、−CO2−、−O−、−CHRN−、または−NRN−によって置換されている、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R11が、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、または−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
RNが、独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはC3〜C6環式脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
RMが、存在しないか、−CH2OH、NHC(O)Me、Et、Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2CH2OH、−C(O)OH、ハロ、OH、C(O)NHMe、C(O)NH2、−CH2CH(OH)CH2OH、NH2、OMe、CH2CN、CH2CH2SO2CH3、CH2CONHCN、CONMe2、またはCNから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
RPが、C1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CS−、CONRN−、−CO2−、−NRNCO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目15)
nが、1〜2である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
nが、1である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R1が、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R1が、C1〜C6脂肪族である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R1が、Meである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R1が、−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R2が、水素またはC1〜C6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R2が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R3およびR’3が、それらが結合している炭素原子と一緒に、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている3、4、5または6員シクロアルキルを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、場合によっては置換されているシクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目25)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する、項目23に記載の化合物。
(項目26)
R3、R’3、およびそれらが結合している炭素原子が、シクロプロピル基を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R4が、1、2または3個の−ZCR8で場合によっては置換されているフェニルであり、ここで、それぞれのZCが、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZCの2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRC−、−CO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、またはNRCによって置換されており;それぞれのR8が、独立して、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;およびそれぞれのRCが、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目28)
−ZCR8の2つの存在が、それらが結合している炭素と一緒になって、O、NH、NRCおよびSから成る群より独立して選択される3個以下の環原子を有する4〜8員飽和部分飽和または芳香族環を形成する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R4が、

0042

0043

から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
R4が、(a)である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R4が、(b)である、項目29に記載の化合物。
(項目32)
R4が、(c)である、項目29に記載の化合物。
(項目33)
R4が、(d)である、項目29に記載の化合物。
(項目34)
R4が、(e)である、項目29に記載の化合物。
(項目35)
R4が、(f)である、項目29に記載の化合物。
(項目36)
R4が、(g)である、項目29に記載の化合物。
(項目37)
R4が、(h)である、項目29に記載の化合物。
(項目38)
R4が、(i)である、項目29に記載の化合物。
(項目39)
R4が、(j)である、項目29に記載の化合物。
(項目40)
R4が、(k)である、項目29に記載の化合物。
(項目41)
式IIを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0044

0045

(式中、
R’1は、

0046

0047

から選択され;
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0048

0049

から選択される)。
(項目42)
mが、0である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
nが、1である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
nが、2である、項目41に記載の化合物。
(項目45)
R1が、H、メチルエチル、i−プロピル、t−ブチル、−CN、F、またはClから成る群より選択される、項目41に記載の化合物。
(項目46)
R1が、メチルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R1が、Clである、項目45に記載の化合物。
(項目48)
R1が、−CNである、項目45に記載の化合物。
(項目49)
式IIAを有する、項目41に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0050

0051

(式中、
R’1は、

0052

0053

であり;
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0054

0055

0056

から選択される)。
(項目50)
R’1が、

0057

0058

から選択される、項目49に記載の化合物。
(項目51)
R’1が、

0059

0060

である、項目50に記載の化合物。
(項目52)
R’1が、

0061

0062

である、項目50に記載の化合物。
(項目53)
R’1が、

0063

0064

である、項目50に記載の化合物。
(項目54)
R’1が、

0065

0066

である、項目50に記載の化合物。
(項目55)
式IIBを有する、項目41に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0067

0068

(式中、
R’1は、

0069

0070

であり;
nは、1〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0071

0072

から選択される)。
(項目56)
R’1が、

0073

0074

から選択される、項目55に記載の化合物。
(項目57)
R’1が、

0075

0076

である、項目56に記載の化合物。
(項目58)
R’1が、

0077

0078

である、項目56に記載の化合物。
(項目59)
R’1が、

0079

0080

である、項目56に記載の化合物。
(項目60)
R’1が、

0081

0082

である、項目56に記載の化合物。
(項目61)
式IIIを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0083

0084

(式中、
R’1は、

0085

0086

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0087

0088

から選択される)。
(項目62)
式IIIAを有する、項目61に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0089

0090

(式中、
R’1は、

0091

0092

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0093

0094

0095

から選択される)。
(項目63)
式IIIBを有する、項目61に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0096

0097

(式中、
R’1は、

0098

0099

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0100

0101

0102

から選択される)。
(項目64)
式IVを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0103

0104

(式中、
R’1は、

0105

0106

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0107

0108

から選択される)。
(項目65)
式IVAを有する、項目64に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0109

0110

(式中、
R’1は、

0111

0112

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0113

0114

から選択される)。
(項目66)
式IVBを有する、項目64に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0115

0116

(式中、
R’1は、

0117

0118

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0119

0120

から選択される)。
(項目67)
式Vを有する、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0121

0122

(式中、
R’1は、

0123

0124

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0125

0126

から選択される)。
(項目68)
式VAを有する、項目67に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0127

0128

(式中、
R’1は、

0129

0130

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0131

0132

から選択される)。
(項目69)
式VBを有する、項目67に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0133

0134

(式中、
R’1は、

0135

0136

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0137

0138

から選択される)。
(項目70)
式VIを有する化合物またはその薬学的に許容される塩:

0139

0140

(式中、
それぞれのR’1は、

0141

0142

であり、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、ここで、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、ここで、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜C6脂肪族鎖であり、ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜C8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜C10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜C7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。
(項目71)
R4が、

0143

0144

から選択される、項目70に記載の化合物。
(項目72)
R4が、(b)である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
R1が、メチルである、項目70に記載の化合物。
(項目74)
式VIAを有する、項目70に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0145

0146

(式中、
R’1は、

0147

0148

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0149

0150

から選択される)。
(項目75)
R1が、メチルである、項目74に記載の化合物。
(項目76)
R’1が、

0151

0152

である、項目74に記載の化合物。
(項目77)
R’1が、

0153

0154

である、項目74に記載の化合物。
(項目78)
式VIBを有する、項目70に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:

0155

0156

(式中、
R’1は、

0157

0158

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜C6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0159

0160

から選択される)。
(項目79)
R1が、メチルである、項目78に記載の化合物。
(項目80)
表1から選択される化合物。
(項目81)
(i)項目1または70に記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物
(項目82)
粘液溶解薬気管支拡張薬抗生物質抗感染薬抗炎症薬、CFTRモジュレーター、または栄養薬をさらに含む、項目81に記載の組成物。
(項目83)
CFTR活性を調節する方法であって、前記CFTRと項目1または70に記載の化合物とを接触させる工程を含む方法。
(項目84)
患者における疾患を治療するまたは該疾患の重症度を低下させる方法であって、前記患者に項目1または70に記載の化合物の有効量を投与する工程を含み、前記疾病が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・繊維素溶解不全(例えばプロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全(例えば家族性高コレステロール血症)、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症(例えば、I−細胞病/偽性ハーラー)、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィアル(neurophyseal) DI、神経性(neprogenic)DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患(例えばハンチントン)、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症(例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパクプロセッシング異常に起因))、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択される方法。
(項目85)
生物学的サンプルにおけるCFTRまたはそのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定する際に使用するためのキットであって、
(i)項目1または70に記載の化合物を含む組成物;および
(ii)a)前記組成物と生物学的サンプルを接触させること;
b)前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること
についての説示を含むキット。
(項目86)
a)追加の組成物と前記生物学的サンプルを接触させること;
b)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定すること;および
c)前記追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性と、項目1または70に記載の化合物の存在下での前記CFTRの活性とを比較すること
についての説示をさらに含む、項目85に記載のキット。

0161

定義
本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。

0162

本明細書において用いる場合の用語「ABC−トランスポーター」は、ABC−トランスポータータンパク質、または少なくとも1つの結合ドメインを有するそのフラグメントを意味し、この場合、前記タンパク質またはそのフラグメントは、インビトロまたはインビボで存在する。本明細書において用いる場合の用語「結合ドメイン」は、モジュレーターに結合することができるABC−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Hwang,T.C.ら,J.Gen.Physiol.(1998):111(3),477−90参照。

0163

本明細書において用いる場合の用語「CFTR」は、ΔF508 CFTRおよびG551D CFTRをはじめとする、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子または調節因子活動が可能なその突然変異体を意味するがこれらに限定されない(CFTR突然変異体については、例えば、http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/を参照のこと)。

0164

本明細書において用いる場合の用語「修飾する」は、例えば活性を、測定可能な量、増加させることまたは減少させることを意味する。ABCトランスポーター、例えばCFTRアニオンチャネル、の活性を増加させることによってABCトランスポーター活性、例えばCFTR活性、を修飾する化合物をアゴニストと呼ぶ。ABCトランスポーター、例えばCFTRアニオンチャネル、の活性を減少させることによってABCトランスポーター活性、例えばCFTR活性、を修飾する化合物をアンタゴニストと呼ぶ。アゴニストは、CFTRアニオンチャネルなどのABCトランスポーターと相互作用して、その受容体の内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を増大させる。アンタゴニストは、CFTRなどのABCトランスポーターと相互作用し、その受容体上の結合部位単数または複数)で内因性リガンド(単数もしくは複数)または基質(単数もしくは複数)と競合して、その受容体が内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルを伝達する能力を減少させる。

0165

「ABCトランスポーター媒介疾患を治療することまたは該疾患の重症度を低下させること」は、ABCトランスポーターおよび/またはCFTR活性に直接起因する疾患の治療と、ABCトランスポーターおよび/またはCFTRアニオンチャネル活性に直接起因しない疾患の症状の緩和の両方を指す。その症状がABCトランスポーターおよび/またはCFTR活性による影響を受け得る疾患の例としては、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI、神経性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病が挙げられるが、これらに限定されない。

0166

本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に援用されている。

0167

本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されている。

0168

本明細書において用いる場合の用語「脂肪族」は、用語アルキル、アルケニルアルキニル包含し、これらのそれぞれが、下に示すように場合によっては置換されている。

0169

本明細書において用いる場合の用語「アルキル」基は、1〜8(例えば、1〜6または1〜4)個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘプチル、または2−エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、1つ以上の置換基、例えば、ハロ、環式脂肪族[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、複素環式脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイルヘテロアロイルアシル[例えば、(脂肪族)カルボニル、(環式脂肪族)カルボニル、もしくは(複素環式脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキルカルボニルアミノアリールカルボニルアミノアラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、もしくは複素環式脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル]、スルフィニルスルファニルスルホキシウレアチオウレアスルファモイルスルファミドオキソカルボキシカルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシヘテロアリールオキシアラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されていることがある(すなわち、場合によっては置換されている)。限定ではないが、置換アルキルの一部の例としては、カルボキシアルキル(例えば、HOOC−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアキルヒドロキシアルキルアルコキシアルキル、アシルアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば、(アルキルスルホニルアミノ)アルキル)、アミノアルキルアミドアルキル、(環式脂肪族)アルキル、シアノアルキル、またはハロアルキルが挙げられる。

0170

本明細書において用いる場合、「アルケニル」基は、2〜8(例えば、2〜6または2〜4)個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、2−ブテニル、および2−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、ハロ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、(環式脂肪族)カルボニルまたは(複素環式脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アシル[例えば、脂肪族カルボニル、環式脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、複素環式脂肪族カルボニルまたはヘテロアリールカルボニル]、アミド[例えば、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルアリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキルスルホニル、環式脂肪族スルホニル、もしくはアリールスルホニル]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで場合によっては置換されていることがある。

0171

本明細書において用いる場合、「アルキニル」基は、2〜8(例えば、2〜6または2〜4)個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖である場合もあり、分岐している場合もある。アルキニル基の例としては、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、1つ以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホメルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルもしくは環式脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族スルホニル、脂肪族アミノスルホニル、もしくは環式脂肪族スルホニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、(環式脂肪族)カルボニルもしくは(複素環式脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(環式脂肪族)オキシ、(複素環式脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシで場合によっては置換されていることがある。

0172

本明細書において用いる場合、「アミド」は、[アミノカルボニル]と「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基を伴って用いられる場合のこれらの用語は、末端に用いられているときにはN(RXRY)−C(O)−またはRYC(O)−N(RX)−および内部に用いられているときには−C(O)−N(RX)−または−N(RX)−C(O)−のようなアミド基を指し、これらの式中のRXおよびRYは、下で定義するとおりである。アミド基の例としては、アルキルアミド(例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルカルボニルアミノ)、(複素環式脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。

0173

本明細書において用いる場合、「アミノ」基は、−NRXRYを指し、式中のRXおよびRYのそれぞれは、独立して、水素、アルキル、環式脂肪族、(環式脂肪族)脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、(複素環式脂肪族)脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(環式脂肪族)カルボニル、((環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(複素環式脂肪族)カルボニル、((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニル、または(複素芳香脂肪族)カルボニルであり、これらのそれぞれは、本明細書において定義しており、また場合によっては置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語「アミノ」が、末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)でないとき、それは、−NRX−によって表される。RXは、上で定義したのと同じ意味を有する。

0174

本明細書において用いる場合、単独で用いる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として用いられる「アリール」基は、単環式(例えば、フェニル);二環式(例えば、インデニルナフタレニルテトラヒドロナフチルテトラヒドロインデニル);および三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環構造を指し、この場合、前記単環式環構造は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも1つは芳香族である。二環式および三環式環構造としては、ベンゾ縮合2〜3員炭素環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、2つ以上のC4〜8炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル];環式脂肪族;(環式脂肪族)脂肪族;複素環式脂肪族;(複素環式脂肪族)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(環式脂肪族)オキシ;(複素環式脂肪族)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(複素芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(ベンゾ縮合二環式もしくは三環式アリールの非芳香族炭素環上のもの);ニトロ;カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;(環式脂肪族)カルボニル;((環式脂肪族)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(複素環式脂肪族)カルボニル;((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニル;もしくは(複素芳香脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル];スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホニル;ウレア;チオウレア;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルをはじめとする1つ以上の置換基で場合によっては置換されている。あるいは、アリールは、非置換である場合もある。

0175

置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール[例えば、モノ−、ジ(例えば、p,m−ジハロアリール)、および(トリハロ)アリール];(カルボキシ)アリール[例えば、(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール];(アミド)アリール[例えば、(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニルアミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール];アミノアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)アリールもしくは((ジアルキル)アミノ)アリール];(シアノアルキル)アリール;(アルコキシ)アリール;(スルファモイル)アリール[例えば、(アミノスルホニル)アリール];(アルキルスルホニル)アリール;(シアノ)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;((アルコキシ)アルキル)アリール;(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール;(((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール;(ニトロアルキル)アリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール;((複素環式脂肪族)カルボニル)アリール;((アルキルスルホニル)アルキル)アリール;(シアノアルキル)アリール;(ヒドロキシアルキル)アリール;(アルキルカルボニル)アリール;アルキルアリール;(トリハロアルキル)アリール;p−アミノ−m−アルコキシカルボニルアリール;p−アミノ−m−シアノアリール;p−ハロ−m−アミノアリール;または(m−(複素環式脂肪族)−o−(アルキル))アリールが挙げられる。

0176

本明細書において用いる場合、「芳香脂肪族」、例えば「アラルキル」基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1〜4アルキル基)を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「アリール」は、本明細書の中で定義する。アラルキル基などの芳香脂肪族の例は、ベンジルである。

0177

本明細書において用いる場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1〜4アルキル基)を指す。「アルキル」と「アリール」は、両方とも、上で定義した。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む)]、環式脂肪族[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド、[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。

0178

本明細書において用いる場合、「二環式環構造」は、2つの環を構成する8〜12(例えば、9、10または11)員構造を包含し、この場合の2つの環は、少なくとも1個の原子共同で(例えば、2個の原子を共同で)有する。二環式環構造としては、二環式脂肪族(例えば、ビシクロアルキルもしくはビシクロアルケニル)、二環式複素脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。

0179

本明細書において用いる場合、「環式脂肪族」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらのそれぞれが、下に示すように場合によっては置換されている。

0180

本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」基は、3〜10(例えば、5〜10)個の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式(縮合または架橋)環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルシクロヘプチルアダマンチルノルボルニル、クビルオクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、1つ以上の二重結合を有する、3〜10(例えば、4〜8)個の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、1,4−シクロヘキサ−ジ−エニルシクロヘプテニル、シクロオクテニルヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、またはビシクロ[3.3.1]ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、環式脂肪族、(環式脂肪族)脂肪族、複素環式脂肪族、(複素環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環式脂肪族)オキシ、(複素環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(複素芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(環式脂肪族)カルボニルアミノ、((環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(複素環式脂肪族)カルボニルアミノ、((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、もしくは(複素芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(環式脂肪族)カルボニル、((環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(複素環式脂肪族)カルボニル、((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、もしくは(複素芳香脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。

0181

本明細書において用いる場合、「環式部分」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含し、これらのそれぞれは、前に定義した。

0182

本明細書において用いる場合の用語「複素環式脂肪族」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれは、下に示すように場合によっては置換されている。

0183

本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子の1個以上がヘテロ原子(例えば、N、O、Sまたはそれらの組み合わせ)である、3〜10員単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば、5から10員単環式または二環式)飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフリル、1,4−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、1,3−ジオキソラニル、オキサリジルイソオキサゾリジル、モルホリニルチオモルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[b]チオフェンイル、2−オキサ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサトリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合している場合がある。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書において用いる場合、1つ以上の二重結合を有し、環原子の1つ以上がヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)である、単環式または二環式(例えば、5から10員単環式または二環式)非芳香族環構造を指す。単環式および二環式複素脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。

0184

ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル]、環式脂肪族、(環式脂肪族)脂肪族、複素環式脂肪族、(複素環式脂肪族)脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環式脂肪族)オキシ、(複素環式脂肪族)オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(芳香脂肪族)オキシ、(複素芳香脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、(脂肪族)カルボニルアミノ、(環式脂肪族)カルボニルアミノ、((環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(芳香脂肪族)カルボニルアミノ、(複素環式脂肪族)カルボニルアミノ、((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、もしくは(複素芳香脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC−、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、(環式脂肪族)カルボニル、((環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、(芳香脂肪族)カルボニル、(複素環式脂肪族)カルボニル、((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニル、もしくは(複素芳香脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。

0185

「ヘテロアリール」基は、本明細書において用いる場合、4から15個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環構造であり、この場合、前記環原子の1個以上はヘテロ原子(例えば、N、O、Sまたはそれらの組み合わせ)であり、ならびに前記単環式環構造は芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも1つは芳香族である。ヘテロアリール基としては、2から3個の環を有するベンゾ縮合環構造が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、1個または2個の4から8員複素環脂肪族部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合しているベンゾが挙げられる。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニルピリジル、1H−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニルチアゾリルオキサゾリルイミダゾリルテトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテンチオキサンテンフェノチアジンジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリルシンノニル、キノリルキナリルフタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H−キノリジル、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾリル、または1,8−ナフチリジルである。

0186

限定ではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、2H−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4−H−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または1,3,5−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。

0187

限定ではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けしている。

0188

ヘテロアリールは、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル];環式脂肪族;(環式脂肪族)脂肪族;複素環式脂肪族;(複素環式脂肪族)脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;(環式脂肪族)オキシ;(複素環式脂肪族)オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;(芳香脂肪族)オキシ;(複素芳香脂肪族)オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ(二環式もしくは三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環上のもの);カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;(環式脂肪族)カルボニル;((環式脂肪族)脂肪族)カルボニル;(芳香脂肪族)カルボニル;(複素環式脂肪族)カルボニル;((複素環式脂肪族)脂肪族)カルボニル;もしくは(複素環式脂肪族)カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル]、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];ニトロ;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;ウレア;チオウレア;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルで場合によっては置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、非置換である場合もある。

0189

置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、(ハロ)ヘテロアリール[例えば、モノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール];(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば、(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール];シアノヘテロアリール;アミノヘテロアリール[例えば、((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール];(アミド)ヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((複素環式脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール];(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシ)ヘテロアリール;(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば、(アミノスルホニル)ヘテロアリール];(スルホニル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルスルホニル)ヘテロアリール];(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール;(アルコキシアルキル)ヘテロアリール;(ヒドロキシ)ヘテロアリール;((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール;[((ジアルキル)アミノ)アルキル]ヘテロアリール;(複素環式脂肪族)ヘテロアリール;(環式脂肪族)ヘテロアリール;(ニトロアルキル)ヘテロアリール;(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール;((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール;(シアノアルキル)ヘテロアリール;(アシル)ヘテロアリール[例えば、(アルキルカルボニル)ヘテロアリール];(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール」が挙げられる。

0190

本明細書において用いる場合の「複素芳香脂肪族」(例えば、ヘテロアラルキル基)は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基(例えば、C1〜4アルキル基)を指す。「脂肪族」、「アルキル」および「ヘテロアリール」は、上で定義した。

0191

「ヘテロアラルキル」基は、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基(例えば、C1〜4アルキル基)を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、両方とも、上で定義した。ヘテロアラルキルは、1つ以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されている。

0192

本明細書において用いる場合、「環式部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール(これらのそれぞれは、前に定義した)が挙げられる。

0193

本明細書において用いる場合、「アシル」基は、ホルミル基またはRX−C(O)−(例えば、「アルキルカルボニル」とも呼ばれる、−アルキル−C(O)−)を指し、この場合のRXおよび「アルキル」は、前に定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。

0194

本明細書において用いる場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−C(O)−またはヘテロアリール−C(O)−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、前に定義したように、場合によっては置換されている。

0195

本明細書において用いる場合、「アルコキシ」基は、アルキル−O−基を指し、この場合の「アルキル」は、前に定義した。

0196

本明細書において用いる場合、「カルバモイル」基は、構造−O−CO−NRXRYまたは−NRX−CO−O−RZを有する基を指し、これらの式中のRXおよびRYは、上で定義しており、ならびにRZは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリールまたは複素芳香脂肪族であり得る。

0197

本明細書において用いる場合、「カルボキシ」基は、末端基として用いられているときには−COOH、−COORX、−OC(O)H、−OC(O)RX;または内部基として用いられているときには−OC(O)−もしくは−C(O)O−を指す。

0198

本明細書において用いる場合、「ハロ脂肪族」基は、1、2または3個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは、基−CF3を含む。

0199

本明細書において用いる場合、「メルカプト」基は、−SHを指す。

0200

本明細書において用いる場合、「スルホ」基は、末端に用いられているときには−SO3HもしくはSO3RX、内部に用いられているときには−S(O)3を指す。

0201

本明細書において用いる場合、「スルファミド」基は、末端に用いられているときには構造−NRX−S(O)2−NRYRZ、および内部に用いられているときには−NRX−S(O)2−NRYを指し、これらの式中のRX、RYおよびRZは、上で定義した。

0202

本明細書において用いる場合、「スルファモイル」基は、末端に用いられているときには構造−S(O)2−NRXRYもしくは−NRX−S(O)2−RZ;または内部に用いられているときには−S(O)2−NRX−もしくは−NRX−S(O)2−を指し、これらの式中のRX、RYおよびRZは、上で定義した。

0203

本明細書において用いる場合、「スルファニル」基は、末端に用いられているときには−S−RX、および内部に用いられているときには−S−を指し、この式中のRXは、上で定義した。スルファニルの例としては、アルキルスルファニルが挙げられる。

0204

本明細書において用いる場合、「スルフィニル」基は、末端に用いられているときには−S(O)−RX、および内部に用いられているときには−S(O)−を指し、この式中のRXは、上で定義した。

0205

本明細書において用いる場合、「スルホニル」基は、末端に用いられているときには−S(O)2−RX、および内部に用いられているときには−S(O)2−を指し、式中のRXは、上で定義した。

0206

本明細書において用いる場合、「スルホキシ」基は、末端に用いられているときには−O−SO−RXまたは−SO−O−RX、および内部に用いられているときには−O−S(O)−または−S(O)−O−を指し、これらの式中のRXは、上で定義した。

0207

本明細書において用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素塩素臭素またはヨウ素を指す。

0208

本明細書において用いる場合、用語カルボキシに包含される、単独でまたは別の基を伴って用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−C(O)−のような基を指す。

0209

本明細書において用いる場合、「アルコキシアルキル」は、アルキル−O−アルキル−のようなアルキル基を指し、この場合のアルキルは、上で定義した。

0210

本明細書において用いる場合、「カルボニル」は、−C(O)−を指す。

0211

本明細書において用いる場合、「オキソ」は、=Oを指す。

0212

本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」は、構造(RXRY)N−アルキル−を指す。

0213

本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」は、構造(NC)−アルキル−を指す。

0214

本明細書において用いる場合、「ウレア」基は、構造−NRX−CO−NRYRZを指し、ならびに「チオウレア」基は、末端に用いられているときには構造−NRX−CS−NRYRZ、および内部に用いられているときには−NRX−CO−NRY−または−NRX−CS−NRY−を指す(これらの式中のRX、RYおよびRZは、上で定義した)。

0215

本明細書において用いる場合、「グアニジノ」基は、構造−N=C(N(RXRY))N(RXRY)を指し、この式中のRXおよびRYは、上で定義した。

0216

本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−C=(NRX)N(RXRY)を指し、この式中のRXおよびRYは、上で定義した。

0217

一般に、用語「隣接の」は、2個以上の炭素原子を含む1つの基上の置換基についての、それらの置換基が隣接炭素原子に付いている場合の、配置を指す。

0218

一般に、用語「ジェミナル」は、2個以上の炭素原子を含む1つの基上の置換基についての、それらの置換基が同じ炭素に付いている場合の、配置を指す。

0219

用語「末端に」および「内部に」は、置換基内の基の位置を指す。基は、その基が、その化学構造の残部にさらに結合していないその置換基の端に存在するとき、末端である。カルボキシアルキル、すなわち、RXO(O)C−アルキルは、末端に用いられているカルボキシ基の例である。基は、その基が、その化学構造の残部に結合している置換基の端に対してその置換基の中間に存在するとき、内部である。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−C(O)O−またはアルキル−OC(O)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−C(O)O−アリールまたはアルキル−O(CO)−アリール−)は、内部に用いられているカルボキシ基の例である。

0220

本明細書において用いる場合、用語「アミジノ」基は、構造−C=(NRX)N(RXRY)を指し、この式中のRXおよびRYは、上で定義した。

0221

本明細書において用いる場合、「環式基」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリールまたはヘテロアリール(これらのそれぞれは、前に定義した)をはじめとする単環式、二環式および三環式環構造を含む。

0222

本明細書において用いる場合、「架橋二環式環構造」は、環が架橋している、二環式の複素環式脂肪族環構造または二環式の環式脂肪族環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2−オキソ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6−ジオキサ−トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられるが、これらに限定されない。架橋二環式環構造は、1つ以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで場合によっては置換されていることがある。

0223

本明細書において用いる場合、「脂肪族鎖」は、分岐または直鎖脂肪族基(例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)を指す。直鎖脂肪族鎖は、構造−[CH2]v−を指し、式中のvは、1〜6である。分岐脂肪族鎖は、1つ以上の脂肪族基で置換されている直鎖脂肪族鎖である。分岐脂肪族鎖は、構造−[CHQ]v−を有し、式中のQは、水素または脂肪族基であるが、Qは、少なくとも1つの場合は脂肪族基であるものとする。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、この場合のアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上で定義した。

0224

「場合によっては置換されている」というフレーズは、「置換されているまたは非置換である」というフレーズと交換可能に用いている。本明明細書に記載するような本発明の化合物は、1つ以上の置換基、例えば、上で一般に説明したもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるようなもの、で場合によっては置換されていることがある。本明細書に記載する場合の式I中の可変項R1、R2、R3およびR4、ならびにその中に含まれている他の可変項は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を含む。別の述べていない限り、可変項R1、R2、R3およびR4ならびにその中に含まれている他の可変項の特定の基のそれぞれは、本明細書に記載する1つ以上の置換基で場合によっては置換されていることがある。特定の基のそれぞれの置換基は、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの1つから3つで場合によってはさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていることがあり、そのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの1つから3つで場合によっては置換されていることがある。追加の例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルのうちの1つから3つで場合によっては置換されていることがある。2つのアルコキシ基が同じまたは隣接原子に結合しているとき、それら2つのアルコキシ基は、それらが結合している原子(単数または複数)と一緒に環を形成することがある。

0225

一般に、用語「置換されている」は、その用語の前に「場合によっては」があろうと、なかろうと、明記されている置換基のラジカルでの所与の構造内の水素ラジカルの置換を指す。具体的な置換基は、上の定義の中で説明しており、ならびに下の化合物の説明およびその例において説明する。別の指示がない限り、場合によっては置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、ならびに任意の所与の構造内の1箇所より多くの位置が、明記する基から選択される1つより多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、位置ごとに同じまたは異なることがある。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ−二環式環構造を形成することがあり、例えば、両方の環が1個の共通の原子を共有する。通常の当業者にはわかるであろうが、本発明によって考えられる置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成する結果となる組み合わせである。

0226

「以下」というフレーズは、本明細書において用いる場合、そのフレーズの後の数と同じまたはそれより小さい、ゼロまたは任意の整数を指す。例えば、「3以下」は、0、1、2および3のうちのいずれか1つを意味する。

0227

「安定なまたは化学的に実現可能な」というフレーズは、本明細書において用いる場合、本明細書に開示する目的のうちの1つ以上のためにそれらの生産、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製および使用が可能な条件に付されたときに実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件が不在の状態で少なくとも1週間、40℃以下の温度で保持されたときに実質的に改変されないものである。

0228

本明細書において用いる場合、有効量は、治療する患者に治療効果をもたらすために必要な量と定義し、一般に、その患者の年齢表面積、体重および状態に基づいて決定される。(体表平方メートルあたりのミリグラムに基づく)動物のための投薬量と人間のための投薬量の相互関係は、Freireichらによって記載されている(Cancer
Chemother.Rep.,50:219(1996))。体表面積は、その患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,New
York,537(1970)参照。本明細書において用いる場合、「患者」は、人間を含めて、哺乳動物を指す。

0229

別様に述べていない限り、本明細書に描く構造は、その構造、例えばそれぞれの不斉中心のRおよびS配座、のすべての異性(例えば、エナンチオマージアステレオマー、および幾何(または配座)異性)形態、(Z)および(E)二重結合異性体、ならびに(Z)および(E)配座異性体も含むものとする。従って、本発明化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または配座)異性体混合物は、本発明の範囲内である。別様に述べていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。加えて、別様に述べていない限り、本明細書に描く構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むものとする。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または13C−もしくは14−C−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。

0230

化合物
本発明の化合物は、ABCトランスポーターの有用なモジュレーターであり、またABCトランスポーター媒介疾患の治療に有用である。

0231

化合物
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む:

0232

0233

(式中、それぞれのR’1は、

0234

0235

であり、この式中、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、この場合、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
それぞれのRMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜6脂肪族鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
それぞれのR11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
それぞれのRNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
それぞれのR1は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
それぞれのR2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり;
それぞれのR3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
それぞれのR4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。

0236

実施形態
置換基R’1
1つの実施形態において、R’1は、

0237

0238

から選択される。

0239

1つの実施形態において、R’1は、

0240

0241

から選択される。

0242

1つの実施形態において、R’1は、

0243

0244

である。

0245

もう1つの実施形態において、R’1は、

0246

0247

である。

0248

もう1つの実施形態において、R’1は、

0249

0250

である。

0251

もう1つの実施形態において、R’1は、

0252

0253

である。

0254

もう1つの実施形態において、R’1は、

0255

0256

から選択される。

0257

もう1つの実施形態において、R’1は、

0258

0259

から選択される。

0260

1つの実施形態において、R’1は、

0261

0262

である。

0263

もう1つの実施形態において、R’1は、

0264

0265

である。

0266

もう1つの実施形態において、R’1は、

0267

0268

である。

0269

もう1つの実施形態において、R’1は、

0270

0271

である。

0272

置換基R1
それぞれのR1は、独立して、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10員環式脂肪族、−CN、ハロまたはヒドロキシである。

0273

一部の実施形態において、1つのR1は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族である。幾つかの実施形態において、1つのR1は、場合によっては置換されているC1〜6アルキル、場合によっては置換されているC2〜6アルケニル、または場合によっては置換されているC2〜6アルキニルである。幾つかの実施形態において、1つのR1は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルである。

0274

幾つかの実施形態において、R1は、ハロである。

0275

幾つかの実施形態において、R1は、−CNである。

0276

一部の実施形態において、R1は、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、F、Cl、メトキシエトキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシ、またはCF3である。幾つかの実施例において、R1は、メチルまたはメトキシである。または、R1は、メチルであり得る。

0277

置換基R2
R2は、水素であり得る。または、R2は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり得る。

0278

幾つかの実施形態において、R2は、水素である。

0279

置換基R3およびR’3
それぞれのR3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、C3〜7環式脂肪族または複素環式脂肪族を形成し、これらのそれぞれは、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている。

0280

幾つかの実施形態において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、C3〜7環式脂肪族またはC3〜7複素環式脂肪族を形成し、これらのそれぞれは、1、2または3個の−ZBR7で場合によっては置換されおり、この場合、それぞれのZBは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜4脂肪族鎖であり、前記ZBの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−OCONRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRB−によって置換されており;それぞれのR7は、独立して、RB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;およびそれぞれのRBは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである。

0281

幾つかの実施形態において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている3、4、5または6員環式脂肪族を形成する。幾つかの例では、R3、R’3、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロプロピル基を形成する。幾つかの代替実施例において、R3、R’3、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロブチル基を形成する。幾つかの他の実施例において、R3、R’3、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロペンチル基を形成する。他の実施例において、R3、R’3、およびそれらが付いている炭素原子は、場合によっては置換されているシクロヘキシル基を形成する。さらなる実施形態において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピルを形成する。

0282

一部の実施形態において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換C3〜7環式脂肪族を形成する。幾つかの実施例において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、または非置換シクロヘキシルを形成する。一部の実施形態において、R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、非置換シクロプロピルを形成する。

0283

置換基R4
幾つかの実施形態において、R4は、1、2または3個の置換基で場合によっては置換されている、6から10個の原子(例えば、7から10個の原子)を有するアリールである。R4の例としては、場合によっては置換されているベンゼンナフタレンまたはインデンが挙げられる。または、R4の例は、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているナフチル、または場合によっては置換されているインデニルであり得る。

0284

一部の実施形態において、R4は、1、2、または3個の−ZCR8で場合によっては置換されているアリールである。一部の実施形態において、R4は、1、2、または3個の−ZCR8で場合によっては置換されているフェニルである。それぞれのZCは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜6脂肪族鎖であり、この場合、ZCの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−によって置換されている。それぞれのR8は、独立して、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3である。それぞれのRCは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールである。

0285

一部の実施形態において、−ZCR8の2つの存在が、それらが付いている炭素と一緒になって、O、NH、NRCおよびSから成る群より独立して選択される3個以下の環原子を有する4〜8員飽和、部分飽和または芳香族環を形成する(この場合のRCは、本明細書中で定義する)。

0286

幾つかの実施形態において、R4は、

0287

0288

0289

から選択される。

0290

1つの実施形態において、R4は、(a)である。または、R4は、(b)である。一部の実施形態において、R4は、(c)である。他の実施形態において、R4は、(d)である。一部の実施形態において、R4は、(e)である。一部の実施形態において、R4は、(f)である。一部の実施形態において、R4は、(g)である。一部の実施形態において、R4は、(h)である。一部の実施形態において、R4は、(i)である。一部の実施形態において、R4は、(j)である。一部の実施形態において、R4は、(k)である。

0291

一部の実施形態において、本発明は、mが0〜2である、式Iおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、mは、1である。一部の実施形態において、mは、0である。

0292

一部の実施形態において、本発明は、RMが、独立して、−ZMR11である、式Iおよびその付属の定義の化合物に関し、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CHRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている。他の実施形態において、RMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合またはC1〜4アルキル鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CONRN−、−CO2−、−O−、−CHRN−、または−NRN−によって置換されている。

0293

一部の実施形態において、本発明は、R11が、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、または−CNである、式Iおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、RNは、独立して、水素、C1〜C6脂肪族、またはC3〜C6環式脂肪族である。

0294

一部の実施形態において、本発明は、RMが、不在である、または−CH2OH、NHC(O)Me、Et、Me、−CH2C(O)OH、−CH2C(O)OMe、−CH2CH2OH、−C(O)OH、ハロ、OH、C(O)NHMe、C(O)NH2、−CH2CH(OH)CH2OH、NH2、OMe、CH2CN、CH2CH2SO2CH3、CH2CONHCN、CONMe2またはCNから選択される、式Iおよびその付属の定義の化合物に関する。

0295

一部の実施形態において、本発明は、RPが、C1〜C6脂肪族であり、その中の2個以下の炭素単位が、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CS−、CONRN−、−CO2−、−NRNCO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、または−NRN−によって置換されている、式Iおよびその付属の定義の化合物に関する。

0296

一部の実施形態において、本発明は、nが1〜2である、式Iおよびその付属の定義の化合物に関する。一部の実施形態において、nは、1である。

0297

具体例としての化合物ファミリー
もう1つの態様において、本発明は、式IIを有する、式Iおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0298

0299

(式中、
R’1は、

0300

0301

から選択され;
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0302

0303

0304

から選択される)。

0305

式IIの一部の実施形態において、nは、1である。または、nは、2である。

0306

一部の実施形態において、R1は、メチル、エチル、i−プロピル、t−ブチル、F、Cl、または−CNから成る群より選択される。1つの実施形態において、nは、1であり、およびR1は、5−メチルである。1つの実施形態において、nは、1であり、およびR1は、4−メチルである。1つの実施形態において、nは、2であり、ならびに1つのR1は、4−メチルであり、および他のR1は、5−メチルである。

0307

もう1つの態様において、本発明は、式IIAを有する、式IIおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0308

0309

(式中、
R’1は、

0310

0311

であり;
nは、0〜2であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0312

0313

0314

から選択される)。

0315

式IIAの1つの実施形態において、R’1は、

0316

0317

から選択される。

0318

式IIAの1つの実施形態において、R’1は、

0319

0320

である。

0321

式IIAのもう1つの実施形態において、R’1は、

0322

0323

である。

0324

式IIAのもう1つの実施形態において、R’1は、

0325

0326

である。

0327

式IIAのもう1つの実施形態において、R’1は、

0328

0329

である。

0330

一部の実施形態において、本発明は、式IIBを有する、式IIおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0331

0332

(式中、
R’1は、

0333

0334

であり;
mは、0〜4であり;
nは、0〜2であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0335

0336

から選択される)。

0337

式IIBのもう1つの実施形態において、R’1は、

0338

0339

から選択される。

0340

式IIBの1つの実施形態において、R’1は、

0341

0342

である。

0343

式IIBのもう1つの実施形態において、R’1は、

0344

0345

である。

0346

式IIBのもう1つの実施形態において、R’1は、

0347

0348

である。

0349

式IIBのもう1つの実施形態において、R’1は、

0350

0351

である。

0352

一部の実施形態において、本発明は、式IIIを有する、式Iおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0353

0354

(式中、
R’1は、

0355

0356

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0357

0358

から選択される)。

0359

式IIIの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IIIの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IIIの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0360

一部の実施形態において、本発明は、式IIIAを有する、式IIIおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0361

0362

(式中、
R’1は、

0363

0364

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0365

0366

から選択される)。

0367

式IIIAの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IIIAの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IIIAの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0368

一部の実施形態において、本発明は、式IIIBを有する、式IIIおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0369

0370

(式中、
R’1は、

0371

0372

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0373

0374

から選択される)。

0375

式IIIBの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IIIBの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IIIBの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0376

一部の実施形態において、本発明は、式IVを有する、式Iおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0377

0378

(式中、
R’1は、

0379

0380

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0381

0382

から選択される)。

0383

式IVの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IVの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IVの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0384

一部の実施形態において、本発明は、式IVAを有する、式IVおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0385

0386

(式中、
R’1は、

0387

0388

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0389

0390

から選択される)。

0391

式IVAの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IVAの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IVAの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0392

一部の実施形態において、本発明は、式IVBを有する、式IVおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0393

0394

(式中、
R’1は、

0395

0396

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0397

0398

から選択される)。

0399

式IVBの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式IVBの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式IVBの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0400

一部の実施形態において、本発明は、式Vを有する、式Iおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0401

0402

(式中、
R’1は、

0403

0404

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0405

0406

から選択される)。

0407

式Vの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式Vの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式Vの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0408

一部の実施形態において、本発明は、式VAを有する、式Vおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0409

0410

(式中、
R’1は、

0411

0412

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0413

0414

から選択される)。

0415

式VAの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式VAの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式VAの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0416

一部の実施形態において、本発明は、式VBを有する、式Vおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0417

0418

(式中、
R’1は、

0419

0420

であり;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0421

0422

から選択される)。

0423

式VBの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。式VBの化合物の1つの実施形態において、R1は、Clである。式VBの化合物の1つの実施形態において、R1は、−CNである。

0424

もう1つの態様において、本発明は、式VIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0425

0426

(式中、
R’1は、

0427

0428

であり、
mは、0〜4であり;
RPは、場合によっては置換されているC1〜C6脂肪族であり、この場合、その中の2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
RMは、独立して、−ZMR11であり、この場合、それぞれのZMは、独立して、結合、または場合によっては置換されている分岐もしくは直鎖C1〜6脂肪族鎖であり、前記ZMの2個以下の炭素単位は、場合によってはおよび独立して、−CO−、−CONRN−、−CO2−、−OCO−、−CHRN−、−NRNCO2−、−O−、−OCONRN−、−NRNCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRN−によって置換されており;
R11は、独立して、RN、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;
RNは、独立して、水素、場合によっては置換されているC1〜8脂肪族基、場合によっては置換されている環式脂肪族、場合によっては置換されている複素環式脂肪族、場合によっては置換されているアリール、または場合によっては置換されているヘテロアリールであり;
R1は、場合によっては置換されているC1〜6脂肪族、場合によっては置換されているC1〜6アルコキシ、場合によっては置換されているC3〜10環式脂肪族、−CN、ハロ、またはヒドロキシであり;
R2は、水素、または場合によっては置換されているC1〜6脂肪族であり;
R3およびR’3は、それらが付いている炭素原子と一緒に、場合によっては置換されているC3〜7環式脂肪族または場合によっては置換されている複素環式脂肪族を形成し;
R4は、場合によっては置換されているアリールであり;および
nは、0〜3である)。

0429

式VIの1つの実施形態において、R4は、

0430

0431

から選択される。

0432

式VIの1つの実施形態において、R4は、(b)である。

0433

式VIの1つの実施形態において、R1は、メチルである。

0434

一部の実施形態において、本発明は、式VIAを有する、式IVおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0435

0436

(式中、
R’1は、

0437

0438

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0439

0440

から選択される)。

0441

式VIAの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。

0442

式VIAの化合物の1つの実施形態において、R’1は、

0443

0444

である。

0445

式VIAの化合物の1つの実施形態において、R’1は、

0446

0447

である。

0448

一部の実施形態において、本発明は、式VIBを有する、式IVおよびその付属の定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む:

0449

0450

(式中、
R’1は、

0451

0452

から選択され;
mは、0〜4であり;
R1は、C1〜6脂肪族、ハロ、または−CNであり;および
R4は、

0453

0454

から選択される)。

0455

式VIBの化合物の1つの実施形態において、R1は、メチルである。

0456

本発明の具体例としての化合物としては、下の表1に示すものが挙げられるが、それらに限定されない。

0457

0458

0459

0460

0461

0462

0463

0464

0465

0466

0467

合成計画
本発明の化合物は、公知の方法によって、または下の計画において説明するように、調製することができる。

0468

計画1
フェニルアセトニトリルの調製
方法1:

0469

0470

a)Pd(PPh3)4、CO、MeOH;b)LiAlH4、THF;c)SOCl2;d)NaCN。

0471

方法2:

0472

0473

a)p−CH3PhSO2CH2CN、tBuOK。

0474

計画2
環式脂肪族カルボン酸、例えばシクロプロピルカルボン酸、の調製
方法1:

0475

0476

a)Y−R3−R’3−Z;(Y、Z=ClまたはBr)、NaOH、BTEAC;NaOH、Δ。

0477

方法2:

0478

0479

a)Y−R3−R’3−Z;(Y、Z=ClまたはBr)、NaOH、BTEAC;b)NaOH、Δ。

0480

計画3
酸塩化物の調製

0481

0482

a)SOCl2、DMF

0483

計画4
2−アミノ−6−クロロピリジンの調製

0484

0485

PG保護基
a)PG=COR;RCOCl、Et3N;b)H2O2/AcOH、CH3ReO3/H2O2、またはmCPBA;d)POCl3、Et3N;e)酸性または塩基性保護条件、例えば、6NのHClまたは1NのNaOH。

0486

2−アミノピリジンの調製

0487

0488

a)酸化剤、例えば、mCPBA、酢酸中のH2O2、など;b)

0489

0490

;c)HCL;d)NaNH2;e)NH3、NH4Clまたは他のアミノ化試薬

0491

計画5
2−アミノアルキルピリジンの調製

0492

0493

PG=保護基;R1=アルキル
a)すなわち、PG=COR;RCOCl、Et3N;b)R’CH=CH−M(Mの例は、SnR3、B(OR)2、ZnClである)、Pd触媒塩基;c)R’C≡C−M、Pd触媒、塩基;d)H2、Pd/C。

0494

計画6
2−アミノ−6−ブロモ−5−クロロピリジンの調製

0495

0496

PG=保護基;a)PG=CORである場合、RCOCl、Et3N;b)HNO3、H2SO4;c)ClCO2Me、Et3N;d)NiCl2、NaBH4、MeOH;e)CuCl、NaNO2、HCl;f)KOH、MeOH。

0497

計画7
ハロピリジンからの2−アルコキシピリジン誘導体の調製

0498

0499

X=Cl、Br、またはI;a)R3X、Ag2CO3、CHCl3;b)(RO)2B−B(OR)2、Pd(dppf)Cl2、KOAc、DMFまたはDMSO。

0500

計画8
ハロピリドンからの1−置換ピリドン誘導体の調製

0501

0502

X=Cl、Br、またはI;a)R3X、K2CO3、THF;b)(RO)2B−B(OR)2、Pd(dppf)Cl2、KOAc、DMFまたはDMSO。

0503

計画9
最終化合物の調製
方法1:

0504

0505

X=Cl、BrまたはI;Mの例は、SnR3、B(OH)2、B(OR)2、ZnCl、MgClである
a)Et3N、CH2Cl2;b)Pd触媒、塩基;c)脱アルキル化条件、例えば、ジオキサン中HCl、TMSIまたはBBr3。

0506

方法2:

0507

0508

X=Cl、BrまたはI;Mの例は、SnR3、B(OH)2、B(OR)2、ZnCl、MgClである
a)Et3N、CH2Cl2;b)Pd触媒、塩基。

0509

方法3:

0510

0511

X=Cl、BrまたはI;Mの例は、−SnR3、B(OH)2、B(OR)2、ZnCl、MgClである;a)Pd触媒、塩基;b)Et3N、または塩基;c)脱アルキル化条件、例えば、ジオキサン中HCl、TMSIまたはBBr3。

0512

配合、投与および使用
薬学的に許容される組成物
従って、本発明のもう1つの態様では、薬学的に許容される組成物を提供し、この場合、これらの組成物は、本明細書に記載するとおりの化合物のいずれかを含み、および場合によっては、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。一定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の追加の治療薬を場合によってはさらに含む。

0513

本発明の化合物のうちの幾つかは、治療のために遊離形態で存在することがあり、または適切な場合には、それらの薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在することがある。本発明によると、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとしては、その必要がある患者に投与されたときに本明細書に別様に記載するような化合物またはそれらの代謝産物もしくは残分を直接または間接的にもたらすことができる、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

0514

本明細書において用いる場合、用語「薬学的に許容される塩」は、思慮分別のある医学的判断の範囲内で、人間および下等動物の組織と接触させて使用することに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、ならびに妥当損益比に見合っている塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与されたときに本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物または残分を直接または間接的にもたらすことができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩または本発明の化合物のエステルの任意の非毒性塩を意味する。

0515

薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19(参照により本明細書に援用されている)に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適する無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸とで、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸とで形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸アルギン酸アスコルビン酸アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸安息香酸、重硫酸、ホウ酸酪酸樟脳酸樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸ギ酸フマル酸グルコヘプト酸、グリセロリン酸グルコン酸ヘミ硫酸、ヘプタン酸ヘキサン酸ヨウ化水素酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸乳酸ラウリン酸ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸ニコチン酸硝酸オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸過硫酸3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸p−トルエンスルホン酸ウンデカン酸および吉草酸塩などが挙げられる。適する塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属アルカリ土類金属アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基四級化も考えている。水もしくは油溶性または水もしくは油分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウムカリウムカルシウムマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適する場合には、ハロゲン化物水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。

0516

上で説明したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、所望される特定の剤形に適するように、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル(本明細書において用いる場合、任意のおよびすべての溶媒希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤界面活性剤等張剤、増粘剤または乳化剤保存薬固体結合剤滑沢剤などを含む)を追加で含む。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia、およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988−1999,Marcel Dekker,New York(これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に援用されている)には、薬学的に許容される組成物の配合に使用される様々な担体、およびそれらの調製するための公知技術が開示されている。任意の従来の担体媒質が、例えば、任意の望ましくない生物学的作用を生じさせることにより、でなければその薬学的に許容される組成物の任意の他の成分(単数もしくは複数)と有害に相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例としては、イオン交換樹脂アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン緩衝物質、例えばリン酸塩グリシンソルビン酸、またはソルビン酸カリウム飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンポリアクリレートワックスポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー羊毛脂、糖、例えばラクトースグルコースおよびスクロースデンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプンセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース粉末トラガカント麦芽ゼラチンタルク賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス;油、例えばピーナッツ油綿実油紅花油、ごま油オリーブ油トウモロコシ油および大豆油グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質含水等張食塩水リンガー溶液エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液;ならびに他の非毒性で相溶性の滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられ(しかし、これらに限定されない)、ならびに配合者の判断に従って、着色剤離型剤コーティング剤甘味料着香剤および香料、保存薬および抗酸化物質も本組成物中に存在することがある。

0517

もう1つの態様において、本発明は、(i)本発明の化合物と(ii)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。もう1つの実施形態において、前記組成物は、粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、CFTR補正剤、または栄養薬から選択される追加の薬剤をさらに含む。もう1つの実施形態において、前記組成物は、2005年6月24日出願の米国公開特許出願第2006/0074075号として公開された、その全体が参照により本明細書に援用されている、米国特許出願番号11/165,818に開示されている化合物から選択される追加の薬剤をさらに含む。もう1つの実施形態において、前記組成物は、N−(5−ヒドロキシ−2,4−ジt−ブチル−フェニル)−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボキサミドをさらに含む。これらの組成物は、嚢胞性線維症をはじめとする、下で説明する疾患の治療に有用である。これらの組成物は、下で説明するキットにおいても有用である。

0518

化合物および薬学的に許容される組成物の使用
さらにもう1つの態様において、本発明は、CFTR活性が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供する。一定の実施形態において、本発明は、CFTR活性の欠乏が関係する状態、疾患または障害の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を含む組成物を、その必要がある被験者、好ましくは哺乳動物、に投与することを含む。

0519

一定の好ましい実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI、神経性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパクプロセッシング異常に起因)、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または上で述べたようなその好ましい実施形態を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与する段階を含む。

0520

代替の好ましい実施形態によると、本発明は、前記哺乳動物に組成物を投与する段階を含む嚢胞性線維症の治療方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または上で述べたようなその好ましい実施形態を含む組成物の有効量を前記哺乳動物に投与する段階を含む。

0521

本発明によると、前記化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI、神経性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群のうちの1つ以上を治療するまたはその(それらの)重症度を低下させるために有効な量である。

0522

本発明の方法によると、本化合物および組成物は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・線溶不全、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセッシング不全、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナージャII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、多糖症CDG1型、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、Neurophyseal DI、神経性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、幾つかのポリグルタミン神経疾患、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、脊髄球性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体、および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状能症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリ病、シュトロイスラー・シェインカー病、分泌性下痢、嚢胞腎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患、またはシェーグレン症候群のうちの1つ以上を治療するまたはその(それらの)重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。

0523

必要とされる正確な量は、その被験者の種、年齢および全身状態、その感染の重症度、その特定の薬剤、その投与方式などに依存して、被験者によって異なる。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で好ましくは配合される。本明細書において用いる場合の「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適する薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総日用量をその担当医が思慮分別のある医学的判断の範囲内で決めることとなることは、理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量は、治療される障害およびその障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;その患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事;用いられる具体的な化合物の投与回数、投与経路および排泄率;治療期間;用いられる具体的な化合物と併用または同時使用される薬物;ならびに医療技術分野において周知の同種の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書において用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくは人間を意味する。

0524

本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に依存して、人間および他の動物に、経口的に、非経口的に、槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に(例えば、粉末、軟膏もまたは滴剤により)、口腔内に、経口または鼻スプレーとして、などで投与することができる。一定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日につき被験者の体重あたり約0.01mg/kgから約50mg/kgおよび好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬ベルで1日に1回以上、経口または非経口投与することができる。

0525

経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョンマイクロエマルジョン溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール炭酸エチル酢酸エチルベンジルアルコール安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油)、グリセロールテトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有することがある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤乳化および懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料を含む場合もある。

0526

注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って配合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンである場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として従来から用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用される。

0527

注射用配合物は、例えば、細菌保留フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を添合することによって、滅菌することができる。

0528

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合、望ましい。これは、水溶性の劣る結晶質または非晶質材料液体懸濁液の使用によって遂行することができる。その場合、本化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そしてまたその溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって遂行することができる。注射用デポー剤形は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作ることができる。化合物のポリマーに対する比率および利用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用配合物は、体組織と相溶性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製することもできる。

0529

直腸内または膣内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは、本発明の化合物と適する無刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス(これらは、周囲温度固体であるが体温で液体であり、従って、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する)とを混合することによって調製することができる。

0530

経口投与のための固体剤形としては、カプセル錠剤ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも1つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび/またはa)充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロースアルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、c)保水剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびi)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、その剤形は、緩衝剤も含むことがある。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

新着 最近 公開された関連が強い 技術

  • 富田製薬株式会社の「 高次酢酸塩化合物、及びこれを用いた固形状透析用剤」が 公開されました。( 2018/11/01)

    【課題・解決手段】本発明の目的は、酢酸臭を低減でき、更にブドウ糖と共存させてもブドウ糖の分解を抑制できる酢酸塩化合物を提供することである。酢酸−酢酸ナトリウム混晶体を含む高次酢酸塩化合物であって、粉末... 詳細

  • 富田製薬株式会社の「 血液透析用A剤」が 公開されました。( 2018/10/25)

    【課題・解決手段】本発明の目的は、酢酸臭を低減でき、更に保存による固化、ブドウ糖を共存させた際のブドウ糖の分解、及び水に溶解した時のpH上昇を抑制でき、保存安定性に優れた固体状の血液透析用A剤を提供す... 詳細

  • 焼津水産化学工業株式会社の「 抗ノロウイルス組成物及びその利用」が 公開されました。( 2018/10/18)

    【課題・解決手段】抗ノロウイルス効果に優れた組成物、その調製のためのテアフラビン類化合物の使用、及びテアフラビン類化合物を用いたノロウイルス感染防御方法を提供する。テアフラビン類化合物を、ノロウイルス... 詳細

この 技術と関連性が強い 技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する挑戦したい社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ