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技術 (2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリルの新規合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成における適用

出願人 レラボラトワールセルヴィエ
発明者 マリア・デル・ピラール・カランサマリア・イサベル・ガルシア・アランダホセ・ロレンソ・ゴンザレスフレデリック・サンチェス
出願日 2013年11月7日 (7年0ヶ月経過) 出願番号 2013-230752
公開日 2014年6月26日 (6年5ヶ月経過) 公開番号 2014-114275
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 触媒を使用する低分子有機合成反応 その他のIN系複素環式化合物 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 相間移動剤 イバブラジン 臭素化化合物 律動障害 乾燥残渣 予想生成物 結晶物 エンニトリル
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課題

式(I)で表わされる化合物(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−エンニトリル新規合成プロセスの提供。該化合物は、イバブラジン医薬的に許容される酸とのその付加塩及びその水和物の合成の中間体である。

解決手段

式(IX)の化合物が、パラジウム触媒リガンド塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中で、アクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得る合成プロセス。前記パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、前記リガンドがトリ(o−トリルホスフィンであり、前記塩基が酢酸ナトリウムであり、前記相移動剤が、臭化テトラブチルアセトアミドであり、前記有機溶媒がN−ジメチルアセトアミドである、式(1)の合成プロセス。

概要

背景

概要

式(I)で表わされる化合物(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−エンニトリル新規合成プロセスの提供。該化合物は、イバブラジン医薬的に許容される酸とのその付加塩及びその水和物の合成の中間体である。式(IX)の化合物が、パラジウム触媒リガンド塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中で、アクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得る合成プロセス。前記パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、前記リガンドがトリ(o−トリルホスフィンであり、前記塩基が酢酸ナトリウムであり、前記相移動剤が、臭化テトラブチルアセトアミドであり、前記有機溶媒がN−ジメチルアセトアミドである、式(1)の合成プロセス。なし

目的

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請求項1

式(I):の化合物合成プロセスであって、式(IX):の化合物が、パラジウム触媒リガンド塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得ることを特徴とする、合成プロセス。

請求項2

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素、及び塩化パラジウム(II)から選択されることを特徴とする、請求項1記載のプロセス。

請求項3

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるパラジウム触媒が、パラジウム炭素であることを特徴とする、請求項2記載のプロセス。

請求項4

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリフェニルホスフィン、及びトリ(o−トリルホスフィンから選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載のプロセス。

請求項5

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられるリガンドが、トリ(o−トリル)ホスフィンであることを特徴とする、請求項4記載のプロセス。

請求項6

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、トリエチルアミン酢酸ナトリウム炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載のプロセス。

請求項7

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる塩基が、酢酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項6記載のプロセス。

請求項8

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウムから選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載のプロセス。

請求項9

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる相間移動剤が、臭化テトラブチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項8記載のプロセス。

請求項10

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミド、及びN,N−ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載のプロセス。

請求項11

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられる有機溶媒が、N,N−ジメチルアセトアミドであることを特徴とする、請求項10記載のプロセス。

請求項12

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換が、100℃〜170℃(両端を含む)の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載のプロセス。

請求項13

得られた式(I)の化合物が、続いて、式(X):の化合物に、還元反応により変換され、そしてその化合物が、式(VIII):の化合物に、臭素化反応により変換されることを特徴とする、請求項1記載のプロセス。

請求項14

イバブラジン、その医薬的に許容される塩及び水和物の合成プロセスであって、−式(IX)の化合物が、請求項1記載のプロセスに従い、式(I)の化合物に変換され、−続いて、式(I)の化合物が、請求項13記載のプロセスに従い、式(VIII)の化合物に変換され、−続いて、式(VIII)の化合物が、イバブラジンに変換され、そしてそれが、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸酢酸トリフルオロ酢酸乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸グルタル酸フマル酸酒石酸マレイン酸クエン酸アスコルビン酸シュウ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよいことを特徴とする、合成プロセス。

技術分野

0001

本発明は、式(I):




の(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニルプロプ−2−エンニトリル合成プロセス、及びイバブラジン及び医薬的に許容される酸とのその付加塩の合成におけるその適用に関する。

0002

本発明のプロセスに従い得られる式(I)の化合物は、式(II):




のイバブラジン、又は3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルメチル}(メチル)アミノ]−プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オンの合成において有用であり、
そしてそれらは、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸酢酸トリフルオロ酢酸乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸グルタル酸フマル酸酒石酸マレイン酸クエン酸アスコルビン酸シュウ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸及び樟脳酸から選択される医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びその水和物に変換されてもよい。

0003

イバブラジン、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩、より具体的には、その塩酸塩は、これらの化合物を、心筋虚血、例えば、狭心症心筋梗塞及び付随する律動障害の種々の臨床状態処置又は予防において、そして又、律動障害、特に、上室性律動障害を含む種々の病状、及び心不全において有用にする、非常に有益な薬理学的及び治療特性、特に、徐脈特性を有する。

0004

イバブラジン、及び医薬的に許容される酸とのその付加塩、及びより具体的には、その塩酸塩の調製及び臨床上の使用は、欧州特許第0534859号の明細書に記載されている。

0005

この特許明細書には、式(III):




の3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルから出発するイバブラジンの調製であって、
3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリルが、式(IV):




の化合物に変換され、
そしてそれを分離させて、式(V):




の化合物を得て、
そしてそれを式(VI):




の化合物と反応させて、式(VII):




の化合物を得て、
その触媒水素化により、イバブラジンを得て、それが、次にその塩酸塩に変換される調製が記載されている。

0006

式(VIII)




の(3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパンニトリルから出発する式(III)の化合物の調製は、Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に記載されている。

0007

従って、式(VIII)の化合物の前駆体である式(I)の化合物は、イバブラジンの合成において鍵となる中間体である。

0008

ドイツ特許出願第2303919号には、3,4−ジメトキシベンズアルデヒドから出発し、収率74%を伴った、式(I)の化合物の調製が記載されている。

0009

イバブラジン及びその塩の産業上の価値を考慮し、式(I)の(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリルを優れた収量で得ることを可能にする効果的なプロセスを見出すことが必須であった。

0010

本発明は、式(I):




の化合物の合成プロセスであって、
式(IX):




の化合物が、パラジウム触媒リガンド塩基及び相間移動剤の存在下、有機溶媒中でのアクリロニトリルとのカップリング反応を受けて、式(I)の化合物を得ることを特徴とするプロセスに関する。

0011

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられ得るパラジウム触媒のうち、酢酸パラジウム(II)、パラジウム炭素、及び塩化パラジウム(II)が挙げられるが、制限される意図はない。

0012

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために好ましく用いられるパラジウム触媒は、パラジウム炭素である。

0013

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられ得るリガンドのうち、トリフェニルホスフィン、及びトリ(o−トリルホスフィンが挙げられるが、制限される意図はない。

0014

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために好ましく用いられるリガンドは、トリ(o−トリル)ホスフィンである。

0015

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられ得る塩基のうち、トリエチルアミン酢酸ナトリウム炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムが挙げられるが、制限される意図はない。

0016

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために好ましく用いられる塩基は、酢酸ナトリウムである。

0017

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられ得る相間移動剤のうち、臭化テトラブチルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウムが挙げられるが、制限される意図はない。

0018

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために好ましく用いられる相間移動剤は、臭化テトラブチルアンモニウムである。

0019

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために用いられ得る有機溶媒のうち、N,N−ジメチルアセトアミド、及びN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられるが、制限される意図はない。

0020

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換を行うために好ましく用いられる溶媒は、N,N−ジメチルアセトアミドである。

0021

式(IX)の化合物の式(I)の化合物への変換は、好ましくは、100℃〜170℃(両端を含む)の温度で行われる。

0022

本発明はまた、式(I)の化合物から出発する式(VIII)の化合物の合成プロセスであって、上述のプロセスに従って調製され、式(I):




の化合物が、式(X):




の化合物に、還元反応により変換され、
そしてその化合物が、式(VIII):




の化合物に、臭素化反応により変換されることを特徴とするプロセスに関する。

0023

式(I)の化合物上で実行される還元反応は、中国特許出願第101407474号、及び刊行物J. Chem. Res. 2009 (7), 420-422において、対応する臭素化化合物について記載された条件下で行われてもよい。

0024

式(X)の化合物上で実行される臭素化反応は、刊行物J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154及びJ. Chem. Soc., Perkin Trans I 1991, 1749-1754において、同様の化合物について記載された条件下で行われてもよい。

0025

また、式(X)の化合物上、二臭素の存在下、酢酸中で実行される臭素化反応による式(VIII)の化合物の調製は、J. Org. Chem 1972, vol. 37, no. 21, pp 3374-3376に記載されており、収率48%を伴う。

0026

本発明はまた、上述の反応順序に従い式(VIII)の化合物に変換される、本発明のプロセスに従い調製された式(I)の化合物から出発するイバブラジンの合成プロセスにも関する。次に、式(VIII)の化合物は、先行技術(Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76)の教示に従い、塩基性媒体中での分子内環化反応により、式(III)の化合物に変換され、次に、当該式(III)の化合物が、欧州特許第0534859号に記載のプロセスに従い、イバブラジンに変換される。

0027

以下の実施例は、本発明を説明する。

0028

融点を、BUCHI B−545 Melting Point Apparatus(ボルト230VAC,周波数50/60Hz,最大出力220W)を用いて測定した。

0029

用いた略語リスト
DMAC:N,N−ジメチルアセトアミド
m.p:融点
THF:テトラヒドロフラン

0030

実施例1:(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリル
DMAC25mL中の4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン5g(3.31mL,23mmol)、アクリロニトリル3.2g(3.9mL,60mmol,2.6当量)、酢酸ナトリウム2.3g(27.6mmol,1.2当量)、臭化テトラブチルアンモニウム7.4g(23mmol,1当量)、トリ(o−トリル)ホスフィン0.7g(2.3mmol,0.1当量)、及び5%パラジウム炭素4.9g(2.3mmol,0.1当量)の混合物を調製した。黒色の懸濁液を、還流温度で12時間撹拌した。反応混合物周囲温度まで戻し、濾過した。固形状残渣を、トルエンで2回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗反応生成物を、シリカカラム溶出液メチルシクロヘキサン酢酸エチル6:4)上で精製して、収量1.4gの予想生成物を得た。
収率=33%
融点=92〜99℃

0031

実施例2:3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル
ピリジン9.3mL及びメタノール2.8mL中(2E)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロプ−2−エンニトリル1g(5.3mmol)の溶液に、NaBH40.24g(6.3mmol,1.2当量)を少しずつ加えた。反応混合物を還流温度で9時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を、24g中の37%塩酸溶液9mLに加えた。溶液を、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相を集め、溶媒を減圧下で蒸発させて、結晶化する赤褐色の油状物0.82gを得た。
収率=82%
融点=47〜48℃

0032

実施例3:3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル
表題化合物の調製は、刊行物J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1985, 2151-2154において、3−(2−ブロモ−5,6−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル)の調製について記載された手法に基づく。

0033

3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル21g、酢酸ナトリウム10.3g、及び酢酸400mLの混合物に、酢酸50mL中の二臭素20gを加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、次に、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機相を、水性チオ硫酸ナトリウム、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物をシリカカラム(溶出液:ベンゼン)上で精製し、得られた生成物を、エタノールから再結晶化させて、収量19.3gの予想生成物を得た。
収率=65%
融点:78〜80℃

0034

実施例4:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル
Tetrahedron 1973, 29, pp 73-76に基づく。
液体NH3200mL及びNa1g(触媒:FeCl3)から出発して調製した、NaNH2溶液に、3−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)プロパンニトリル5.4gを分けて加え、反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。過剰のNH3を蒸発させた後、NH4Cl2g及び水200mLを分けて加えた。形成された灰色の結晶物を集め、エタノールから再結晶化して、予想生成物2.38gを得た。
収率=74%
融点=84〜85℃

0035

実施例5:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
欧州特許第0534859号に基づく。
工程1:3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン塩酸塩
THFと複合した1Mボラン溶液312mLを、周囲温度で撹拌しながら、THF250mL中3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−カルボニトリル25gの溶液に滴下し、12時間接触させたままにし;次に、エタノール200mLを加え、1時間撹拌した。3.3NエーテルHCl100mLを滴下した。予想生成物27.7gを得た。
収率=90%
融点=205℃

0036

工程2:エチル(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)カルバメート
クロギ酸エチル1.5mLを、トリエチルアミン4.5mL及びジクロロメタン50mL中の工程1で得られた化合物3.4gの懸濁液に注ぎ、周囲温度で撹拌しながら、一晩そのままにし;次に、水及び1N塩酸で洗浄した。乾燥させて、溶媒を蒸発乾固させた。予想生成物に対応する油状物3.2gを得た。
収率=80%

0037

工程3:3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
THF30mL中に溶解した工程2で得られた化合物3.2gを、THF20mL中のLiAlH40.9gの懸濁液に加えた。1時間30分還流し、次に、水0.6ml及び20%水酸化ナトリウム溶液0.5mL、最後に、水2.3mLを用いて加水分解した。次に、無機塩を濾去し、THFで洗浄し、次に、得られた濾液を蒸発乾固させた。予測化合物2.3gを得た。
収率=92%

0038

実施例6:(7S)−3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミン
欧州特許第0534859号に基づく。
3,4−ジメトキシ−N−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−アミンを、エタノール中の(d)カンファースルホン酸等モル量と反応させた。真空下で溶媒を蒸発させた後、標的エナンチオマーが、99%より高い光学純度(Chiralcel(登録商標ODカラム上でのHPLCによる評価)で得られるまで、塩を酢酸エチル、次にアセトニトリルから再結晶化させた。

0039

実施例7:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
欧州特許第0534859号に基づく。
酢酸エチル中の実施例6で得られた(d)カンファースルホン酸塩の溶液を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性pHにし、次に、有機相を分離し、洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。

0040

次に、炭酸カリウム5.6g、アセトン100mL中の上記アミン2.2g、及び3−(3−ヨードプロピル)−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン4gを含む混合物を、18時間還流した。

0041

溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、次に、3N塩酸で抽出した。

0042

分離した水相を、水酸化ナトリウムを用いて塩基性pHにし、次に、酢酸エチルで抽出した。中性まで洗浄後、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、シリカカラム上、ジクロロメタン/メタノール(90/10)の混合物を溶出液として用いて精製した油状物4.5gを得た。
収率=64%

0043

実施例8:3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}−(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン
欧州特許第0534859号に基づく。
氷酢酸50mL中の3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)−アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−3−ベンゾアゼピン−2−オン5gを、Parr装置において、4.9barの水素圧下、周囲温度で、24時間、10%水酸化パラジウム1gの存在下で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、次に、乾燥残渣を、水及び酢酸エチルに取った。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、次に、残渣を、シリカカラム上、ジクロロメタン/メタノール(95/5)の混合物を溶出液として用いて精製した。

0044

酢酸エチルからの再結晶後、予測化合物2gを得た。
収率=40%
融点=101〜103℃

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