図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2014年5月15日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (4)

課題

微結晶性セルロース存在下では化学的に不安定な治療活性成分を含有する医薬品球状物及び/又は該球状物を含む医薬組成物において、該球状物及び/又は該組成物貯蔵安定性を改良する方法及び/又は貯蔵寿命を増大させる方法の提供。

解決手段

微結晶性セルロースの不在下で球状化助剤として球状物コア全重量に基づき20〜95%(w/w)のモノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリックスコアと、任意に該コアを囲む被膜とを含み、押し出し球状化によって得られる、製剤での使用に適した球状物。

概要

背景

押出技術及び球形化技術を用いる医薬品球状物の形成は、医薬業界でよく知られており
、典型的には、成功した球状物の形成に必要な構造的完全性可塑性及び吸水度を有する
製剤を提供するため、球形化助剤の含有を必要とする。

典型的に、医薬品球状物は、最初に適当なサイズのミキサー又は粗砕機(例えば、Va
ctron300又はCollette Gral300)中で一種又は複数種活性
分と、球形化助剤と、その他の賦形剤とを混合し、押出機(Nica E140押出機等
)中でその混合物粒質物を押し出し、スフェロナイザー(例えば、Calevaスフ
ロナイザー又はNica S450スフェロナイザー)を用いてその押出物球状化し、
最後に適当な乾燥機(Glatt社やAeromatic Fielder社によって製
造されるタイプの流動床乾燥機等)中で得られた球状物を乾燥させることによって、工業
規模で製造される。

医薬業界で日常的に使用される球形化助剤は、微結晶性セルロースである。

微結晶性セルロースの使用で観察された問題は、長期貯蔵中における特定の薬の分解で
ある。

例えば、我々は、25℃/60%RHにて貯蔵した場合、微結晶性セルロース含有球状物中
ヒドロモルホン塩酸塩に分解を受けるものがあることが分かった。我々は、この製品
分解が湿気の存在によって触媒作用を受けるヒドロモルホン塩酸塩と微結晶性セルロース
間の不相溶性によるものであることを見出した。大部分が微結晶性セルロースで作られた
球状物は、通常、約5%の湿気を保有する。

Basitらは、60%を超えて微結晶性セルロースを含有するペレット剤形として処方
した場合に水溶性が高い薬(ラニチジン)の不安定性が発生することを報告し、該不安定
性がラニチジンと微結晶性セルロースと水との間で複合した三元相互作用による薬の化学
分解を伴うことを報告している(1999年)。著者らは、小規模実験装置によって、微結
晶性セルロースの代わりにモノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを利用したラニ
ジン塩酸塩の医薬品球状物の調製について説明している。

Newtonらは、モデル薬物として硫酸バリウム又はジクロフェナクナトリウムと、
微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する医薬
品球状物の実験室規模での調製について説明している(2004年)。

Chatchawalsaisinらは、モデル薬物としてジクロフェナクナトリウム
と、微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する
球状物の実験室規模での調製について説明している(2005年)。

Basitら、Newtonら、Chatchawalsaisinらによって説明さ
れた研究に関する問題は、工業規模の装置による上述のプロセス操作が、商業的に利用す
ることのできない粉砕した球状物をもたらすことである。

国際公開WO00/09639号(フイズ・テクノロジーズ・リミテッド)は、米国特
許第5,458,823号、第5,638,720号及び第5,851,454号に記載される
回転装置及び製法を用いたリキフラッシュ条件下、加工助剤及び一種又は複数種の活性薬
剤として、脂肪酸エステルの組み合わせと任意の界面活性剤又は乳化剤とを含有する微小
球の調製について記載している。

微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工
業規模で首尾よく製造できる、化学的適合した球形化助剤と活性成分とを含む球状物の
形態の代替医薬組成物のための技術が必要である。特に、活性成分は、微結晶性セルロ
ースの存在下、化学分解に対して敏感な場合がある。

Milojevicらは、押出し及び球状化によるグルコース、微結晶性セルロース及
びモノステアリン酸グリセリンを含有するペレットの調製と、実験室規模の流動床塗布機
によるアミロース−Ethocel(登録商標)製剤を用いた該ペレットの塗布とについ
て説明している(1996年)。

Chopraらは、実験室規模の押出装置及び球状化装置を用いて作られ、その後に17
.5%のポビドンを含有する3%のエチルセルロースエタノール溶液被覆した、パラ
タモール、微結晶性セルロース、モノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを含有す
るペレットについて説明している(2002年)。

Bashaiwolduらは、押出し及び球状化の過程でのパラセタモール、微結晶性
セルロース及びモノステアリン酸グリセリンを含有する球状ペレット生産と、流動床塗
布機によるエチルセルロース含有ジブチルセバケートオレイン酸及び水酸化アンモニウ
溶液水分散液を用いた該ペレットの塗布とについて説明している(2004年)。

微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工
業規模で首尾よく作ることができる、化学的に適合した球形化助剤と活性成分とを含む被
覆された球状物の形態の医薬組成物のための技術において、更なる必要性が依然として存
在している。特に、活性成分は、微結晶性セルロースの存在下、化学分解に対して敏感な
場合がある。

国際公開WO00/09639号
米国特許第5,458,823号
米国特許第5,638,720号
米国特許第5,851,454号
Basit,A.W,Newton,J.M,Lacey,L.F.,1999.Formulation of ranitidinepellets by extrusion−spheronization with little or no microcrystalline cellulose.Pharm.Dev.Technol.4,499−505.
Newton,J.M.,Boutel,S.,Chatchawalsaisin,J.,Podczeck,F.,2004.The preparation of spherical granules by extrusion/spheronization without microcrystalline cellulose.Pharm.Technol.Eur.October 2004,21−27.
Chatchawalsaisin,J.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,2005.The preparation by extrusion/spheronization and the properties of pellets containing drugs,microcrystalline cellulose and glyceryl monostearate.Eur.J.Pharm.Sci.24,35−48.
Milojevic,S.,Newton,J.M.,Cummings,J.H.,Gibson,G.R.,Botham,R.L.,Ring,S.G.,Stockham,M.,Allwood,M.C.,1996.Amylose as a coating for drug delivery to the colon:Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets.J.Control.Release 38,85−94.
Chopra,R.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,Alderborn G.,2002.The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules.Eur.J.Pharm.Biopharm.53,327−333.
Bashaiwoldu,A.B.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,2004.Application of Dynamic Mechanical Analysis(DMA)to the determination of the mechanical properties of coated pellets.Int.J.Pharm.274,53−63.

概要

微結晶性セルロース存在下では化学的に不安定な治療活性成分を含有する医薬品球状物及び/又は該球状物を含む医薬組成物において、該球状物及び/又は該組成物貯蔵安定性を改良する方法及び/又は貯蔵寿命を増大させる方法の提供。微結晶性セルロースの不在下で球状化助剤として球状物コア全重量に基づき20〜95%(w/w)のモノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリックスコアと、任意に該コアを囲む被膜とを含み、押し出し球状化によって得られる、製剤での使用に適した球状物。なし

目的

押出技術及び球形化技術を用いる医薬品球状物の形成は、医薬業界でよく知られており
、典型的には、成功した球状物の形成に必要な構造的完全性、可塑性及び吸水度を有する
製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

球状物を含む製剤であって、前記球状物が、微結晶性セルロース不在においてモノステアリン酸グリセリン高分子接着剤とを含むマトリックスの形態であることを特徴とする製剤。

請求項2

前記マトリックスが、更に湿潤剤を含むことを特徴とする請求項1に記載の製剤。

請求項3

前記湿潤剤がポリソルベート80であることを特徴とする請求項2に記載の製剤。

請求項4

前記マトリックス中に、治療効果のある活性成分を少なくとも一つ含有することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。

請求項5

請求項6

前記治療効果のある活性成分として、アルフェンタニルアリルプロジンアルファプロジン、アニレリジンベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィンブトルファノールクロニタゼンコデインシクラゾシンデソモルヒネ、デキストロラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデインジヒドロモルヒネジメノキサドールジメフェプタノールジメチルチアブテンジオキシアフェチルブチレートジピパノンエプタゾシンエトヘプタジンエチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネエトニタゼンフェンタニルヒドロコドンヒドロモルホンヒドロキシペチジンイソメタドンケトベミドンレバロルファンレボルファノール、レボフェナシモルファン、ロフェンタニルメペリジンメプタジノールメタゾシンメサドンメトポン、モルヒネ、ナルブフィンナロキソンナルトレキソンナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィンノルモルヒネノルピパノンアヘンオキシコドンオキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシンフェナドキソンフェノモルファンフェナゾシンフェノペリジンピミノジンピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドールプロペリジンプロピラムプロポキシフェンスフェンタニルトラマドール及びチリジン、並びにそれらの薬剤的容認できる塩及び錯体から選ばれるオピオイドを含むことを特徴とする請求項5に記載の製剤。

請求項7

前記オピオイドがヒドロモルホンの塩酸塩であり、前記マトリックスが微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しないことを特徴とする請求項6に記載の製剤。

請求項8

前記球状物を複数含有する経口投与に適したカプセルを含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の製剤。

請求項9

錠剤の形態として、請求項1〜7のいずれかに記載の球状物と錠剤化賦形剤とを含む製剤。

請求項10

a)モノステアリン酸グリセリン、水及び高分子接着剤を含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、b)前記湿塊を押し出す工程と、c)その押出物を球形化させる工程と、d)得られる球状物を乾燥してにかける工程と、e)任意に、乾燥した球状物を被覆する工程と、を含む球状物の製造方法であって、前記方法が工業規模で行われることを特徴とする球状物の製造方法。

請求項11

モノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリックスコアと、任意に該コアを囲む被膜とを含む製剤での使用に適した球状物。

請求項12

前記マトリックスコアが、微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しないことを特徴とする請求項11に記載の球状物。

請求項13

前記マトリックスが、更に湿潤剤を含むことを特徴とする請求項11又は12に記載の球状物。

請求項14

前記湿潤剤がポリソルベート80であることを特徴とする請求項13に記載の球状物。

請求項15

前記被膜が、放出制御特性を有しないか又は実質的に有しないフィルム被膜であることを特徴とする請求項11〜14のいずれかに記載の球状物。

請求項16

前記被膜が、放出制御被膜であることを特徴とする請求項11〜14のいずれかに記載の球状物。

請求項17

前記被膜が、水不溶性ワックス水不溶性重合体水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質を含むことを特徴とする請求項16に記載の球状物。

請求項18

前記水不溶性重合体が、ポリメタクリレート類を含むことを特徴とする請求項17に記載の球状物。

請求項19

前記水不溶性セルロースが、エチルセルロースを含むことを特徴とする請求項17又は18に記載の球状物。

請求項20

前記水溶性重合体が、ポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項17、18又は19に記載の球状物。

請求項21

前記水溶性セルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースとを含むことを特徴とする請求項17〜20のいずれかに記載の球状物。

請求項22

前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを50〜95%w/w含有することを特徴とする請求項11〜21のいずれかに記載の球状物。

請求項23

前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを75〜95%w/w含有することを特徴とする請求項22に記載の球状物。

請求項24

前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを90〜95%w/w含有することを特徴とする請求項23に記載の球状物。

請求項25

前記高分子接着剤が、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン及びアクリル重合体から選ばれることを特徴とする請求項11〜24のいずれかに記載の球状物。

請求項26

前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを2〜9%w/w含有することを特徴とする請求項11〜25のいずれかに記載の球状物。

請求項27

前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを2.5%〜7.5%w/w含有することを特徴とする請求項26に記載の球状物。

請求項28

前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを4%〜5%w/w含有することを特徴とする請求項27に記載の球状物。

請求項29

少なくとも一つの治療効果のある活性成分が前記マトリックス中に存在することを特徴とする請求項11〜28のいずれかに記載の球状物。

請求項30

前記治療効果のある活性成分の一つ又は複数が、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コルチコステロイド、cox-2阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン、並びに興奮剤から選ばれることを特徴とする請求項29に記載の球状物。

請求項31

前記治療効果のある活性成分として、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール及びチリジン、並びにそれらの薬剤的に容認できる塩及び錯体から選ばれるオピオイドを含むことを特徴とする請求項30に記載の球状物。

請求項32

前記オピオイドがヒドロモルホンの塩酸塩であり、前記マトリックスが微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しないことを特徴とする請求項31に記載の球状物。

請求項33

a)モノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、b)前記湿塊を押し出す工程と、c)その押出物を球形化させる工程と、d)得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、e)乾燥した球状物を被覆する工程と、を含む球状物の製造方法。

請求項34

被膜材料が、水不溶性ワックス、水不溶性重合体、水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質を含むことを特徴とする請求項33に記載の製造方法。

請求項35

モノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、ヒドロモルホン塩酸塩と、任意の湿潤剤とを含有し且つ微結晶性セルロースを含有しない球状物であって、水素化植物油水素化ヒマシ油、水溶性重合体、水不溶性重合体、例えばポリアクリレート、又はエチルセルロースを含む放出制御被膜で囲まれた球状物。

請求項36

請求項1〜35のいずれかに記載の球状物を含む医薬品の単位剤形であって、ヒドロモルホン塩酸塩を2mg、8mg、16mg又は24mg含有することを特徴とする単位剤形。

請求項37

対応する強度のPALLDONE(登録商標)SRカプセルと生物学的に同等であることを特徴とする請求項36に記載の医薬品の単位剤形。

技術分野

0001

本発明は、経口投与用医薬組成物及びその工業規模の製造方法に関するものである。特
に、本発明は、モノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、治療効果のある活性薬
剤とを含む球状物を含む医薬組成物及びその工業規模の製造方法に関するものである。

背景技術

0002

押出技術及び球形化技術を用いる医薬品球状物の形成は、医薬業界でよく知られており
、典型的には、成功した球状物の形成に必要な構造的完全性可塑性及び吸水度を有する
製剤を提供するため、球形化助剤の含有を必要とする。

0003

典型的に、医薬品球状物は、最初に適当なサイズのミキサー又は粗砕機(例えば、Va
ctron300又はCollette Gral300)中で一種又は複数種活性
分と、球形化助剤と、その他の賦形剤とを混合し、押出機(Nica E140押出機等
)中でその混合物粒質物を押し出し、スフェロナイザー(例えば、Calevaスフ
ロナイザー又はNica S450スフェロナイザー)を用いてその押出物球状化し、
最後に適当な乾燥機(Glatt社やAeromatic Fielder社によって製
造されるタイプの流動床乾燥機等)中で得られた球状物を乾燥させることによって、工業
規模で製造される。

0004

医薬業界で日常的に使用される球形化助剤は、微結晶性セルロースである。

0005

微結晶性セルロースの使用で観察された問題は、長期貯蔵中における特定の薬の分解で
ある。

0006

例えば、我々は、25℃/60%RHにて貯蔵した場合、微結晶性セルロース含有球状物中
ヒドロモルホン塩酸塩に分解を受けるものがあることが分かった。我々は、この製品
分解が湿気の存在によって触媒作用を受けるヒドロモルホン塩酸塩と微結晶性セルロース
間の不相溶性によるものであることを見出した。大部分が微結晶性セルロースで作られた
球状物は、通常、約5%の湿気を保有する。

0007

Basitらは、60%を超えて微結晶性セルロースを含有するペレット剤形として処方
した場合に水溶性が高い薬(ラニチジン)の不安定性が発生することを報告し、該不安定
性がラニチジンと微結晶性セルロースと水との間で複合した三元相互作用による薬の化学
分解を伴うことを報告している(1999年)。著者らは、小規模実験装置によって、微結
晶性セルロースの代わりにモノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを利用したラニ
ジン塩酸塩の医薬品球状物の調製について説明している。

0008

Newtonらは、モデル薬物として硫酸バリウム又はジクロフェナクナトリウムと、
微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する医薬
品球状物の実験室規模での調製について説明している(2004年)。

0009

Chatchawalsaisinらは、モデル薬物としてジクロフェナクナトリウム
と、微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する
球状物の実験室規模での調製について説明している(2005年)。

0010

Basitら、Newtonら、Chatchawalsaisinらによって説明さ
れた研究に関する問題は、工業規模の装置による上述のプロセス操作が、商業的に利用す
ることのできない粉砕した球状物をもたらすことである。

0011

国際公開WO00/09639号(フイズ・テクノロジーズ・リミテッド)は、米国特
許第5,458,823号、第5,638,720号及び第5,851,454号に記載される
回転装置及び製法を用いたリキフラッシュ条件下、加工助剤及び一種又は複数種の活性薬
剤として、脂肪酸エステルの組み合わせと任意の界面活性剤又は乳化剤とを含有する微小
球の調製について記載している。

0012

微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工
業規模で首尾よく製造できる、化学的適合した球形化助剤と活性成分とを含む球状物の
形態の代替的医薬組成物のための技術が必要である。特に、活性成分は、微結晶性セルロ
ースの存在下、化学分解に対して敏感な場合がある。

0013

Milojevicらは、押出し及び球状化によるグルコース、微結晶性セルロース及
びモノステアリン酸グリセリンを含有するペレットの調製と、実験室規模の流動床塗布機
によるアミロース−Ethocel(登録商標)製剤を用いた該ペレットの塗布とについ
て説明している(1996年)。

0014

Chopraらは、実験室規模の押出装置及び球状化装置を用いて作られ、その後に17
.5%のポビドンを含有する3%のエチルセルロースエタノール溶液被覆した、パラ
タモール、微結晶性セルロース、モノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを含有す
るペレットについて説明している(2002年)。

0015

Bashaiwolduらは、押出し及び球状化の過程でのパラセタモール、微結晶性
セルロース及びモノステアリン酸グリセリンを含有する球状ペレット生産と、流動床塗
布機によるエチルセルロース含有ジブチルセバケートオレイン酸及び水酸化アンモニウ
溶液水分散液を用いた該ペレットの塗布とについて説明している(2004年)。

0016

微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工
業規模で首尾よく作ることができる、化学的に適合した球形化助剤と活性成分とを含む被
覆された球状物の形態の医薬組成物のための技術において、更なる必要性が依然として存
在している。特に、活性成分は、微結晶性セルロースの存在下、化学分解に対して敏感な
場合がある。

0017

国際公開WO00/09639号
米国特許第5,458,823号
米国特許第5,638,720号
米国特許第5,851,454号
Basit,A.W,Newton,J.M,Lacey,L.F.,1999.Formulation of ranitidinepellets by extrusion−spheronization with little or no microcrystalline cellulose.Pharm.Dev.Technol.4,499−505.
Newton,J.M.,Boutel,S.,Chatchawalsaisin,J.,Podczeck,F.,2004.The preparation of spherical granules by extrusion/spheronization without microcrystalline cellulose.Pharm.Technol.Eur.October 2004,21−27.
Chatchawalsaisin,J.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,2005.The preparation by extrusion/spheronization and the properties of pellets containing drugs,microcrystalline cellulose and glyceryl monostearate.Eur.J.Pharm.Sci.24,35−48.
Milojevic,S.,Newton,J.M.,Cummings,J.H.,Gibson,G.R.,Botham,R.L.,Ring,S.G.,Stockham,M.,Allwood,M.C.,1996.Amylose as a coating for drug delivery to the colon:Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets.J.Control.Release 38,85−94.
Chopra,R.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,Alderborn G.,2002.The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules.Eur.J.Pharm.Biopharm.53,327−333.
Bashaiwoldu,A.B.,Podczeck,F.,Newton,J.M.,2004.Application of Dynamic Mechanical Analysis(DMA)to the determination of the mechanical properties of coated pellets.Int.J.Pharm.274,53−63.

課題を解決するための手段

0018

本発明に従って、我々は、モノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含み、微結
晶性セルロースを含まないか又は実質的に含まない医薬品球状物を提供する。

0019

第二の観点において、本発明は、被膜を備えた本発明に従う医薬品球状物に関するもの
である。

0020

第三の観点において、我々は、薬物として使用するための本発明に従う医薬品球状物を
提供する。

0021

第四の観点において、本発明は、本発明に従う医薬品球状物の工業規模での製造方法に
関するものである。

0022

他の観点では、本発明は、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療
果のある活性成分を含有する医薬品球状物の貯蔵安定性を改良する方法を提供する。

0023

本発明の更なる観点は、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療効果
のある活性成分を含有する球状物を含む医薬組成物の貯蔵寿命を増大させる方法を提供す
る。

図面の簡単な説明

0024

図1は、様々な量の例19の放出制御被膜用組成物で被覆された例10の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。x軸は時間であり、y軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒四角を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり70.8gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり102.25gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり135.5gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
図2は、様々な量の例20の放出制御被膜用組成物で被覆された例11の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。x軸は時間であり、y軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒四角を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり165gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり180gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
図3は、様々な量の例21の放出制御被膜用組成物で被覆された例17の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。x軸は時間であり、y軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒菱形を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり150gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒菱形を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり180gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
図4は、様々な量の例22の放出制御被膜用組成物で被覆された例8の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。x軸は時間であり、y軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒菱形を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり50gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり75gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。

0025

医薬業界において、使用される球形化助剤は、ほとんどの場合、微結晶性セルロースで
ある。医薬混合物湿式造粒中、微結晶性セルロースは、押出し及び球形化に必要な稠度
レオロジーとを有する湿塊を作るのに必要な水分を多量に保つことができる。

0026

大きな微結晶性セルロース含有量で作られた球状物は、乾燥時に約5%の湿気を保有す
ることがある。それは、相対的に高いレベル残留湿気であって、微結晶セルロースの存
在下における特定の薬の不安定性の一因になると考えられる。従って、微結晶性セルロー
スを、一種又は複数種の薬と化学的に適合するが、押出し/球形化で工業規模の製造を可
能にする代替の球形化助剤に置換することが望ましい。

0027

我々は、微結晶性セルロースの不在下で球形化助剤としてモノステアリン酸グリセリン
と高分子接着剤とを用いることによって、球形化助剤として微結晶性セルロースを利用す
る従来の球状物の工業規模での製造に使用されるのと同一の押出及び球形化の技術及び方
法を用いた場合、化学的不安定性をほとんど示さない球状物を得ることができることを見
出した。

0028

一の観点では、本発明は、微結晶性セルロースの不在下でモノステアリン酸グリセリン
と高分子接着剤とを含んだマトリックスの形態の球状物を含む製剤を提供する。

0029

「微結晶性セルロースの不在」とは、球状物のマトリックス内に微結晶性セルロースが
存在しないか又は実質的に存在しないことを意味する。好ましくは、「微結晶性セルロー
スが実質的に存在しない」とは、球状物コアの全重量に対して、1%w/w未満の、より好ま
しくは0.5%w/w未満又は0.25%w/w未満の微結晶性セルロースを意味する。

0030

微結晶性セルロース及び水分の存在は、長期貯蔵条件下(例えば、25℃/60%RH)又
は促進貯蔵条件下(例えば、40℃/75%RHで三箇月)、活性成分の重大な分解を招くこ
とが分かる。微結晶性セルロースの量を重大な分解が起こらないレベルに低減でき、又は
微結晶性セルロースを完全に排除することができる。一般的に言えば、重大な分解を、活
性成分に関連する確認物質0.5%w/w又は未確認物質0.2%w/wの存在と考えることができる
。なお、重量の基準は、活性物質の最初の量である。

0031

球状物のマトリックスは、モノステアリン酸グリセリンを20〜95%(w/w)、例えば30
〜95%(w/w)、好ましくは50〜90%(w/w)、更に好ましくは75〜95%(w/w)、最も好
ましくは90〜95%(w/w)含有することができる。なお、重量百分率は、球状物コアの全
重量に基づくものである。

0032

本発明の球状物の製造に用いるモノステアリン酸グリセリンの適した種類は、モノステ
アリン酸グリセリン40−50Ph.Eur.であり、ガッテフォッセ社からゲレオール
トローチとして入手可能である。しかしながら、我々は、現在のところあらゆる種類又は
等級のモノステアリン酸グリセリンが使用できると考える。当業者によれば、使用するモ
ステアリン酸グリセリンの種類や等級に応じて、本発明の製剤に用いる適切な加工条件
や割合を選択することができる。

0033

上記高分子接着剤は、モノステアリン酸グリセリンと併せて湿式造粒させる際に、例え
ば、工業規模での押出し/球形化によって形成される球状物のための十分な可塑性及び剛
性を有する湿塊を提供できるものである。適した高分子接着剤の例は、ポリビニルピロリ
ドン[例えば、Kollidon(登録商標)(BASFAktiengesells
chaft)]、カルボキシポリメチレン[例えば、Carbopol(登録商標)(N
oveon Pharma GmbH & Co.KG)]及び中性ポリ(エチルアクリレ
ート、メチルメタクリレート)共重合体[例えば、Eudragit(登録商標)NE分
散液(Roehm GmbH & Co.KG)]の他、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースポリエチレンオキシドポリエチレングリコール
ゲルシア及びポロキサマーである。好適な高分子接着剤は、ポリビニルピロリドンカル
ボキシポリメチレン及び中性ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体
である。

0034

高分子接着剤としてポリビニルピロリドンを使用する場合、適切な量は、被膜の付いて
いない球状物、即ち球状物コアの全重量に対して2〜9%(w/w)、好ましくは2.5〜7.5%
(w/w)、更に好ましくは4〜5%(w/w)の範囲である。

0035

接着剤としてカルボキシポリメチレンを使用する場合、適切な量は、被膜の付いていな
い球状物の全重量に対して0.3〜2.5%(w/w)の範囲であり、好ましい量は0.5〜2%(w/w
)の範囲であり、特に好ましい量は約1±0.25%(0.75%〜1.25%)(w/w)である。

0036

上記成分の湿式造粒/塊状化の間、作られた粒質物/塊は、粒質物/塊の外側だけとい
うよりはむしろ、粒質物/塊の内部から全体に亘ってぬれていることが望ましい。均一に
ぬれた塊を作るのを確保するのに役立ち、加工することを助けて湿式塊状化の間混合容器
内壁への生産物粘着を防ぐのに十分な量で、湿潤剤を使用してもよい。従って、球状
物のマトリックスは、湿潤剤を含有してもよい。本発明に従って使用される適切な湿潤剤
には、アニオン性ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリソルベート(20、60又は80)
ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性湿潤剤が含まれる。好適な湿潤剤は、ポリソ
ルベート80である。

0037

通常、上記球状物のマトリックス中には、一種以上の治療効果のある活性薬剤が存在す
る。いずれの治療効果のある活性薬剤を該マトリックス内に組み入れてもよく、該薬剤
水溶性の薬物でもよいし、水不溶性の薬物であってもよい。

0039

本発明の球状物への含有に好適な治療効果のある活性薬剤は、オピオイド作動薬、オピ
イド拮抗薬及びオピオイド部分作動薬を含めたオピオイドである。例えば、アルフェン
ニル、アリルプロジンアルファプロジン、アニレリジンベンジルモルヒネ、ベジト
ラミド、ブプレノルフィンブトルファノールクロニタゼンコデインシクラゾシン
デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒ
ドロコデイン、ジヒドロモルヒネジメノキサドールジメフェプタノールジメチル
アムブテンジオキシアフェチルブチレートジピパノンエプタゾシンエトヘプタ
ン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネエトニタゼンフェンタニルヒドロ
コドンヒドロモルホンヒドロキシペチジンイソメタドンケトベミドンレバロル
ファンレボルファノール、レボフェナシモルファン、ロフェンタニルメペリジン
メプタジノールメタゾシンメサドンメトポン、モルヒネ、ナルブフィンナロキソ
ン、ナルトレキソンナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン
ナロルフィンノルモルヒネノルピパノンアヘンオキシコドンオキシモルホン
、パパベレタム、ペンタゾシンフェナドキソンフェノモルファンフェナゾシン、フ
ェノペリジン、ピミノジンピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリ
ジン、プロピラムプロポキシフェンスフェンタニルトラマドールチリジン、それ
らの塩、先のいずれかの混合物、混合したミュー作動薬/拮抗薬、ミュー拮抗薬の組み合
わせ等のオピオイドを本発明に用いてもよい。上記オピオイドは、遊離塩基の形でもよい
し、薬剤的容認できる塩の形でも、薬剤的に容認できる錯体の形でもよい。

0040

典型的には、本発明の球状物中に治療効果のある活性薬剤を用いることができるが、活
性薬剤を含まない球状物も想定しており、例えば、活性薬剤を含有する微粒子と合わせた
球状物の圧縮による錠剤の調製である。該微粒子は、球状物の形態でもよいし、球状物の
形態でなくてもよい。この潜在的な可能性において、球状物は、活性薬剤を含有する微粒
子が変形するのを抑え、圧縮過程中の自己変形によって錠剤をまとめて保持するのに役立
ち得る。

0041

上記球状物は、被膜の付いていない球状物の重量に対し60%w/wまで又はそれ以上の治
療効果のある活性薬剤を含有してもよい。好ましくは、球状物は、40%、30%、20%、10
%又は5%w/wまでの治療効果のある活性薬剤を含有する。プラセボ球状物は、同じ量のプ
ラセボ成分(例えば、ラクトース)を含有することができる。

0042

本発明の球状物に含ませる治療効果のある活性薬剤は、特に、長期貯蔵期間に亘って又
は促進貯蔵条件にて微結晶性セルロース及び湿気の存在下での化学分解に敏感な活性薬剤
、例えば、ヒドロモルホン塩酸塩又はラニチジン塩酸塩とすることができる。

0043

ヒドロモルホン塩酸塩は、微結晶性セルロースと湿気の双方を含有する医薬品球状物に
おいて促進貯蔵条件下で貯蔵する場合に化学分解を受けることが分かっているオピオイド
鎮痛剤であるが、本発明の球状物への含有に特に好適な活性薬剤である。従って、好適な
実施態様においては、球状物のマトリックス内にヒドロモルホン塩酸塩を含有し、微結晶
性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しない本発明の球状物を提供し、好ましく
は、該球状物は、例えば、12、24若しくは36ヶ月、25℃/60%RH又は40℃/75%RHで
三箇月の貯蔵の後、ヒドロモルホン塩酸塩の分解を示さないか又は実質的に示さない。

0044

一の好適な実施態様においては、経口投与用の硬ゼラチンカプセル中に上記球状物を充
填し、各カプセルは、与えられた治療効果のある活性薬剤の単位用量を含有する。バリ
ションにおいては、例えば、錠剤中への球状物の圧縮によって、他の医薬品の剤形中に
球状物を組み入れてもよい。また、球状物を錠剤にするのに、通常の錠剤化賦形剤を使用
してもよく、例えば、接着剤、希釈剤滑剤圧縮助剤である。

0045

本発明の他の観点においては、
a)モノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を
形成させる工程と、
b)上記湿塊を押し出す工程と、
c)その押出物を球形化させる工程と、
d)得られる球状物を乾燥してにかける工程と、
e)任意に、乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む本発明の球状物の工業規模での製造方法を提供するものであり、
ここで、押出しは、工業規模の押出機(例えば、Nica E140押出機)を用いて
行われ、球形化は、工業規模のスフェロナイザー(例えば、Calevaスフェロナイザ
ー又はNica S450スフェロナイザー)を用いて行われる。

0046

本発明の更なる観点において、我々は、製剤での使用に適した被覆された球状物を提供
し、該被覆された球状物は、モノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリ
クスコアと、該コアを囲む被膜とを含む。

0047

好適な実施態様においては、上記被覆された球状物のマトリックスコアが、先に定義さ
れたとおり、微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しない。

0048

本発明の被覆された球状物のマトリックスコアでの使用に適した高分子接着剤は、モノ
ステアリン酸グリセリンと併せて湿式造粒させる際に、押出し及び球形化によって形成さ
れる球状物のための十分な可塑性及び剛性を有する湿塊を提供できるものである。この点
において、使用し得る高分子接着剤の例としては、ポリビニルピロリドン[例えば、Ko
llidon(登録商標)(BASFAG)]、カルボキシポリメチレン[例えば、C
arbopol(登録商標)(Noveon Pharma GmbH & Co.KG)]
及び中性のポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体[例えば、Eud
ragit(登録商標)NE分散液(Roehm GmbH & Co.KG)]の他、ヒ
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシ
ド、ポリエチレングリコール、ゲルシア及びポロキサマーである。好適な高分子接着剤は
、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン及び中性ポリ(エチルアクリレート、
メチルメタクリレート)共重合体である。

0049

本発明の被覆された球状物の調製において、接着剤としてのポリビニルピロリドンの適
切な量は、被膜の付いていない球状物の重量に対して2〜9%(w/w)、好ましくは2.5〜7.
5%(w/w)、更に好ましくは4〜5%(w/w)の範囲である。

0050

本発明の被覆された球状物の調製において、接着剤としてのカルボキシポリメチレンの
適切な量は、被膜の付いていない球状物の重量に対して0.3〜2.5%(w/w)の範囲であり
、好ましくは0.5〜2%(w/w)の範囲であり、特に好ましい量は0.75〜1.75%(w/w)であ
り、最も好ましくは約1%(w/w)である。

0051

上記成分の湿式造粒/塊状化の間、作られた粒質物/塊は、粒質物/塊の外側だけとい
うよりはむしろ、粒質物/塊の内部から全体に亘ってぬれていることが望ましい。均一に
ぬれた塊を作ることを確保するのを助けるため、湿潤剤を用いてもよい。従って、本発明
の被覆された球状物のマトリックスは、湿潤剤を含有してもよい。適切な湿潤剤は、ポリ
ソルベート(20、60及び80)、ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性湿潤剤、
及びイオン性湿潤剤のアニオン性ラウリル硫酸ナトリウムである。好適な湿潤剤は、ポリ
ソルベート80である。

0052

上記マトリックスコアに塗布する被膜は、治療効果のある活性薬剤の放出を制御する能
力を有しないか又は実質的に有しないフィルム被膜とすることができ、例えば、それは、
味覚遮蔽機能を果たす場合がある。代わりに又は追加的に、上記被膜は、放出制御被膜で
あってもよく、活性薬剤の放出の発現を遅らせることができるか(例えば、腸溶被膜)又
胃腸管において所定の期間に亘り持続的に活性薬剤の放出を制御することができる。

0053

上記被膜は、水不溶性ワックス(例えば、セトステアリルアルコールステアリルアル
コール水素化植物油)、水不溶性重合体(例えば、ポリメタクリレート類);エチルセ
ルロース等の水不溶性セルロース、水不溶性ポリビニルアセテート水溶性重合体(例え
ば、ポリビニルピロリドン);及び水溶性セルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ル(HPMC)セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース)から選ばれる一種以上の
物質を含むことができる。

0054

治療効果のある活性薬剤の放出速度及び特性を改質するため、被膜の処方に、放出速度
改質剤(例えば、メチルセルロース及び/又はカルボキシメチルセルロース)を使用する
ことができる。

0055

被膜の品質及び安定性を改良するため、被膜の処方に、クエン酸トリエチル、セバシン
ジブチル等の可塑剤、及びタルク溶融石英等の流動促進剤を加えてもよい。

0056

当技術分野で知られる様々な方法を用いて、球状物に塗料を塗布してもよい。従って、
被膜材料(例えば、水不溶性重合体又はワックス)の水分散液として又は水溶性重合体の
水溶液として、塗料を、Wurster流動床系(例えば、Wurster下部吹付け塗
布機)を用いて球状物上に分散液又は溶液を吹き付けることにより、塗布してもよい。代
わりに、塗料槽又は粗砕機等、他の従来型塗布装置を使用することができる。同様に、
有機溶媒中に被膜用重合体を分散又は溶解させる有機溶媒系を用いて、塗料を塗布しても
よい。代わりに、適当な装置を用いて、溶融凝固塗料を塗布してもよい。

0057

一の好適な実施態様において、上記活性薬剤は、ヒドロモルホン塩酸塩である。単位用
量は、活性薬剤がヒドロモルホン塩酸塩である球状物を適切な量含有するカプセルを含む
ことができる。かかる単位用量は、欧州特許第0271193号の請求項1に記載の溶解
試験によって決定されるように、連合王国にてPALLDONE(登録商標)SRの商
標で販売されるカプセルと近似の生体外での溶解速度を示すことができる。なお、その剤
形における生体外での溶解速度は、水性緩衝液(pH1.6〜7.2)900ml中37℃にて100rpm
でのUSPパドル法によって測定した場合、1時間後に放出されるヒドロモルホンが12.5
(重量)%〜42.5(重量)%であり、2時間後に放出されるヒドロモルホンが25(重量)
%〜55(重量)%であり、4時間後に放出されるヒドロモルホンが45(重量)%〜75(重
量)%であり、6時間後に放出されるヒドロモルホンが55(重量)%〜85(重量)%であ
って、生体外での放出速度はpH1.6からpH7.2の間のpHから独立している。

0058

更に好ましくは、本発明のヒドロモルホン塩酸塩を含有するカプセルは、連合王国にて
PALLADONE(登録商標)SRの商標で販売されるカプセルと生物学的同等性を示
す。「生物学的同等性」とは、健常者の研究において、平均Cmax及びAUC(単一用量
のゼロ時間から無限時間まで又は定常状態での12時間の投与間隔内)の90%信頼区間が、
同等の単位用量の強度を持つPALLADONE(登録商標)SRカプセルの±20%の範
囲内であることを意味する。その研究は、例えば、12〜35人の被験者、通常20〜30人の被
験者、好ましくは24人の被験者による交差研究として行われる場合がある。

0059

例えば、PALLADONE(登録商標)SRヒドロモルホンHCl4mgの放出制御カ
セル薬物動態を他のヒドロモルホン製剤(本発明に従わない)と比較するための、オ
プンで、単一用量で、四つのパートで、無作為に選んだ交差研究においては、26人の有
志のうち24人によって完了したところ、PALLADONE(登録商標)SRカプセルに
ついて、下記に示す生物学的利用能のデータが得られた。

0060

0061

0062

所望の薬物動態及び/又は生物学的同等性を達成するため、球状物の被膜中に放出制御
重合体を用いてもよい。好適な放出制御重合体は、エチルセルロース(例えば、エチルセ
ルロースN10)であり、好ましくは、有機溶媒中に又はColorconからSure
lease(登録商標)の商標名で得ることができるもの等の完全に可塑化した水分散液
として適用される。球状物の周りに均一なフィルム被膜を達成し、放出特性を改質するた
め、被膜の処方にヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてもよい。

0063

また、本発明の被覆された球状物が、本願に記載されるようにPALLADONE(登
録商標)SRの商標名で欧州にて販売される放出制御ヒドロモルホン塩酸塩カプセルに近
似する生体外での放出特性を示すことが好ましい。

0064

上記被覆された球状物のマトリックスは、モノステアリン酸グリセリンを30〜95%含有
してもよく、好ましくは50〜95%(w/w)であり、より好ましくは75〜95%(w/w)であり
、最も好ましくは90〜95%(w/w)である(%w/wは、被膜の付いていない球状物の重量に
基づく)。

0065

上記被覆された球状物のマトリックスは、治療効果のある活性薬剤を一種以上含有する
ことができる。球状物のマトリックス中に含まれ得る一種又は複数種の治療効果のある活
性薬剤の種類は制限されるものではないが、微結晶性セルロース及び湿気の存在下で化学
分解に敏感である活性薬剤が好適であり、例えば、ヒドロモルホン塩酸塩又はラニチジン
塩酸塩である。更に、治療効果のある活性薬剤は、水不溶性でもよいし、難水溶性でもよ
いし、中程度に水に溶けてもよいし、自由に水に溶けてもよい。

0066

従って、一種又は複数種の治療効果のある活性薬剤は、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈
薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、
抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン
薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、
抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コ
ルチコステロイド、cox-2阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須
脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコ
エン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイ
ド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン及び興奮剤、並びにそれらの組み合わせ及
び混合物から選ばれることができる。

0067

本発明の球状物への含有に好適な他の治療効果のある活性薬剤は、オピオイド作動薬、
オピオイド拮抗薬及びオピオイド部分作動薬を含めたオピオイドであり、特に長期貯蔵期
間又は促進貯蔵期間に亘って微結晶性セルロース及び湿気の存在下での化学分解に敏感な
オピオイドである。例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、ア
ニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、
クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン
、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサド
ール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ
、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、
イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモル
ファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メト
ン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ
、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、
アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン
、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロ
フェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェン
タニル、トラマドール、チリジン、それらの塩、先のいずれかの混合物、混合したミュー
作動薬/拮抗薬、ミュー拮抗薬の組み合わせ等のオピオイドを本発明に用いてもよい。上
記オピオイドは、遊離塩基の形でもよいし、薬剤的に容認できる塩の形でも、薬剤的に容
認できる錯体の形でもよい。ヒドロモルホン塩酸塩は、本発明の被覆された球状物への使
用に好適なオピオイドである。

0068

本発明に従うヒドロモルホン塩酸塩含有球状物は、特に放出制御被膜を有するような球
状物である場合において、37℃の0.1%ラウリル硫酸ナトリウム900ml中150rpmのE.P.
バスケットを備えるPh.Eur.溶解装置によって測定した場合、1時間後にヒドロモ
ホンを5(重量)%〜30(重量)%放出し、2時間後にヒドロモルホンを44(重量)%〜
65(重量)%放出し、3時間後にヒドロモルホンを61(重量)%〜81(重量)%放出し、4
時間後にヒドロモルホンを70(重量)%〜88(重量)%放出し、6時間後にヒドロモルホ
ンを79(重量)%〜95(重量)%放出し、8時間後にヒドロモルホンを85(重量)%を超
えて又は同程度放出する生体外での溶解速度を有することが好ましい。好ましくは、かか
る球状物は、ヒドロモルホン塩酸塩を2mg、4mg、8mg、16mg又は24mg含有する。

0069

本発明に関連した観点においては、
a)モノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を
形成させる工程と、
b)上記湿塊を押し出す工程と、
c)その押出物を球形化させる工程と、
d)得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、
e)乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む本発明の被覆された球状物の製造方法を提供する。

0070

典型的には、モノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、含まれる場合には一種
又は複数種の治療効果のある活性薬剤とを乾式混合し、次に、Gral又はVactro
n等の遊星形又は高せん断のミキサー/粗砕機中で、水を、任意に湿潤剤を分散させて、
徐々に加えることによりゆっくりと湿塊を形成させる。該ミキサーは、可変速制御を備え
るものが好ましく、そして、生産物の温度を調整するため、例えば、造粒過程を通して生
産物を室温に維持するために混合ボウルの周りに冷却ジャケットを取り付けられるのが好
ましい。高せん断ミキサー中で生産物が溶解するのを回避することが望ましい(モノステ
アリン酸グリセリンは50〜55℃の比較的低い融点を有する)。医薬混合物の湿式造粒/塊
状化を成功するために調整すべき重要なパラメータは、遅い水の添加速度、制御可能な
速度、制御可能なチョッパー速度及びボウル温度である。

0071

次いで、Nica E140押出機等の工業規模の押出機中で粒質物を押し出す。

0072

得られる押出物を、Caleva又はNica 450スフェロナイザー等のスフェロ
ナイザーを用いて球状化した後、得られる球状物を、例えば、Aeromatic Fi
elder又はGlatt等の流動床乾燥機中で乾燥させ、次いで必要に応じて、適切な
粒径分布を得るため篩にかける。

0073

最後に、所望のサイズ画分(例えば、0.85mm〜1.8mm)の乾燥した球状物を、上記被膜
の処方で被覆する。

0074

上記方法の工程e)に用いる被膜材料は、例えば、水不溶性ワックス、水不溶性重合体
、水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質
を含むことができる。適した被膜用組成物は、放出制御重合体としてのエチルセルロース
N10と、放出改質剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(K100M)と、
可塑剤としてのクエン酸トリエチルとを含む。

0075

他の観点において、本発明は、球状物の形をした、微結晶性セルロースの存在下で化学
分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する医薬組成物の貯蔵安定性を改良する
方法を提供する。該方法は、微結晶性セルロースをモノステアリン酸グリセリン及び高分
子接着剤と交換する工程を含む。

0076

関連する観点において、本発明は、球状物の形をした、微結晶性セルロースの存在下で
化学分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する医薬組成物の貯蔵寿命を増大さ
せる方法を提供する。該方法は、微結晶性セルロースをモノステアリン酸グリセリン及び
高分子接着剤と交換した医薬品球状物を生産する工程を含む。

0077

例1〜4
Collette Gral 10ミキサー中で成分を湿式造粒/塊状化し、1mmのシリ
ンダー穴を有するAlexanderwerk押出機を用いて粒質物を押し出し、Cal
evaスフェロナイザー(750〜1000rpm、6〜10分間)で押出物を球状化し、Aerom
atic Strea 1流動床乾燥機を用いて40〜45℃で60〜90分間、球状物を乾燥させ
ることにより、下記に示すプラセボ処方の球状物を900gのバッチサイズで作った。

0078

0079

例5〜18
例1〜4と同様の方法及び装置で、下記に示す処方の活性薬剤としてヒドロモルホン塩
酸塩を5%(w/w)含有する球状物コアを調製した。モノステアリン酸グリセリン、高分子
接着剤及びヒドロモルホン塩酸塩をGral 10ミキサー中3分間乾式混合した。例5〜
9及び12〜17においては、ポリソルベート80精製水との混合物を徐々に加えた後
、更に、均一にぬれた塊を作るのに十分な精製水を既にぬれた混合物に加えて、十分な稠
度及び湿気レベルの粒質物が形成されるまで混合し続けた。

0080

0081

0082

0083

0084

0085

先の例に記載の方法による押出し/球状化にて、適した稠度及び水分率顆粒を作るた
め、十分な量の分散液(*)を加えた。ポリアクリレート分散液が与える結合能力ゴム
的性質を持たず、余分の湿気を必要とする場合には、水を加えてもよい。

0086

例19〜21
例19〜21で用いる球状物コアは、次のとおり、先の例からのものである。
例19:例10からのコア
例20:例11からのコア
例21:例17からのコア
例22:例8からのコア
例23:例9からのコア

0087

球状物は、下記に示す処方の放出制御被膜で被覆された。

0088

0089

0090

上記バッチの全てが、小型のStrea 1Aeromaticを用いて被覆された。
バッチの大きさは、典型的には300gであった。塗布した被膜材料の量は、一つ又は複数の
球状物コア100g当たり被膜用溶液50g〜300gの範囲であって、使用した被膜の処方や所望
の放出特性により、バッチ毎に変えることができる。被膜の付いていない球状物の重量の
3%〜15%(w/w)の増量があり得る。被覆条件は以下のとおりであった。1.0mmスプレー
ガン、Wurster柱、平面の上に10mm、1.6mm管、典型的に1.5barの噴霧圧力、入口
温度40〜45℃、出口温度25〜30℃、ファンの能力80〜100m3/hr。

0091

最初に、バッチをHPMC E5又はEudragit EPOで下塗し、その後、表に
記載の塗料を塗布した。
例19、20、21及び22に従う球状物を、37℃の0.1%ラウリル硫酸ナトリウム900
mlを利用する上記の溶解方法で試験し、その結果を図1、2、3及び4に示す。図中、そ
れぞれの被膜重量を示す。

0092

我々は、かかる下塗が促進貯蔵後の放出制御が良好な球状物を得るのに必須ではなく、
放出制御被膜で被覆した後に1時間乾燥させ、溶媒残留物を除去してコアを安定化させる
ことで足り得ることを見出した。

0093

例24
Nica 140押出機及びNica 450スフェロナイザーを用いて、例8を繰り返
し行った。その球状物を篩にかけ、直径が0.85mm〜1.8mmの範囲のものを集めた。

0094

例25
安定なバッチの開発
下記に示す組成物を有する球状物を上記の方法で調製した。

0095

0096

上記方法を用い、得られた球状物を下記に示す組成物で被覆した。

0097

0098

被覆された球状物を篩にかけ、直径が0.85mm〜1.8mmの範囲のものを集めた。次に、集
められた球状物を硬ゼラチンカプセル中に充填し、各カプセル中にヒドロモルホン塩酸塩
4mgに相当する充填物を得た。

0099

高密度ポリエチレン開閉ボトル(ボトルは低密度ポリプロピレンの蓋で閉められた)
中、40℃/75%RHの促進貯蔵条件下で8週間、上記カプセルを貯蔵し、次いでこの期間
後の分解生成物について分析した。結果は、次のとおりであった。

実施例

0100

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 国立大学法人金沢大学の「 ヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有する腫瘍治療の増強剤及び抗腫瘍剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】大量に入手し易く、簡素な化学構造であって、損傷を受けたヌクレオチドの除去修復を阻害する活性が強くて、毒性が低く安全性が高いヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有し原発巣の癌細胞のような腫瘍細胞... 詳細

  • 株式会社マンダムの「 口臭抑制剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】安全性が高く、経口摂取することが可能な口臭抑制剤を提供する。【解決手段】 ジュンサイ抽出物を含むことを特徴とする口臭抑制剤を提供する。前記の口臭抑制剤は、さらに、ルイボス抽出物及びリンゴンベ... 詳細

  • 伊那食品工業株式会社の「 錠剤用基材及びその製造方法」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】従来より優れた崩壊性と十分な硬度とを錠剤に付与できる錠剤用基材、及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明に係る錠剤用基材は、単一粒子の平均繊維長が20〜1000μmの繊維状ファイバー10... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ