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課題

安全で天然物由来物質を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤育毛剤前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びに安全で天然物由来の物質を経口摂取させることによる育毛方法を提供する。

解決手段

ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びにベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。

概要

背景

男性型脱毛の原因の一つとして、男性ホルモンが代謝系に大量に蓄積して男性ホルモン作用が増大することが知られている。テストステロンが5α−リダクターゼにより、ジヒドロテストステロン(DHT:dihydrotestosterone)に還元され、還元されたジヒドロテストステロンの作用により毛の成長期を短縮すると考えられている。そのため、テストステロンからジヒドロテストステロンへの還元を阻害、即ちテストステロン−5α−リダクターゼを阻害することによって男性ホルモン作用の増大を起因とする男性型脱毛症を予防又は低減できると考えられている(非特許文献1)。

また、前立腺肥大についてもDHTが主要な原因であることが確立され、5α−リダクターゼ阻害剤が前立腺肥大の治療に有効であることが知られている(非特許文献2)。

DHTの生成の増加により、皮脂分泌能が高まり、脂漏性脱毛及びニキビ(尋常性ざ瘡)が発症することも知られているので、DHTの生成を阻害することにより、脂漏性脱毛及びニキビを予防又は低減することができると考えられる。

プロポリスミツバチにより集められた樹木樹液、植物の新芽浸出物などがミツロ
ウ等と混ざり合ってできた状の物質であり、抗菌作用抗酸化作用抗炎症作用、抗腫
瘍作用、抗アレルギー作用などが知られている(特許文献1〜5)。

プロポリスの成分はその材料となる起源植物の種類や配合率に影響されるため、採取された国又は地域によって、プロポリスに含まれる有効成分の種類や含有量とその生理活性が全く異なることが知られている。

近年産地別プロポリスの含有成分に関する研究が進められている。例えば、バッカリスドラクンクリフォリアを主要な起源植物とするブラジル産プロポリスの主成分としては、p-クマル酸アルテピリンC、ドルパニンバッカリン等の桂皮酸誘導体が検出される。一方、ポプラを起源植物とする中国産、ヨーロッパ産及びオーストラリア産のプロポリスの主成分としては、クリシンガランギンなどのフラボノイド類が検出される。このように主成分が相違していることから、ブラジル産プロポリスは桂皮酸誘導体を主成分とするもの、中国産等のプロポリスはフラボノイドを主成分とするものに分類することができる。

特許文献6では、中国産とブラジル産のプロポリスの親水性溶媒又は水との混液による抽出物がテストステロン−5α−リダクターゼの強力な阻害作用を有することが報告されている。

また、前述の桂皮酸誘導体及びフラボノイドを主成分とするもののどちらにも属さない、ネモロソン(nemorosone)、グッチフェロンE(guttiferone E)、キサントチモール(xanthochymol)などのベンゾフェノン類(benzophenones)を主成分とするプロポリスも確認されている。該プロポリスとしては、例えばキューバ産、パナマ産、ベネズエラ産、フロリダ産プロポリスなどがある。非特許文献3ではキューバに広く分布するクルシア・ロセア(Clusia rosea、Copey tree)の花の樹脂ポリイソプレニルベンゾフェノン豊富な源であり、キューバ産プロポリスはネモロソンを最も豊富なポリイソプレニル化ベンゾフェノンとして含むことが報告され、また、ネモロソンには抗酸化活性(非特許文献3)、抗菌活性(非特許文献4)、小胞体ストレス応答活性化(非特許文献5)などの効果があることも報告されている。

概要

安全で天然物由来の物質を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びに安全で天然物由来の物質を経口摂取させることによる育毛方法を提供する。ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びにベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。なし

目的

本発明は、安全で天然物由来の物質を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びに安全で天然物由来の物質を経口摂取させることによる育毛方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤

請求項2

前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、請求項1に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。

請求項3

ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を有効成分とする、請求項2に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。

請求項4

前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、請求項3に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。

請求項5

ルシア・ロセア(Clusia rosea)、クルシア・グラディフロラ(Clusia grandiflora)、クルシア・ヒラリアナ(Clusia hilariana)、クルシア・インシグニス(Clusia insignis)、クルシア・レンゲリオイズ(Clusia renggerioides)若しくはクルシア・ネモロサ(Clusia nemorosa)に属する植物又はその抽出物を有効成分とする、請求項2に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。

請求項6

請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする育毛剤

請求項7

請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする前立腺肥大抑制剤

請求項8

請求項1〜5のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする抗ニキビ剤。

請求項9

ベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。

技術分野

0001

本発明は、テストステロン−5α−リダクターゼ(testosterone 5α reductase)阻害剤育毛剤前立腺肥大抑制剤、抗ニキビ剤、及び育毛方法に関する。

背景技術

0002

男性型脱毛の原因の一つとして、男性ホルモンが代謝系に大量に蓄積して男性ホルモン作用が増大することが知られている。テストステロンが5α−リダクターゼにより、ジヒドロテストステロン(DHT:dihydrotestosterone)に還元され、還元されたジヒドロテストステロンの作用により毛の成長期を短縮すると考えられている。そのため、テストステロンからジヒドロテストステロンへの還元を阻害、即ちテストステロン−5α−リダクターゼを阻害することによって男性ホルモン作用の増大を起因とする男性型脱毛症を予防又は低減できると考えられている(非特許文献1)。

0003

また、前立腺肥大についてもDHTが主要な原因であることが確立され、5α−リダクターゼ阻害剤が前立腺肥大の治療に有効であることが知られている(非特許文献2)。

0004

DHTの生成の増加により、皮脂分泌能が高まり、脂漏性脱毛及びニキビ(尋常性ざ瘡)が発症することも知られているので、DHTの生成を阻害することにより、脂漏性脱毛及びニキビを予防又は低減することができると考えられる。

0005

プロポリスミツバチにより集められた樹木樹液、植物の新芽浸出物などがミツロ
ウ等と混ざり合ってできた状の物質であり、抗菌作用抗酸化作用抗炎症作用、抗腫
瘍作用、抗アレルギー作用などが知られている(特許文献1〜5)。

0006

プロポリスの成分はその材料となる起源植物の種類や配合率に影響されるため、採取された国又は地域によって、プロポリスに含まれる有効成分の種類や含有量とその生理活性が全く異なることが知られている。

0007

近年産地別プロポリスの含有成分に関する研究が進められている。例えば、バッカリスドラクンクリフォリアを主要な起源植物とするブラジル産プロポリスの主成分としては、p-クマル酸アルテピリンC、ドルパニンバッカリン等の桂皮酸誘導体が検出される。一方、ポプラを起源植物とする中国産、ヨーロッパ産及びオーストラリア産のプロポリスの主成分としては、クリシンガランギンなどのフラボノイド類が検出される。このように主成分が相違していることから、ブラジル産プロポリスは桂皮酸誘導体を主成分とするもの、中国産等のプロポリスはフラボノイドを主成分とするものに分類することができる。

0008

特許文献6では、中国産とブラジル産のプロポリスの親水性溶媒又は水との混液による抽出物がテストステロン−5α−リダクターゼの強力な阻害作用を有することが報告されている。

0009

また、前述の桂皮酸誘導体及びフラボノイドを主成分とするもののどちらにも属さない、ネモロソン(nemorosone)、グッチフェロンE(guttiferone E)、キサントチモール(xanthochymol)などのベンゾフェノン類(benzophenones)を主成分とするプロポリスも確認されている。該プロポリスとしては、例えばキューバ産、パナマ産、ベネズエラ産、フロリダ産プロポリスなどがある。非特許文献3ではキューバに広く分布するクルシア・ロセア(Clusia rosea、Copey tree)の花の樹脂ポリイソプレニルベンゾフェノン豊富な源であり、キューバ産プロポリスはネモロソンを最も豊富なポリイソプレニル化ベンゾフェノンとして含むことが報告され、また、ネモロソンには抗酸化活性(非特許文献3)、抗菌活性(非特許文献4)、小胞体ストレス応答活性化(非特許文献5)などの効果があることも報告されている。

0010

特開2002-308830号公報
特開平9-143179号公報
特開2004-159563号公報
特開平8-228701号公報
特開2008-214235号公報
特開2000-53539号公報

先行技術

0011

AL. Dallob et al., The Effect of Finasteride, a 5α-Reductase Inhibitor, on Scalp Skin Testosterone and Dihydrotestosterone Concentrations in Patients with Male Pattern Baldness. J Clin Endocrinol Metab, 79, 703-706 (1994)
S. Tu-Yue et al., A Novel In Vitro Model to Screen Steroid 5α-Reductase Inhibitors Against Benign Prostatic Hyperplasia. Meth Find Exp Clin Pharmacol, 20(4), 283-287 (1998)
O. Cuesta-Rubio et al., Polyisoprenylated Benzophenones in Cuban Propolis; Biological Activity of Nemorosone. Z Naturforsch. 57e, 372-378 (2002)
L. Monzote et al., Antimicrobial evaluation of the polyisoprenylated benzophenones nemorosone and guttiferone A. PhytotherRes, 25(3), 458-462 (2011)
F. Holtrup et al., Microarray analysis of nemorosone-induced cytotoxic effects on pancreatic cancer cells reveals activation of the unfolded protein response (UPR). Br J Pharmacol, 162(5), 1045-1059 (2011)

発明が解決しようとする課題

0012

本発明は、安全で天然物由来の物質を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤、並びに安全で天然物由来の物質を経口摂取させることによる育毛方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0013

主成分がベンゾフェノン類であるプロポリスについて、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害活性などの男性型脱毛症の予防又は低減に関する効果は知られていなかった。尚、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用を有することが知られていたブラジル産プロポリスや中国産プロポリスには、ネモロソンは含まれていない。

0014

今回、本発明者らは、主成分がベンゾフェノン類であるプロポリス(キューバ産プロポリス)がテストステロン−5α−リダクターゼ阻害活性を有することを見出した。更に、主成分がベンゾフェノン類であるプロポリスのテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に着目して、その有効成分を探索したところ、ネモロソンが強力な該生理作用を有することを見出した。

0015

本発明は、これら知見に基づき、更に検討を重ねて完成されたものであり、次のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、抗ニキビ剤等を提供するものである。

0016

(I)テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤
(I-1)ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とするテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-2) 前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、(I-1)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-3) ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を有効成分とする、(I-2)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-4) 前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、(I-3)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。
(I-5) クルシア・ロセア、クルシア・グラディフロラ、クルシア・ヒラリアナ、クルシア・インシグニス、クルシア・レンゲリオイズ若しくはクルシア・ネモロサに属する植物又はその抽出物を有効成分とする、(I-2)に記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤。

0017

(II)育毛剤
(II-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする育毛剤。
(II-2)育毛用外用剤である、(II-1)に記載の育毛剤。
(II-3)育毛用経口剤である、(II-1)に記載の育毛剤。
(II-4) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は(II-1)に記載の育毛剤を含有する頭髪用化粧料

0018

(III)育毛方法
(III-1)ベンゾフェノン類又はその塩を経口的に摂取させることを特徴とする育毛方法(ヒトに対する医療行為を除く)。
(III-2) 前記ベンゾフェノン類がネモロソン、その異性体又はその誘導体である、(III-1)に記載の育毛方法。
(III-3) ネモロソン、その異性体若しくはその誘導体を含有するプロポリス又はその抽出物を経口的に摂取させることを特徴とする、(III-2)に記載の育毛方法。
(III-4) 前記プロポリスがキューバ産プロポリスである、(III-3)に記載の育毛方法。
(III-5) クルシア・ロセア、クルシア・グランディフロラ、クルシア・ヒラリアナ、クルシア・インシグニス、クルシア・レンゲリオイズ若しくはクルシア・ネモロサに属する植物又はその抽出物を経口的に摂取させることを特徴とする、(III-2)に記載の育毛方法。

0019

(IV)前立腺肥大抑制剤
(IV-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする前立腺肥大抑制剤。
(IV-2)前立腺肥大抑制経口剤である、(IV-1)に記載の前立腺肥大抑制剤。

0020

(V) 抗ニキビ剤
(V-1) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とする抗ニキビ剤。
(V-2) 抗ニキビ用外用剤である、(V-1)に記載の抗ニキビ剤。
(V-3) 抗ニキビ用経口剤である、(V-1)に記載の抗ニキビ剤。
(V-4) (I-1)〜(I-5)のいずれかに記載のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は(V-1)に記載の抗ニキビ剤を含有する皮膚用化粧料

発明の効果

0021

ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスは、優れたテストステロン−5α-リダクターゼ阻害活性を有することから、脱毛予防育毛及び発毛作用、前立腺肥大抑制作用、並びにニキビ予防又は治療効果が期待される。

0022

そのため、ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスは、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤の有効成分として有用であるとともに、頭髪用又は皮膚用化粧料の成分として有用である。また、ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスは、経口的に摂取するものである健康食品サプリメント等の成分として特に有用である。

0023

ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスについてテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用が認められることから、ネモロソン(ベンゾフェノン類)それ自体やネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有する植物であるクルシア属に属する植物についてもテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、及び抗ニキビ剤の有効成分として有用であるとともに、頭髪用又は皮膚用化粧料の成分として有用である。また、ベンゾフェノン類及びクルシア属に属する植物は、経口的に摂取するものである健康食品、サプリメント等の成分として特に有用である。

0024

また、ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスは、従来から食品素材として用いられてきたものであるから、安全性が高い。

0025

以下、本発明について詳細に説明する。

0026

(1)ベンゾフェノン類
本発明において、ベンゾフェノン類としては、好ましくはイソプレニル化ベンゾフェノン類である。イソプレニル化ベンゾフェノン類としては、例えば、ガルシノール(Garcinol)、イソガルシノール(Isogarcinol)、キサントチモール(Xanthochymol)、イソキサントチモール(Isoxanthochymol)、グッチフェロンE (Guttiferone E)、プルケチオンA (Plukenetion A)、ムクロヌラトール(Mucronulatol)、ガルシニエリプトンI (Garcinielliptone I)、ヒペリボンB (hyperibone B)、プロポロンA (Propolone A)、プロポロンB (Propolone B)、プロポロンC (Propolone C)、プロポロンD (Propolone D)、クルシアノン(Clusianone)、グランドン(Grandone)などが挙げられる。イソプレニル化ベンゾフェノン類としては、ネモロソン(Nemorosone)、その異性体(好ましくは立体異性体)、又はその誘導体が特に好ましい。ネモロソンの誘導体としては、例えば、メチルネモロソンII (O-methyl nemorosone II)、ヒドロキシネモロソン(Hidroxy-nemorosone)が挙げられ、ネモロソンの異性体としては、例えば、ネモロソンII (nemorosone II)、7-エピネモロソン(7-epi-nemorosone)などが挙げられる。

0027

ここでネモロソンは、イソプレニル化ベンゾフェノン類の一種であり、その構造式はI Herna'ndez et al., Polyprenylated Benzophenone Derivatives from Cuban Propolis. J Nat Prod, 68, 931-934 (2005)などに記載されている。

0028

尚、ネモロソンは、(1S)-1α-ベンゾイル-3,5α,7β-トリプレニル-4-ヒドロキシ-8,8-ジメチルビシクロ[3.3.1]ノナ-3-エン-2,9-ジオン((1S)-1α-Benzoyl-3,5α,7β-triprenyl-4-hydroxy-8,8-dimethylbicyclo[3.3.1]nona-3-ene-2,9-dione)とも命名されるが、以下の明細書では「ネモロソン」と記載する。

0029

本発明において、ベンゾフェノン類又はその塩は、単離又は精製された状態でないもの(粗抽出物)、及び単離又は精製されたもののいずれも使用することができる。

0030

ベンゾフェノン類は、自家調製品又は市販品を問わず用いることができる。ここで、ベンゾフェノン類を自家調製する方法としては、特に制限されず、ベンゾフェノン類を含む植物及び天然物から抽出する方法、並びに化学的に合成する方法を挙げることができる。

0031

ベンゾフェノン類を含む天然物及び植物としては、特に制限されないが、例えば、ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスとその起源植物が挙げられる。ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリスとしては、例えば、キューバ、パナマ、ベネズエラ、フロリダ等において産出されるプロポリスが挙げられるが、特にキューバ産プロポリスが好ましい。

0032

ベンゾフェノン類をプロポリスから抽出する方法は特に限定されない。原料としてのプロポリスは、通常、プロポリス原塊又はアルコール洗浄したプロポリス原塊が用いられる。これらのプロポリス原塊は、そのまま用いてもよいが、適当な大きさに切断又は粉砕したものを用いれば、抽出効率が向上して好ましい。

0034

抽出時間は特に限定されず、原料として用いられるプロポリスの形態、抽出に用いられる溶媒の種類及び量、抽出の際の温度や攪拌条件などにより適宜設定することができる。抽出操作の終了後、通常の方法、例えばろ過などにより抽出混合物から固形物を除去し、さらに必要に応じて遠心分離などによりプロポリスの溶媒抽出画分を得ることができる。

0035

このようにして得られるプロポリス溶媒抽出画分は、そのまま本発明の有効成分として用いることができるが、該抽出画分を通常の方法により濃縮して得られる濃縮液の形態、又は濃縮液を噴霧乾燥凍結乾燥して得られる粉末の形態で用いることもできる。また、プロポリスの抽出物は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー再結晶液体クロマトグラフィーなどにより更に精製することができる。

0036

ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有する植物としては、例えば、クルシア属に属する植物が挙げられ、クルシア属に属する植物としては、クルシア・ロセア(Clusia rosea)、クルシア・グランディフロラ(Clusia grandiflora)、クルシア・ヒラリアナ(Clusia hilariana)、クルシア・インシグニス(Clusia insignis)、クルシア・レンゲリオイズ(Clusia renggerioides)、クルシア・ネモロサ(Clusia nemorosa)などに属する植物が挙げられる。使用する植物の部位についてはネモロソン、その異性体又はその誘導体を多く含む部位であれば、実(又は種子)、花、葉など特に制限されない。

0037

ここでベンゾフェノン類を植物から抽出する場合、その方法は特に制限されないが、極性溶媒を用いて抽出する方法や二酸化炭素等による超臨界抽出法を用いて抽出する方法が挙げられる。極性溶媒で抽出する場合、使用する抽出溶媒としては、例えば、水、低級アルコール(メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなど)、ケトン類(アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンなど)、エステル類(酢酸メチル、酢酸エチルなど)、グリコール類(エチレングリコール、プロピレングリコール)、グリセリン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル酢酸プロピオン酸アセトアミドジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。

0038

これらの抽出溶媒は1種で使用しても、また2種以上を任意に組み合わせて混合液として用いることもできる。好ましくは、水、低級アルコール(好ましくはエタノール)又はこれらの混合液(含水アルコール、好ましくは含水エタノール)である。尚、抽出溶媒として含水アルコール(好ましくは含水エタノール)を使用する場合、アルコール濃度としては、制限されないものの、20〜99.9容量%、特に50〜99.9容量%を好適に挙げることができる。

0039

抽出は、溶媒に上記植物体の一部又は全部を加え、0℃〜溶媒が沸騰する温度、通常100℃以下の温度で、30分から3日程度、浸漬静置又は浸漬振盪抽出し、次いで不溶物を除去することなどにより、容易に行うことができる。斯くして得られた溶媒抽出物は、好ましくは、更にベンゾフェノン類の単離精製処理に供される。かかる単離精製処理は、慣用の方法を1又は2種以上組み合わせて行うことができる。このような処理としては、例えば、析出法、液−液向流分配法活性炭や樹脂などによる吸着処理、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどによる精製処理等が挙げられる。

0040

本発明において、ベンゾフェノン類としては、ベンゾフェノン類を含む天然物及び植物自体を使用してもよく、例えば、ネモロソン、その異性体又はその誘導体を含有するプロポリス自体やクルシア属に属する植物自体を有効成分として使用してもよい。

0041

ベンゾフェノン類は、フリーの状態で使用してもよいし、また塩の状態で使用してもよい。塩としては、例えば、ナトリウムカリウムマグネシウムカルシウムアルミニウム等の無機塩基との塩;メチルアミンエチルアミンエタノールアミン等の有機塩基との塩;リジンオルニチンアルギニン等の塩基性アミノ酸との塩及びアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸臭化水素酸ヨウ化水素酸硫酸硝酸リン酸等の鉱酸ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸マロン酸コハク酸フマル酸マレイン酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸等の有機酸アスパラギン酸グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。また、ベンゾフェノン類にはその水和物、溶媒和結晶多形なども含まれる。

0042

(2)テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤
本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、ベンゾフェノン類又はその塩を有効成分とすることを特徴とする。

0043

本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用が妨げられない限り、追加の成分が配合されていてもよい。かかる追加の成分を含む場合のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤中のベンゾフェノン類又はその塩の割合としては、例えば、0.01〜98重量%を例示することができる。

0044

本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、その形態を特に問うものではなく、例えば、粉末状、顆粒状、錠剤状カプセル状、液状、懸濁液状、乳液状などの製剤形態を有していてもよい。

0045

本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、テストステロンの5α−リダクターゼによるジヒドロテストステロンへの還元を阻害する作用を有するため、育毛剤、前立腺肥大抑制剤及び抗ニキビ剤の有効成分として、並びに頭髪用化粧料及び皮膚用化粧料の成分として、好適に使用することができる。

0046

本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品、例えば健康食品、機能性食品栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、又は栄養機能食品の意味も包含するものである。また、本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害効果を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

0047

上記の食品には、必要に応じて、賦形剤光沢剤ミネラル類ビタミン類、フラボノイド類、キノン類ポリフェノール類アミノ酸核酸必須脂肪酸清涼剤結合剤甘味料崩壊剤滑沢剤着色料香料安定化剤防腐剤徐放調整剤、界面活性剤溶解剤湿潤剤等を配合することができる。

0048

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択できるが、例えば錠剤カプセル剤顆粒剤液剤散剤等が挙げられる。

0049

上記の食品に含まれるベンゾフェノン類又はその塩の割合は、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0050

上記の食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。

0051

(3)育毛剤
本発明の育毛剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。

0052

本発明において、育毛には、発毛、養毛及び脱毛予防の概念が含まれているものとする。

0053

本発明の育毛剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づく育毛作用が妨げられない限り、追加の成分を含んでいてもよい。かかる追加の成分を含む場合、育毛剤中のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合としては、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、0.01〜98重量%を例示することができる。

0054

本発明の育毛剤は、その形態を特に問うものではなく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤状、カプセル状、液状、懸濁液状、乳液状などの製剤形態を有していてもよい。本発明の育毛剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づいて育毛作用を有するため、育毛用外用剤又は育毛用経口剤として、及び頭髪用化粧料の成分として、好適に使用することができる。

0055

育毛用外用剤として調製する場合、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を、公知の成分とともに、トニックローション軟膏などの形態に調製して、外用の製剤にすることが可能である。

0056

本発明の育毛用外用剤には、育毛用外用剤に使用される公知の添加剤、例えば、抗菌剤、清涼剤、サリチル酸亜鉛及びその誘導体、乳酸及びそのアルキルエステル、油分、界面活性剤、香料、酸化防止剤紫外線吸収剤色素、エタノール、水、保湿剤増粘剤可溶化剤などから選択される1種又は2種以上を配合してもよい。

0057

また、本発明の育毛用外用剤には、育毛効果を高めるための他の成分(ミノキシジルなど)を配合してもよい。

0058

本発明の育毛用外用剤中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合は、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、外用剤が育毛作用を発揮する限り特に制限されないが、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0059

育毛用経口剤として調製する場合、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を、医薬品において許容される無毒性担体希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠糖衣錠発泡錠フィルムコート錠チュアブル錠トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液シロップペーストなどの形態に調製して、経口用の製剤にすることが可能である。

0060

また、本発明の育毛用経口剤には、育毛効果を高めるための他の成分(フィナステリドなど)を配合してもよい。

0061

本発明の育毛用経口剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。

0062

本発明の育毛用経口剤中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合は、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、経口剤が育毛作用を発揮する限り特に制限されないが、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0063

本発明の頭髪用化粧料の剤型は、水溶液系可溶化系乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油2層系、水−油−粉末3層系等、幅広い剤型を採り得る。

0064

本発明の頭髪用化粧料の用途も任意であり、例えばシャンプーリンスヘアートリートメントヘアーコンディショナー整髪料ヘアートニック染毛剤、ヘアーマニキュアポマード、ヘアーリキッドヘアークリームヘアースプレー等が挙げられる。

0065

本発明の頭髪用化粧料には、頭髪用化粧料に使用される公知の添加剤、例えば、油性成分、保湿剤、増粘剤、殺菌剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、香料、溶剤pH調整剤血行促進剤などから選択される1種又は2種以上を配合してもよい。

0066

本発明の頭髪用化粧料中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は育毛剤の割合は、特に制限されないが、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0067

本発明の頭髪用化粧料は、発毛、養毛及び脱毛予防の効果が期待できる。

0068

本発明の育毛剤は、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品、例えば健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、又は栄養機能食品の意味も包含するものである。また、本発明の育毛剤は、育毛効果を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

0069

上記の食品には、必要に応じて、賦形剤、光沢剤、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することができる。

0070

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択できるが、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤等が挙げられる。

0071

上記の食品に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0072

上記の食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。

0073

(4)前立腺肥大抑制剤
本発明の前立腺肥大抑制剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。

0074

本発明の前立腺肥大抑制剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づく前立腺肥大抑制作用が妨げられない限り、追加の成分を含んでいてもよい。かかる追加の成分を含む場合、前立腺肥大抑制剤中のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合としては、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、0.01〜98重量%を例示することができる。

0075

本発明の前立腺肥大抑制剤は、その形態を特に問うものではなく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤状、カプセル状、液状、懸濁液状、乳液状などの製剤形態を有していてもよい。本発明の前立腺肥大抑制剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づいて前立腺肥大抑制作用を有するため、前立腺肥大抑制用経口剤として、好適に使用することができる。

0076

前立腺肥大抑制用経口剤として調製する場合、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を、医薬品において許容される無毒性の担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペーストなどの形態に調製して、経口用の製剤にすることが可能である。

0077

本発明の前立腺肥大抑制用経口剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。

0078

本発明の前立腺肥大抑制用経口剤中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合は、経口剤が前立腺肥大抑制作用を発揮する限り特に制限されないが、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0079

本発明の前立腺肥大抑制剤は、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品、例えば健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、又は栄養機能食品の意味も包含するものである。また、本発明の前立腺肥大抑制剤は、前立腺肥大抑制効果を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

0080

上記の食品には、必要に応じて、賦形剤、光沢剤、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することができる。

0081

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択できるが、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤等が挙げられる。

0082

上記の食品に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0083

上記の食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。

0084

(5)抗ニキビ剤
本発明の抗ニキビ剤は、上記テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。

0085

本発明の抗ニキビ剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づく皮脂分泌抑制作用が妨げられない限り、追加の成分を含んでいてもよい。かかる追加の成分を含む場合、抗ニキビ剤中のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合としては、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、0.01〜98重量%を例示することができる。

0086

本発明の抗ニキビ剤は、その形態を特に問うものではなく、例えば粉末状、顆粒状、錠剤状、カプセル状、液状、懸濁液状、乳液状などの製剤形態を有していてもよい。本発明の抗ニキビ剤は、ベンゾフェノン類のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用に基づいて皮脂分泌抑制作用を有するため、抗ニキビ用外用剤又は抗ニキビ用経口剤として、及び皮膚用化粧料の成分として、好適に使用することができる。

0087

抗ニキビ用外用剤として調製する場合、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を、公知の成分とともに、クリームジェル、ローション、軟膏などの形態に調製して、外用の製剤にすることが可能である。

0088

本発明の抗ニキビ用外用剤には、抗ニキビ用外用剤に使用される公知の添加剤、例えば、抗菌剤、油分、界面活性剤、香料、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色素、エタノール、水、保湿剤、増粘剤、可溶化剤などから選択される1種又は2種以上を配合してもよい。

0089

本発明の抗ニキビ用外用剤中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤の割合は、外用剤がニキビ予防又は治療作用を発揮する限り特に制限されないが、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0090

抗ニキビ用経口剤として調製する場合、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤を、医薬品において許容される無毒性の担体、希釈剤若しくは賦形剤とともに、タブレット(素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤などを含む)、カプセル剤、丸剤、粉末剤(散剤)、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペーストなどの形態に調製して、経口用の製剤にすることが可能である。

0091

本発明の抗ニキビ用経口剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができる。

0092

本発明の抗ニキビ用経口剤中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤は、経口剤がニキビ予防又は治療作用を発揮する限り特に制限されないが、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0093

本発明の皮膚用化粧料の剤型は、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油2層系、水−油−粉末3層系等、幅広い剤型を採り得る。

0094

本発明の皮膚用化粧料の用途も任意であり、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス美容液パックマスク洗顔料マッサージ用剤、クレンジング用剤、アフターシェーブローションプレシェーブローションシェービングクリームボディソープ石けん等が挙げられる。

0095

本発明の皮膚用化粧料には、皮膚用化粧料に使用される公知の添加剤、例えば、油性成分、保湿剤、増粘剤、殺菌剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、香料、溶剤、pH調整剤などから選択される1種又は2種以上を配合してもよい。

0096

本発明の皮膚用化粧料中に含まれるテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤又は抗ニキビ剤の割合は、特に制限されないが、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0097

本発明の皮膚用化粧料は、ニキビ予防又は治療の効果が期待できる。

0098

本発明の抗ニキビ剤は、保健、健康維持、増進等を目的とする飲食品、例えば健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、又は栄養機能食品の意味も包含するものである。また、本発明の抗ニキビ剤は、ニキビ予防又は治療効果を付与する添加剤についての意味も包含するものである。

0099

上記の食品には、必要に応じて、賦形剤、光沢剤、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤等を配合することができる。

0100

サプリメントとして使用する際の投与単位形態については特に限定されず適宜選択できるが、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、散剤等が挙げられる。

0101

上記の食品に含まれるベンゾフェノン類又はその塩の割合は、ベンゾフェノン類又はその塩の量に換算して、例えば、0.01〜80重量%の濃度を挙げることができる。

0102

上記の食品の摂取量は、摂取者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜設定することができる。

0103

以上説明した本発明のテストステロン−5α−リダクターゼ阻害剤、育毛剤、前立腺肥大抑制剤、抗ニキビ剤、頭髪用化粧料、及び皮膚用化粧料は、ヒトを含む哺乳動物に対して適用されるものである。

0104

以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。しかし、本発明はこれら実施例等になんら限定されるものではない。

0105

実施例1(キューバ産プロポリス)
キューバ産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、0, 10, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分がベンゾフェノン類であるプロポリス抽出物0.26, 0.24, 0.16, 0.30, 0.64, 0.74, 1.08, 1.56, 1.87 gを得た。

0106

実施例2(ネモロソン)
以下の方法に従い、ネモロソンを単離した。

0107

(i)ブラウンプロポリス原塊(キューバ産)のエタノール抽出物ロータリーエバポレーターで濃縮し、粘性が上がったところで減圧乾燥法切り換え、室温で一晩乾燥した。

0108

(ii)上記で得られたプロポリスエキス1.4 gをカラムクロマトグラフィー(ゲルの種類:シリカゲル60N (関東化学)、カラムサイズ:φ20×440 mm)に付し、溶離液として100容量%のクロロホルムを用いて溶出した(各溶離液800 mLを流し、100 mLずつ分取)。得られた各成分を下記条件の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で確認したところ、ネモロソンは300‐400 mL目に溶出することが確認された。
HPLC条件
カラム:ナカライテスク製 Cosmosil 5C-18-AR-II、4.6×250 mm、
移動層: A液:0.1容量%TFA含有水、B液:メタノール、
グラジェント条件:0分→5分:A:B=40:60(v/v)、5分→50分:A:B=40:60(v/v)→0:100(v/v)、50分→60分:A:B=0:100(v/v)、60分→70分:A:B=40:60(v/v)、流速:1 ml/min、検出波長:280 nm、
ネモロソンの保持時間:42分

0109

(iii)上記フラクションを濃縮後、下記条件の中圧カラムクロマトグラフィーで順次溶出した。
<中圧カラムクロマトグラフィー条件>
ゲルの種類:シリカゲル、Hi-Flash columODS(山善)、
カラムサイズ:φ26×100 mm、
検出波長:280 nm、
移動層:A液:超純水、B液:メタノール、
グラジェント条件:0分→80分:A:B=40:60(v/v)→0:100(v/v)、80分→100分:A:B=0:100(v/v)、流速: 10 ml/min。

0110

溶出液を20 mLずつ分取し、検出波長:280 nmで吸収ピークを示した41番目と42番目のフラクションをエバポレーターで濃縮し、それぞれ18 mg(純度99%)、11 mg(純度97%)のネモロソンを得た。

0111

ネモロソンの同定結果を以下に示す。

0112

測定装置
NMR;ブルカー・バイオスピン製AVANCE 300型
MS;ウォーターズ製Quattro Premier XE
(i)ネモロソン
ESI-MS m/z:502.7
1H-NMR (300MHz,CDCl3) δHfromTMS: H-9,13(7.64 + 7.48, d 7.8),7.23(t 7,8), H-11 (7.39, t 7,8), H2-14 (2.40 to 2.70, complex), H-15 (-5.10, m), H3-17 (1.70 + 1.74, s/s), H3-18 (1.66 + 1.67, s/s), H2-19 (3.10 to 3.30, complex), H-20 (5.10, m), H3-22 (1.66 + 1.70, s/s), H3-23 (1.62 + 1.67, s/s), H2-24 (2.05 to 2.70, complex), H-25 (not observed), H3-27 (1.17 + 1.13, s/s), H3-28 (1.35 + 1.40, s/s), H2-29 (2.06 to 2.20, complex), H-30 (4.98, m), H3-32 (1.66 + 1.70, s/s) and H3-33 (1.56 + 1.58, s/s)
13CNMR(75 MHz, CDCl3) δC from TMS: C-1 (64.81 + 57.33), C-2 (207.32 + 206.59), C-3 (71.96 + 78.63), C-4 (194.64 + 170.20), C-5 (119.40 + 118.24), C-6 (167.19 + 191.92), C-7 (193.02), C-8 (137.67+ 136.74), C-9,13 (128.14), C-10,12 (127.59), C-11 (131.94 + 131.76), C-14 (29.50 + 29.20), C-15 (119.48 + 119.96), C-16 (136.96 + 136.27), C-17,22,32 (25.79, 25.67, 25.58), C-18,23,33 (17.94,17.74, 17.69), C-19 (23.86 + 22.49), C-20 (118.09 + 118.24), C-21 (134.08 + 135.59), C-24 (42.28 + 39.82), C-25 (42.57 + 43.15), C-26 (47.18 + 48.24), C-27 (24.22 + 23.25), C-28 (13.93 + 15.70), C-29 (27.47 + 26.72), C-30 (122.30 +122.35) and C-31 (133.07)

0113

実施例3(クルシア・ロセア)
クルシア・ロセアの粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ロセア抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが3w/w%、ネモロソンIIが30w/w%含まれていた。

0114

実施例4(クルシア・グランディフロラ)
クルシア・グランディフロラの粉砕物4 gに、50容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出物を攪拌抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・グランディフロラ抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが18w/w%含まれていた。

0115

実施例5(クルシア・ヒラリアナ)
クルシア・ヒラリアナの粉砕物4 gに、80容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ヒラリアナ抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが2.5w/w%含まれていた。

0116

実施例6(クルシア・インシグニス)
クルシア・インシグニスの粉砕物4 gに、90容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・インシグニス抽出液を得た。当該抽出液には、7-エピ-ネモロソンが26.4w/w%含まれていた。

0117

実施例7(クルシア・レンゲリオイズ)
クルシア・レンゲリオイズの粉砕物4 gに、100容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・レンゲリオイズ抽出液を得た。当該抽出液には、7-エピ-ネモロソンが15.4w/w%、ネモロソンIIが10.2w/w%含まれていた。

0118

実施例8(クルシア・ネモロソサ)
クルシア・ロセアの粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮し、クルシア・ロセア抽出液を得た。当該抽出液には、ネモロソンが19.6w/w%、7-エピ-ネモロソンが5.6w/w%含まれていた。

0119

比較例1(ブラジル産プロポリス)
ブラジル地方産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。次いで濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分が桂皮酸誘導体であるプロポリス抽出物2.11 gを得た。

0120

比較例2(中国産プロポリス)
中国産のプロポリス原塊の粉砕物4 gに、70容量%エタノール200 mlを加えて室温で24時間攪拌して抽出した。該抽出液を濾紙(アドバンテック東洋(株)製のNo.2)で濾過後、エバポレーターにて減圧濃縮した。次いで濃縮液を凍結乾燥に供し、主成分がフラボノイド類であるプロポリス抽出物1.75 gを得た。

0121

試験例1
常法の遠心分離によりウィスターラット肝臓から単離されたテストステロン−5α−リダクターゼを使用した。実施例1及び2のプロポリス抽出物を、終濃度がそれぞれ1000、100、10、1、0.1、0.01μg/mlとなるようにDMSOで希釈し、DTT緩衝液(pH 6.5)中に0.9μMテストステロン及び50μMNADPHを含む20μg/ml テストステロン−5α−リダクターゼ溶液と混合し37℃で30分間インキュベートした。1N HClの添加によって反応を停止し、1N NaOHで中和した。テストステロンをTestosteroneEIAKitを使用して定量した。対照には試料希釈液であるDMSOを用い、阻害率は下記計算方法により算出した。得られた阻害率と作用濃度から50%阻害活性濃度(IC50:μg/ml)を算出した。

0122

阻害率(%)=[(対照の吸光強度サンプルの吸光強度)/対照の吸光強度]×100
得られた結果を表1及び2に示す。
表2中のネモロソンの寄与率は下記の式により求めた。
寄与率=(プロポリスのIC50×ネモロソンの含有量/ネモロソンのIC50)×100

0123

0124

※1:プロポリスペースト中にネモロソンは12.17(w/w%)含まれる。
※2:寄与率が計算上100%以上となるため、100%と記載している(試験の誤差によるIC50のずれによるものだと考えられる)。

0125

表1の結果から、キューバ産プロポリスは、優れたテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用を有していることが分かる。また、表2の結果から、キューバ産プロポリスのテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用は、ネモロソンに由来していることが分かる。

0126

尚、テストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用を有することが知られていたブラジル産プロポリスや中国産プロポリスには、以下に示すようにネモロソンは含まれていない。そのため、ネモロソンを含有するキューバ産プロポリスがテストステロン−5α−リダクターゼ阻害作用を有することは、新たな知見である。

0127

試験例2
実施例1、比較例1及び2のプロポリス抽出物中のネモロソンについて定量分析を行なった。実施例及び比較例の各プロポリス抽出物を無水エタノール中に各々0.001質量%の濃度で溶解させて試料溶液を調製した。これらの試料溶液をHPLCにて分析し、ネモロソンの濃度(μg/mL)を測定した。そして、該エタノール抽出液中の全固形分濃度を測定し、エタノール抽出液中に含まれる各成分の固形分あたりの含有量(w/w%)に換算した。

0128

HPLCの分析条件は、カラム:Cosmosil 5C18-AR-II (5μm、4.6 mm I.D.×250 mm、ナカライテスク製)、ガードカラム:Cosmosil 5C18-AR-II (5μm、4.6 mm I.D.×10 mm、ナカライテスク製)、カラムオーブン:40℃、溶媒:A液;0.1容量%TFA含有水、B液;メタノール、グラジエント条件:0分→5分;A/B=40/60(v/v)、5分→50分;A/B=40/60(v/v)→0:100(v/v)、50分→60分;A/B=0/100(v/v)、60分→70分;A/B=40/60(v/v)、流速:1 ml/min、注入量:10μL、検出波長:280 nm、ネモロソンの保持時間:42分である。結果を表3に示す。

0129

0130

表3の結果から、キューバ産プロポリスにはネモロソンが含まれているのに対して、ブラジル産及び中国産プロポリスにはネモロソンが含まれていないことが分かる。

0131

処方例
以下、本発明の処方例を示す。

0132

処方例1
キューバ産プロポリスの80容量%エタノール抽出液200 mlを、乳糖1 kgに噴霧・乾燥し、粉末化して、ハードカプセル充填し、プロポリスのエタノール抽出物含有カプセルを得た。

0133

処方例2
水飴250 g、砂糖300 g、水50 mlを加熱して溶かし、ネモロソンを濃縮した10容量%プロポリスのエタノール抽出物50 mlを加えた。適当な大きさにとりわけ、成型し、プロポリスのエタノール抽出物含有キャンディを得た。

0134

処方例3
キューバ産プロポリスの30容量%エタノール抽出物0.5 ml
アスコルビン酸300 mg
ハチミツ10 g
レモン果汁10 ml
水 適量
上記の材料を混合し、全量50 mlのプロポリスのエタノール抽出物含有ドリンクを得た。

0135

処方例4
ネモロソンを濃縮したプロポリスの70容量%エタノール抽出液を用いた下記の処方でサプリメントを調製した。下記の処方の粉末を均一に混合し、常法により打錠機を用いて160 mgの錠剤のサプリメントとした。
ネモロソンを濃縮した70容量%プロポリスのエタノール抽出物の噴霧乾燥物10 mg
乾燥ビール酵母粉末 50 mg
還元麦芽糖75 mg
ショ糖脂肪酸エステル20 mg
セルロース5 mg

0136

処方例5
ネモロソンを濃縮したプロポリスの100容量%エタノール抽出液の凍結乾燥物を用いた下
記の処方で錠剤を調製した。
ネモロソンを濃縮したプロポリスの100容量%エタノール抽出物の噴霧乾燥物10 mg
微結晶セルロース80 mg
トウモロコシデンプン78 mg
ステアリン酸マグネシウム2 mg

0137

処方例6
ネモロソンが濃縮された60容量%エタノール抽出物75 gに、コーティング剤としてコーンスターチ32.15 gを添加(コーティング)し、エタノール抽出物のコーティング顆粒107.15 gを得た。なお、この顆粒のコーティング比は0.3である。

0138

処方例7
ネモロソンが濃縮された50容量%エタノール抽出物50μgに大豆油150 mg、ミツロウ20 mg、グリセリン脂肪酸エステル30 mg、及びクルシア・レンゲリオイズ70容量%エタノール抽出物50μgを定法に従って混合し、ゼラチン軟カプセルに充填し、粒状の健康食品とした。

0139

処方例8
キューバ産プロポリス70容量%エタノール抽出物0.2 gに塩酸ピリドキシン0.1 g、Lゾルシン0.01 g、D-パントテニルアルコール0.1 g、グリチルリチン酸ジカリウム0.1 g、l-メントール0.05 g、1,3-ブチレングリコール4.0 g、オタネニンジンエキス0.5 g、エタノール25.0 g、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、ヘアトニックを製造した。

0140

処方例9
キューバ産プロポリス90容量%エタノール抽出物0.2 gにポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム30.0 g、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸アンモニウム20.0 g、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン6.0 g、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド4.0 g、ジステアリン酸エチレングリコール2.0 g、防腐剤(パラオキシ安息香酸メチル)0.15 g、クルシア・ロセア70容量%エタノール抽出物、香料0.01 g、1,3-ブチレングリコール3.0 g、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、シャンプーを製造した。

0141

処方例10
キューバ産プロポリス60容量%エタノール抽出物0.2 gに塩化ステアリルトリメチルアンモニウム1.5 g、ポリオキシエチレンセチルエーテル1.0 g、セチルアルコール2.0 g、オクチルドデカノール1.0 g、カチオン化セルロース0.5 g、プロピレングリコール5.0 g、クルシア・グランディフロラ70容量%エタノール抽出物、香料3.0 g、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、リンスを製造した。

0142

処方例11
キューバ産プロポリス50容量%エタノール抽出物0.2 gにグリチルリチン酸ジカリウム0.2 g、1,3-ブチレングリコール4.0 g、オレイルアルコール4.0 g、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O) 1.5 g、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(20E.O) 0.5 g、クルシア・ヒラリアナ70容量%エタノール抽出物0.2 g、エタノール15 g、防腐剤適宜、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、皮脂分泌抑制作用を有するローションを作成した。

実施例

0143

処方例12
キューバ産プロポリス水抽出物0.2 g、ステアリルグリチルレチネート0.1 g、ビーズワックス10.0 g、セタノール5.0 g、親水ラノリン8.0 g、スクワラン35.5 g、グリセリルモノステアレート2.0 g、クルシア・インシグニス70容量%エタノール抽出物0.2 g、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O) 2.0 g、ポリエチレングリコール0.5 g、防腐剤適宜、香料適宜、及び精製水(全量100 gとする)を定法に従って処理し、皮脂分泌抑制作用を有するクリームを製造した。

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