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課題

リガンドを使用しなくても高い収率ビフェニル化合物を得ることができ、単純なろ過のみで生成物との分離、回収が可能であって且つ触媒の再利用も容易な不均一系のPd/C触媒を使用して、有機ビスマス化合物芳香族ヨード化合物とのクロスカップリング反応によって高収率でビフェニル化合物を合成する方法を提供する。

解決手段

トリフェニルビスマスと、芳香族ヨード化合物とを、溶媒としてN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、触媒として不均一系パラジウム担持炭素触媒(エヌ・イー ケムキャット株式会社製の5%パラジウムカーボン粉末Kタイプ、10%パラジウムカーボン粉末Kタイプ、20%パラジウムカーボン粉末Kタイプ等)、塩基としてフッ化テトラn−ブチルアンモニウム(TBAF)を使用して、不活性ガス雰囲気中で反応させることを特徴とする、ビフェニル化合物の合成方法

概要

背景

パラジウム触媒(以下、Pd触媒という。)および塩基の存在下における有機ビスマス化合物アリールハライドあるいはアリールハライド等価体とのクロスカップリング反応は、有機ビスマス化合物の空気中での安定性、また廃棄物である無機ビスマスの安全性(無機ビスマスは化粧品などにも使用可能)の点で、安全で環境負荷の低い反応として注目されている。

このような有機ビスマス化合物を用いたクロスカップリングは、これまでにも多数報告されている。有機ビスマス化合物を用いたクロスカップリングでは、パラジウム触媒、リガンド及び塩基を使用する方法が知られているが、この方法で使用されるパラジウム触媒は全て塩化パラジウムなどの均一系パラジウム触媒であった。このような従来型の均一系パラジウム触媒を使用したクロスカップリング反応の例をあげると、以下のとおりである(非特許文献1)。

上記式中、PdCl2は均一系パラジウム触媒である塩化パラジウム水溶液を表し、PPh3はリガンドとして使用されるトリフェニルホスフィンを表し、DMA溶剤として使用されるN,N−ジメチルアセトアミドを表し、OTfはトリフラートアニオンを表し、R3はH、Me又はMeOを表し、R4はAc、N2O、CN、CF3、COPh、COOEt、Me、Cl又はFを表す。ここでMeはメチル、Etはエチル、Phはフェニル、Acはアセチルを表す。

上記の反応例では、塩基としてのCs2CO3がトリフェニルビスマス当量に対して4当量使用されているが、パラジウム触媒を使用したクロスカップリング反応においては金属交換反応を促進する目的で塩基を加えることが一般的である。

従来の均一系Pd触媒を使用したビフェニル化合物の合成では、Pd触媒を生成物中から分離、回収することが困難であった。そのために生成物中への残留Pdが懸念されていた。また、均一系Pd触媒を使用した反応では、Pd触媒を繰り返し使用することが難しく、ビフェニル化合物の合成コストを低減することも困難であった。一方、従来の均一系Pd触媒を使用したビフェニル化合物の合成において、均一系Pd触媒に換え不均一系触媒としてPd/Cを使用した反応は検討されてこなかった。

また、クロスカップリング反応では、非特許文献1に記載のように、リガンドを使用することが知られている。リガンドは選択性の向上を目的として使用されるが、触媒としてのパラジウム錯体として配位する。このようにリガンドと配位結合したパラジウムは、溶媒中に溶出してしまうことがあり、生成物中への残留も懸念される。

更にまた、リガンドを使用することによる触媒中に含まれるパラジウムの溶出は、触媒として不均一系触媒であるPd/Cを使用した場合にも好ましくない。不均一系触媒(Pd/C)は、反応に使用したPd触媒を生成物から分離、回収することで、高価な触媒を再利用することを目的に使用されるが、パラジウムが溶出すると、再利用した触媒中のパラジウムの濃度が低下してしまい、再利用しても所望の反応効率が得られないことが懸念される。

概要

リガンドを使用しなくても高い収率でビフェニル化合物を得ることができ、単純なろ過のみで生成物との分離、回収が可能であって且つ触媒の再利用も容易な不均一系のPd/C触媒を使用して、有機ビスマス化合物と芳香族ヨード化合物とのクロスカップリング反応によって高収率でビフェニル化合物を合成する方法を提供する。トリフェニルビスマスと、芳香族ヨード化合物とを、溶媒としてN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、触媒として不均一系パラジウム担持炭素触媒(エヌ・イー ケムキャット株式会社製の5%パラジウムカーボン粉末Kタイプ、10%パラジウムカーボン粉末Kタイプ、20%パラジウムカーボン粉末Kタイプ等)、塩基としてフッ化テトラn−ブチルアンモニウム(TBAF)を使用して、不活性ガス雰囲気中で反応させることを特徴とする、ビフェニル化合物の合成方法。なし

目的

本発明は、上述したような従来技術の欠点を解消すべく、リガンドを使用しなくても高い収率でビフェニル化合物を得ることができ、さらに、単純なろ過のみで生成物との分離、回収が可能であって且つ触媒の再利用も容易な不均一系のPd/C触媒を使用し、有機ビスマス化合物と芳香族ヨード化合物とのクロスカップリング反応によって高収率でビフェニル化合物を合成する方法を提供する

効果

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請求項1

下記式(1)で表されるトリフェニルビスマス: (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示す)と、下記式(2)で表される芳香族ヨード化合物: (式中、R2は低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基アセチル基、又は水素原子を示す。)とを、溶媒としてN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、触媒として不均一系パラジウム担持炭素触媒塩基としてフッ化テトラn−ブチルアンモニウム(TBAF)を使用して、不活性ガス雰囲気中で反応させることを特徴とする、下記式(3)で表されるビフェニル化合物: (式中、R1及びR2は前記の通りである。)の合成方法

請求項2

式(1)中のR1が水素原子又はメチル基を示す、請求項1記載の合成方法。

請求項3

式(2)中のR2がC1−C3アルキル基、ニトロ基及びC1−C3アルコキシ基から選ばれる、請求項1又は2記載の合成方法。

請求項4

式(2)中のR2がメチル基又はメトキシ基である、請求項3に記載の合成方法。

請求項5

前記芳香族ヨード化合物の使用量が、トリフェニルビスマス化合物モルに対し、3〜9モルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の合成方法。

請求項6

前記TBAFの使用量が、トリフェニルビスマス化合物1モルに対し、3〜9モルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の合成方法。

技術分野

背景技術

0002

パラジウム触媒(以下、Pd触媒という。)および塩基の存在下における有機ビスマス化合物アリールハライドあるいはアリールハライド等価体とのクロスカップリング反応は、有機ビスマス化合物の空気中での安定性、また廃棄物である無機ビスマスの安全性(無機ビスマスは化粧品などにも使用可能)の点で、安全で環境負荷の低い反応として注目されている。

0003

このような有機ビスマス化合物を用いたクロスカップリングは、これまでにも多数報告されている。有機ビスマス化合物を用いたクロスカップリングでは、パラジウム触媒、リガンド及び塩基を使用する方法が知られているが、この方法で使用されるパラジウム触媒は全て塩化パラジウムなどの均一系パラジウム触媒であった。このような従来型の均一系パラジウム触媒を使用したクロスカップリング反応の例をあげると、以下のとおりである(非特許文献1)。

0004

上記式中、PdCl2は均一系パラジウム触媒である塩化パラジウム水溶液を表し、PPh3はリガンドとして使用されるトリフェニルホスフィンを表し、DMA溶剤として使用されるN,N−ジメチルアセトアミドを表し、OTfはトリフラートアニオンを表し、R3はH、Me又はMeOを表し、R4はAc、N2O、CN、CF3、COPh、COOEt、Me、Cl又はFを表す。ここでMeはメチル、Etはエチル、Phはフェニル、Acはアセチルを表す。

0005

上記の反応例では、塩基としてのCs2CO3がトリフェニルビスマス当量に対して4当量使用されているが、パラジウム触媒を使用したクロスカップリング反応においては金属交換反応を促進する目的で塩基を加えることが一般的である。

0006

従来の均一系Pd触媒を使用したビフェニル化合物の合成では、Pd触媒を生成物中から分離、回収することが困難であった。そのために生成物中への残留Pdが懸念されていた。また、均一系Pd触媒を使用した反応では、Pd触媒を繰り返し使用することが難しく、ビフェニル化合物の合成コストを低減することも困難であった。一方、従来の均一系Pd触媒を使用したビフェニル化合物の合成において、均一系Pd触媒に換え不均一系触媒としてPd/Cを使用した反応は検討されてこなかった。

0007

また、クロスカップリング反応では、非特許文献1に記載のように、リガンドを使用することが知られている。リガンドは選択性の向上を目的として使用されるが、触媒としてのパラジウムに錯体として配位する。このようにリガンドと配位結合したパラジウムは、溶媒中に溶出してしまうことがあり、生成物中への残留も懸念される。

0008

更にまた、リガンドを使用することによる触媒中に含まれるパラジウムの溶出は、触媒として不均一系触媒であるPd/Cを使用した場合にも好ましくない。不均一系触媒(Pd/C)は、反応に使用したPd触媒を生成物から分離、回収することで、高価な触媒を再利用することを目的に使用されるが、パラジウムが溶出すると、再利用した触媒中のパラジウムの濃度が低下してしまい、再利用しても所望の反応効率が得られないことが懸念される。

先行技術

0009

Rao,M.L.N.Jadhav,D.N.Banerjee,D.Tetrahedron2008,64,5762−5772頁

発明が解決しようとする課題

0010

本発明は、上述したような従来技術の欠点を解消すべく、リガンドを使用しなくても高い収率でビフェニル化合物を得ることができ、さらに、単純なろ過のみで生成物との分離、回収が可能であって且つ触媒の再利用も容易な不均一系のPd/C触媒を使用し、有機ビスマス化合物と芳香族ヨード化合物とのクロスカップリング反応によって高収率でビフェニル化合物を合成する方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0011

本発明は、下記式(1)で表されるトリフェニルビスマスと、

0012

(式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を示す)
下記式(2)で表される芳香族ヨード化合物:

0013

(式中、R2は低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基アセチル基、又は水素原子を示す。)
とを、溶媒としてN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、触媒としてパラジウム担持炭素触媒、塩基としてフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(TBAF)を使用して、不活性ガス雰囲気中で反応させることを特徴とする、下記式(3)で表されるビフェニル化合物:

0014

(式中、R1及びR2は前記の通りである。)
の合成方法である。

0015

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
[トリフェニルビスマス]
本発明に使用されるトリフェニルビスマス化合物は、前記式(1)で表される。式(1)中、R1は水素原子又は炭素原子数1〜3(C1−C3)のアルキル基、好ましくは水素原子又はメチル基、更に好ましくは水素原子を表す。

0016

[芳香族ヨード化合物]
本発明に使用される式(2)で表される芳香族ヨード化合物において、R2は炭素原子数1〜3(C1−C3)のアルキル基、ニトロ基、炭素原子数1〜3(C1−C3)のアルコキシ基、アセチル基、又は水素原子であるが、好ましくはメチル基、ニトロ基又はメトキシ基であり、特にメチル基、メトキシ基である時に高い収率が得られる。また、R2がメチル基又はメトキシ基、特に3−若しくは4−メチル基、又は3−若しくは4−メトキシ基である場合、特に高い収率でビフェニル化合物が得られる。
なお、本発明においては芳香族ヨード化合物が使用されるが、公知のカップリング反応同様に、芳香族ヨード化合物の他に、芳香族臭素化合物や芳香族OTf化合物も使用できる可能性がある。
また、本願で芳香族ヨード化合物の芳香族環フェニル基であるが、複素芳香族化合物ナフチル基等、他の多環芳香族炭化水素や、ベンゾピラン他の含酸素複素環式化合物も使用した場合も本発明の方法を適用できる。

0017

本発明における芳香族ヨード化合物の使用量は、トリフェニルビスマス化合物1モルに対し、3〜9モルが好ましく、5〜7モルがより好ましい。下限値については不足なく反応させるための量的な比例関係を満たすための値であるが、多すぎると収率が低下することがある。

0018

[Pd/C触媒]
本発明で不均一系触媒として使用されるPd/C触媒は特に限定されないが、比表面積値BET値)、粒子径分布、Pd量は以下の範囲にあることが好ましい。
比表面積値(BET値);800〜1,500m2/g、より好ましくは1000〜1,500m2/g。BET値が小さすぎると、Pdの分散性が低下し、反応の活性も低下することがあり、BET値が大きすぎると触媒の活性自体は上がるものの、目的とする反応以外の副反応や、基質の分解が生じることがある。
粒子径分布;全粒子の50%以上の粒子径分布(50%粒度分布)が10〜75μmの範囲に含まれ、より好ましくは45〜75μmに含まれる。50%粒度分布が小さすぎると反応後の触媒の分離が困難になり触媒の再利用が難しくなる。50%粒度分布の粒子径が大きすぎると、単位体積あたりのPd/Cの表面積が小さくなり、触媒の活性が低下することがある。
Pd担持量;Pd/Cの単位重量あたり金属パラジウム換算で1〜30wt%が好ましく、5〜20wt%がより好ましく、7.5〜12.5wt%担持が最も好ましい。Pd担持量が少なすぎると触媒の活性が低下することがあり、多すぎてもコスト面で不利であったり、目的とする反応以外の副反応が生じたり、基質の分解が生じることがあったり、後述する炭素担体へのPd担持工程でPd金属の凝集が生じることがあり、凝集したPd金属は活性面が小さく、触媒としての活性が低下してしまうことがある。

0019

本発明のPd/C触媒の製法は特に限定されず、公知の方法で調整してもよいが、その一例を以下に示す。
必要に応じて塩酸硝酸などの酸で適宜pHを調整したパラジウム塩水溶液と、炭素担体とを用意し、これらを混合した後、還元剤でパラジウム塩を還元し、この混合物をろ過・水洗・乾燥して炭素担体上に金属パラジウムを担持したPd/Cを得ることができる。
ここで前記炭素担体は、石炭石油椰子殻,木材等を破砕した活性炭が使用できるが、このような活性炭以外でも、同様の性質を有する炭素材料であれば使用することができる。
前記パラジウム塩としては塩化パラジウム、硝酸パラジウム等が使用でき、前記還元剤としては、ホルマリンメタノールギ酸ヒドラジン水素化ホウ素ナトリウム水素ガス等が使用できる。なお、本発明の趣旨を阻害しない範囲であれば、パラジウム塩以外の金属塩や他の成分が共存していてもよく、パラジウム塩の還元にあたっては必要に応じて加熱する工程を加えても良い。

0020

本発明に使用されるPd/C触媒は、概ね上記のような方法により製造することができるが、市販のPd/C触媒を使用してもよい。このようなPd/C触媒としては、エヌ・イー ケムキャット株式会社製 [5%パラジウムカーボン粉末Kタイプ]、[10%パラジウムカーボン粉末Kタイプ]、[20%パラジウムカーボン粉末Kタイプ]等がある。これらの触媒の%表示は、それぞれ、触媒の単位重量あたりに担持されているパラジウムの金属換算の重量である。

0021

本発明におけるPd/C触媒の使用量は、式(1)のトリフェニルビスマス化合物に対し、Pd金属換算で1〜30mol%が好ましく、5〜20mol%がより好ましい。少なすぎると反応が遅くなったり収率が低下することがあるが、多すぎても、コスト面で不利であったり使用量に応じた反応の促進効果が得られないことがある。

0022

[フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム]
本発明において、塩基としてフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(以下、TBAFという)が使用される。TBAFは一般に3水和物として入手可能であり、本願実施例においても、TBAF・3H2Oを使用している。
本発明におけるTBAFは、Pd/C触媒を使用した、有機ビスマス化合物とアリールハライドとのクロスカップリング反応における塩基として使用される。
本発明におけるTBAFの量は3水和物として、トリフェニルビスマス化合物1モルに対し、3〜9モルが好ましく、3〜7モルがより好ましい。

0023

[溶剤]
本発明では、溶剤としてN−メチル−2−ピロリドン(以下、NMPという)が使用される。NMPを使用することで、特に高い収率で本発明の目的であるビフェニル化合物を得ることができることが確認されている。NMPの使用量は、トリフェニルビスマス化合物1ミリモルに対して、通常1〜20ml、好ましくは4〜15ml、より好ましくは5〜10mlである。

0024

本発明ではリガンドを使用せずともビフェニル化合物の合成が可能であるが、補助的な目的で各種のリガンドを使用してもよい。

0025

本発明における反応温度は特に限定されるものではないが、室温(25℃)以上であればよく、反応を促進するためには70℃以上であることが好ましく、副反応の抑制や、基質や生成物、また塩基であるTBAFの分解を招かないためには160℃以下であることが好ましく、150℃以下であることがより好ましく、140℃以下が特に好ましい。反応時間は通常、12〜48時間である。反応が行われる不活性ガス雰囲気の不活性ガスとしては、チッ素ガスアルゴンガス等が使用し得るが、アルゴンガスが好ましい。

0026

以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

0027

[実施例1〜5、比較例1]
トリフェニルビスマス化合物を0.25mmol、芳香族ハライド化合物をトリフェニルビスマス化合物1当量に対して所定の当量、触媒として10%−Pd/C(エヌ・イー ケムキャット株式会社製商品名;10%パラジウムカーボン粉末Kタイプ(BET値;1,100m2/g、50%粒度分布;45〜75μm))をトリフェニルビスマス化合物に対してパラジウム金属換算で5mol%、塩基としてTBAFをトリフェニルビスマス化合物1当量に対して6当量、溶剤としてNMPを2ml用いて、トリフェニルビスマス化合物と芳香族ハライド化合物とを140℃で、アルゴンガス雰囲気中で24時間攪拌してクロスカップリング反応させた。
その後、Pd/C触媒をろ過分離し、1H−NMRにて得られた生成物を分析し、GC/MSにて収率を測定した。実施例における反応式を式(4)して記し、結果を表1に示す。

0028

0029

0030

続いて、下記参考例をもってPdの溶出量について検証を行った。
[参考例1]
上記実施例1において、基質(芳香族ヨウ素化合物)を変更したほかは同様の操作によって下記のクロスカップリング反応を行った。反応式(5)を以下に記す。

0031

0032

[参考例2]
トリフェニルビスマスを0.25mmol、芳香族ヨウ素化合物をトリフェニルビスマス1当量に対して3.3当量、触媒として10%−Pd/C触媒(エヌ・イー ケムキャット株式会社製商品名;10%パラジウムカーボン粉末Kタイプ(BET値;1,100m2/g、50%粒度分布;45~75μm))をトリフェニルビスマス化合物に対してパラジウム金属換算で5mol%、リガンドとして2,2−ビキノリン(トリフェニルビスマス化合物に対して20mol%、塩基としてフッ化セシウムをトリフェニルビスマス化合物1当量に対して6当量、溶剤としてNMPを2ml用い、得られた混合物を140℃で、アルゴンガス雰囲気中で24時間攪拌してクロスカップリング反応させた。反応式(6)を以下に記す。

0033

0034

[参考例3]
また、本発明のPd溶出抑制効果を比較するために、基質、リガンド、塩基、反応温度を変更した他、上記参考例2と同様の操作によって下記の反応を行った。式中のリガンドであるDABCOは1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの略である。反応式(7)を以下に記す。

0035

実施例

0036

上記の参考例1、参考例2、参考例3について、反応後の触媒をろ過し、溶出によって失われた金属換算のPdの量を、誘導結合プラズマ発光分光分析装置(ICP−AES;Inductively Coupled Plasma − Atomic Emission Spectrometry)で測定した。その結果、参考例1では0.16質量%、参考例2では2.9質量%、参考例3では17質量%であった。このことから、本発明のように、リガンドを使用せず、塩基としてTBAFを使用した反応では、Pd触媒の溶出が著しく低減されていることがわかる。

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