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技術 CCR2の4−置換シクロヘキシルアミノ−4−ピペリジニル−アセトアミドアンタゴニスト

出願人 ヤンセンファーマシューティカエヌ.ベー.
発明者 ランター,ジェームズ,シー.マーコタン,トーマス,ピー.サバシングヒ,ナリンスイ,ジーフアチョウ,チン
出願日 2011年11月30日 (8年2ヶ月経過) 出願番号 2013-542129
公開日 2013年12月19日 (6年1ヶ月経過) 公開番号 2013-544841
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 使用時温度 二次供給源 バックフィル 回復不能 分類区分 両眼視力 ジアステレオトピック 平底フラスコ
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図面 (1)

本発明は、式(I)の化合物を含む。

化1

式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、及びZは、本明細書に定義されるとおりである。本発明はまた、症候群障害又は疾患を、予防、治療又は軽減させる方法も含み、上記症候群、障害又は疾患は、2型糖尿病肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物を投与することによって、哺乳類においてCCR活性阻害する方法を含む。

概要

背景

CCR2はGPCRファミリー受容体メンバーであり、GPCRファミリーの受容体は全て既知のケモカ受容体であり、単核細胞及びメモリーTリンパ球により発現される。CCR2シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼPLβ2)、プロテインキナーゼPKC)及び脂質キナーゼ(PI−3キナーゼ)の活性化を伴う。

化学誘引サイトカイン(すなわち、ケモカイン)は、比較的小さなタンパク質(8〜10kD)であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第1の高度に保存されたシステインと第2の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて4つのサブファミリーに分けられる。

単球走化性タンパク質−1(MCP−1)は、CCケモカインサブファミリー(CCは、隣接する第1及び第2システインを有するサブファミリーを表す)のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体2(CCR2)に結合する。MCP−1は強力な走化性因子であり、CCR2に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する(走化性)のを媒介する。MCP−1はまた、心筋細胞血管内皮細胞線維芽細胞軟骨細胞平滑筋細胞メサンギウム細胞肺胞細胞、T−リンパ球、マクロファージ、及びこれらに類するものにより発現される。

単球が炎症組織入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−1(IL−1)、IL−8(CXCケモカインサブファミリーのメンバー、CXCは第1システインと第2システインとの間の1つのアミノ酸残基)、IL−12、アラキドン酸代謝産物(例えば、PGE2及びLTB4)、酸素由来フリーラジカルマトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーター二次供給源を提供する。

慢性炎症性疾患動物モデル研究は、アンタゴニストによるMCP−1とCCR2との間の結合の阻害炎症反応を抑制することを立証している。MCP−1とCCR2との間の相互作用は、乾癬ブドウ膜炎アテローム性動脈硬化症関節リウマチ(RA)、多発性硬化症クローン病腎炎臓器移植拒絶反応肺線維症腎不全II型糖尿病糖尿病合併症糖尿病性腎症糖尿病性網膜症糖尿病性網膜炎糖尿病性微小血管症結核サルコイドーシス侵襲性ブドウ球菌感染症白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎アレルギー性結膜炎慢性蕁麻疹慢性閉塞性肺疾患COPD)、アレルギー性喘息歯周病歯周炎歯肉炎歯肉疾患、拡張型心筋症心筋梗塞心筋炎慢性心不全血管狭窄症再狭窄、再潅流障害糸球体腎炎固形腫瘍及び固形癌慢性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病多発性骨髄腫悪性骨髄腫ホジキン病膀胱癌乳癌子宮頚癌大腸癌肺癌前立腺癌、並びに胃癌等の炎症性疾病病理関与している(Rollins B J、Monocyte chemoattractant protein 1:a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease,Mol.Med.Today,1996,2,p.198、及びDawson J,et al.,Targeting monocyte chemoattractant protein−1 signaling in disease,Expert Opin.Ther.Targets,2003,7(1),pp.35〜48参照)。

単球移動は、MCP−1アンタゴニスト(MCP−1の抗体又は可溶性活性フラグメントのいずれか)により阻害され、関節炎喘息及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。MCP−1及びCCR2ノックアウト(KO)マウスは、どちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなKOマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE、ヒトMSモデル)、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、MCP−1発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、TNF−αアンタゴニスト(例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体)での治療中に改善している。

MCP−1は、季節性及び慢性アレルギー鼻炎病因に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者鼻粘膜に見出されている。MCP−1はまた、インビトロ好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもMCP−1及び他のケモカインの発現を引き起こす(すなわち、上方制御する)ことが判明しており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆している。

概要

本発明は、式(I)の化合物を含む。 式中、R1、R2、R3、R4、X、Y、及びZは、本明細書に定義されるとおりである。本発明はまた、症候群障害又は疾患を、予防、治療又は軽減させる方法も含み、上記症候群、障害又は疾患は、2型糖尿病肥満症及び喘息である。本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物を投与することによって、哺乳類においてCCR2活性を阻害する方法を含む。

目的

本発明は、化学誘引性サイトカイン受容体2(CCR2)に対するアンタゴニストである4−置換シクロヘキシルアミノ−4−ピペリジニルアセトアミド化合物医薬組成、及びこれらの使用方法を目的とする

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物であって、式中、R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イルインドール−3−イル、ピリジルピリミジルピリダジル、イミダゾリルオキサゾリルイソキサゾリルチアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、Zは、NH、又−HC=CH−であり、並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である、化合物。

請求項2

R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、OCH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、又はFであり、Yは、OH、NH2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望によりOCH3で置換され、R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OCH3、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H又はFであり、Yは、OH、NH2、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項2に記載の化合物。

請求項4

R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、又は2−メトキシピリド−5−イルであり、R2は、H、Cl、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、Hであり、Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、N(CH3)2、又はNHOHであり、Zは、NH又は−HC=CH−である、請求項3に記載の化合物。

請求項5

並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物。

請求項6

請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物

請求項7

請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。

請求項8

請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。

請求項9

請求項1に記載の式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、式(XII)の化合物であって、式中、PGは、アミン保護基であり、R6及びR7は、独立してH、OH、OC(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜4)アルキル、又はC(1〜4)アルキルであるか、又は一緒になって5員複素環を形成するように取られる化合物を、還元剤の存在下で、式(II)の化合物であって、R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3で置換され、Xは、H、OH、NH2、又はFである、式(XII)の化合物と反応させることを含む、プロセス。

請求項10

請求項9に記載のプロセスにより製造される生成物

請求項11

請求項1に記載の式(I)の化合物を調製のためのプロセスであって、式(XV)であって、式中R5は、−N=C=O、−C=C−CO2H、又はC(=O)ハロゲン化物である式(XV)の化合物を、TEA若しくはDIEAなどの塩基、及び/又はDCC若しくはEDCIなどのカップリング試薬の存在下で、式(XIV)の化合物であって、式中R1は、2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであって、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望によりOCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3で置換され、R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、Xは、H、OH、NH2、又はFであり、Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHである、式(XV)の化合物と反応させることを含む、プロセス。

請求項12

請求項11に記載のプロセスにより製造される生成物。

請求項13

その必要がある被験者治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2媒介症候群障害、又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法。

請求項14

前記症候群、障害若しくは疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態であり、その必要がある被験者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減する方法であって、前記予防、治療又は軽減をその必要がある被験者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD)、眼疾患ブドウ膜炎アテローム性動脈硬化症関節リウマチ乾癬乾癬性関節炎アトピー性皮膚炎多発性硬化症クローン病潰瘍性大腸炎腎炎臓器移植拒絶反応肺線維症腎不全1型糖尿病2型糖尿病及び糖尿病合併症糖尿病性腎症糖尿病性網膜症糖尿病性網膜炎糖尿病性微小血管症体重過多肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性メタボリック症候群結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス侵襲性ブドウ球菌感染症白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎アレルギー性結膜炎慢性蕁麻疹喘息アレルギー性喘息歯周病歯周炎歯肉炎歯肉疾患、拡張型心筋症心筋梗塞心筋炎慢性心不全血管狭窄再狭窄、再潅流障害糸球体腎炎固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病多発性骨髄腫悪性骨髄腫ホジキン病、並びに膀胱癌乳癌子宮頚癌大腸癌肺癌前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。

請求項16

症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するその必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択される、方法。

請求項17

2型糖尿病、肥満症及び喘息からなる群から選択される障害を治療する方法であって、その必要がある被験者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。

技術分野

0001

本発明は、化学誘引サイトカイン受容体2(CCR2)に対するアンタゴニストである4−置換シクロヘキシルアミノ−4−ピペリジニルアセトアミド化合物医薬組成、及びこれらの使用方法を目的とする。本発明の化合物は、CCR2媒介症候群障害又は疾患を予防、治療又は軽減するために有用である。

背景技術

0002

CCR2はGPCRファミリー受容体メンバーであり、GPCRファミリーの受容体は全て既知のケモカ受容体であり、単核細胞及びメモリーTリンパ球により発現される。CCR2シグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼPLβ2)、プロテインキナーゼPKC)及び脂質キナーゼ(PI−3キナーゼ)の活性化を伴う。

0003

化学誘引性サイトカイン(すなわち、ケモカイン)は、比較的小さなタンパク質(8〜10kD)であり、これは細胞の移動を促進する。ケモカインファミリーは、第1の高度に保存されたシステインと第2の高度に保存されたシステインとの間のアミノ酸残基の数に基づいて4つのサブファミリーに分けられる。

0004

単球走化性タンパク質−1(MCP−1)は、CCケモカインサブファミリー(CCは、隣接する第1及び第2システインを有するサブファミリーを表す)のメンバーであり、細胞表面ケモカイン受容体2(CCR2)に結合する。MCP−1は強力な走化性因子であり、CCR2に結合後、単球とリンパ球とが炎症部位に移動する(走化性)のを媒介する。MCP−1はまた、心筋細胞血管内皮細胞線維芽細胞軟骨細胞平滑筋細胞メサンギウム細胞肺胞細胞、T−リンパ球、マクロファージ、及びこれらに類するものにより発現される。

0005

単球が炎症組織入り、マクロファージに分化した後、単球分化は、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、インターロイキン−1(IL−1)、IL−8(CXCケモカインサブファミリーのメンバー、CXCは第1システインと第2システインとの間の1つのアミノ酸残基)、IL−12、アラキドン酸代謝産物(例えば、PGE2及びLTB4)、酸素由来フリーラジカルマトリックスメタロプロテイナーゼ及び補体成分などの複数の炎症誘発モジュレーター二次供給源を提供する。

0006

慢性炎症性疾患動物モデル研究は、アンタゴニストによるMCP−1とCCR2との間の結合の阻害炎症反応を抑制することを立証している。MCP−1とCCR2との間の相互作用は、乾癬ブドウ膜炎アテローム性動脈硬化症関節リウマチ(RA)、多発性硬化症クローン病腎炎臓器移植拒絶反応肺線維症腎不全II型糖尿病糖尿病合併症糖尿病性腎症糖尿病性網膜症糖尿病性網膜炎糖尿病性微小血管症結核サルコイドーシス侵襲性ブドウ球菌感染症白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎アレルギー性結膜炎慢性蕁麻疹慢性閉塞性肺疾患COPD)、アレルギー性喘息歯周病歯周炎歯肉炎歯肉疾患、拡張型心筋症心筋梗塞心筋炎慢性心不全血管狭窄症再狭窄、再潅流障害糸球体腎炎固形腫瘍及び固形癌慢性リンパ性白血病慢性骨髄性白血病多発性骨髄腫悪性骨髄腫ホジキン病膀胱癌乳癌子宮頚癌大腸癌肺癌前立腺癌、並びに胃癌等の炎症性疾病病理関与している(Rollins B J、Monocyte chemoattractant protein 1:a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease,Mol.Med.Today,1996,2,p.198、及びDawson J,et al.,Targeting monocyte chemoattractant protein−1 signaling in disease,Expert Opin.Ther.Targets,2003,7(1),pp.35〜48参照)。

0007

単球移動は、MCP−1アンタゴニスト(MCP−1の抗体又は可溶性活性フラグメントのいずれか)により阻害され、関節炎喘息及びブドウ膜炎の発生を阻害することが示されている。MCP−1及びCCR2ノックアウト(KO)マウスは、どちらも炎症病巣中への単球浸潤の有意な減少を示している。加えて、このようなKOマウスは、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE、ヒトMSモデル)、ゴキブリアレルゲンに誘発される喘息、アテローム性動脈硬化症、及びブドウ膜炎の発生に耐性である。関節リウマチ及びクローン病患者は、MCP−1発現及び浸潤マクロファージの数における減少に関連して、投与レベルにおいて、TNF−αアンタゴニスト(例えば、モノクローナル抗体及び可溶性受容体)での治療中に改善している。

0008

MCP−1は、季節性及び慢性アレルギー鼻炎病因に関連付けられており、チリダニアレルギーを有するほとんどの患者鼻粘膜に見出されている。MCP−1はまた、インビトロ好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することが判明している。アレルギー状態を示している間、アレルギー性鼻炎を有するヒトの鼻粘膜において、アレルゲン及びヒスタミンはいずれもMCP−1及び他のケモカインの発現を引き起こす(すなわち、上方制御する)ことが判明しており、このような患者における正のフィードバックループの存在を示唆している。

発明が解決しようとする課題

0009

MCP−1に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することからもたらされるCCR2介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は及び軽減するにあたり、小分子CCR2アンタゴニストは未だに必要とされている。

0010

引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

課題を解決するための手段

0011

本発明は、式(I)の化合物を含む。

0012

式中、
R1は

0013

2,3−ジヒドロインドール−3−イルインドール−3−イル、ピリジルピリミジルピリダジル、イミダゾリルオキサゾリルイソキサゾリルチアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3、
によって置換され、R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。

0014

本発明は、式(I)の化合物を含む。

0015

式中、
R1は、

0016

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3によって置換され、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩を含む。

0017

本発明の別の実施形態では、
R1は、

0018

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルであり、前記ピリジル、ピリミジル、又はピリダジルは、所望により、OCH3によって置換され、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。

0019

本発明の別の実施形態は、
R1は、

0020

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルは、所望により、OCH3によって置換され、
R2は、H、Cl、OCH3、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OCH3、SC(1〜4)アルキル、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、OCH3、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。

0021

本発明の別の実施形態では、
R1は、

0022

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、又は2−メトキシピリド−5−イルであり、
R2は、H、Cl、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2CH2CH3、CH3、SCH3、OCF3、又はCF3であり、
R4は、H、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、Hであり、
Yは、OH、NH2、OCH3、NHCH3、N(CH3)2、又はNHOHであり、
Zは、NH、又は−HC=CH−であり、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。

0023

本発明の別の実施形態は、

0024

0025

0026

0027

0028

0029

からなる群から選択される化合物、
並びにその互変異性体及び医薬的に許容可能な塩である。

0030

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。

0031

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物である。

0032

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物と医薬的に許容可能な担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセスである。

0033

本発明はまた、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物組成物若しくは薬剤投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法も提供する。本発明の一実施形態において、CCR2媒介症候群、障害又は疾患は、炎症症候群、障害又は疾患である。

0034

本発明はまた、その必要がある被験者に有効量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、CCR2媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療又は軽減するための方法も提供し、この症候群、障害又は疾患は、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患を伴う炎症状態である。

0035

本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性メタボリック症候群結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択され、その必要がある被験者に有効量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を投与することを含む、方法も提供する。

0036

本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、喘息、及びアレルギー性喘息からなる群から選択され、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法も提供する。

0037

本発明は、その必要がある被験者に治療的に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、2型糖尿病、肥満及び喘息からなる群から選択される障害の処置方法も提供する。

0038

別の実施形態では、本発明は、実施例1〜実施例54のいずれかのプロセスによって製造された生成物に関する。

0039

別の実施形態では、本発明は、実施例#1〜54のいずれかの、極性がより高い異性体である化合物に関する。

0040

別の実施形態では、本発明は、式(XII)の化合物を、還元剤の存在下で式(XII)の化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物の調製のためのプロセスに関し、式(XII)は、

0041

であり、式中、PGは、アミン保護基であり、R6及びR7は、独立してH、OH、OC(1〜4)アルキル、NH2、NHC(1〜4)アルキル、又はC(1〜4)アルキルであるか、又はともに5員複素環を形成するように用いられ、式(II)は、

0042

であり、式中、R1は、

0043

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3により置換され、Xは、H、OH、NH2、又はFである。別の実施形態では、本発明は、上記のプロセスにより製造される生成物に関する。

0044

別の実施形態では、本発明は、式(XV)の化合物を、TEA又はDIEAなどの塩基及び/又はDCC又はEDCIなどのカップリング試薬の存在下で、式(XIV)の化合物と反応させることを含む、式(I)の化合物の調製のためのプロセスに関し、式(XV)は、

0045

であり、式中、R5は、−N=C=O、−C=C−CO2H、又はC(=O)ハロゲン化物であり、式(XIV)は、

0046

であり、式中
R1は、

0047

2,3−ジヒドロインドール−3−イル、インドール−3−イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、又はピロリルは、所望により、OCH3、CH3、OCF3、CF3、OCF3、−CN、又はC(O)CH3で置換され、
R2は、H、Cl、CH3、OC(1〜4)アルキル、又はFであり、
R3は、H、F、Cl、CO2C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、SC(1〜4)アルキル、OCF3、OCH2CF3、−CN、CO2H、C(O)C(1〜4)アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC(1〜4)アルキル、C(O)N(C(1〜4)アルキル)2、又はCF3であり、
R4は、H、CH3、OC(1〜4)アルキル、若しくはFであるか、又はR4は、R3並びにR3及びR4が結合したフェニルとともに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、クロマン−6−イル、及び2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イルからなる群から選択される二環式環を形成するために用いられてもよく、
Xは、H、OH、NH2、又はFであり、
Yは、OH、NH2、OC(O)C(1〜4)アルキル、NHC(O)C(1〜4)アルキル、OC(1〜4)アルキル、NHC(1〜4)アルキル、N(C(1〜4)アルキル)2、又はNHOHである。他の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。

0048

別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、特にCCR2媒介症候群、障害又は疾患を治療するための薬剤として使用するための化合物、すなわち式(I)の化合物に関する。

0049

別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式(I)の実施例に記載の化合物を使用することに関する。

0050

定義
用語「アルキル」は、炭素原子最高12個の、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個の、直鎖及び分枝鎖の両方のラジカルを指し、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルヘキシルイソキシルヘプチルオクチル、2,2,4−トリメチルペンチルノニルデシルウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。

0051

用語「C(a〜b)」(a及びbは炭素原子の指定された数を示す整数である)は、アルキル、アルケニルアルキニルアルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがa〜b個の炭素原子を包括的に含む接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、C(1〜4)は1、2、3又は4個の炭素原子を含むラジカルを表わす。

0052

用語「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、フッ素クロリン臭素、又はヨウ素からなる原子を指す。

0053

医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。FDAは、医薬的に許容可能な酸性アニオン性又は塩基性カチオン性の塩を含む、医薬的に許容可能な塩の種類を認可している(参考、International J.Pharm.1986,33,pp.201〜217;J.Pharm.Sci.,1977,66(1),p.1)。

0054

本明細書を通して、化合物は通常シリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語「極性がより低い異性体」、又は「極性がより低いジアステレオマー」は、シリカゲル型から最初に溶出することになる化合物を指す。

0055

略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。

0056

0057

医薬的に許容可能な酸性/陰イオン性の塩には、酢酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重炭酸塩酒石酸水素塩臭化物エデト酸カルシウムカンシル酸塩炭酸塩塩化物クエン酸塩二塩酸塩エデト酸塩、エジシ酸塩エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩グルセプト酸塩(glyceptate)、グルコン酸塩グルタミン酸塩グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩塩酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物イセチオン酸塩乳酸塩ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩メチル硫酸塩ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩パントテン酸塩リン酸塩二リン酸塩ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩ステアリン酸塩塩基性酢酸塩コハク酸塩硫酸塩、タンニン酸塩酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリチオジド(triethiodide)が挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸過塩素酸、硫酸、リン酸プロピオン酸グリコール酸メタンスルホン酸ヒドロキシエタンスルホン酸シュウ酸、2−ナフタレンスルホン酸p−トルエンスルホン酸シクロヘキサンスルファミン酸サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。

0058

医薬的に許容可能な塩基性/カチオン性の塩としては、アルミニウム、2−アミノ−2−ヒドロキシメチルプロパン−1,3−ジオール(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタントロメタン又は「TRIS」としても知られる)、アンモニアベンザチン、t−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム水酸化カルシウムクロプロカインコリン重炭酸コリン、塩化コリンシクロへキシルアミンジエタノールアミンエチレンジアミンリチウム、LiOMe、L−リジンマグネシウムメグルミン、NH3、NH4OH、N−メチル−D−グルカミンピペリジンカリウム、カリウム−t−ブトキシド水酸化カリウム水溶液)、プロカイン、キニーネナトリウム炭酸ナトリウム2−エチルヘキサン酸ナトリウム(SEH)、水酸化ナトリウムトリエタノールアミン(TEA)、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。

0059

使用方法
本発明は、その必要がある被験者に有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、治療又は軽減するための方法を目的とする。

0060

式(I)の化合物が有用なCCR2媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病虚血発作脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。

0061

本発明の方法に関して用語「投与」は、式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の前記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。

0062

用語「被験者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってもよい患者を指す。本発明の一態様では、被験者はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し(若しくは発症し易く)、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を伴う炎症状態を有する患者である。

0063

用語「治療的に有効な量」は、研究者獣医医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応(症候群、障害又は疾患の症状を予防、治療又は軽減することを含む)を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。

0064

用語「ブドウ膜炎」は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプ臨床学的分類することができる(百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである):前部(51%)、中間部(13%)、後部(20%)又は全ブドウ膜炎(16%)、並びに疾患の過程により、急性(16%)、反復性(26%)又は慢性(58%)。前部ブドウ膜炎を有するものは、積極的な処置にもかかわらず、単眼視力喪失(9%)、両眼視力喪失(2%)、又は単眼若しくは両眼視力損傷(8%)といった回復不能視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は突発性であるが、既知の原因には、感染(例えば、トキソプラズマ症サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの)若しくは全身性炎症の要素としての発生、及び/又は自己免疫疾患(例えば、若年性関節リウマチHLA−B27関連脊椎関節症類肉腫症、及びこれらに類するもの)が挙げられる。(HLA−B27、すなわち、ヒト白血球抗原B*27は、第6染色体上の主要組織適合遺伝子複合体MHC)のB遺伝子座によりコードされるクラスI抗原であり、T細胞に対する微生物抗原を呈する。HLA−B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。)

0065

CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg〜約10g、好ましくは約0.5mg〜約5gの範囲の用量で、1日量を1回で又は分割して治療上の有効量で投与してもよい。投与量は、投与経路レシピエント健康状態、体重及び年齢、処置頻度、並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。

0066

本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在する可能性があり、このようなものは、本発明の範囲内である。

0067

式(I)の化合物は、いずれかの既知の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤分散媒コーティング材抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であってもよい例示的な賦形剤としては、充填剤結合剤崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。

0068

式(I)の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩ピバル酸塩プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。

0069

本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してもよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。別の方法として又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物(例えば、水溶性塩)の水溶液、酸性溶液アルカリ性溶液デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。

0070

本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

0071

多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば、水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合イオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶質固体結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物メタノール付加物などが挙げられる。

0072

本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、あるいは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。

0073

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の手順については、例えば、「Design of Prodrugs」、Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。

0074

本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物は更にジアステレオマーとして存在する場合がある。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。

0075

本発明による化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離されてもよい。ラセミ形、又は個々の鏡像異性体で調製されてもよい化合物は、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基再生させることでジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割されてもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによってもまた分割されてもよい。別の方法として、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。

0076

本発明の化合物の任意の調製のためのプロセス中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press,1973及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて公知の方法を用いて除去されてもよい。

0077

一般的な反応スキーム
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

0078

式(I)の化合物は、スキーム1に概略される方法に従って製造することができる。

0079

0080

スキーム1は、式(I)の化合物に至る合成経路を示す。市販の試薬から、当該技術分野において周知の手順(特許公開番号第WO 2005/060665号、同US 2005/026714号、同WO 2006/010094号、同WO 2007/145835、及びBioorg.Med.Chem.Lett.,2006,14,pp.3285〜99に記載されているものなど)を介して調製された置換されたシクロヘキサノン(II)は、NaBH4、NaBH(CN)3又はNaBH(OAc)3などの還元剤の存在下で、メタノール又はアセトニトリルなどの有機溶媒中でベンジルアミンで処理されて、有機溶媒で粉砕又は再結晶によってジアステレオトピック的に強化することができる第2級アミン(III)を得る。

0081

次いで、第2級アミン(III)は、炭素上のパラジウムプラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、HCl又はHOAcなどの酸の存在下で、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約20℃〜約60℃の範囲の温度で、水素化分解を介してベンジル脱保護され、第1級アミン(IV)の塩を産する。アミン塩は、NaOEt又はNaOMeなどの適切な塩基により、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒中で、約−10℃〜約25℃の範囲の温度で、遊離塩基に変換される。臭化物(V)及びTEA又はDIEAなどの有機塩基による、(IV)の遊離塩基の処理は、アセトニトリル又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約50℃〜約100℃の範囲の温度で、第2級アミン(VI)を産出する。

0082

(VI)のY基は、所望により、ここで又は最後のステップでのいずれかで、けん化加水分解アンモノリシス、又はアミド形成などの標準的な方法によって、別の官能基に変換することができる。ピペリジニル基の脱保護は、パラジウム(PGはCbz)などの金属触媒を用いた水素化分解か、又はTFA又はHClなどの適切な酸(PGはBoc又はFmoc)による処理のいずれかによって、MeOH、DCM、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の温度で除去することができ、ピペリジン(VII)を得る。

0083

次いで、ピペリジン(VII)は、TEA又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、DCM又はピリジンなどの有機溶媒中で、約−10℃〜約25℃の範囲の温度で、酸塩化物イソシアネート、又はクロロホルメートなどの適切に置換された求電子物質(VIII)で処理され、最終生成物(I)を産出する。

0084

スキーム1の最後のステップも、EDCI/HOBt、PyBop、又はDCCなどのカップリング試薬の存在下で、THF、ジクロロメタン、又は1,2−ジクロロエタンなどの有機溶媒の中で、約−10℃〜約25℃の範囲の温度で、ピペリジン(VII)の、置換カルボン酸との反応によって行うことができ、最終生成物(I)を得る。

0085

あるいは、式(I)の化合物は、スキーム2に概略される方法に従って製造することができる。

0086

0087

スキーム2では、エステル(IX)は、まずLHMDSなどの強いヒンダード有機塩基で処理し、TMSClなどのシリル化剤捕獲することによって、TMSエノールエーテルに変換され、次いで中間物質エノールは、臭素などの求電子物質と反応して、臭化物(V)を得る。アジ化物(X)への変換は、NaN3などのアジド塩での求核置換によって達成され、次いで生成物は、炭素上のパラジウム、プラチナ酸化物等などの適切な触媒を用いて、水素化分解を介して還元され、第1級アミン(XI)を得る。次いで、(XI)のエステルは、NH3(又はその水和物又は塩)、NH2OH、又はアルキルアミンなどの試薬との反応により、水、アルコール、又はジオキサンなどの溶媒中で、約20℃〜約100℃の範囲の温度で、アミドに変換することができ、アミノアミド(XII)を産する。

0088

アミノアミド(XII)は、NaBH4、NaBH(CN)3、又はNaBH(OAc)3、及びTi(iPrO)4などのルイス酸などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用いて、又は用いずに、THF、IPA、又はEtOHなどの有機溶媒中で、−10℃〜約50℃の範囲の温度で、適切に置換されたケトン(II)と反応して、対応するシクロヘキシルアミン(XIII)を産出する。

0089

次いで、シクロヘキシルアミン(XIII)の保護基は、ジエチルエーテル、THF、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、1NのHCl、1NのH2SO4、又はTFAなどの酸による処理によって除去され、対応するアミン(XIV)を産出する。

0090

アミン(XIV)は、求電子物質(XV)と反応し、式中Zは、式(I)で定義されるとおりであり、R5は、−N=C=O、又は−C=C−CO2Hである。R5が、−C=C−CO2Hである場合、適切なカップリング試薬としては、EDCI/HOBt、PyBop、又はDCC、及びTEA、Na2CO3、又はピリジンなどの塩基が挙げられ、THF、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、アミンは反応する。R5が、−N=C=Oであるときは、適切な試薬としては、TEAなどの塩基が挙げられ、THF、ジクロロメタン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、アミンは反応する。

0091

別の方法としては、アミノアミド(XII)をアジドエステル(X)から、Weinrebらの方法[Tet.Lett.,1977,48,pp.4171〜74]により生成し、続いて上記されるように水素化分解され、スキーム3に示すように、アミノアミド(XII)を得る。

0092

0093

式(I)の化合物は、ケトン(XIX)から誘導されてもよい。(XIX)の調製は、スキーム4に概略される。

0094

0095

市販のアリール−、アルキル−、又はヘテロアリール−ハロゲン化物R1Qは、式中、R1は式(I)で定義されるとおりであり、Qは任意のハロゲンであり、これは、n−BuLi、i−PrMgBr、又はi−PrMgClなどの有機金属剤の存在下で、エーテル、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−78℃〜約0℃の範囲の温度で、市販のケトン(XVII)と反応し、対応するケタール(XVIII)を産出する。ケタール(XVIII)は、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、1NのHCl、又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトン(XIX)を産出する。

0096

式(I)の化合物は、ケトン(XXII)から誘導されてもよい。(XXII)の調製は、スキーム5に概略される。

0097

0098

ケタール(XVIII)を、エーテル、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−10℃〜約25℃の範囲の温度で、Burgess試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケン(XX)を産出する。アルケン(XX)は、10% Pd/Cなどの金属によって触媒され、メタノールなどの有機溶媒中で、約20℃〜約60℃の範囲の温度で、気体のH2などの還元剤により水素添加され、対応するアルカン(XXI)を産出する。アルカン(XXI)を、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、1NのHCl、又は1NのH2SO4などの酸で処理して、対応するケトン(XXII)を産出する。

0099

別の方法としては、化合物(XX)は、スキーム6に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。

0100

0101

市販のアリールボロン酸(XXIII)は、式中、R1は式(I)に定義されるとおりであり、Qは任意のハロゲンであり、これは、W.Pearson et.al.,J.Org.Chem.2004,69,pp.9109〜9122に記載の手順に従って調製したビニルトリフラート(XXIV)と、Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2又はPdCl2(dppf)などの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はTHFなどの有機溶媒中で、約80℃〜約120℃の範囲の温度で反応して、対応するアルケン(XX)を産出する。

0102

別の方法としては、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物R1Qは、Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2又はPdCl2(dppf)などの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン又はTHF等の有機溶媒中で、約80℃〜約120℃の範囲の温度で、A.M.Birchらの国際公開第WO 2006064189号(2006年)に従って調製されたビニルボロン酸エステル(XXV)と、反応して、対応するアルケン(XX)を産出する。

0103

式(I)の化合物は、ケトン(XXVII)から誘導されてもよい。ケトン(XXVII)は、スキーム7に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。

0104

0105

ケタール(XVIII)は、ジクロロメタン、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約−78℃〜約0℃の範囲の温度で、DAST又はトリフルオロスルホニルフッ化物などのフッ素化剤を用いて処理され、対応するフッ化物(XXVI)を産出する。フッ化物(XXVI)は、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトン(XXVII)を産出する。

0106

式(I)の化合物は、ケトン(XXX)から誘導されてもよい。ケトン(XXX)は、スキーム8に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。

0107

0108

市販の2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸アミドを、Ti(OEt)4又はCuSO4などのカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン、THF、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約25℃〜約80℃の範囲内の温度で、市販の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(XVII)と反応させて、スルフィンイミド(sulfinimide)(XXVIII)を産出する。スルフィンイミド(XXVIII)は、エーテル、THF、又はジオキサン等の有機溶媒中で、約−78℃〜約25℃の範囲の温度で、R1MgBr又はR1Li等の有機金属剤で処理され、対応するスルフィンアミド(XXIX)を産出する。スルフィンアミド(XXIX)は、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約25℃の範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理され、対応するケトン(XXX)を産出する。

0109

式(I)の化合物で、式中、R1がピロリジンなどのシクロヘキシル環とNを通してリンクしており、この化合物は、ケトン(XXII)から誘導されてもよい。ケトン(XXII)は、スキーム9に概略されるプロセスに従って調製されてもよい。

0110

0111

市販のヘテロアリールR1Hは、式中、R1が式(I)で定義されるとおりであり、これは、K2CO3、Cs2CO3、又はNaHなどの無機塩基の存在下で、DMF又はTHFなどの有機溶媒中で、約25℃〜約80℃の範囲の温度で、トシレートメシラート、又はハロゲン化物(XXXI)と反応し、対応するケタール(XXI)を産出し、次いでこのケタールは、アセトン、アセトニトリル、又はTHFなどの有機溶媒中で、約0℃〜約50℃の範囲の温度で、1NのHCl又は1NのH2SO4などの酸で処理することができ、対応するケトン(XXII)を産出する。

0112

式(I)の化合物は、ケトン(XXII)から誘導されてもよい。(XXII)の調製は、スキーム10で概略される。

0113

0114

インドール又はアザインドールなどの市販のアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールは、NaOH又はKOHなどの塩基の存在下で、MeOH、IPA、又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約50℃〜約100℃の範囲の温度で、市販のケトン(XVII)と反応し、対応するアルケニルケタール(XXXIII)を産出する。次いで、アルケニルケタール(XXXIII)は、水素添加され、スキーム5に記載されるように酸で処理され、対応するケトン(XXII)を産出し、式中、R1はアリール縮合ピロール又はヘテロアリール縮合ピロールである。

0115

本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

0116

実施例1:R,S−2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランスシクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミドジヒドロクロリド
ステップA:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−インドール

0117

0118

オーバーヘッドスターラー、加熱マンテル温度プローブ及び還流凝縮器装備した2リットルの三つ口丸底フラスコに、インドール(100.0g、0.836mol)、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(175.10g、1.09mol、1.3eq)及びメタノール(221mL)を加えた。この撹拌された溶液に、KOHペレット(31.5g、0.48mol)を全て一度に加え、反応物は70℃に4時間加熱された。HPLCによって、反応が完了したことが判断された。結果として得られた懸濁液は、濾過され、MeOH(150mL)で洗浄され、続いて固体をエタノール(2×150mL)で洗浄した。生成物は、残留溶剤を取り除くために、真空炉内にて60℃で30分間更に乾燥されて、表題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:7.97〜8.16(m,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.05〜7.23(m,3H),6.05〜6.22(m,1H),3.95〜4.12(m,4H),2.72(ddd,J=1.6,4.6,8.4Hz,2H),2.45〜2.61(m,2H),1.97(t,J=6.6Hz,2H);mp:190.7〜193.1;C16H17NO2に対する元素分析計算値:C、75.27;H、6.71;N、5.49;実測値:C、74.93;H、6.73;N、5.37;KF:<0.1。

0119

ステップB:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−インドール

0120

0121

2リットルのPAAR水素添加ボトルに、Pd/C(10%、11.06g)及びTHF(1.11L)の一部を充填した。固体の3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−インドール(前のステップで調製されたもの、221.1g)を、THFの残りとともに加えた。ボトルはPAAR振とう器に接続され、真空窒素(3x)、真空/水素(3x)を通してサイクルされ、310.2kPa(45psi)の水素が印加された。4時間にわたって、圧力が下がり、最充填されて、310.2kPa(45psi)が維持された。LCMSにより、反応が完了した。触媒は、セライトガラス繊維フィルターを使用して濾過され、反応物は蒸発したが、完全な乾燥状態には至らなかった。変性したEtOH(250mL)が加えられ、反応物は濃縮されたが、ここでも乾燥状態には至らなかった。EtOH(1050mL)が加えられ、内容物は沸騰するまで加熱され、ほとんど全ての材料を溶解した。混合物を撹拌しながら周囲温度にすることができ、生成物は沈殿された。周囲温度になった後、懸濁液は冷蔵庫内で3時間冷却され、生成物は濾過され、氷冷のEtOH(250mL)で洗浄され、表題の化合物が得られた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:7.79〜8.04(m,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J=6.8Hz,1H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),4.00(s,4H),2.74〜3.03(m,1H),2.09(br.s.,2H),1.66〜1.96(m,6H)。13C NMR(101MHz,クロロホルム−d):136.4,126.8,121.9,119.3,111.1,108.9,77.2,64.3,35.1,34.1,31.0。

0122

ステップC:4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキサノン

0123

0124

オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、追加の漏斗を装備した3リットルの4つ口丸底フラスコに、3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−1H−インドール(前のステップで調製されたもの、143.2g、0.56mol)及びDMF(190mL)を加えた。懸濁液は、50℃に加熱され、水性のHCl(2M,290mL)が追加の漏斗に充填され、滴下で加えられ、約5分後、沈殿が形成された。反応物は、30℃で24時間撹拌された。HPLCは、<2%のアセタールが残っていることを示した。懸濁液は、氷浴中で6℃に冷却され、水(1.2L)が加えられ、懸濁液は周囲温度で15分間撹拌された。固体は濾過され、水(250mL)で洗浄され、真空炉内で、50℃で一晩乾燥された。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:8.16(br.s.,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.15〜7.26(m,1H),7.08〜7.16(m,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),3.33(tt,J=3.3,11.6Hz,1H),2.28〜2.66(m,6H),1.88〜2.06(m,2H)。

0125

ステップD:メチル2−ブロモ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−アセテート

0126

0127

市販のメチル2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−アセテート(Astatech、2.57g、10.0mmol)が、無水THF(20mL)中にアルゴン下で溶解され、−78℃に冷却され、THF(20mL)中で、1NのLHMDS溶液の滴下で処理され、Arの正圧下で30分間撹拌された。ブロモトリメチルシラン(2.10mL、15.9mmol)が、乾燥した注射器を介して5分間にわたって滴下で加えられ、次いで無水THF(20mL)中の、新たに再結晶されたN−ブロモスクシンイミド(2.14g、12.0mmol)の溶液が、追加の漏斗から一体的に追加された。反応物は、−78℃に2時間保たれ、次いで周囲温度まで暖められた。生の反応物は減圧下で濃縮され、次いで、飽和水性(aq.)NaHCO3と酢酸エチルとに分割された。水性層は、酢酸エチルで2回抽出され、組み合わされた有機層は、食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、濾液は減圧下で濃縮され、4.7gのオレンジ色のスラリーを得た。これは、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製され(0〜10% EtOAc/DCMステップ勾配溶離)、組み合わされたTLC−ピュアフラクション(pure-fractions)は、減圧下で濃縮され、乾燥され、粘稠な淡黄色の油として表題の化合物を得た。1H NMR(クロロホルム−d)δ:4.05〜4.26(m,2H),4.02(d,J=8.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.70(br.s.,2H),1.97〜2.10(m,4H),1.57〜1.68(m,2H),1.45(s,9H),1.13〜1.32(m,3H)。

0128

ステップE:メチル2−アジド−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−アセテート

0129

0130

前のステップの生成物(26.3g、78.2mmol)は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、100mL)中に溶解され、アジ化ナトリウム(26.2g、403mmol)で処理され、周囲温度で24時間撹拌された。反応物は、ガラスフリット上で濾過され、不溶性物は、DMFで1回洗浄され、濾液は減圧下で濃縮された。残留物は、ジクロロメタン(DCM)中で溶解され、水で2回洗浄され、水性層は、DCMで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過された。濾液の減圧下の濃縮により、表題の化合物を金色の油として得た。質量スペクトル(LCMS、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化質量分析(「ESI pos.」))C13H22N4O4に対する計算値:299(M+H)。実測値:298.7(純度87%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:3.81(s,3H),3.73(d,J=6.8Hz,1H),2.59〜2.78(m,2H),1.91〜2.05(m,1H),1.62〜1.72(m,1H),1.55(ddd,J=13.1,2.6,2.5Hz,1H),1.42〜1.48(m,10H),1.25〜1.42(m,2H)。

0131

ステップF:メチル2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−アセテート

0132

0133

前のステップの生成物(23.5g、78.2mmol)は、メタノール(100mL)中で溶解され、アルゴンで10分間泡立たせ、アルゴン下で炭素(2.3g)上の10%パラジウム(0)によって処理され、反応フラスコ実験室真空源の下で排気され、水素でバックフィルし(5回)、反応物を周囲温度で水素バルーン下で強く撹拌した。水素バルーンは24時間にわたって3回最充填され(排気及びバックフィルにより)、次いで水素は取り除かれ、反応物をアルゴンで短時間泡立たせ、セライト521で2回濾過した。セライトはメタノールで(Ar下で)洗浄され、組み合わせた濾液は減圧下で濃縮され、金色の油として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS,ESI pos.)C13H24N2O4に対する計算値:273(M+H)。実測値:272.8(純度100%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ:4.15(br.s.,2H),3.74(s,3H),3.48(s,1H),3.34(d,J=5.6Hz,1H),2.67(br.s.,2H),1.72〜1.85(m,1H),1.64(d,J=13.1Hz,1H),1.54(d,J=12.9Hz,1H),1.42〜1.49(m,10H),1.32〜1.42(m,1H),1.22〜1.32(m,1H)。

0134

ステップG:2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド

0135

0136

前のステップの生成物(11.5g、42.2mmol)は、メタノール(100mL)中で7Nのアンモニアに溶解され、150mLのプラスチックコーティングされたガラス圧力フラスコへと移され、PTFネジ蓋及びVitonのOリングで緊密に蓋をされ、3日間撹拌しながら100℃まで加熱された。次いで、反応物は中で冷却され、丸い平底フラスコに移され、減圧下でこはく色ガム状になるまで濃縮された。これは乾燥したジエチルエーテル(100mL)で処理され、周囲温度で15分間超音波処理され、中程度の気孔率のガラスフリットで濾過された。固形物はエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、淡い黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C12H23N3O3に対する計算値:258(M+H)。実測値258.0。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.31(br.s.,4H),6.99(br.s.,4H),3.95(d,J=11.6Hz,10H),2.95(d,J=5.8Hz,4H),2.62(br.s.,10H),1.50〜1.67(m,9H),1.45(d,J=13.1Hz,5H),1.38(s,44H),1.21(ddd,J=12.8,3.9Hz,1H),1.00〜1.13(m,5H)。

0137

ステップH:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−(1−Boc−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド

0138

0139

前のステップの生成物(456mg、1.77mmol)及び実施例1、ステップCからのケトン(345mg、1.62mmol)は、アルゴン下で無水エタノール(30mL)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.56mL,1.91mmol)により処理された。反応物は周囲温度で2時間撹拌され、次いでアルゴン下で、粉末状のホウ化水素ナトリウム(93mg、2.45mmol)で処理され、反応槽はアルゴンでパージされ、隔膜下で、使用時温度で、3日間撹拌された。反応は飽和水性Na2CO3(30mL)によって失活され、周囲温度で30分間撹拌され、中程度の気孔率のフリットで濾過され、固形物はEtOAcで洗浄された。濾液は、有機溶媒を取り除くために減圧下で濃縮され、水性層は各々EtOAc及びDCMで2回抽出された。組み合わせられた有機層は食塩水洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、蒸発された濾液は、40gのシリカゲルAnaLogixカラムでISCOCombiFlashシステムを介して(DCM中40〜100%アセトニトリルで、35分間にわたり、40mL/minで)精製された。減圧下で最もゆっくりと生成される生成物部分の濃度により、白い固形物として表題の化合物を得た。HPLCは、これがシクロヘキシルジアステレオマー(大部分が極性がより高いもの)の3:1混合物であることを示した。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C26H38N4O3に対する計算値:455(M+H)。実測値:455.1(純度89%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm7.99(br.s.,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.18(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.07〜7.13(m,1H),6.93(d,J=2.3Hz,1H),5.54(d,J=5.3Hz,1H),4.17(br.s.,2H),3.12(d,J=4.3Hz,1H),2.76〜2.85(m,1H),2.59〜2.76(m,3H),2.44(tt,J=11.2,3.7Hz,1H),2.17(dd,J=6.8,3.0Hz,1H),2.13(dd,J=5.6,1.8Hz,1H),2.06〜2.12(m,1H),1.88〜2.03(m,3H),1.77〜1.86(m,1H),1.67〜1.77(m,2H),1.59〜1.67(m,5H),1.48〜1.58(m,2H),1.46(s,9H),1.45(d,J=1.8Hz,4H),1.40(dd,J=12.9,4.5Hz,1H),1.32〜1.37(m,1H),1.17〜1.32(m,3H)。

0140

ステップJ:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−ピペリジン4−イル−アセトアミドジヒドロクロリド

0141

0142

前のステップの生成物(0.423g、0.930mmol)は、ジクロロメタン(20mL)中に溶解され、ジオキサン(2.3mL、9.2mmol)中で4NのHClで処理され、還流凝縮器で3時間撹拌しながら50℃に加熱された。反応物はDCMで希釈され、氷上で短時間冷却され、中程度の多孔性のフリットで濾過された。固形物はDCM及びエーテルで洗浄され、真空乾燥器内で、周囲温度で一晩乾燥され、白い固形物として表題の化合物を得た。HPLCは、この生成物が極性がより高いジアステレオマーを77%含むことを示した。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C21H30N4Oに対する計算値:355(M+H)。実測値:355.3(純度95%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.81(s,1H),9.21(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.83(br.s.,1H),8.67(br.s.,1H),8.23(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.08(d,J=1.8Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),3.95(br.s.,1H),3.57(s,1H),3.07(br.s.,1H),2.64〜2.94(m,3H),2.21(d,J=10.4Hz,2H),1.98〜2.17(m,4H),1.91(d,J=12.1Hz,2H),1.71(d,J=14.9Hz,2H),1.59〜1.65(m,1H),1.44〜1.59(m,3H)。

0143

ステップK:R,S−2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド(実施例1a)

0144

0145

市販のトランス−3,5−ジフルオロケイ皮酸(320mg、1.74mmol)、HOBT水和物(274mg、2.02mmol)、及びEDCI塩酸塩(480mg、2.50mmol)の混合物は、Ar下で無水DCM(30mL)中に溶解され、10分間撹拌され、無水DCMと無水DMFの2:1混合物(18mL)中で、前のステップの生成物(0.70g、1.51mmol)及びTEA(3.50mL、25.1mmol)の溶液で処理された。周囲温度で2日間撹拌した後、反応物は、水及び飽和水性NaHCO3で洗浄され、DCMで抽出された水性層と組み合わせられ、食塩水で洗浄された有機物と組み合わせられ、Na2SO4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5% MeOH/DCM)によって精製され、ジアステレオマーの生の混合物として表題の化合物を得た。この生成物の半分は、分取薄層クロマトグラフィー(3:1、次いで2:1のアセトニトリル/DCM)で2回精製され、淡い緑色の固形物として、極性がより高い生成物に対する表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。実測値:521.2(純度100%)。HPLCは、これは96%が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.97(br.s.,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=15.4Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.27〜7.32(m,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.06〜7.13(m,1H),7.02(d,J=6.1Hz,2H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=15.4Hz,1H),6.80(tt,J=8.7,2.3Hz,1H),5.52(d,J=4.5Hz,1H),4.81(t,J=13.9Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.15(br.s.,2H),2.75〜2.86(m,1H),2.56〜2.75(m,1H),2.46(t,J=10.9Hz,1H),2.05〜2.26(m,4H),2.01(br.s.,1H),1.81(br.s.,2H),1.44〜1.55(m,3H),1.10〜1.44(m,3H)。

0146

ステップL:R,S−2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミドジヒドロクロリド(実施例1b)

0147

0148

前のステップの生成物(0.73g、1.40mmol)は、高温のアセトニトリル(80mL)中で部分的に溶解され、ジオキサン(0.36mL、1.44mmol)中で回旋の間に4NのHClで滴下処理され、結果として得られる懸濁液は蓋をされて、周囲温度で18時間置かれた。生成物は微細なガラスフリット漏斗で濾過され、固形物はアセトニトリルで2回洗浄され、真空乾燥器中で24時間乾燥され、白い粉末として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。実測値:521.2(純度100%)。HPLCは、これは96%が、極性がより高いジアステレオマーであることを示した。

0149

実施例2:R*及びS*鏡像異性体2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0150

0151

実施例1のステップHの生成物は、キラルHPLC(Chiracel(登録商標)−OJ)及び溶離液として20%エタノール/80%アセトニトリルによって、ジアステレオ異性的に、及び鏡像異性的に分離され、実施例1のステップJ及びステップKの方法によって、表題の化合物(I)に変換され、表題の化合物を得た。

0152

R*鏡像異性体(実施例2a):質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。実測値:521.0(純度92%)。1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=15.4Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=4.5Hz,1H),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.06〜7.14(m,1H),6.96〜7.06(m,2H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=15.4Hz,1H),6.80(tt,J=8.7,2.1Hz,1H),5.54(d,J=4.0Hz,1H),4.81(t,J=13.8Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.02〜3.24(m,2H),2.80(tt,J=11.9,3.0Hz,1H),2.55〜2.74(m,1H),2.45(tt,J=10.9,3.5Hz,1H),2.04〜2.23(m,4H),1.99(d,J=13.1Hz,1H),1.80(br.s.,2H),1.13〜1.58(m,7H)。

0153

S*鏡像異性体(実施例2b):質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。実測値:521.2(純度100%)。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.94〜8.07(m,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=15.4Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=4.8Hz,1H),7.18(t,J=7.1Hz,1H),7.06〜7.13(m,1H),6.96〜7.06(m,2H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),6.89(d,J=15.4Hz,1H),6.80(tt,J=8.7,2.3Hz,1H),5.55(d,J=4.5Hz,1H),4.81(t,J=13.6Hz,1H),4.14(br.s.,1H),3.05〜3.23(m,J=15.2Hz,2H),2.80(tt,J=11.9,3.3Hz,1H),2.56〜2.74(m,1H),2.45(tt,J=11.1,3.6Hz,1H),2.04〜2.23(m,4H),1.99(d,J=12.9Hz,1H),1.79(d,J=12.4Hz,2H),1.40〜1.57(m,4H),1.13〜1.40(m,3H)。

0154

実施例3:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0155

0156

表題の化合物は、実施例1のステップKのクロマトグラフ的な分離から、極性がより低い生成物として分離され、LCMSにより、大部分極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマーである固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。実測値:521

0157

実施例4:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0158

0159

実施例1のステップJの生成物(102mg、0.239mmol)は、Ar下で無水DCM(10mL)中に溶解され、注射器を介してTEA(0.20mL、1.43mmol)で処理され、10分間撹拌され、3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(53mg、0.282mmol)で処理され、反応物は、周囲温度で、隔膜下で24時間撹拌された。反応物はDCMで希釈され、水及び飽和水性NaHCO3で洗浄され、水性層はDCM及びEtOAcで抽出され、組み合わされた有機層は食塩水で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過された。蒸発された濾液は、分取TLCによって2回精製され、分離された、シス(極性がより低い)及びトランス(極性がより高い)シクロヘキシルジアステレオマーを得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H33Cl2N5O2に対する計算値:542(M+H)。実測値:両方の異性体に対して542.2(純度100%)。

0160

スジアステレ(diastere)(実施例4a):1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.84(d,J=1.0Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.20〜7.27(m,1H),7.12〜7.20(m,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),7.01(s,1H),4.13(br.s.,2H),3.00(d,J=15.7Hz,3H),2.78〜2.90(m,2H),2.74(d,J=3.8Hz,1H),1.77〜1.96(m,5H),1.59〜1.77(m,4H),1.22〜1.51(m,2H)。

0161

トランスジアステレ(実施例4b):1H NMR(クロロホルム−d)δ:8.63(br.s.,1H),7.57〜7.67(m,2H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.33(m,1H),7.21〜7.29(m,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.03〜7.13(m,1H),6.94(s,1H),4.16(br.s.,2H),3.12(d,J=4.8Hz,1H),2.81〜2.92(m,3H),2.35〜2.53(m,1H),2.05〜2.24(m,3H),1.99(d,J=8.1Hz,2H),1.73(d,J=9.1Hz,2H),1.18〜1.62(m,6H)。

0162

実施例5:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0163

0164

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(142mg、0.333mmol)及びトランス−3,4−ジフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法により調製され、NMR及びLCMSによると依然として立体異性体の混合物である、極性がより高いクロマトグラフ的な生成物に対する黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H34F2N4O2に対する計算値:521(M+H)。測定値:521.2。1H NMR(クロロホルム−d)δ:7.95〜8.03(m,1H),7.62(dd,J=7.7,3.9Hz,1H),7.55(dd,J=15.4,6.8Hz,1H),7.30〜7.39(m,2H),7.06〜7.24(m,4H),6.90〜7.02(m,1H),6.75〜6.86(m,J=15.4,6.1Hz,1H),5.54(d,J=3.5Hz,1H),4.69〜4.90(m,1H),4.14(br.s.,1H),3.02〜3.22(m,J=15.4Hz,2H),2.73〜2.85(m,1H),2.56〜2.73(m,1H),2.45(tt,J=11.0,3.4Hz,1H),2.04〜2.23(m,3H),1.89〜2.04(m,2H),1.66〜1.88(m,5H),1.14〜1.54(m,6H)。

0165

実施例6:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−4−フルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0166

0167

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(0.50mmol)、及びトランス−4−フルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって、調製され、LCMSによると、大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H35FN4O2に対する計算値:503(M+H)。実測値:503

0168

実施例7:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−フルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0169

0170

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(0.50mmol)、トランス−3−フルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、白い固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H35FN4O2に対する計算値:503(M+H)。実測値:503

0171

実施例8:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−2−フルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0172

0173

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−2−フルオロ−ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H35FN4O2に対する計算値:502(M+H)。実測値:503

0174

実施例9:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(4−{トリフルオロメチル}−フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0175

0176

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(0.50mmol)及び3−(エトキシカルボニルフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H34F3N5O2に対する計算値:542(M+H)。実測値:542

0177

実施例10:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−{トリフルオロメチル}−シンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0178

0179

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(142mg、0.333mmol)及びトランス−3−(トリフルオロメチル)−ケイ皮酸から、例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、金色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H35F3N4O2に対する計算値:553(M+H)。実測値:553.2。

0180

実施例11:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(4−{トリフルオロメトキシ}−フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0181

0182

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物(0.50mmol)、及び4−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによればジアステレオマーの混合物である、固体を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H34F3N5O3に対する計算値:558(M+H)。実測値:558

0183

実施例12:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−インダン−5−イルプロップ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0184

0185

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−3−インダン−5−イルプロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C33H40N4O2に対する計算値:525(M+H)。実測値:525

0186

実施例13:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−4−{トリフルオロメチル}−シンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0187

0188

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−4−(トリフルオロメチル)−ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H35F3N4O2に対する計算値:553(M+H)。実測値:553

0189

実施例14:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−4−塩素−シンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0190

0191

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−3−塩素−ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H35CIN4O2に対する計算値:519(M+H)。実測値:519

0192

実施例15:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロップ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0193

0194

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)プロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって、調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C32H38N4O3に対する計算値:527(M+H)。実測値:527

0195

実施例16:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3−{トリフルオロメチル}−フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0196

0197

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H34F3N5O2に対する計算値:542(M+H)。実測値:542

0198

実施例17:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)プロップ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0199

0200

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)プロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H34F2N4O4に対する計算値:565(M+H)。実測値:565

0201

実施例18:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−シンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0202

0203

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H36N4O2に対する計算値:484(M+H)。実測値:484

0204

実施例19:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3−{エトキシカルボニル}−フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0205

0206

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3−(エトキシカルボニル)フェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H39N5O4に対する計算値:546(M+H)。実測値:546

0207

実施例20:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド(I)

0208

0209

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び3−フルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H34FN5O2に対する計算値:492(M+H)。実測値:492

0210

実施例21:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−4−(トリフルオロメトキシ)シンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0211

0212

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−4−(トリフルオロメトキシ)ケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H35F3N4O3に対する計算値:569(M+H)。実測値:569

0213

実施例22:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(4−{エトキシカルボニル}−フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0214

0215

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び4−(エトキシカルボニル)フェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C31H39N5O4に対する計算値:546(M+H)。実測値:546

0216

実施例23:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3−{2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−7−イル}プロップ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0217

0218

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及びトランス−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオキシン−7−イル)プロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C32H38N4O4に対する計算値:543(M+H)。実測値:543

0219

実施例24:メチル2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセテート
ステップA:メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート

0220

0221

表題の化合物は、実施例1のステップH及びステップIの手順によって、実施例1のステップFからのメチル2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジンイル)−アセテートを、2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミドの代わりに使用して、調製された。

0222

ステップB:メチル2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセテート

0223

0224

表題の化合物は、メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(実施例24のステップAからの)、及びトランス−3,5−ジフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C31H35F2N3O3に対する計算値:536(M+H)。実測値:536.3。

0225

実施例25:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸塩酸塩

0226

0227

実施例24の生成物は、3:1のv/vのMeOH/THF(8mL)中で溶解され、粉末状の水酸化リチウム(36mg、1.50mmol)の水(2mL)中の溶液で処理され、室温で4日間撹拌された。減圧下で反応物はスラリーへと濃縮され、1Nの水性HClでpH 4に酸性化され、ガラスフリットで濾過され、固形物は水で1回、無水エーテルで2回洗浄され、減圧下で乾燥され、白い非晶質の固形物として、表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C30H33F2N3O3に対する計算値:522(M+H)。実測値:522.3。

0228

実施例26:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸塩酸塩

0229

0230

表題の化合物は、メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)酢酸塩(実施例24のステップAからの)、及びトランス−3,4,5−トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップK及び実施例25の方法によって調製され、粉末を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C30H32F3N3O3に対する計算値:540(M+H)。実測値:540。

0231

実施例27:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−酢酸塩酸塩

0232

0233

表題の化合物は、メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(実施例24のステップAからの)及び3,4−ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例4及び実施例25の方法によって、最も極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C28H32Cl2N4O3に対する計算値:543(M+H)。実測値:543.3。

0234

実施例28:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シス−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−酢酸塩酸塩(I)

0235

0236

表題の化合物は、メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(実施例24のステップAから)及び3,4−ジクロロフェニルイソシアネートから調製され、実施例1のステップK及び実施例25の方法によって、2番目に極性が高いクロマトグラフ的な生成物に対する白い粉末を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C28H32Cl2N4O3に対する計算値:543(M+H)。実測値:543.3。

0237

実施例29:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0238

0239

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び4−フルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H34FN5O2に対する計算値:492(M+H)。実測値:492

0240

実施例30:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0241

0242

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3,5−(ジフルオロフェニル)イソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H33F2N5O2に対する計算値:510(M+H)。実測値:510

0243

実施例31:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3−{メチルスルファニル}フェニル)−ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0244

0245

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3−(メチルスルファニル)フェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、固形物として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H37N5O2Sに対する計算値:520(M+H)。実測値:520

0246

実施例32:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[N−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0247

0248

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び3,4−ジフルオロフェニルイソシアネートから、実施例4の方法によって調製され、LCMSによると大部分が極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマーである、固形物として表題の化合物を得る。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H33F2N5O2に対する計算値:510(M+H)。実測値:510

0249

実施例33:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−{1−[(2E)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)プロップ−2−エノイル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド

0250

0251

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及び(2E)−3−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)プロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C33H40N4O3に対する計算値:541(M+H)。実測値:541

0252

実施例34:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−{1−[(2E)−3−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロップ−2−エノイル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド

0253

0254

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物、及び(2E)−3−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロップ−2−エン酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C33H40N4O3に対する計算値:541(M+H)。実測値:541

0255

実施例35:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0256

0257

表題の化合物は、実施例1のステップJの生成物及びトランス−3,4,5−トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、LCMSによるとシクロヘキシルジアステレオマーの混合物である、黄色の固体を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O2に対する計算値:539(M+H)。実測値:539

0258

実施例36:R,S−2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0259

0260

実施例35の生成物は、逆相HPLC(C−18固定相、及び両方の溶媒中の添加物として0.05% TFAを含む20〜80%のアセトニトリル/水からの勾配の溶出)によって精製され、極性がより高いジアステレオマー(保持時間がより短い)として、表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O2に対する計算値:539(M+H)。実測値:539。

0261

実施例37:R,S−2−[4−(1H−インドール−3−イル)−シス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0262

0263

実施例35の生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(20% MeOH/EtOAc)によって精製され、極性がより低いジアステレオマー(保持時間がより長い)として表題の化合物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O2に対する計算値:539(M+H)。実測値:539。

0264

実施例38:2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセトアミド塩酸塩のR*及びS*鏡像異性体

0265

0266

実施例36の生成物は、キラル、逆相HPLCによって鏡像異性的に分離され、黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。

0267

R*鏡像異性体(実施例38a):質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O2に対する計算値:539(M+H)。実測値:539。

0268

S*鏡像異性体(実施例38b):質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O2に対する計算値:539(M+H)。実測値:539。

0269

実施例39:2−[4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0270

0271

表題の化合物は、調製された4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(実施例1のステップA〜Cの手順を介して4−アザインドールから生成された)、実施例1のステップGからのアミノアミド、及びトランス−3,4,5−トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップH〜Kの方法によって、黄色の固形物を得た。

0272

これは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー(トランス、実施例39a)に対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー(シス、実施例39b)に対する黄色の固形物の2つのジアステレオマーを得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H32F3N5O2に対する計算値:540(M+H)。実測値:両者とも540。

0273

実施例40:2−[4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0274

0275

表題の化合物は、4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(5−アザインドールから実施例1のステップA〜Cの手順を介して生成された)、2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド(実施例1のステップGから)、及び3,4−ジクロロフェニルイソシアネートから、実施例1のステップH及びJ並びに実施例4の方法によって調製され、黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C27H32Cl2N6O2に対する計算値:543(M+H)。実測値:543。

0276

実施例41:R,S−2−[トランス−4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0277

0278

表題の化合物は、5−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H32F3N5O2に対する計算値:540(M+H)。実測値:540

0279

実施例42:2−[トランス−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0280

0281

表題の化合物は、4−アザインドールから、実施例40の方法によって調製され、無色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C27H32Cl2N6O2に対する計算値:543(M+H)。実測値:543。

0282

実施例43:R,S−2−[トランス−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−シンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0283

0284

表題の化合物は、4−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H35N5O2に対する計算値:486(M+H)。実測値:486。

0285

実施例44:2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0286

0287

表題の化合物は、7−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H32F3N5O2に対する計算値:540(M+H)。実測値:540。

0288

実施例45:R,S−2−[トランス−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0289

0290

表題の化合物は、4−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H33F2N5O2に対する計算値:522(M+H)。実測値:522

0291

実施例46:R,S−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,5−ジフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0292

0293

表題の化合物は、7−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H33F2N5O2に対する計算値:522(M+H)。実測値:522。

0294

実施例47:2−[4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−4−フルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0295

0296

表題の化合物は、5−アザインドールから、実施例39の方法によって調製され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー(トランス、実施例47a)に対する黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー(シス、実施例47b)に対する黄色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C29H34FN5O2に対する計算値:504(M+H)。実測値:504。

0297

実施例48:2−[4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[N−(3−トリル)ピペリジン−1−カルボキサミド−4−イル]−アセトアミド

0298

0299

表題の化合物は、4−アザインドールから、実施例40の方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C28H36N6O2に対する計算値:489(M+H)。実測値:489

0300

実施例49:メチル2−[4−(1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)ピペリジン−4−イル]−アセテート

0301

0302

表題の化合物は、メチル2−((4−(1H−インドール−3−イル)シクロヘキシル)アミノ)−2−(ピペリジン−4−イル)アセテート(実施例24のステップAから)及びトランス−3,4,5−トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップKの方法によって調製され、生成物ジアステレオマーの混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによって分離され、極性がより高いシクロヘキシルジアステレオマー(トランス、実施例49a)に対する淡黄色の固形物、極性がより低いシクロヘキシルジアステレオマー(シス、実施例49b)に対する黄褐色の固形物を得た。質量スペクトル(LCMS、APCI pos.)C31H35F2N3O3に対する計算値:536(M+H)。実測値:536。

0303

実施例50:2−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキシル]アミノ−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド

0304

0305

表題の化合物は、4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサノン(市販の4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)シクロヘキサノンからスキーム5に示された一般的な手順に従って調製された)、2−アミノ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イル)−アセトアミド(実施例1のステップGから)、及びトランス−3,4,5−トリフルオロケイ皮酸から、実施例1のステップH〜Kの方法によって調製され、シクロヘキシルジアステレオマーの混合物として淡黄色の固形物を得た。

0306

本明細書に説明されたプロセスを使用して、実施例51〜54の化合物は調製された。

0307

実施例51:N−ヒドロキシ−2−{[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]}−アセトアミド

0308

0309

質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O3に対する計算値:555(M+H)。実測値:555

0310

実施例52:2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)−トランス−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]}−アセトアミド

0311

0312

質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)計算値C30H35F3N4O2に対する:541(M+H)。実測値:541

0313

実施例53:N−メチル−2−{[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]}−アセトアミド

0314

0315

質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)に対する計算値C30H33F3N4O3:553(M+H)。実測値:553。

0316

実施例54:N,N−ジメチル−2−{[4−(1H−インドール−3−イル)−シクロヘキシルアミノ]−2−[1−(トランス−3,4,5−トリフルオロシンナモイル)−ピペリジン−4−イル]}−アセトアミド

0317

0318

質量スペクトル(LCMS、ESI pos.)C30H33F3N4O3に対する計算値:567(M+H)。実測値:567。

0319

実施例55:インビトロでの生物学的データ
本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。THP−1細胞ヒト単球性細胞株THP−1細胞のMCP−1受容体結合アッセイは、アメリカ培養細胞系統保存機関(Manassas,Va.,USA)から得られた。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で、10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養用増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。

0320

未標識のMCP−1(R&D Systems(Minneapolis,Minn.))か又は試験化合物のいずれかが様々な濃度で存在する中で、96ウェルプレートで30℃において2時間にわたって、THP−1細胞を0.5nMの125Iで標識されたMCP−1(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.(Boston,Mass.))とともに培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint 20を各ウェルに加えた。プレートは、TopCount NXT,Microplate Scintillation & Luminescence Counter(Perkin−Elmer Life Sciences,Inc.(Boston,Mass.))で計数した。全ての値からブランク値緩衝液のみの場合の値)を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には1μMの冷MCP−1を使用した。

0321

表1は、本発明の試験化合物に関し得られた、CCR2へのMCP−1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。ここで、IC50値は特定の化合物に対しては得ることができず、阻害パーセントは25μMの試験濃度において提供された。ここで2つ以上のIC50値が利用可能であり、これら2つの最も同様な値の平均値報告される。

0322

0323

0324

実施例56:動物。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成した。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認された。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリー温度制御された施設内に収容した。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有した。実験手順は、動物愛護に関する制度的基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認された。

0325

実施例57:マウスのインビボでの細胞遊アッセイ
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kgにて経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目腸間膜内に配置して、処置範囲の終点マークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピン平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が30%に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。

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