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図面 (20)

課題・解決手段

医薬活性剤放出用のpH応答性および粘膜付着性医薬投与形態が記載される。この投与形態は、部位特異的な粘膜付着のための粘膜付着層非水溶性外層、および部位特異的な送達のための1以上の医薬活性剤を含む中間層を含む。異なる膜層は、特定の期間および特定の薬物放出パターンで特定の部位に薬物を送達できる薬物送達システムを創製するための異なる機能を果たす。投与形態は、各層が活性剤を含む2以上の中間層を有することができる。また、粘膜付着層は、活性剤を含むことができる。投与形態は、好ましくは胃腸管への活性剤放出用の経口またはバッカル送達形態である。中間層は、活性剤を含有する電界紡糸ファイバー膜層であることができる。

概要

背景

経口またはバッカル薬物送達は、薬物投与の他の経路を超える経口経路についての患者の好みのごとき要因により医薬産業において高度に好ましい経路である。経口薬送達での患者コンプライアンスは、低コスト、容易さ、および投与上の痛みの回避、ならびに非経口投与形態に関係する感染の危険性の減少の結果である、さらに、利用可能な比較的大きな流体体積、吸収に利用可能な粘膜領域の増加および胃粘膜への非常に豊富血液供給は、多数の薬物吸収を助ける。経口的に送達された薬物の成功は、GITを介する薬物送達システムDDS)の輸送に主として依存する。これに加えて、多数の薬物が胃腸管(GIT)内の特定部位で吸収され、すなわち、狭吸収ウィンドウ(narrow absorption window,NAW)薬物である。従来の錠剤およびカプセル剤がGITを介して輸送されるので、それらはGIT内の非特異的領域に薬物を放出する。薬物が吸収部位で十分な量で放出されなければ、薬物は有効な血漿薬物濃度に達しなく、所望の治療効果を達成しないであろう。かくして、多数の薬物が、NAW薬物、または胃液および酵素(すなわち、タンパク質ペプチド)に感受性の薬物のごとく、貧弱に吸収される。多数の例において、持続放出経口製剤は、持続放出製剤からの放出がGITを介する送達システム輸送の間に完了しないので、即時放出製剤と比較して、より低いバイオアベイラビリティーを提供する[5]。加えて、従来の薬物送達システムは、ピーク−対−トラフパターンで薬物を送達し、そのピークは、通常、必要とされる用量より高く、したがって、持続放出システムは、比較的速い放出システムよりも好ましいであろう[6]。

概要

医薬活性剤放出用のpH応答性および粘膜付着性医薬投与形態が記載される。この投与形態は、部位特異的な粘膜付着のための粘膜付着層非水溶性外層、および部位特異的な送達のための1以上の医薬活性剤を含む中間層を含む。異なる膜層は、特定の期間および特定の薬物放出パターンで特定の部位に薬物を送達できる薬物送達システムを創製するための異なる機能を果たす。投与形態は、各層が活性剤を含む2以上の中間層を有することができる。また、粘膜付着層は、活性剤を含むことができる。投与形態は、好ましくは胃腸管への活性剤放出用の経口またはバッカル送達形態である。中間層は、活性剤を含有する電界紡糸ファイバー膜層であることができる。

目的

多数の例において、持続放出経口製剤は、持続放出製剤からの放出がGITを介する送達システム輸送の間に完了しないので、即時放出製剤と比較して、より低いバイオアベイラビリティーを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着層非水溶性外層;および医薬活性剤を含む中間層を含み、ここに、中間層は粘膜付着層と非水溶性外層との間に位置する、医薬活性剤放出用の経口またはバッカル医薬投与形態

請求項2

1を超える活性剤を含む請求項1記載の医薬投与形態。

請求項3

各中間層が活性剤を含む2以上の中間層を含む、請求項1または2記載の医薬投与形態。

請求項4

粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の1以上が、高分子膜の形態である請求項1〜3のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項5

粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の1以上が、胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とさせる刺激応答性ポリマーから形成される請求項1〜4のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項6

胃腸管の特定領域が領域である請求項5記載の医薬投与形態。

請求項7

胃腸管の特定領域が腸領域である請求項5記載の医薬投与形態。

請求項8

各層が、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリビニルアルコールPVA)、エチルセルロースポリ乳酸コグリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリメタクリレートポリカプロラクトンポリエステルおよびポリアミドよりなる群から選択される1以上のポリマーから独立して形成される請求項1〜7のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項9

少なくとも1つの高分子膜を形成するポリマーが、医薬投与形態からの活性剤の放出を遅らせるように架橋される請求項4〜8のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項10

少なくとも1つの高分子膜を形成するポリマーが、医薬投与形態をpH応答性とし、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択される請求項4〜9のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項11

粘膜付着層が、ポリアクリル酸キトサンペクチンヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびヒドロキシエチルセルロースHEC)よりなる群から選択される少なくとも1つの粘膜付着性ポリマーから形成される高分子膜を含む請求項1〜10のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項12

粘膜付着層がさらに少なくとも1つの活性剤を含む請求項1〜11のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項13

粘膜付着層がさらに浸透エンハンサーを含む請求項1〜12のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項14

粘膜付着層が、胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とさせる、少なくとも1つの刺激応答性ポリマーを含む請求項1〜13のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項15

胃腸管の特定領域が胃領域である請求項14記載の医薬投与形態。

請求項16

胃腸管の特定領域が腸領域である請求項14記載の医薬投与形態。

請求項17

非水溶性外層が、活性剤の放出を抑制する疎水性ポリマーを含む請求項1〜16のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項18

非水溶性外層が、胃腸管中の酵素的または酸分解から医薬投与形態を保護する疎水性ポリマーを含む請求項1〜17のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項19

非水溶性外層が、ポリアミド、エチルセルロース(EC)、酢酸フタル酸セルロースCAP)、ポリアクリロニトリルポリプロピレンオキシドおよびポリカプロラクトンよりなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含む請求項1〜18のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項20

さらに、非水溶性外層が、医薬投与形態の酵素的分解を抑制するための少なくとも1つの酵素阻害物質を含む請求項1〜19のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項21

活性剤が、抗炎症剤コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド免疫抑制剤抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤抗ウイルス剤抗マラリア剤、抗TB薬物、抗レトロウイルス剤抗高血圧剤タンパク質ペプチド化学療法剤診断用剤、プロバイオティクスプレバイオティクス総合ビタミン剤ミネラル微量元素植物栄養素、タンパク質およびペプチドよりなる群の1以上から選択される請求項1〜20のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項22

活性剤が狭吸収ウィンドウ薬物である請求項1〜21のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項23

狭吸収ウィンドウ薬物が、アシクロビルビスホスホネートカプトプリルフロセミドメトホルミンガバペンチンレボドーパバクロフェンおよびシプロフロキサシンならびにその組合せよりなる群から選択される請求項22記載の医薬投与形態。

請求項24

活性剤が、中間層の膜および/または粘膜付着層の膜に組み込まれる請求項4〜23のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項25

活性剤が、マイクロおよび/またはナノ構造の形態にて中間層および/または粘膜付着層に組み込まれる請求項24記載の医薬投与形態。

請求項26

マイクロおよび/またはナノ構造が、マイクロおよび/またはナノファイバーである請求項25記載の医薬投与形態。

請求項27

マイクロおよび/またはナノファイバーが、電界紡糸および架橋により生成される請求項26記載の医薬投与形態。

請求項28

経口またはバッカル薬物送達のために製剤化される請求項1〜27のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項29

経口送達のために製剤化される請求項1〜27のいずれか1記載の医薬投与形態。

請求項30

胃腸管の異なる領域に少なくとも2つの活性剤を送達するための医薬投与形態であって、請求項1〜29のいずれかによる2つの医薬投与形態を含み、2つの投与形態は、摂取後に2つの投与形態を分離させるpHポリマー層により接続される該医薬投与形態。

請求項31

1つの投与形態が、胃腸管の胃領域に活性剤を送達するためのものであって、第2の投与形態が、胃腸管の腸領域に活性剤を送達するためのものである請求項30記載の医薬投与形態。

請求項32

請求項1〜31のいずれかに記載の医薬投与形態の形成方法であって、ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着性ポリマー層を形成し;医薬活性剤を含む中間ポリマー層を形成し、ここに、中間層は医薬活性剤を粘膜付着層に含有するマイクロおよび/またはナノファイバーを電界紡糸することにより形成され、マイクロおよび/またはナノファイバーは、電界紡糸の間に架橋される;次いで中間ポリマー層を非水溶性外層で覆う工程を含む該方法。

請求項33

ヒトまたは動物への医薬活性剤の投与方法であって、請求項1〜32に記載のいずれかの投与形態をヒトまたは動物に投与する工程を含み、ここに、その投与形態の粘膜付着層は、胃腸管の胃またはもう一つの領域の壁に付着し、投与形態の早期の胃内容排出十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止し;および医薬活性剤はpH応答性および時間依存性で胃腸管に放出されることを特徴とする該方法。

技術分野

0001

本発明は、薬物および医薬活性剤の経口またはバッカルバイオアべイラビリティを改善するための経口またはバッカル薬物送達システムの開発における薬物負荷(drug loaded)電界紡糸ファイバーを組み込んだ粘膜付着性膜に関する。

背景技術

0002

経口またはバッカル薬物送達は、薬物投与の他の経路を超える経口経路についての患者の好みのごとき要因により医薬産業において高度に好ましい経路である。経口薬送達での患者コンプライアンスは、低コスト、容易さ、および投与上の痛みの回避、ならびに非経口投与形態に関係する感染の危険性の減少の結果である、さらに、利用可能な比較的大きな流体体積、吸収に利用可能な粘膜領域の増加および胃粘膜への非常に豊富血液供給は、多数の薬物吸収を助ける。経口的に送達された薬物の成功は、GITを介する薬物送達システム(DDS)の輸送に主として依存する。これに加えて、多数の薬物が胃腸管(GIT)内の特定部位で吸収され、すなわち、狭吸収ウィンドウ(narrow absorption window,NAW)薬物である。従来の錠剤およびカプセル剤がGITを介して輸送されるので、それらはGIT内の非特異的領域に薬物を放出する。薬物が吸収部位で十分な量で放出されなければ、薬物は有効な血漿薬物濃度に達しなく、所望の治療効果を達成しないであろう。かくして、多数の薬物が、NAW薬物、または胃液および酵素(すなわち、タンパク質ペプチド)に感受性の薬物のごとく、貧弱に吸収される。多数の例において、持続放出経口製剤は、持続放出製剤からの放出がGITを介する送達システム輸送の間に完了しないので、即時放出製剤と比較して、より低いバイオアベイラビリティーを提供する[5]。加えて、従来の薬物送達システムは、ピーク−対−トラフパターンで薬物を送達し、そのピークは、通常、必要とされる用量より高く、したがって、持続放出システムは、比較的速い放出システムよりも好ましいであろう[6]。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明は、薬物および医薬活性剤の経口またはバッカルのバイオアべイラビリティを改善するための経口またはバッカル薬物送達システムの開発における薬物負荷電界紡糸ファイバーを組み込んだ粘膜付着性膜に関する。

課題を解決するための手段

0004

本発明の第1の具体例により、
ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着層
非水溶性外層;および
医薬活性剤を含む中間層を含み、
ここに、中間層は粘膜付着層と非水溶性外層との間に位置する、
医薬活性剤放出用の医薬投与形態が提供される。

0005

投与形態は、1を超える活性剤を含み得る。

0006

投与形態は、各中間層が活性剤を含む2以上の中間層を含み得る。

0007

粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の1以上は、高分子膜の形態であり得る。

0008

粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の1以上は、領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とさせる、刺激応答性ポリマーから形成し得る。

0009

各層は、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリビニルアルコールPVA)、エチルセルロース(EC)、ポリ乳酸コグリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリメタクリレートポリカプロラクトンポリエステルおよびポリアミドから選択された1以上のポリマーから独立して形成され得る。ポリマーは、投与形態から活性剤の放出を遅らせるように架橋し得る。

0010

少なくとも1つの高分子膜を形成するポリマーは、医薬投与形態をpH応答性とし、かくして、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択し得る。

0011

粘膜付着層は、ポリアクリル酸キトサンペクチンヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロースHEC)または他の粘膜付着性ポリマーから選択される高分子膜を含み得る。

0012

加えて、粘膜付着層は、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を投与形態の標的とさせる、少なくとも1つの活性剤、浸透エンハンサーおよび/または少なくとも1つの刺激応答性ポリマーを含み得る。

0013

非水溶性外層は、活性剤の放出を抑制する、および/または胃腸管内酵素的もしくは酸分解から投与形態を保護する疎水性ポリマーを含み得る。ポリマーは、ポリアミド、エチルセルロース(EC)、酢酸フタル酸セルロースCAP)、ポリアクリロニトリルポリプロピレンオキシド、ポリカプロラクトン等であり得る。加えて、非水溶性外層は、投与形態の酵素的分解を抑制するための少なくとも1つの酵素阻害物質を含み得る。

0014

活性剤は、抗炎症剤コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド免疫抑制剤抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤抗ウイルス剤抗マラリア剤、抗TB薬物、抗レトロウイルス剤抗高血圧剤、タンパク質、ペプチド、化学療法剤診断用剤、プロバイオティクス(probiotic)、プレバイオティクス(prebiotic)、総合ビタミン剤ミネラル微量元素植物栄養素、タンパク質、ペプチド等であり得る。より好ましくは、活性剤は、アシクロビルビスホスホネートカプトプリルフロセミドメトホルミンガバペンチンレボドーパバクロフェンもしくはシプロフロキサシン、またはそれらの組合せのごとき狭吸収ウィンドウ薬物であり得る。

0015

活性剤は中間層の膜に組み込むこともできる。また、活性剤は、粘膜付着層の膜に組み込むこともできる。活性剤は、電界紡糸により形成し得るマイクロおよび/またはナノファイバーのごとき、マイクロおよび/またはナノ構造の形態でこれらの層に組み込むこともできる。架橋剤は、膜を強化するために電界紡糸に用い得る。

0016

投与形態は、経口、経膣経皮直腸またはバッカル薬物送達のために製剤化し得る。

0017

本発明の第2の具体例により、胃腸管の異なる領域に少なくとも2つの活性剤を送達するための医薬投与形態が提供され、医薬投与形態は、前記の2つの医薬投与形態を含み、ここに、この2つの投与形態は、その2つの投与形態を摂取後に分離させるpH高分子層により接続される。

0018

1つの投与形態は、活性剤を胃腸管の胃領域に送達することもでき、第2の投与形態は、活性剤を胃腸管の腸領域に送達ることもできる。

0019

本発明の第3の具体例により、前記された医薬投与形態の形成方法が提供され、その方法は、
ヒトまたは動物身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着性ポリマー層を形成し;
医薬活性剤を含む中間ポリマー層を形成し、ここに、中間層は粘膜付着層に医薬活性剤を含むマイクロおよび/またはナノファイバーを電界紡糸することにより形成され、マイクロおよび/またはナノファイバーは、電界紡糸の間に架橋される;次いで
中間ポリマー層上に非水溶性外層をキャストする
工程を含む。

0020

本発明の第3の具体例により、ヒトまたは動物への医薬活性剤の投与方法が提供され、その方法は、前記の投与形態をヒトまたは動物に投与する工程を含み、ここに、投与形態の粘膜付着層は、胃腸管の胃またはもう一つの領域の壁に付着し、かくして、投与形態の早期の胃内容排出十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止し;および医薬活性剤はpH応答性および時間依存性で胃腸管に放出される。

図面の簡単な説明

0021

図1は、(i)錠剤マトリックスまたは(ii)カプセルに組み込まれる、本発明による多層の粘膜付着性用量送達システム(MMDDS)の概略図である。
図2は、本発明の二重の投与形態の製剤を示す概略図である。
図3は、MMDDSの製剤を示す概略図である。
図4は、投与形態の粘膜付着性膜の調製方法を示す。
図5は、投与形態を作製するのに用いる電界紡糸手順の概略図である。
図6は、典型的な電界紡糸PVAファイバー(薬物負荷)を示す顕微鏡写真を示す。
図7は、水平電界紡糸プロセスの概略図である。
図8は、PVAナノファイバー膜の架橋手順の概略図である。
図9は、擬似胃膜から粘膜付着性膜(製剤8)を分離するのに必要な最大の力を示す典型的な力:距離曲線を示す。
図10は、12時間にわたる擬似胃液(SGF)における擬似胃膜から粘膜付着性膜を分離するのに必要な力を示すグラフである。
図11は、12時間にわたる擬似腸液(SIF)における擬似胃膜から粘膜付着性膜を分離するのに必要な力を示すグラフである。
図12は、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリ(エチレンオキシド(PEO)ファイバーについてのジフェンヒドラミンDPH)の%薬物捕捉効率(DEE)を示すグラフである。
図13は、リファンピシンおよびイソニアジド負荷したナノファイバーの薬物捕捉効率を示す。
図14は、a)pH6.8±0.1、37±0.5℃での製剤3〜5およびb)pH1.20.1、37±0.5℃での製剤8〜10の薬物放出プロフィールを示す。
図15は、a)製剤1、b)製剤2、c)製剤3、d)製剤4およびe)製剤5の走査型電子顕微鏡写真を示す。
図16は、a)製剤6、b)製剤7、c)製剤8、d)製剤9およびe)製剤10の走査型電子顕微鏡写真を示す。
図17は、a)純粋なPVA、b)製剤1、c)製剤2およびd)製剤5のFTIRスペクトルを示す。赤色矢印は、PVAのC−OH伸縮振動と関連する1380cm−1および1030cm−1の透過率バンドを示し;緑色矢印は、PVAにおけるO−H結合と関連する700cm−1での透過率バンドを示し、青色矢印は、架橋を介して形成されたC−O−C基と関連する1150cm−1での透過率を示す。
図18は、典型的な応力−ひずみナノ張力プロフィールを示し、ここに、a)はヤング率が決定される線形部分の傾斜であって;b)は、試料破断点を示す。
図19は、製剤1〜10のa)ヤング率(E;MPa);b)降伏応力(oy:MPa);c)極限強度(ou:MPa);d)終局ひずみ(eu);e)靱性(uf:J/cm−3)の10製剤間の変動を各々概説する縦棒チャートである。

実施例

0022

医薬活性剤放出用のpH応答性および粘膜付着性の医薬投与形態は本明細書に記載される。投与形態は、部位特異的な粘膜付着のための粘膜付着層、非水溶性外層、部位特異的送達のための1以上の薬物、医薬活性剤または生物活性剤を含む中間層を含む。特定の期間および特定の薬物放出パターンで、薬物を特定の部位に送達できる薬物送達システムを創製するために、異なる層は異なる機能を果たす。

0023

投与形態は、2以上の中間層を有することができ、各中間層は、少なくとも1つの活性剤を含む。また、粘膜付着層は1以上の活性剤を含むことができる。単一の投与形態への複数の活性剤を組込みは、より容易に養生法を行うことを可能とし、その結果、患者コンプライアンスを期待できる。

0024

投与形態は、経口またはバッカル薬物送達のために製剤化でき、特に、胃腸管への活性剤の放出についての経口送達のためのものである。

0025

各層は、典型的には、高分子膜の形態である。高分子膜は、1以上の天然および/または合成ポリマーホモおよび/またはコポリマーから製造できる。特に、天然ポリマーは、多糖類および/または炭水化物ポリマーであることができ、合成ポリマーは、親水性または疎水性膨潤性もしくは腐食性のポリマー、粘膜付着性ポリマーおよび/または刺激応答性ポリマーであり得る。刺激応答性ポリマーは、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とするように選択される。膜を形成する特に適当なポリマーは、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリビニルアルコール(PVA)、エチルセルロース(EC)、ポリ(乳酸)コグリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルおよびポリアミドである。少なくとも1つの層のポリマーまたはポリマー群は、医薬投与形態をpHに応答性とさせ、かくして、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択できる。ポリマーは投与形態からの活性剤の放出を遅延および延長するように架橋できる。架橋は、種々のイオン、すなわち、カルシウムおよび亜鉛イオン化学的に架橋することにより、ポリマーネットワークに導入される。架橋剤は、グルタルアルデヒド(特に、グルタルアルデヒド蒸気)、ホルムアルデヒドおよび/またはホーフマイスター系列の塩から選択した電解質または塩であり得る。また、化学的橋架に加えて、マイクロ波またはUV放射は、ポリマーの架橋を達成するために用いることができる。導入された架橋は不溶性網目構造を形成し、かくして、スローダウンさせ、活性剤の放出を延長する。また、ポリマーは、活性剤の放出を捕捉および変調するそれらの能力につき選択される。

0026

粘膜付着層は、典型的には、ポリアクリル酸、キトサン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)またはヒドロキシエチルセルロース(HEC)のごとき少なくとも1つの粘膜付着性ポリマーから形成された高分子膜である。医薬投与形態は、使用において、胃腸管の胃またはもう一つの領域の壁に付着し、かくして、付着部位に依存して、早期の胃内容排出、十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止する。胃の時間の増加は、排泄される前に、十分な活性剤用量が投与形態から放出されることを確実にするであろう。

0027

前記のごとく、粘膜付着層は少なくとも1つの活性剤を含むことができる。また、粘膜付着層は、貧弱な経口バイオアベイラビリティーを有する活性剤のバイオアベイラビリティーを改善するために浸透エンハンサーを含むことができる。適当な浸透エンハンサーは、キトサン、ラウリル硫酸ナトリウムアニオン界面活性剤)、デシルトリメチル臭化アンモニウムカチオン界面活性剤)等である。また、粘膜付着層は、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を投与形態の標的とさせる、1以上の刺激応答性ポリマーを含むこともでき、胃腸管内の特定の部位で活性剤を吸収に利用可能にし、生物活性剤が標的部位局所的に作用することを可能にする。粘膜付着層は、使用において、投与形態がGITの胃またはもう一つの領域の壁に付着させるのを可能とし、かくして、付着部位に依存して、早期の胃内容排出、十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止する。

0028

非水溶性外層は、活性剤の一方向の放出を確実にし、胃腸管内の酸および/または酵素的分解からのタンパク質およびペプチドのごとき酸および/または酵素感受性である活性剤を保護する。一方向の放出の結果として、吸収部位にて局所薬物濃度における増加が存在し、かくして、貧弱な経口バイオアベイラビリティーを有する活性剤の吸収効力を増強するであろう。その外層は、ポリアミド、エチルセルロース(EC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリアクリロニトリル、ポリプロピレンオキシドまたはポリカプロラクトンのごとき1以上の天然および/または合成の疎水性ポリマーから形成できる。ポリマーは、使用において、投与形態をpH感受性にさせ、かくして、所望の作用部位または吸収への活性剤の正確な送達を促進するように選択できる、および/または時間依存性にヒトまたは動物身体の特定領域内に付着させ、かくして、所望の作用部位または吸収への活性剤の正確な送達を促進するように選択できる。加えて、外層は1以上の酵素阻害物質を含み得る。

0029

活性剤は、抗炎症剤、コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド、免疫抑制剤、抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗TB薬物、抗レトロウイルス剤、抗高血圧剤、タンパク質、ペプチド、化学療法剤、診断用剤、プロバイオティクス(probiotic)、プレバイオティクス(prebiotic)、総合ビタミン剤、ミネラル、微量元素、植物栄養素、タンパク質、ペプチド等のごときいずれかの適当な薬物または生物活性化合物であることができる。特に、活性剤は、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ガバペンチン、レボドーパ、バクロフェンもしくはシプロフロキサシン等のごとき、またはその組合せのごとき貧弱な水溶解度を持った薬物または狭吸収ウィンドウ薬物であることができる。

0030

活性剤は、中間層の膜に組み込むことができる。また、活性剤は、粘膜付着層の膜に組み込むことができる。活性剤が含まれる層状の膜を形成するために用いるポリマーは、典型的には、活性剤の放出を捕捉および変調するそれらの能力につき選択される。中間層からの活性剤の放出は、使用された架橋剤、架橋剤の電離度溶液pH、乾燥ポリマー−対−ペプシンの比および架橋度に依存する。

0031

活性剤は、電界紡糸により典型的に形成されるマイクロ−またはナノファイバーのごときマイクロおよび/またはナノ構造の形態にて膜に組み込むことができる。電界紡糸は、ナノメートル〜マイクロメートルに及ぶファイバー直径から構成されるファイバー高分子膜を組み立てるために利用できる有効な膜作成プロセスである。静電処理方法は、反対極性収集表面の方向へ加速し、かくして、固体ファイバーを形成するポリマー溶液溶融物にある種の極性電荷送り込むする高電圧電場を用いる。電界紡糸ファイバーマトリックスは、比較的大きな表面積三次元多孔構造所有する。良好なファイバー形成は、溶液パラメーターおよび電界紡糸配置の最適化を必要とする。電界紡糸の間のパラメーターの制御は、膜マトリックスからの薬物放出パターンに影響する。このように、電界紡糸した膜マトリックスは、所望の薬物放出パターンを達成するようにカスタマイズできる。ポリアニリンポリアセチレンポリピロール等のごとき電界紡糸用ポリマーは、活性剤、溶媒および添加剤一緒に、溶液、懸濁液、乳濁液または融解物形態で組み合わせ、約1〜20kVの電圧をポリマー溶液、懸濁液、乳濁液または融解物形態に印加できる。活性剤は、直接的な溶解、懸濁または乳濁液形態により組み込むことができる。電界紡糸溶液の調製に適当な溶媒は、水ならびに有機および無機溶媒を含む。典型的な賦形剤は、可塑剤界面活性剤および/または消泡剤である。また、限定されるものではないが、塩酸酢酸およびギ酸のごとき酸を含めた触媒を用いることができる。

0032

図1は、本発明の投与システムの例として、a)貧弱な水可溶性ポリマーにより構成される多成分の膜薬物送達システム(MMDDS)をコーティングする不溶性ポリマー層、ここに、コーティング内のペプスタチン(ペプシン用)のごとき酵素阻害物質の組込みは、胃腸管(GIT)中のMMDDSの酵素的分解を防止するであろう;b)1以上の薬物を含む電界紡糸ファイバー層(群);およびc)膜システムがGIT粘膜に付着することを可能にする、フィルムにキャストされた粘膜付着層(群)を表す。キトサンのごとき浸透エンハンサーをこの層に組み込み、さらに、経口的にそれほど有効でない薬物の経口バイオアベイラビリティーを改善する。
この層内のpH応答性ポリマーは、GITの特定の領域をシステムの標的とさせる。MMDDSは、(i)MMDDSを保護および標的とするために用いた種々の応答性ポリマーを含む周囲の錠剤マトリックスを表わす(d)を含む錠剤、または(ii)MMDDSの回転により形成されたカプセルに組み込むことができる。

0033

前記の2つの医薬投与形態は、摂取後に2つの投与形態を分離させる、pHポリマー層と一緒にそれらを連結することにより組み合わせることができる。例えば、1つの投与形態は、胃腸管の胃領域に活性剤を送達するためのものであることもでき、第2の投与形態は、胃腸管の腸領域に活性剤を送達するためのものであることもできる(図2)。

0034

pH応答性である粘膜付着層の操作は、これらのシステムが吸収の特定部位で薬物放出を延長することを可能にし、かくして、薬物の安定した血漿中濃度を維持させるであろう。このMMDDSは、部位特異的な薬物送達を可能とする胃および腸の成分の双方を含むであろう。

0035

中間の電界紡糸層からの活性剤の放出は、使用された架橋剤、架橋剤の電離度、溶液pH、
乾燥ポリマー−対−架橋剤の比および架橋度を含めたいくつかの因子により管理される。

0036

本発明は、今や、以下の非限定の実施例により詳細に記載される。

0037

実施例
材料
ポリ(アクリル酸)(PAA)、ペクチン(PEC)クラシックCu701(Herbstreith & Fox KG)、PECクラシックAM901、キトサン(CHT)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(Mw=88000g/mol)、PVA(Mw=13000〜28000g/molおよびMw=124000〜186000g/mol)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)WSR205および301、ならびにヒドロキシプロピルセルロース(HPC)は、この試験で利用したポリマーであった。ジフェンヒドラミン(DPH)をモデル薬物として用いた。ヘキサメチレンジアミン(HMD)、水酸化ナトリウム(NaOH)、ヘキサンシクロヘキサンおよび塩化セバコイル(SC)を利用して、ポリアミド6および10を合成した。消泡剤のシリコーンを組み込み、膜中の気泡形成を防止した。グリセリンを可塑剤として組み込んだ。透析平面シート膜Mw=12000〜14000g/mol(Spectrum Laboratories)を擬似胃膜として利用した。溶媒は脱イオン水、0.1M酢酸および85%ギ酸を含む。

0038

膜形成方法
粘膜付着層、薬物含有層および非水溶性コートよりなる多層の膜薬物送達システム(MMDDS)を調製した。図3に示されるように、MMDDSを作製した。

0039

粘膜付着層
PECクラシックCU701またはCHTとのPAAの組合せを粘膜付着層につき検討した。そのポリマーはそれぞれの溶媒に溶解し、引き続いて、表1に示した種々の比で混合した。次いで、粘膜付着性膜を型でキャストし、24時間乾燥させた(図4)。

0040

0041

薬物負荷した電界紡糸ファイバー層
(i)ポリ(ビニルアルコール)(PVA)Mw(13000〜23000)およびMw(88000)、87〜89%加水分解したPVA(平均Mw:146000〜186000)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)WSR205および301を含むポリマーを電界紡糸膜につき検討した。PVAの10%および30%溶液およびPEOの3%溶液を調製した。予備的電界紡糸試験の結果、貧弱な膜形成を生じ、かくして、可塑剤グリセリンを2:1の比のポリマー:可塑剤で電界紡糸溶液に組み込んだ。加えて、利用したポリマー溶媒は、膜形成に対する溶媒の影響を決定するために変化させた。水を含む溶媒および水:プロパン−2−オールの比を調べた。薬物負荷は電界紡糸に先立ちポリマー溶液中にモデル薬物のジフェンヒドラミンHCI(DPH)を溶解することにより試みた。ポリマー溶液は、所定の電圧に付し、許容できる膜を生成するのに十分な時間で電界紡糸させた。ファイバーは、図5に示すごとく粘膜付着層に直接的に紡糸させた。図6は、電界紡糸したPVAファイバーの典型的な直径を示し、直径は30〜160μmの範囲であった。
(ii)薬物溶液は、表2に示した濃度のそれぞれの溶媒中の雰囲気室内条件で調製した。一旦透明な薬物溶液が得られたならば、薬物のいずれの分解も防止するために、酸化防止剤アスコルビン酸を溶液に加えた。次いで、酸化防止剤−薬物溶液をさらに撹拌して、均質な溶液を生成した。次いで、シリコーン/ツイーン80を溶液に加えた後、ポリマーを添加した。一旦均質な溶液が得られたならば、電界紡糸は以下のごとく行った:

0042

図7に示した電界紡糸セットアップは、銅ロッドを介して5ml Goldlineガラスピペット中の薬物ポリマー溶液へのGlassman High Voltage, INC(High Bridge, NJ, USA)により供給された20kVの印加を含んだ。薬物ポリマー溶液を含有するピペットは、収集表面から21〜28cmの距離で取り付けた。その溶液は、水平電界紡糸セットアップからの±1.2mmの毛細管サイズを介して供給し、その毛細管は、水平面から10°〜11.5°の角度であった。電界紡糸ファイバーは、アースした対極に接続したアルミニウム板に集めた。電界紡糸は5〜8時間の範囲で雰囲気室内条件で実行した。さらなる処理を実行するまで、ファイバーはアルミニウムコレクターから注意深く取り出し、乾燥剤存在下で気密容器貯蔵した。

0043

0044

薬物負荷したPVAナノファイバーの架橋
架橋はGA蒸気の存在下で実行した。触媒として作用するHCI(32%w/v)を3:1の比のGA:HCIでGA溶液に添加した。その後、GA−HCIを乾燥ジャーの下部に入れ、薬物負荷したPVAナノファイバーの正確に量した試料を、細かなメッシュふるいを用いて、溶液に懸濁させた。製剤は表3に示したパラメーターにより架橋した。図8に示したごとく、システムを密閉して、蒸気リッチ環境を与えた。薬物負荷した膜は、雰囲気室内条件で6〜24時間の範囲の期間に蒸気リッチ環境において架橋させ、その後、さらなる試験を行うまで、乾燥剤の存在下で気密容器に貯蔵した。

0045

0046

ポリマーコーティング
持続放出ポリアミド6および10を合成して、MMDDSのコーティング膜を開発した。

0047

ポリアミド6および10の調製
2つの別々に操作した溶液を一緒に混合して、ポリアミド6および10を形成した。これらは、10ml脱イオン水(DW)を含有する水性(極性)溶液より構成され、それに、1.75gのヘキサメチレンジアミン(HMD)および0.1gの水酸化ナトリウム(NaOH)を添加した。等量のヘキサン(HEX)およびシクロヘキサン(C−HXN)を含む非水性(無極性)溶液を調製した。0.63mlの塩化セバコイル(SC)を非水相に添加した。次いで、非水性混合物(HEX、C−HXN、SC)を水溶液(DW、HMD、NaOH)に徐々に添加し、最終混合物ガラス棒で撹拌した。形成された白色ゲル様の塊を形成させ、この物質が溶媒をもはや吸収できなくなるまで、撹拌を続けた。ポリマーは200mlの蒸留水で3回連続して濯ぎ、次いで、濾紙上に置き、45℃で乾燥した。

0048

ポリマーコーティングの調製
ポリアミド6および10溶液を溶媒としてギ酸(85%)を用いて調製した。次いで、得られた溶液をフィルムキャストし、48時間乾燥させた(図3)。

0049

MMDDSの粘膜付着特性
本発明の薬物送達システムの粘膜付着を評価するために、擬似胃膜の一部から水和された膜を分離するのに必要な引張力をTexture Analyser TA.XTplus (Stable Microsystems, England)を用いて決定した。粘膜付着性膜の水和された部分をスタンドに固定しつつ、透析平面シート膜Mw12000〜14000の部分をプローブに固定した。高分子膜は、12時間擬似胃液(SGF)(pH1.2)および擬似腸液(SIF)(pH6.8)で水和し、それらの粘膜付着性特性を試験した。プローブが擬似胃膜マウントと接触し、高分子膜を取り出すのに必要な力が力:距離曲線から決定するようにプローブを下げた。実験は、結果の正確さを確実にするために三連にて行った。膜はin vitroでの薬物放出に記載されたパラメーターに従った。

0050

図9は、12時間の粘膜付着性試験から得た典型的な力:距離曲線を示す。擬似胃膜から高分子膜を分離するのに必要な最大の力は、膜の粘膜付着性特性と関連でき、その力が高いほど、高分子膜の粘膜付着性特性は強くなる。試料は、0、2、4、6、8、10および12時間間隔にてそれらの粘膜付着性特性につき分析した。全製剤は12時間試験に従った。しかしながら、製剤1および3〜5は2時間以内にSGF中で崩壊し、かくして、これらの試料を単にSIF中で分析した。製剤6〜11は2時間以内にSIF中で崩壊し、かくして、これらの試料は単にSGF中で分析した。製剤2(2%キトサン膜)は、12時間崩壊せず、これを図10および11にグラフで表した。キトサン膜の粘膜付着は、SGFおよびSIFの双方において12時間にわたり、一貫したままであった(4.96〜5.06N.mm)。製剤8は、時間=0にて、5.5570N.mmの最高の粘膜付着特性を示した(表4)。

0051

0052

ナノファイバーの薬物捕捉効率
薬物負荷は、電界紡糸に先立ちポリマー溶液中のモデル薬物のジフェンヒドラミンHCI(DPH))を溶解することにより試みた。1%(w/v)DPHをポリマー溶液に溶解し、次いで、電界紡糸に付した。ポリマーナノファイバーの公知の塊を緩衝液に溶解し、DPHにつき生成された標準曲線を用いて定量した。テストは三連にて行った。

0053

RIFおよびINH負荷PVAナノファイバーのDEEを決定するために、RIFおよびINH負荷PVAナノファイバーの正確に秤量した試料を各々、100mlのpH1.2および6.8のリン酸塩緩衝食塩水PBS)(37℃)に溶解した。薬物含量は、UV吸光度測定法(Lambda 25, UV/VIS Spectrometer, PerkinElmerR, Waltham, MA, USA)(表5に示したパラメーター)により分析し、、PBS中の薬物の標準線曲線から計算した。すべてのテストは、三連(N=3)にて行い、ポリマーおよび酸化防止剤のアスコルビン酸の存在を考慮した。式1を用いて、DEEを計算し、その製剤中の理論的な薬物(mg)をファイバー重量関数として決定した。

0054

0055

(式中、%DEE=捕捉した薬物のパーセンテージ
Da=UV吸光度測定法により測定した実際の薬物量(mg)
Dt=製剤に添加した理論的薬物(mg))

0056

0057

試験は、DEE値が、PEOと比較して、PVAでかなり高いことを示し(PVAおよびPEOにつき、各々、93.5%−対−54%)、かくして、PVAがその親水性性質によりDPHを捕捉するより大きな可能性を所有することを示した(図12)。

0058

95.07±1.988%および98.77±1.384%の薬物捕捉値は、各々、RIF負荷およびINH負荷のPVAナノファイバーにつき計算した(図13)。DEE結果は、ナノ粒子とは対照的に、薬物負荷ナノファイバーはかなり高いことを示す。これはナノファイバー製剤の方法にあるとでき、薬物ポリマー溶液の電界紡糸は、薬物がナノファイバーに埋め込まれるのを可能にする。RIFおよびINHは、異なる溶解度を有するので、PVAナノファイバーのDEEが薬物の溶解度ではなく、むしろ電界紡糸中に用いたパラメーターに依存することが注目されるべきである。

0059

in vitroでの薬物放出試験
in vitroでの薬物放出試験は、Caleva Dissolution Apparatus (model 7ST; G.B., Caleva Ltd., Dorset, UK)におけるUSP25回転パドル法を用いて行った。MMDDSは900mlの擬似胃または腸液曝露した。膜は、37℃±0.5にて、胃成分につきpH1.2でおよび腸成分につきpH6.8で12時間、50rpmにてin vitroでの薬物放出試験のパドル法に付した。薬物吸収および引き続いての薬物放出を決定するために、試料を1時間ごとに得、UV分光法(SPECORD 40, Jena, Germany)により分析した。

0060

ナノファイバーマトリックスは、溶解媒体との接触に際して即座に溶解する。その結果、ファイバーマトリックスからの薬物放出は即時である。PVAファイバーの蒸気誘導架橋は、ファイバーネットワーク中の非水溶性特性を与えた結果、薬物放出の延長を増強する可能性を生じた。ナノファイバー膜からの薬物放出は、水相中への速い拡散でファイバー表面からの薬物の初期の脱着から始めて、続いて、固体ナノファイバーの内部からの薬物が固相拡散する2段階機構である(LeungおよびKo, 2011)。

0061

薬物放出につき調べた全製剤に示されたINHおよびRIFのバースト放出は、溶解媒体中へのナノファイバー表面から薬物の初期の脱着および速い拡散に帰することができる。これに続いて、固体のPVAナノファイバーを介する薬物を固相拡散させ、比較的低下した速度で生させ、4時間後の薬物放出のより遅い速度を説明する。INH負荷ナノファイバー膜は、短時間で架橋させたもの(製剤4;5)とは対照的に、より長時間架橋させた製剤(製剤3)において、12時間より遅い薬物放出を示した。24時間15mlGAの存在下で架橋したINH負荷ナノファイバーの製剤3は、ゼロオーダー型の放出速度論の最も所望の薬物放出速度論を示し、81.11±2.35%を12時間放出した。架橋剤量を製剤3〜5で増加させたが、架橋時間の減少は製剤1とは対照的に、製剤4および5において比較的より速い薬物放出を引き起こすのに重要であった。

0062

RIF負荷製剤を考慮する場合、製剤9は最適な薬物放出動力学を示し、59.31±2.57%が、最も抑制した方法で12時間放出される。INH負荷およびRIF負荷ナノファイバー膜の間の薬物放出における変動は、各々の薬物分子の親水性に帰することができる。INH(親水性薬物分子)は、疎水性性質を有するRIFと比較して、薬物放出特性の延長を得るためにより長い架橋期間を必要とした。RIFの疎水性性質の結果、同じ架橋量および時間のINH負荷製剤よりも、持続薬物放出のRIF負荷ナノファイバー膜を生じさせ、これは、製剤3が、46.34±3.35%のRIFが12時間にわたり放出された製剤8とは対照的に、81.11±2.35%のINHを放出した場合の図14に示されている。

0063

電界紡糸に使用した非薬物負荷および薬物負荷のポリマー溶液の流動学的特性
ポリマー溶液の流動学的特性、特に、粘度は、溶液が電界紡糸できるかを決定し、一旦電界紡糸されると(サイズのごとき)ファイバー形態学および品質にさらに影響する。いくつかの試験は、ポリマー溶液がポリマー濃度または溶液粘度の最適な範囲内だけで電界紡糸できることを示した。ポリマー溶液が薄すぎるならば、ポリマーファイバーは収集表面に達する前に液滴に分割する。溶液が余りにも濃縮される場合、ファイバーは非常に高い粘度により形成することができない[11;18]。前記の範囲内のポリマー濃度の増加が生じ、ナノファイバーの直径における増加が形成される[11]。

0064

薬物負荷および非薬物負荷ポリマー溶液の流動学的分析を介して決定された各粘度を表6にリストする。表に示すごとく、RIFの添加は8%w/vPVA水溶液の粘度における劇的な増加を引き起こす。予備的検討の間、RIFが10%w/v溶液に添加される場合、粘度増加はPVA水溶液の電界紡糸について最適な粘度範囲外に下がった。これは、10%w/vPVA〜8%w/vPVA水溶液のRIF負荷溶液におけるPVA濃度を低下させることを必要とし、より良好な電界紡糸可能な特性を有した。加えて、RIF負荷PVA水溶液へのツイーン80の組込みは、粘度におけるさらなる減少を引き起こし、溶液の電界紡糸特性をさらに改善した。INH添加は、ポリマー濃度の小さな増加を示し、形成したファイバーの形態学または直径における劇的な変化を有しなかった。

0065

0066

ナノファイバー膜システムの表面形態学およびネットワーク密度
走査電子顕微鏡評価は、ランダム配向での非多孔性表面の固体の均一の円筒状ナノファイバーを明らかにした。ナノファイバー表面上の細孔の不存在は、用いた溶媒のタイプ、水(比較的低い揮発性を有する、かくして、細孔の形成を防止する)に主として依存する。ナノファイバーに対する表面の細孔の不存在は、すべての電界紡糸ナノファイバーの特性である薬物のさらに高いバースト放出割合を防止した[17]。先に言及のごとく、ポリマー濃度を増加させるという考えは、ファイバー直径の増加を引き起こし、これは、図15aおよび図16aを比較する場合に明確に分かる。8%w/v(図16a)から10%w/vPVA(図15a)にポリマー濃度を増加させた場合、297.5±29.47nmから345.00±30.41nmへのファイバー直径の増加を示す。

0067

図16aと図16bとの間の比較は、各々、非RIF負荷およびRIF負荷ナノファイバーにおける297.5±29.47nmから631±57.78nmへのファイバー直径の劇的な増加を示した。直径の増加は、RIF負荷PVA水溶液の粘度における大きな増加に相関する。RIF負荷ナノファイバーは、非薬物負荷ナノファイバーに析出したより直線でより均一なファイバーとは対照的に、ファイバー構造中の多数の曲がりおよびよじれを持ち偶然にアルミニウムコレクターに析出した。図15aと図15bとの間の比較は、INHの添加がファイバー形態学およびファイバー直径における無視できる差を示すことを明らかにした。345.00±30.41nmから372.5±28.61nmへの直径のわずかな増加だけを示す。

0068

ナノファイバーのパッキングにおける変化は、架橋および非架橋のナノファイバー膜において示された。架橋収縮ナノファイバーは、図15c〜15eおよび図16c〜16eに示された緊密にパックされたナノファイバーを含むより密集した膜を生成する。これは、架橋されたナノファイバーの持続薬物放出特性をさらに促進した。個々のナノファイバー間の接触点では、架橋はファイバーを一緒に「融合」させ、架橋が単一のファイバー内だけではなく、個々のナノファイバー間にも同様に生じることを実証する。

0069

ナノファイバー架橋の結果としてのPVA:GAの構造的相互作用
架橋の結果としての化学的および物理的相互作用の可能性は、FTIRを用いて評価した。水性ポリマー溶液電界紡糸プロセスを考慮するならば、天然ポリマーの性質がどの程度まで改変されるかを確かめることが注目される。非架橋PVAナノファイバーにつき生成したFTIRスペクトルの評価(図17b)は、電界紡糸手順が分子間または分子内配列を与えることに対する最小の影響を有することを示し、純粋なPVAと比較して、バンドシフトまたは増強は観察されなかった(図17a)。

0070

他方、架橋は分子間または分子内架橋確立に影響を有し、バンド強度における変化により示される。図17に示すごとく、GAでのPVAの架橋は、典型的なPVA構造の−OHとGA分子の−C−との間の−C−O−C−の形成を介して生じる。図17cおよび17dに示すごとく、C−OH結合を示す1380cm−1および1030cm−1(赤色矢印で強調)の透過率バンド、および−OH結合を示す700cm−1の透過率バンド(緑色矢印で強調)は、架橋後の強度において減少する。1150cm−1のピーク/肩(青色矢印で強調)の出現は、架橋反応の間に形成された−C−O−C−結合を示す。さらに、800cm−1および1720cm−1での透過率バンドの強化は、平面曲げ外のCH、およびC=0結合を示し、これはGAの特性である。これらの結果は、C−Hアルキル基の増加を可能とするPVA分子構造中のC−OH結合の減少を示し、それによって、PVAとGAとの間の架橋が生じることを確認する。INH負荷PVAナノファイバーのFTIRスペクトルで見られ(図17c);非薬物負荷PVAナノファイバーの図17スペクトル中に存在しないさらなるピークはINHの存在を示す。

0071

架橋および非架橋のナノファイバー膜の引張り特性およびヤング率
材料の応力−ひずみ関係は、ポリマー鎖の柔軟性および材料の強さに大きく依存する。少量のみの応力が多量のひずみを生成することが必要とされる場合、材料は、柔軟であると考えられ、また、図18に示す応力−ひずみ曲線の線形部分の傾斜であるヤング率は比較的小さいであろう。材料は、応力−ひずみ曲線の最大極点である極限強度が、相対的に高い場合には、他のものより完全に強いと考えられる。ヤング率(E)、降伏応力(oy)(明らかな変形が応力の明らかな増加なくして起こる応力−ひずみ曲線における応力の大きさ)、極限強度(ou)(材料が耐えることができる最大応力)、終局ひずみ(eu)および靱性(uf)についての平均実験値を表7に概説する。

0072

0073

図19に示すごとく、薬物の添加はPVAナノファイバーのヤング率における劇的な減少を引き起こし、それはナノファイバー膜の弾性増加と関連する。弾性増加は薬物がナノファイバーに対して有する可塑化効果によるものであり得る。

0074

非架橋薬物負荷ナノファイバーは、異なる濃度のPVAを電界紡糸した場合に弾性特性における高い変動を示した。91.330±4.67MPaおよび37.695±6.02MPaのヤング率は、各々、濃度10%w/vおよび8%w/vのPVA水溶液から電界紡糸したファイバーについて得た。弾性におけるこの変動は、図15bおよび16bに示した、異なるファイバー直径に帰することができる。非架橋薬物負荷ナノファイバーは、架橋薬物負荷ナノファイバーよりも高い弾性特性を示した。これは、ナノファイバーがもう一つの経路にスリップパス(slip pass)し、張力軸に沿った整列に帰することができる。架橋は、ナノファイバーの弾性の区別される減少を示し、それは個々のファイバー間で生じた架橋により相互にスリップパスできなく、かくして、ナノファイバーの剛性を増加させるナノファイバーに帰することができる。

0075

INH添加は、10.78±1.26MPaから4.86±0.20MPaへのナノファイバーの極限強度における実質的減少を引き起こしたが、RIFの添加は、材料の極限強度のわずかな変化を示した。架橋は、RIF負荷ナノファイバーにつき3.755±0.015MPaから4.535±0.345MPa〜7.92±0.02MPaの範囲の極限強度まで、およびINH負荷ナノファイバーにつき4.86±0.2MPaから8.71±1.12MPa〜9.245±0.415MPaの範囲の極限強度まで薬物負荷ナノファイバーの強度を改善する。

0076

架橋が薬物負荷試料の極限強度および剛性を改善するが、RIF負荷ナノファイバー膜の架橋は非常に脆性の膜を生成し、比較的低値のひずみでの張力に欠いている。

0077

結語
この試験により、難吸収薬物または酵素感受性の生物活性剤の経口バイオアベイラビリティーを改善するための膜システムの可能性を調べた。膜薬物送達システムは、システムに粘膜付着性特性を組み込むことにより薬物の胃滞留時間を増加させる可能性を有することを示した。また、本願は、電界紡糸技術についての新規アプローチを記載する。電界紡糸は、薬物負荷PVAナノファイバーの作製における用途の広い技術であり、持続性薬物送達に理想的であると分かった。GA蒸気を用いる架橋を介する改変は、持続性薬物送達に理想的である特性を所有する比較的少ない毒性のPVAナノファイバーを生成した。PVAナノファイバーは、薬物送達における重要な因子である良好な薬物負荷能および薬物放出速度論を示し、ナノファイバー膜の全体的な強度における改善を示した。

0078

参考文献
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0079

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