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課題・解決手段

本発明は、式(I)(式中、A1〜A4及びR1〜R6は、本明細書及び特許請求の範囲に定義する通りである)で表される化合物に関する。式(I)で表される化合物は、医薬として用いることができる。

概要

背景

概要

本発明は、式(I)(式中、A1〜A4及びR1〜R6は、本明細書及び特許請求の範囲に定義する通りである)で表される化合物に関する。式(I)で表される化合物は、医薬として用いることができる。

目的

本発明の更なる特定の目的である

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)で表される化合物:(式中、R1は、水素アルキルモルホリニルハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリルヒドロキシルハロピロリジニルアゼチジニルアルキルアミノ、アミノ、シアノアキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり;R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアルコキシハロアルキルオキシハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリルベンゾイミダゾリル、6−オキソ−6H−ピリダジニル、アルキル−6−オキソ−6H−ピリダジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニルピペリジニルジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、2−オキソ−2H−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシイミダゾ[4,5−c]ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され;A1は、−CH2−、カルボニル、−C(O)O−であるか又は存在せず;A2は、窒素又はCR7であり;A3は、窒素又はCR8であり;A4は、窒素又はCR9であり;R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキルアミノカルボニル;ハロフェニルアルキルアミノカルボニルフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルフェニルアルキルアミノカルボニル、ハロフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、又はハロフェニルシクロアルキルアルキルアミノカルボニルであり;R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか;あるいは、R7及びR8は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル又は置換ピロリジニルを形成し、前記置換ピロリジニルは、ハロアルキル又はホルミルでN−置換されたピロリジニルであり;R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はニトロであるか;あるいは、R8及びR9は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する)又は、その薬学的に許容しうる塩。

請求項2

R7が、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであり;R8が、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか;あるいは、R7及びR8が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;R9が、水素、アルキル、ハロアルキル、又はハロゲンであるか;あるいは、R8及びR9が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1が、水素又はアミノである請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

R2、R3、R4、R5及びR6が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルキルオキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル及びアルコキシアルコキシから選択される請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

R2及びR6が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

R2及びR6のうちの一方がハロゲン又はハロアルキルであり、そして、他方が水素である請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

R2及びR6のうちの一方がクロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、他方が水素である請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項8

R3及びR5が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。

請求項9

R3及びR5が、独立して、水素、クロロ及びトリフルオロメチルから選択される請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。

請求項10

R3及びR5が、両方とも水素である請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。

請求項11

R4が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル又はアルコキシアルコキシである請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。

請求項12

R4が、水素、ハロゲン、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、又はアルコキシアルコキシである請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。

請求項13

R4が、水素、ハロゲン、メチルピペラジニル、tert−ブチルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ピラゾリル、シクロプロピルピペラジニル、又はメトキシエトキシである請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。

請求項14

A1が存在しないか又はカルボニルである請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。

請求項15

A2がCR7である請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

A3がCR8である請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

A4が窒素である請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

R7が水素である請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。

請求項19

R8が水素、アルキル、又はハロアルキルである請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。

請求項20

R8がトリフルオロメチルである請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。

請求項21

R9が水素である請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

6−[(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;6−[3−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;6−[3−({4−[(6−シアノピラジン−2−イル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸;(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミド;(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル;6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;6−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(2R,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−メチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;5−トリフルオロメチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;5−フルオロ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;5−ヒドロキシ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;2−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−4−カルボニトリル;4−[(2R,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(R)−3−(2−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−[(2S,4S)−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルアミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸シアノメチル−アミド;4−[(2S,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド;4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−カルボニトリル;5−メチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;(S)−1−(2−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物;6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物;2−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−4−カルボニトリル;ギ酸との化合物;6−[3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルギ酸塩;(S)−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピコノニトリル;(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;(S)−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニトリル;2−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニトリル;6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニトリル;6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル;(S)−6−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピコリノニトリル;(S)−2−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;(S)−6−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;(S)−2−(3−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;(S)−6−(3−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;及び2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミドから選択される請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。

請求項23

4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;(S)−1−(2−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;及び4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリルから選択される請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。

請求項24

(a)式(A)で表される化合物を塩基の存在下で、式(B)で表される化合物と反応させる工程;(b)式(C)で表される化合物をシアニド源及び塩基の存在下で反応させる工程;のうちの1つを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物を調製する方法(A1〜A4及びR1〜R6は、請求項1〜20のいずれか一項に記載の通りであり、R10は、クロロ、フルオロ、又はメチルスルホニルである)。

請求項25

治療活性物質として使用するための請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項26

糖尿病アテローム性動脈硬化腹部大動脈瘤末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症治療又は予防するための治療活性物質として使用するための請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項27

請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性担体とを含む医薬組成物

請求項28

糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症を治療又は予防するための医薬を調製するための請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項29

請求項24に記載の方法に従って製造される請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。

請求項30

糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項31

本明細書に記載する発明。

技術分野

0001

本発明は、哺乳類における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンS又はLの優先阻害剤である化合物に関する。

0002

本発明は、特に、式(I)で表される化合物:




(R1は、水素アルキルモルホリニルハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリルヒドロキシルハロピロリジニルアゼチジニルアルキルアミノ、アミノ、シアノアキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアルコキシハロアルキルオキシハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリルベンゾイミダゾリル、6−オキソ−6H−ピリダジニル、アルキル−6−オキソ−6H−ピリダジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニルピペリジニルジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、2−オキソ−2H−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシイミダゾ[4,5−c]ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され;
A1は、−CH2−、カルボニル、−C(O)O−であるか又は存在せず;
A2は、窒素又はCR7であり;
A3は、窒素又はCR8であり;
A4は、窒素又はCR9であり;
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキルアミノカルボニル;ハロフェニルアルキルアミノカルボニルフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルフェニルアルキルアミノカルボニル、ハロフェニルシクロアルキルアミノカルボニル、又はハロフェニルシクロアルキルアルキルアミノカルボニルであり;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか;
あるいは、R7及びR8は、これらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル又は置換ピロリジニルを形成し、前記置換ピロリジニルは、ハロアルキル又はホルミルでN−置換されたピロリジニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はニトロであるか;
あるいは、R8及びR9は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する)
又は、その薬学的に許容しうる塩に関する。

0003

本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン(Cat)、特にカテプシンS又はカテプシンLの優先的阻害剤であり、したがって、糖尿病アテローム性動脈硬化腹部大動脈瘤末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糸球体腎炎加齢黄斑変性症、糖尿病腎症及び糖尿病性網膜症等の代謝疾患処置するのに有用である。更に、関節リウマチクローン病多発性硬化症シェーグレン症候群紅斑性狼瘡神経因性疼痛I型糖尿病、喘息、及びアレルギー等の免疫介在疾患、ならびに皮膚関連免疫疾患が、カテプシンS阻害剤で処置するのに適した疾患である。本発明の目的は、式(I)で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体医薬組成物を製造する方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬疾病の予防及び/又は治療、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の治療又は予防のための前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を治療又は予防する医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。

0004

哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステインプロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的であると考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている(Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14)。

0005

カテプシンSは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において発現する(Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases inMHCclass II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95)。カテプシンSは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症動脈では強いアップレギュレーションがみられる(Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83)。

0006

適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンS欠損マウスはアテローム性動脈硬化が減少した表現型を有することから、カテプシンSの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。LDL−Rec欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎報告されている。APO E欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。CatS/InAPO−E欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる(Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease',Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906)。これは、カテプシンSの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。

0007

アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンSの公知の細胞機能に一致している。第1に、カテプシンSは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンSは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のpHでこの活性を発揮する。これは、カテプシンSと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第2に、カテプシンSは、抗原プロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与して、アテローム性動脈硬化性組織慢性炎症に対するT細胞の寄与を低減する主なプロテアーゼである。高度の炎症は、更に酸化及びタンパク質分解により組織に損傷を与え、次いで、プラークを不安定化させる(Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation ofMHCclass II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95)。

0008

また、Cat S阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン溶解特性により、Cat S阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている(Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32)。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンSの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える(Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth',Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9)。したがって、カテプシンSの阻害剤は、幾つかの異なる進行性疾患(desease settings)において有用である可能性がある。

0009

また、カテプシンSは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓摘出したカテプシンSノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンSの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少に対して有益な効果がある可能性があることを示す(Elena Aikawa,Circulation, 2009, 1785-1794)。

0010

カテプシンLは、カテプシンSよりも広い発現プロファイルを示し、また、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンLの役割を示唆するデータが存在する。例えば、LDLrec及びCat L欠損マウスは、アテローム性動脈硬化が減少した表現型を示す(Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice',Circulation, 115 (15), 2065-75)。更に、Cat Lは、脂肪形成及び末梢耐糖能を制御するので、メタボリック症候群に関与していることも示唆されている。腎疾患では、カテプシンLは、ダイナミンタンパク質分解的にプロセシングすることによって有足細胞の機能を制御して、タンパク質尿症を引き起こすと記載されている(Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104)。

0011

カテプシンLについて記載されている細胞活性は、組織のリモデリング、細胞外マトリックスの分解、活性神経ペプチドの生成、及び胸腺上皮細胞における抗原提示における役割である(Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006)。

0012

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組合せて、1〜8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、そして、特に好ましくは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖のC1−C8アルキル基の例は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル及び異性体のオクチルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びtert.−ブチルである。

0013

用語「シクロアルキル」は、単独で又は組合せて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは、3〜6個の炭素原子を有するでシクロアルキル環を表す。C3−C8シクロアルキルの例は、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロプロピル及びシクロブチルが、特に好ましい。シクロプロピルが、更に好ましい。

0014

用語「アルコキシ」は、単独で又は組合せて、式アルキル−O−(式中、用語「アルキル」は、上記意味を有する)で表される基を表し、例えば、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ等である。

0015

用語「シクロアルキルオキシ」は、単独で又は組合せて、式シクロアルキル−O−(式中、用語「シクロアルキル」は、上記意味を有する)で表される基を表し、例えば、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ等である。

0016

用語「フェニルオキシ」は、単独で又は組合せて、フェニル−O−基を表す。

0017

用語「オキシ」は、単独で又は組合せて、−O−基を表す。

0018

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組合せて、フッ素塩素臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素及び塩素を表す。

0019

用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、単独で又は組合せて、少なくとも1個のハロゲン、好ましくは1〜5個のハロゲン、好ましくは1〜3個のハロゲンで置換されているアルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基を表す。フルオロアルキルは、少なくとも1個のフッ素原子、好ましくは1〜5個のフッ素原子、好ましくは1〜3個のハロゲンで置換されているアルキル基である。好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルトリフルオロエチル、及びトリフルオロプロピルである。

0020

用語「ハロフェニル」、「ハロピロリジニル」、「ハロピリジニル」及び「ハロアゼチジニル」は、単独で又は組合せて、少なくとも1個のハロゲン、好ましくは1〜3個のハロゲンで置換されているフェニル基、ピロリジニル基、ピリジニル基、及びアゼチジニル基を表す。

0021

用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組合せて、−OH基を表す。

0022

用語「カルボニル」は、単独で又は組合せて、−C(O)−基を表す。

0023

用語「カルボキシ」は、単独で又は組合せて、−COOH基を表す。

0024

用語「アミノ」は、単独で又は組合せて、一級アミノ基(−NH2)、二級アミノ基(−NH−)又は三級アミノ基(−N−)を表す。

0025

用語「ホルミル」は、単独で又は組合せて、基HC(O)−を表す。

0026

用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又は他の点で不所望ではない、遊離塩基又は遊離酸生物学的効果及び特性を保持している塩を指す。塩は、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸、好ましくは塩酸等の無機酸、及び酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸、N−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウムの塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、一級二級、及び三級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンエタノールアミンリシンアルギニン、N−エチルピペリジンピペリジンポリミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。また、式(I)で表される化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式(I)で表される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。

0027

出発物質又は式(I)で表される化合物のうちの1つが、安定でないか又は1以上の反応工程の反応条件下反応性である1以上の官能基を含有する場合、当技術分野において周知の方法を適用する重要な工程の前に適切な保護基(例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載)を導入してもよい。文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後期段階でこのような保護基を除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、カルボベンジルオキシCbz)及びp−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。

0028

式(I)で表される化合物は、幾つかの不斉中心を含有していてよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態であってよい。

0029

用語「不斉炭素原子」は、4個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn−Ingold−Prelog変換によれば、不斉炭素原子は「R」又は「S」の立体配置であり得る。

0030

本発明は、特に、式(I)で表される化合物:
R1は、水素、アルキル、モルホリニル、ハロアルキルアミノ、アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ハロピロリジニル、アゼチジニル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ、又はシアノシクロアルキルアミノであり;
R2、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノピラジニルオキシ、ピラゾリル、アルキルピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、6−オキソ−6H−ピリダジニル、アルキル−6−オキソ−6H−ピリダジニル、ピペラジニル、N−アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、フェニルイミダゾリル、オキソ−ピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、オキソ−ピリジニル、2−オキソ−2H−ピラジニル、ジフルオロピペリジニル、ハロアルキルピペリジニル、ピペリジニルアルコキシ、オキセタニルオキシ、アルキルピラゾリル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロフェニル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキルアルキル、ハロアルキルピペラジニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルピペラジニル、シクロアルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル、アルキルイミダゾリル、アゼチジニル、シクロアルキルピペラジニル、アルキルイミダゾリル、アルコキシアルコキシ、イミダゾ[4,5−c]ピリジニル、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアゼチジニル、ピリミジニル及びアルケニルオキシから選択され;
A1は、−CH2−、カルボニル、−C(O)O−であるか又は存在せず;
A2は、窒素又はCR7であり;
A3は、窒素又はCR8であり;
A4は、窒素又はCR9であり;
R7は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであり;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、又はヒドロキシルであるか;
あるいは、R7及びR8は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成し;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、又はハロゲンであるか;
あるいは、R8及びR9は、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する)
又は、その薬学的に許容しうる塩に関する。

0031

R1の定義では、アルキルは、例えば、メチル又はエチルである。R1の定義では、ハロアルキルアミノは、例えば、トリフルオロエチルアミノ又はトリフルオロプロピルアミノである。R1の定義では、アルキルオキサジアゾリルは、例えば、ジメチルオキサジアゾリルである。R1の定義では、ハロピロリジニルは、例えば、ジフルオロピロリジニルである。R1の定義では、アルキルアミノは、例えば、エチルアミノプロピルアミノ又はジメチルアミノである。R1の定義では、シアノアルキルアミノは、例えば、シアノメチルアミノである。R1の定義では、ハロフェニルアルキルアミノは、例えば、フルオロフェニルメチルアミノである。R1の定義では、シアノシクロアルキルアミノは、例えば、シアノシクロプロピルアミノである。

0032

また、本発明は、R1が水素、メチル、エチル、モルホリニル、トリフルオロエチルアミノ、トリフルオロプロピルアミノ、ジメチルオキサジアゾリル、ヒドロキシル、ジフルオロピロリジニル、アゼチジニル、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、アミノ、シアノメチルアミノ、フルオロフェニルメチルアミノ又はシアノシクロプロピルアミノである式(I)で表される化合物に関する。

0033

本発明に係る特定の化合物は、R1が水素又はアミノである式(I)で表される化合物である。

0034

本発明に係る別の特定の化合物は、R2、R3、R4、R5及びR6が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルキルオキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル及びアルコキシアルコキシから選択される式(I)で表される化合物である。

0035

本発明に係る更なる特定の化合物は、R2及びR6が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される式(I)で表される化合物である。

0036

R2及びR6のうちの一方がハロゲン又はハロアルキルであり、そして、他方が水素である式(I)で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。

0037

R2及びR6のうちの一方がクロロ又はトリフルオロメチルであり、そして、他方が水素である式(I)で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。

0038

本発明の更に別の特定の化合物は、R3及びR5が、独立して、水素、ハロゲン及びハロアルキルから選択される式(I)で表される化合物である。

0039

更に、本発明の特定の化合物は、R3及びR5が、独立して、水素、クロロ及びトリフルオロメチルから選択される式(I)で表される化合物である。

0040

更に、本発明の特定の化合物は、R3及びR5が、両方とも水素である式(I)で表される化合物である。

0041

R4が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノピラジニルオキシ、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、イミダゾリル又はアルコキシアルコキシである式(I)で表される化合物が、本発明の特定の実施形態である。

0042

更に、R4が、水素、ハロゲン、アルキルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、ハロアルコキシ、ピラゾリル、シクロアルキルピペラジニル、又はアルコキシアルコキシである式(I)で表される化合物が、本発明の別の特定の実施形態である。

0043

更に、R4が、水素、ハロゲン、メチルピペラジニル、tert−ブチルピペラジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ピラゾリル、シクロプロピルピペラジニル、又はメトキシエトキシである式(I)で表される化合物が、本発明の更に別の特定の実施形態である。

0044

また、本発明は、特に、A1が存在しないか又はカルボニルである式(I)で表される化合物に関する。

0045

更に、本発明は、特に、A2がCR7である式(I)で表される化合物に関する。

0046

更に、本発明は、特に、A3がCR8である式(I)で表される化合物に関する。

0047

R7及びR8が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する場合、具体的なシクロアルキルは、シクロペンチルである。

0048

A4が窒素である式(I)で表される化合物が、本発明の更なる特定の目的である。

0049

R7が水素である式(I)で表される化合物が、本発明の別の特定の目的である。

0050

また、R8が水素、アルキル、又はハロアルキルである式(I)で表される化合物が、本発明の別の特定の目的である。

0051

また、本発明は、特に、R8がトリフルオロメチルである式(I)で表される化合物に関する。

0052

また、本発明は、特に、R9が水素である式(I)で表される化合物に関する。

0053

R8及びR9が、これらが結合している炭素原子と共にシクロアルキルを形成する場合、具体的なシクロアルキルは、シクロペンチルである。

0054

式(I)で表される特定の化合物は、以下から選択することができる:
6−[(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル
(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−[3−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;
6−[3−({4−[(6−シアノピラジン−2−イル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル;
(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸
(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル
6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;
6−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;
(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(2R,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−メチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
5−トリフルオロメチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
5−フルオロ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
5−ヒドロキシ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
2−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−4−カルボニトリル;
4−[(2R,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(R)−3−(2−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−[(2S,4S)−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸ジエチルアミド
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルアミド;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸シアノメチル−アミド;
4−[(2S,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド;
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド;
4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−カルボニトリル;
5−メチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−(2−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル;
6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物;
6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物;
2−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−4−カルボニトリル;ギ酸との化合物;
6−[3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルギ酸塩
(S)−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピコノニトリル
(S)−2−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;
(S)−6−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニトリル;
2−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−カルボニトリル;
6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−カルボニトリル;
6−((S)−3−{2−クロロ−4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ベンゼンスルホニル}−ピロリジン−1−イル)−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル;
(S)−6−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピコリノニトリル;
(S)−2−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;
(S)−6−(3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
(S)−2−(3−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−カルボニトリル;
(S)−6−(3−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニトリル;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;及び
2−シアノ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド。

0055

更に、式(I)で表される特定の化合物は、以下から選択することができる:
4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−(2−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;及び
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル。

0056

本発明の化合物は、例えば、下記の一般的な合成手順によって調製することができる。

0057

以下のスキーム及び明細書では、R1〜R6及びA1〜A4は、特に指示しない限り、上に定義したR1〜R6及びA1〜A4の意味を有する。

0058

略語
ACN:アセトニトリル
BOPベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP−Cl:ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM:ジクロロメタン
IEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI:N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド
Fmoc:9−フルオレニルメチルカルバメート
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;
MCPBA:3−クロロ過安息香酸
Mes−Cl:塩化メシル
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NMP=N−メチルピロリジノン
Nos−Cl:3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
TEA:トリエチルアミン;
TBAFテトラブチルアンモニウムフルオリド
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Teoc:2−トリメチルシリルエチルカルバメート
FAトリフルオロ酢酸;及び
THF:テトラヒドロフラン
Tos−Cl:トルエン−4−スルホニルクロリド

0059

スキーム1では:R=メチル、エチル又はtert.−ブチル;R’=メチル、トリフルオロメチル、3−ニトロフェニル又は4−メチルフェニル;R10=CN、−SMe又はCl;PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc、Cbz又はTeoc;R11及びR12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ及びシアノシクロアルキルアミノから選択されるか;あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ハロピロリジニル、又はアゼチジニルを形成する。

0060

(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル又は(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル等の適切に直交的に(orthogonally)保護されている4−ヒドロキシプロリン誘導体を、TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下でMes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。R=メチル、エチルの場合、LiOH、NaOHを使用することによってエステル鹸化を行う;R=Bocの場合には、TFAもしくはHCl又は別の適切な酸を用いて化合物5を得ることができる。BOP−Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT;DCC/HOBT、重炭酸アンモニウム及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート等の様々なアミドカップリング試薬のうちの1つの存在下でアミドカップリングを行って、対応するアミド6を得る。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物7を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用する。PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物7を得ることができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物7とを反応させて化合物8を得る。R10=CNの場合には、これが最終化合物である。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物8とを反応させて、最終化合物9を得る。R10=S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物8を対応するメチルスルホン10に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物10とを反応させて、最終化合物11を得る。あるいは、保護基PGの切断によって化合物4を化合物12に変換することもできる。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物7を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用し、PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物12を得ることができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物12とを反応させて化合物13を得る。R=メチル、エチルの場合、LiOH、NaOHを使用することによってエステル13の鹸化を行い;R=Bocの場合には、TFAもしくはHCl、又は別の適切な酸を用いてよい。続いて、BOP−Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT;DCC/HOBT、重炭酸アンモニウム及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート等の様々なアミドカップリング試薬のうちの1つの存在下でアミドカップリングを行って、対応するアミド14を得る。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物14とを反応させて、最終化合物11を得る。R10=S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物14を対応するメチルスルホン10に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物10とを反応させて、最終化合物11を得る。

0061

スキーム2では:PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc、Cbz又はTeoc;R’=メチル、トリフルオロメチル、3−ニトロフェニル又は4−メチルフェニル;R10=CN、−SMe又はCl。

0062

TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下で、Mes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等のスルホニルクロリドと、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている3−ヒドロキシピロリジン誘導体とを反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物5を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用し、PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物5を得ることができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物5とを反応させて化合物6を得る。R10=CNの場合には、これが最終化合物である。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物6とを反応させて、最終化合物7を得る。R10=S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物6を対応するメチルスルホン8に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物8とを反応させて、最終化合物9を得る。




スキーム3では:R=メチル、エチル又はtert.−ブチル;R’=メチル、トリフルオロメチル、3−ニトロフェニル又は4−メチルフェニル;R10=CN又はCl;PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc、Cbz又はTeoc。

0063

(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル又は(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル等の適切に直交的に保護されている4−ヒドロキシプロリン誘導体を、TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下でMes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。エステル4とヒドラジン水和物とを反応させて化合物5を得る。1,3,4−オキサジアゾール誘導体6を形成するために、ヘキサクロロエタン及び例えば、トリフェニルホスファントリシクロヘキシルホスファン等のホスファン誘導体の存在下で、ヒドラジド5を無水酢酸縮合させる。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物7を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用し;PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物7を得ることができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物7とを反応させて化合物8を得る。R10=CNの場合には、これが最終化合物である。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物8とを反応させて、最終化合物9を得る。

0064

スキーム4では:PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc又はCbz;PG1=保護基、例えば、テキシルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert.ブチルジメチルシリル又はトリフェニルシリル;R’=メチル、トリフルオロメチル、3−ニトロフェニル又は4−メチルフェニル;LG=例えば、Cl又はBr;R10=CN、−SMe又はCl;R11及びR12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ、シアノアルキルアミノ、ハロフェニルアルキルアミノ及びシアノシクロアルキルアミノから選択されるか;あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と共に、モルホリニル、ハロピロリジニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、又はアゼチジニルである。

0065

(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を、イミダゾールの存在下でテキシルジメチルクロルシラントリメチルクロロシラン、又はtert−ブチルジメチルクロロシラン等の塩化シリルと反応させて化合物1を得る。次いで、TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下で、Mes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと化合物1とを反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。TBAF、KF等のフルオリド源によってPG1を切断して、化合物5を得る。次いで、TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下で、Mes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルとアルコール5とを反応させて、化合物6を得る。化合物6のスルホネートをアミンR11−NH−R12で求核置換して、化合物7を供給する。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物8を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用し;PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物8とを反応させて化合物9を得る。R10=CNの場合には、これが最終化合物である。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物9とを反応させて、最終化合物10を得る。R10=S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物9を対応するメチルスルホン11に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物11とを反応させて、最終化合物12を得る。

0066

スキーム5では:PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc又はCbz;R10=CN、−SMe又はCl;PG1=保護基、例えば、テキシルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert.ブチルジメチルシリル又はトリフェニルシリル;R’=メチル、トリフルオロメチル、3−ニトロフェニル又は4−メチルフェニル;LG=例えば、Cl又はBr。

0067

(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルピロリジン誘導体を、イミダゾールの存在下でテキシルジメチルクロルシラン、トリメチルクロロシラン、又はtert−ブチルジメチルクロロシラン等の塩化シリルと反応させて化合物1を得る。次いで、TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下で、Mes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと化合物1とを反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。TFA、HCl、メタンスルホン酸、HBrの酢酸溶液等の酸によってPG及びPG1を切断して化合物5を得る。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物5とを反応させて化合物6を得る。R10=CNの場合には、これが最終化合物である。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物6とを反応させて、最終化合物7を得る。R10=−S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物6を対応するメチルスルホン8に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物8とを反応させて、最終化合物9を得る。

0068

スキーム6では:R’は、上に定義した通りであり;PG=保護基、例えば、Boc、Fmoc、Cbz又はTeoc;X=N又はO(Oの場合R10は存在しない);R15は、F、Cl、Br又はI等の脱離基であり;R15=F、Cl、Br又はI;LG=H、B(OH)2、B(OR”)2又は4,4,5,5−ペンタメチル−[1,3,2]ジオキサボロラニル;R”=Me又はEt;触媒=例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩;R4は、水素を除いて上に定義した通りである。

0069

TEA、DIEA、ピリジン等の塩基の存在下で、Mes−Cl、Nos−Cl、Tos−Cl又は無水トリフリン酸等の塩化スルホニルと、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル等の適切に保護されている3−ヒドロキシピロリジン誘導体とを反応させて、化合物2を得る。NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等の適切な塩基の存在下で2とチオールとを反応させて、3型の化合物を得る。得られたチオエーテルをH2O2、オキソン、MCPBA等の適切な酸化剤によって酸化して、化合物4を得る。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物5を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用し;PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物5を得ることができる。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF等の適切な塩基の存在下で、クロロピリジン、クロロピリミジン及びクロロピラジン誘導体と化合物5とを反応させて化合物6を得る。R10=CNの場合には、TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、これら化合物をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと直接反応させて、化合物11を得る。R10=Clの場合には、DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物6とを反応させて、化合物7を得る。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物7をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと反応させて、最終化合物11を得る。R10=S−Meの場合、例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物6を対応するメチルスルホン8に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物8とを反応させて、化合物9を得る。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物9をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと反応させて、最終化合物10を得る。あるいは、R10=S−Meの場合には、TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物6をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと反応させて、化合物12を得る。例えば、H2O2、オキソン、MCPBA等を用いて化合物12を対応するメチルスルホン13に酸化する。最後に、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物13とを反応させて、最終化合物14を得る。

0070

スキーム7では:R15は、F、Cl、Br又はI等の脱離基であり;R15=F、Cl、Br又はI;LG=H、B(OH)2、B(OR”)2又は4,4,5,5−ペンタメチル−[1,3,2]ジオキサボロラニル;触媒=例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩;R4は、水素を除いて上に定義した通りである。

0071

TEA、DIEA、ピリジン等の適切な塩基の存在下で、2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−カルボニルクロリド1と、THF、DMF、ACN、ジクロロメタン等の適切な溶媒中のアミンR1−NH2とを反応させて、対応するアミド2を得る。その後、TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の適切な塩基の存在下で、2とピロリジン誘導体3(上記3の合成)とを反応させて、化合物4を得る。DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物4とを反応させて、最終化合物5を得る。TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、化合物5をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと反応させて、最終化合物6を得る。

0072

スキーム8では:PG:スキーム1で定義した通りの保護基;R15は、F、Cl、Br又はI等の脱離基であり;R15=F、Cl、Br又はI;LG=H、B(OH)2、B(OR”)2又は4,4,5,5−ペンタメチル−[1,3,2]ジオキサボロラニル;触媒=例えば、当技術分野において周知のリガンドを有する又は有しない銅又はパラジウム塩;R4は、水素を除いて上に定義した通りである。X=トリフラートトシレートブロレート、ノシレート、メシレート、Cl、Br、I、OH(カルボン酸の場合)。

0073

TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF及びCsF等の塩基の存在下で、又は上記塩基及び触媒の存在下で、ピロリジン誘導体1(上記合成)をアミン又はアルコール又はボロン酸誘導体R4−LGと反応させて、化合物2を得る。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物3を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用する。PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物3を得ることができる。その後、TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、NaF、及びCsF3等の適切な塩基の存在下で、保護されている2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジンと化合物3とを反応させて、化合物4を得る。保護基がBocである場合、THF、ジオキサン、CH2Cl2等の適切な溶媒中にて、TFA、HCl又はギ酸を用いて保護基PGを除去して、化合物5を得る。PG=Fmocの場合には、ピペリジンを切断に使用する。PG=Cbzの場合には、HBrの酢酸溶液又は触媒水素化を使用することができる。PG=Teocの場合には、TBAFを切断に使用して化合物5を得ることができる。次いで、当技術分野において周知の方法を用いて化合物5とアルキル化又はアシル化剤R1−Xとを反応させて、化合物6を得る。DABCO、ピリジン、TEA、DIEA等の適切な塩基の存在下で、NaCN、KCN又はテトラブチルアンモニウムシアニド等のシアニド源と化合物6とを反応させて、最終化合物7を得る。

0074

また、本発明は、以下の工程のうちの1つを含む、式(I)で表される化合物を調製する方法に関する:
(a) 式(A)




で表される化合物を
塩基の存在下で、式(B)




で表される化合物と反応させる工程;
(b) 式(C)




で表される化合物を
シアニド源及び塩基の存在下で反応させる工程;
ここで、A1〜A4及びR1〜R6は、上に定義した通りであり、R10は、クロロ、フルオロ、又はメチルスルホニルである。

0075

工程(a)において、塩基は、例えば、TEA、DIEA、ピリジン、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、又はNaF及びCsFである。

0076

工程(b)において、シアニド源は、例えば、NaCN、KCN、フェロシアン化カリウムテトラエチルアンモニウムシアニド、又はテトラブチルアンモニウムシアニドである。

0077

工程(b)において、塩基は、例えば、DABCO、ピリジン、ルチジン、TEA又はDIEA、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及びKF、又はNaF及びCsFである。

0078

本発明は、更に、治療活性物質として使用するための式(I)で表される化合物に関する。

0079

また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための治療活性物質として使用するための式(I)で表される化合物に関する。

0080

式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、(例えば、医薬調製物の形態で)医薬として使用することができる。医薬調製物は、内用され得、例えば、(例えば錠剤コーティング錠糖衣錠硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤液剤乳剤又は懸濁剤の形態で)経口的に、(例えばスプレー剤の形態で)経鼻的に、又は(例えば坐剤の形態で)直腸内に投与してよい。しかし、(例えば注射液の形態で)筋肉内又は静脈内等、非経口的に投与してもよい。

0081

式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するための薬学的に不活性である無機又は有機佐剤を用いて加工してよい。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の佐剤として、ラクトーストウモロコシデンプン又はその誘導体、タルクステアリン酸又はその塩等を使用することができる。

0082

軟質ゼラチンカプセル剤に適する佐剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオール等である。

0083

液剤及びシロップ剤の製造に適する佐剤は、例えば、水、ポリオールサッカロース転化糖グルコース等である。

0084

注射剤に適する佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

0085

坐剤に適する佐剤は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。

0086

更に、医薬調製物は、保存剤可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤乳化剤甘味剤着色剤着香剤浸透圧を変化させるための塩、バッファーマスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、他の治療上有益な物質を更に含有してもよい。

0087

また、本発明は、式(I)で表される化合物と治療上不活性の担体とを含む医薬組成物に関する。

0088

また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための医薬を調製するための式(I)で表される化合物の使用に関する。

0089

また、本発明の方法に従って製造するとき、式(I)の化合物が本発明の目的である。

0090

また、本発明は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病腎症、糖尿病性網膜症又は加齢黄斑変性症、特にアテローム性動脈硬化、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症又は糖尿病性網膜症を治療又は予防するための方法であって、有効量の式(I)で表される化合物を投与することを含む方法に関する。

0091

次に、本発明を以下の実施例を用いて例証するが、これは、本発明を限定するものではない。

0092

実施例
実施例1
6−[(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル




A) (2S,4R)−4−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル




(2S,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(5.0g)をDCM(50mL)に溶解させ、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.8g)を添加した。この溶液を5℃まで冷却し、TEA(8.52mL)を慎重に添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。次いで、前記反応混合物を0.1Nの水性HCl(50mL)及び水性Na2CO3(50mL)及びブライン(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、薄茶色非晶質固体(9.05g)を得た。MS:m/z=431.4 [M+H]+。

0093

B) (2S,4S)−4−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル




実施例1A(3.0g)をACN(30mL)に溶解させた。2−クロロチオフェノール(3.0g)及びTEA(2.91mL)を反応混合物に添加した。前記反応混合物を18時間還流させながら撹拌した。次いで、前記反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)及びブライン(30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗生成物フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル;酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製して、無色の油状物(2.07g;79.9%)を得た。MS:m/z=372.0 [M+H]+。

0094

C) (2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル




実施例1B(2.06g)をDCM(25mL)に溶解させ、そして、0℃まで冷却した。MCPBA(2.87g)をゆっくり添加し、そして、反応混合物を25℃まで加温した。前記反応混合物を18時間25℃で撹拌した。前記反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、Na2CO3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固(先の過酸化物試験は陰性であった)させて、薄茶色の油状物(2.06g;92%)を得た。MS:m/z=404.0 [M+H]+。

0095

D) (2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル




実施例1C(1.0g)をTHF/水(7.5mL/2.5mL)に溶解させた。この撹拌溶液に、LiOH(65mg)を添加し、そして、反応混合物を4時間25℃で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(10mL)及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて無色の油状物(1.16g、120%、粗生成物)を得た。MS:m/z=390.3 [M+H]+;388.2 [M−H]−。

0096

E) (2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル




実施例1D(1.1g)をACN(15mL)に溶解させ、そして、EDCI(703mg)、HOBT(562mg)及びDIPEA(0.62mL)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。その後、モルホリン(0.32mL)を添加し、前記反応混合物を18時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1Nの水性HCl(20mL)、Na2CO3水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル;酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製して、オフホワイト泡状物(0.57g;44%)を得た。MS:m/z=459.1 [M+H]+。

0097

F) [(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン




実施例1E(0.57g)をDCM(3.5mL)に溶解させ、TFA(2.5mL)を添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。前記反応混合物をDCM(3.5mL)で希釈し、そして、Na2CO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、白色の固体(0.43g、96%)を得た。MS:m/z=359.1 [M+H]+。

0098

G) 6−[(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル(表題化合物




実施例1F(60mg)、6−シアノ−2−クロロピラジン(26mg)、KF(1mg)及びTEA(0.07mL)を、マイクロ波管内で合わせ、そして、ACN(2mL)に溶解させた。反応混合物を1時間130℃でマイクロ波オーブン内にて撹拌した。前記反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体(9mg;12%)を得た。MS:m/z=462.3 [M+H]+。

0099

実施例2
(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル




A) (2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル




実施例1C(100mg)をDCM(1.5mL)に溶解させ、そして、TFA(0.75mL)を添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして、Na2CO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、オフホワイトの固体(71mg、95%)を得た。MS:m/z=304.3 [M+H]+。

0100

B) (2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル




実施例2A(71mg)から出発して実施例1Gと同様に表題化合物を調製して、色の固体(9mg;10%)を得た。MS:m/z=407.1 [M+H]+。

0101

実施例3
6−[3−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル




CAS 371240−19−6から出発して実施例1Gに記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のろう状固体(19mg;11%)を得た。MS:m/z=331.3 [M+H]+。

0102

実施例4
6−[3−({4−[(6−シアノピラジン−2−イル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピロリジン−1−イル]ピラジン−2−カルボニトリル




実施例3の合成中の副生成物として表題化合物を得、薄茶色の固体(38mg;25%)を得た。MS:m/z=434.2 [M+H]+。

0103

実施例5
リチウム;(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボキシレート




実施例2(77mg)をTHF(1.5mL)に溶解させ、そして、LiOH水和物(10mg)を添加した。反応混合物を1時間25℃で撹拌した。その後、水(0.05mL)を添加し、そして、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させて、薄茶色の固体(83mg;100%)として表題化合物を得た。MS:m/z=390.9[M−H]−。

0104

実施例6
(2S,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例5(81mg)をDMF(2.0mL)に溶解させ、そして、25℃でEDCI(58mg)、HOBT(47mg)及びDIEA(0.05mL)を添加した。反応混合物を2時間25℃で撹拌した。その後、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(30mg)を添加し、そして、前記反応混合物を18時間25℃で撹拌した。前記反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、薄茶色の固体(29mg;30%)を得た。MS:m/z=474.1 [M+H]+。

0105

実施例7
(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルエステル




(2R,4R)−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルから出発して、実施例1及び2に記載の方法と同様に実施例7を調製して、オフホワイトの固体を得た。MS:m/z=421.1 [M+H]+。

0106

実施例8
6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル




(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例1及び2に記載の方法と同様に実施例8を調製して、薄茶色の固体を得た。MS:m/z=348.1 [M+H]+。

0107

実施例9
6−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル




(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例1及び2に記載の方法と同様に実施例9を調製して、非晶質の茶色の固体を得た。MS:m/z=349.1 [M+H]+。

0108

実施例10
6−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ピロリジン−1−イル]−ピラジン−2−カルボニトリル




(2R,4R)−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルから出発して、実施例1に記載の方法と同様に実施例10を調製して、茶色の固体を得た。MS:m/z=462.2 [M+H]+。

0109

実施例11
(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1−(6−シアノ−ピラジン−2−イル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




(2R,4R)−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルから出発して、実施例6に記載の方法と同様に実施例10を調製して、茶色の固体を得た。MS:m/z=474.2 [M+H]+。

0110

実施例12
4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




最後の2つの反応工程を除いて、(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルよりも多い(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、実施例1に記載の方法と同様に実施例12を調製した:

0111

A) 2−クロロ−4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン




(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジンTFA塩(250mg)をACN(3.0mL)に溶解させた。2,4−ジクロロピリミジン(155mg)、TEA(0.39mL)及びKF(4mg)を溶液に添加した。反応混合物を2時間マイクロ波オーブン内で150℃にて撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLCで精製して、淡黄色の固体として2−クロロ−4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン(91mg、36%)を淡黄色固体として得た。MS:m/z=358.0 [M+H]+。

0112

B) 4−[(S)−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12A(50mg)をDMSO/水(1.3mL/0.2mL)に溶解させた。DABCO(31mg)及びKCN(18mg)を溶液に添加した。次いで、反応混合物を4時間80℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を18時間周囲温度で撹拌した。その後、前記反応混合物を3時間80℃で再度加熱した。前記反応混合物を濾過し、蒸発乾固させ、そして、分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(30mg、63%)を得た。MS:m/z=349.1 [M+H]+。

0113

実施例13
4−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




A) (2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル




(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステルから出発して、実施例1Cと同様に実施例13Aを調製して、オフホワイトの固体を得た。MS:m/z=418.2;362.0;318.1 [M+H]+。

0114

B) (2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−ヒドラジノカルボニル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例13A(271mg)をエタノール(2.5mL)に溶解させた。ヒドラジン水和物(97mg)を添加し、そして、反応混合物を3日間還流下で加熱した。その後、混合物を蒸発乾固させて、淡黄色の泡状物(250mg;95%)を得た。MS:m/z=304.1;348.0;404.2 [M+H]+。

0115

C) (2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例13B(250mg)をアセトニトリル(3.5mL)及び無水酢酸(79mg)に溶解させ、そして、DIEA(0.74mL)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。その後、トリフェニルホスファン(649mg)及びヘキサクロロエタン(337mg)を添加した。前記反応混合物を25℃で18時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、水(10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質を、シリカゲル(20gのカラム)及び酢酸エチル:n−ヘプタン(0:1→1:0)を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として表題化合物(164mg;62%)を得た。MS:m/z=428.1;328.3 [M+H]+。

0116

D) 2−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール




実施例13C(164mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解させ、次いで、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶解させ、そして、Na2CO3水溶液及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の固体(30mg、24%)を得た。MS:m/z=328.2 [M+H]+。

0117

E) 2−クロロ−4−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン




実施例12Aと同様に13Dから表題化合物を調製して、黄色の固体(29mg;72%)を得た。MS:m/z=440.1 [M+H]+。

0118

F) 2−クロロ−4−[(2R,4S)−4−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン




実施例12Bと同様に実施例13Eから表題化合物を調製して、オフホワイトの固体(8mg;22%)を得た。MS:m/z=431.1 [M+H]+。

0119

実施例14
4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12と同様に実施例14を調製して、無色の非晶質固体(113mg;70%)として表題化合物を得た。MS:m/z=383.1 [M+H]+。

0120

実施例15
4−[(2R,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




A) (2R,4R)−2−[ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




(2R,4R)−4−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.8g)をDMF(25mL)に溶解させた。イミダゾール(1.79g)及びテキシルジメチルクロロシラン(3.75g)を0℃で滴下した。その後、反応混合物を25℃まで加温した。次いで、前記反応混合物を更に3時間25℃で撹拌した。次いで、前記反応混合物をn−ヘキサン(50mL)で希釈し、そして、クエン酸水溶液(10%、50mL)及びブライン(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物(5.94g、94%)を得た。MS:m/z=360.3;260.2 [M+H]+。

0121

B) (2R,4R)−2−[ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル]−4−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例1Aに記載の方法と同様に実施例15A(5.94g)から表題化合物を調製して、茶色の油状物(9.3g;99%)を得た。MS:m/z=545.3;489.3;445.4 [M+H]+。

0122

C) (2R,4S)−2−[ジメチル−(1,1,2−トリメチル−プロピル)−シラニルオキシメチル]−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例1B及び1Cに記載の方法と同様に実施例15B(9.3g)から実施例15Cを調製して、淡黄色の固体(2工程、7.4g;全収率73%)として表題化合物を得た。MS:m/z=552.4;496.2;542.2 [M+H]+。

0123

D) [(2R,4S)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール




実施例15C(2g)をジクロロメタン(15mL)に溶解させた。TFA(10mL)を添加し、そして、反応混合物を25℃で18時間撹拌した。前記反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、そして、Na2CO3水溶液及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させてオフホワイトの油状物(654mg、58%)を得た。MS:m/z=310.2 [M+H]+。

0124

E) 4−[(2R,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12A及び12Bに記載の方法と同様に実施例15D(250mg)から表題化合物を調製して、淡黄色の固体(2工程、47mg;全収率35%)を得た。MS:m/z=413.2 [M+H]+。

0125

実施例16
4−メチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、無色の非晶質固体(72mg;61%)を得た。MS:m/z=397.1 [M+H]+。

0126

実施例17
5−トリフルオロメチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の粉末(48mg;25%)を得た。MS:m/z=451.1 [M+H]+。

0127

実施例18
5−フルオロ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のガム状物(22mg;28%)を得た。MS:m/z=401.1 [M+H]+。

0128

実施例19
5−ヒドロキシ−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例18の合成中の副生成物として表題化合物(22mg;28%)を得た。MS:m/z=399.1 [M+H]+。

0129

実施例20
4−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




A) (2R,4S)−2−ヒドロキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例15C(5.4g)をTHF(55mL)に溶解させ、そして、TBAF水和物(3.7g)を添加した。反応混合物を4時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(200gシリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン;0:1→1:0)によって精製して、淡黄色の油状物として表題化合物(2.85g;71%)を得た。MS:m/z=410.2;354.2;310.2 [M+H]+。

0130

B) (2R,4S)−2−メタンスルホニルオキシメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例20A(800mg)をアセトニトリル(8mL)に溶解させた。DIEA(0.4mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.18mL)を添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして、HCl水溶液(0.1N;10mL)、Na2CO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物(977mg、100%)を得た。MS:m/z=388.1;432.2 [M+H]+。

0131

C) (2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例20B(488mg)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。DIEA(0.2mL)及びモルホリン(0.98mL)を添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を18時間80℃で撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン;0:1→1:0)によって精製して、薄赤色の固体として表題化合物(254mg;53%)を得た。MS:m/z=479.1;423.2 [M+H]+。

0132

D) 4−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に実施例20C(254mg)から表題化合物を調製して、白色の固体(21mg;50%)を得た。MS:m/z=482.1 [M+H]+。

0133

実施例21
2−[(2R,4S)−2−モルホリン−4−イルメチル−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−4−カルボニトリル




実施例20の合成中の副生成物として表題化合物を得、白色の固体(4mg;30%)を得た。MS:m/z=482.2 [M+H]+。

0134

実施例22
4−[(2R,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例20に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、白色の固体(15mg;46%)を得た。MS:m/z=502.1 [M+H]+。

0135

実施例23
4−[(S)−3−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、オフホワイトの固体(25mg;28%)を得た。MS:m/z=383.1 [M+H]+。

0136

実施例24
4−[(R)−3−(2−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、黄色の固体(77mg;44%)を得た。MS:m/z=393.1 [M+H]+。

0137

実施例25
4−[(S)−3−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、オフホワイトの粘性油状物(77mg;44%)を得た。MS:m/z=383.2 [M+H]+。

0138

実施例26
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




A) (2S,4S)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル




実施例2Aと同様に実施例26Aを調製して、無色の油状物(2.07g;85%)を得た。MS:m/z=338.2 [M+H]+。

0139

B) (2S,4S)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル




実施例26A(2.07g)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。2,6−ジクロロピリミジン(1.01g)、TEA(2.57mL)及びKF(36mg)を、封管内の混合物に添加した。混合物を1.5時間150℃でマイクロ波オーブン内にて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(50gシリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン;0:1→1:0)によって精製して、薄茶色の固体(660mg;24%)を得た。MS:m/z=450.1 [M+H]+。

0140

C)リチウム;(2S,4S)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート




実施例26B(580mg)をTHF/水(4.5mL/1.0mL)に溶解させた。水酸化リチウム二水和物(60mg)を溶液に添加した。得られた懸濁液を2.5時間25℃で撹拌した。その後、水(1mL)を添加し、そして、得られた溶液を更に3.5時間撹拌した。その後、更なる水酸化リチウム二水和物(11mg)を前記溶液に添加し、そして、混合物を25℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させて、590mg(104%)の塩を得た。実施例26Cを更に精製することなく次の工程で使用した。MS:m/z=436.2 [M+H]+。

0141

D) (2S,4S)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例26C(147mg)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させた。DIEA(0.17mL)、HATU(77mg)及びEDCI(96mg)を混合物に添加した。30分間後、2,2,2−トリフルオロエチルアミンヒドロクロリド(68mg)を添加した。混合物を25℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル(20mL)に溶解させ、そして、Na2CO3水溶液(10%;10mL)及びHCl水溶液(0.1N;10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物(93mg、54%)を得た。MS:m/z=517.2 [M+H]+。

0142

E) (2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例26D(93mg)をDMSO(1.7mL)及びDABCO(40mg)に溶解させ、KCN(23mg)を添加した。その後、水(0.3mL)を添加し、反応混合物を18時間80℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、分取HPLCによって精製して、白色の固体として表題化合物(22mg;24%)を得た。MS:m/z=508.2 [M+H]+。

0143

実施例27
4−[(2S,4S)−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例26に記載の方法と同様に実施例27を調製して、薄茶色の油状物として表題化合物(26mg;27%)を得た。MS:m/z=466.3 [M+H]+。

0144

実施例28
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例28を調製して、黄色の固体として表題化合物(18mg;15%)を得た。MS:m/z=522.2 [M+H]+。

0145

実施例29
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例29を調製して、淡黄色の固体として表題化合物(14mg;17%)を得た。MS:m/z=482.3 [M+H]+。

0146

実施例30
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸




実施例26Eに記載の方法を用いて実施例26B(80mg)から実施例30を調製して、黄色の非晶質固体として表題化合物(11mg;15%)を得た。MS:m/z=427.1 [M+H]+。

0147

実施例31
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド




A) (2S,4S)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド




実施例26C(75mg)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させ、そして、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(48mg)を添加した。その後、ピリジン(0.01mL)及び重炭酸アンモニウム(17mg)を添加した。次いで、反応混合物を25℃で3日間撹拌した。その後、更なる重炭酸アンモニウム(8mg)及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート(24mg)を添加した。前記反応混合物を18時間還流させながら撹拌した。その後、更なる重炭酸アンモニウム(17mg)及びジ−tert−ブチル−ジカーボネート(48mg)を添加し、前記反応混合物を更に18時間還流させた。その後、前記反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして、水性Na2CO3(10%;10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、薄茶色の油状物として実施例31A(56mg、76%)を得、これを更に精製することなく用いた。MS:m/z=435.3 [M+H]+。

0148

B) (2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド




実施例26Eに記載の方法と同様に実施例31Bを調製して、オフホワイトの固体として表題化合物(13mg;24%)を得た。MS:m/z=426.2 [M+H]+。

0149

実施例32
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸エチルアミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例32を調製して、淡黄色の非晶質物質として表題化合物(13mg;27%)を得た。MS:m/z=454.2 [M+H]+。

0150

実施例33
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸シアノメチル−アミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例33を調製して、オフホワイトの固体として表題化合物(23mg;43%)を得た。MS:m/z=465.1 [M+H]+。

0151

実施例34
4−[(2S,4S)−2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例26に記載の方法と同様に実施例34を調製して、淡黄色の非晶質物質として表題化合物(25mg;29%)を得た。MS:m/z=516.4 [M+H]+。

0152

実施例35
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸4−フルオロ−ベンジルアミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例35を調製して、淡黄色の固体として表題化合物(19mg;22%)を得た。MS:m/z=534.2 [M+H]+。

0153

実施例36
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シアノ−シクロプロピル)−アミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例36を調製して、白色の固体として表題化合物(20mg;27%)を得た。MS:m/z=491.2 [M+H]+。

0154

実施例37
(2S,4S)−1−(2−シアノ−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド




実施例26に記載の方法と同様に実施例32を調製して、オフホワイトの固体として表題化合物(7mg;27%)を得た。MS:m/z=468.2 [M+H]+。

0155

実施例38
4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、淡黄色の固体(17mg;7%)を得た。MS:m/z=423.2 [M+H]+。

0156

実施例39
5−メチル−4−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例12に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の固体(13mg;26%)を得た。MS:m/z=397.2 [M+H]+。

0157

実施例40
4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




A) 2−メチルスルファニル−4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン




(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン(500mg)をマイクロ波管内でアセトニトリル(3.5mL)に溶解させた。4−クロロ−2−(メチルスルファニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(450mg)、TEA(0.75mL)及びKF(10mg)を添加した。反応混合物に1.5時間150℃でマイクロ波オーブン内にて照射した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー(50gシリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン;0:1→1:0)によって精製して、淡黄色の油状物(790mg;94%)を得た。MS:m/z=472.2 [M+H]+。

0158

B)2−メタンスルホニル−4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン




実施例40A(790mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、そして、0℃まで冷却した。その後、MCPBA水和物(496mg)を慎重に添加した。反応混合物を2時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして、Na2CO3水溶液(10%;10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油状物(930mg;110%)を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS:m/z=504.1 [M+H]+。

0159

C) 4−トリフルオロメチル−6−[(S)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例40B(930mg)をDMSO/水(5.0mL/1.0mL)に溶解させ、そして、NaCN(91mg)を添加した。反応混合物を18時間25℃で撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして、水(10mL)及びブライン(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50gシリカゲル;酢酸エチル/n−ヘプタン;0:1→1:0)によって精製して、白色の泡状物(264mg;32%)を得た。MS:m/z=451.2 [M+H]+。

0160

実施例41
(S)−1−(2−シアノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−カルボン酸アミド




実施例31A及び40に記載の方法と同様に実施例41を調製して、白色の固体として表題化合物(81mg;24%)を得た。最後の合成工程においてアミド残渣をエピマー化した。MS:m/z=494.1 [M+H]+。

0161

実施例42
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例40に記載の方法と同様に実施例42を調製して、黄色の固体(50mg;45%)を得た。MS:m/z=435.3 [M+H]+。

0162

実施例43
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例42(50mg)をアセトニトリル(2.0mL)に溶解させた。DIEA(0.04mL)及び1−メチルピペラジン(0.03mL)を添加した。反応混合物を4時間25℃で撹拌した。その後、1−メチルピペラジン(0.04mL)を添加し、混合物を24時間25℃で撹拌した。次いで、反応混合物を分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として表題化合物(33mg;56%)を得た。MS:m/z=515.4 [M+H]+。

0163

実施例44
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物




実施例43に記載の方法と同様に実施例44を調製して、薄茶色の泡状物(87mg;63%)を得た。MS:m/z=557.3 [M+H]+。

0164

実施例45
4−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物




実施例43に記載の方法と同様に実施例45を調製して、薄茶色の固体(71mg;53%)を得た。MS:m/z=541.4 [M+H]+。

0165

実施例46
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例42(100mg)をDMA(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(150mg)及び(S)−トリフルオロイソプロパノール(52mg)を添加した。反応混合物を80℃で30分間マイクロ波オーブン内にて撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、無色の固体(27mg;22%)を得た。MS:m/z=529.1 [M+H]+。

0166

実施例47
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例46に記載の方法と同様に実施例47を調製して、無色の固体(21mg;21%)を得た。MS:m/z=483.1 [M+H]+。

0167

実施例48
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例43に記載の方法と同様に実施例48を調製して、白色の固体(14mg;11%)を得た。MS:m/z=541.4 [M+H]+。

0168

実施例49
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例46に記載の方法と同様に実施例49を調製して、白色の固体(14mg;12%)を得た。MS:m/z=515.3 [M+H]+。

0169

実施例50
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




混合物を80℃で3日間加熱したことを除いて実施例46に記載の方法と同様に実施例50を調製して、無色の固体(51mg;46%)を得た。MS:m/z=483.1 [M+H]+。

0170

実施例51
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




A) 4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−メチルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン




4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−メチルスルファニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン(実施例42の中間体;300mg)をDMF(5.0mL)に溶解させた。Cs2CO3(429mg)及び2−メトキシ−エタノール(0.10mL)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。その後、前記反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして、水(10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(50gシリカゲル;酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製して、無色のろう状固体(170mg;50%)を得た。MS:m/z=512.2 [M+H]+。

0171

B) 4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−メタンスルホニル−6−トリフルオロメチル−ピリミジン




実施例40Bに記載の方法と同様に実施例51Bを調製して、白色の泡状物(158mg;87%)を得た。MS:m/z=544.2 [M+H]+。

0172

C) 4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例40Cに記載の方法と同様に表題化合物を調製して、薄茶色のろう状固体(82mg;61%)を得た。MS:m/z=491.1 [M+H]+。

0173

実施例52
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




A) 2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミドの合成




2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(1g、5mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させ、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(515mg、5mmol)及びトリエチルアミン(1.31mL、9mmol)を添加した。反応混合物を2時間25℃で撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体(780mg;60%)を得た。MS:m/z=271.9[M−H]−。

0174

B) (R)−3−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




(R)−(−)−N−Boc−3−ピロリジノール(25g、134mmol)をCH2Cl2(250mL)に溶解させ、そして、Nos−Cl(31.36g、142mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、そして、滴下漏斗を通してTEA(55.5mL、401mmol)をゆっくり且つ慎重に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を18時間25℃で撹拌した。前記反応混合物を10%のNa2CO3水溶液及び0.1NのHCl水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させて、濃茶色の油状物(39.8g、80%)を得た。MS:m/z=373.1 [M+H]+。

0175

C) (S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例52B)(39.8g、107mmol)をプロピオニトリル(500mL)に溶解させ、2−クロロ−4−フルオロチオフェノール(26.07g、160mmol)を添加した。その後、TEA(29.6mL)を慎重に添加した。反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。前記反応混合物をAcOEtで希釈し、10%の水性Na2CO3及び0.1NのHCl水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物(31.8mg;90%)を得た。MS:m/z=276.0 [M+H−tBu]+。

0176

D) (S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例52C)(31.8g、96mmol)を25℃のCH2Cl2(200mL)に溶解させ、そして、MCPBA(24.8g、201mmol)を少しずつ慎重に添加した。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。反応混合物を10%の水性Na2CO3及び0.1NのHCl水溶液、及びNa2S2O3の飽和水溶液で抽出した。有機層を2時間Na2SO4及びNa2SO3で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油状物(34.3g、98%)を得た。MS:m/z=308.4 [M+H−tBu]+。

0177

E) (S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン




実施例52D)(6.0g、16mmol)をギ酸(160mL)に溶解させ、そして、4時間25℃で撹拌した。反応混合物を、冷10% Na2CO3水溶液(1600mL)で慎重にpH=8に調整し、そして、CH2Cl2で抽出した。水層をCH2Cl2で3回洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして、蒸発させて薄茶色のろう状固体(4.26g、98%)を得た。MS:m/z=264.1 [M+H]+。

0178

F) 2−クロロ−4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52A)(200mg;2mmol)をACN(20mL)に溶解させ、実施例53E(614mg、2mmol)及びDIEA(400μL、2mmol)を添加した。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。MS:m/z=501.1 [M+H]+。

0179

G) 4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52F)(180mg)をDMSO(1.7mL)に溶解させ、DABCO(81mg)、及びKCN(47mg)及び水(0.3mL)を添加した。反応混合物を1時間80℃で撹拌した。混合物を分取HPLCによって精製して、橙色の固体(43mg;24%)を得た。MS:m/z=492.1 [M+H]+。

0180

実施例53
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52G)(40mg)をACN(2.0mL)に溶解させ、DIEA(0.03mL、2eq))及びN−tert−ブチルピペラジン(23mg、2eq)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、茶色の固体(18mg;36%)を得た。MS:m/z=614.1 [M+H]+。

0181

実施例54
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52G)(43mg)をDMF(1mL)に溶解させ、Cs2CO3(56mg、2eq)及び2,2,2−トリフルオロエタノール(0.01mL、2eq)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、オフホワイトの固体(24mg;49%)を得た。MS:m/z=572.1 [M+H]+。

0182

実施例55
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52G)(43mg)をACN(1.0mL)に溶解させ、DIEA(0.06mL、4eq))及び1−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド(34mg、2eq)を添加した。反応混合物を25℃で24時間撹拌した。その後、更なるDIEA(0.03mL、2eq)及び1−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド(34mg、2eq)を添加した。前記反応混合物を25℃で更に24時間撹拌した。その後、更なるDIEA(0.03mL、2eq)及び1−シクロプロピルピペラジンジヒドロクロリド(34mg、2eq)を添加した。前記反応混合物を25℃で更に48時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、淡黄色の固体(18mg;35%)を得た。MS:m/z=598.2 [M+H]+。

0183

実施例56
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド




実施例52G)(43mg)をACN(1.0mL)に溶解させ、DIEA(0.03mL、2eq))及びイミダゾール(12mg、2eq)を添加した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。その後、更なるイミダゾール(12mg、2eq)を添加した。前記反応混合物を80℃で更に24時間撹拌した。その後、更なるイミダゾール(12mg、2eq)を添加した。前記反応混合物を80℃で更に48時間撹拌した。前記反応混合物を分取HPLCによって精製して、淡黄色の固体(16mg;34%)を得た。MS:m/z=540.3 M+H]+。

0184

実施例57
4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド




A) 4−[(S)−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド




実施例52に記載の方法と同様に実施例57A)を調製して、淡黄色の油状物として表題化合物(100mg;25%)を得た。MS:m/z=562.1 [M+H]+。

0185

B) 4−{(S)−3−[4−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−クロロ−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−2−シアノ−ピリミジン−5−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド




実施例52に記載の方法と同様に実施例57B)を調製して、淡黄色の固体として表題化合物(25mg;44%)を得た。MS:m/z=686.3 [M+H]+。

0186

実施例58
4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル




A) (S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例52D)(1.2mg)をDMF(20mL)に溶解させ、Cs2CO3(2.15g、2eq)及び2,2,2−トリフルオロエタノール(0.47mL)を添加した。反応混合物を25℃で48時間撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物(1.28g;87%)を得た。MS:m/z=369.9 [M+H−OtBu]+。

0187

B) (S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン




実施例52E)と同様に表題化合物を調製して、薄茶色の油状物(910mg、92%)を得た。MS:m/z=344.1 [M+H]+。

0188

C) 2−クロロ−4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル




tert−ブチル2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,4−d]−ピリミジン−6(7H)−カルボキシレート(500mg)をACN(20mL)に溶解させ、DIEA(0.59mL)及び実施例58B)(652mg、1.1eq)を添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体(510mg;50%)を得た。MS:m/z=597.3 [M+H]+。

0189

D) 2−クロロ−4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン




実施例58C)(510mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、そして、TFA(1.31mL)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。前記反応混合物をNa2CO3飽和水溶液及びびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、白色の固体(350mg、82%)を得た。MS:m/z=497.1 [M+H]+。

0190

E) 2−クロロ−4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン




実施例58D)(175mg)をCH2Cl2(3mL)に溶解させ、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(82mg、4eq)及びDIEA(0.12mL)を上記懸濁液に添加した。混合物を24時間25℃で撹拌した。その後、反応混合物を18時間40℃で加熱した。その後、更なる2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート(82mg、4eq)及びDIEA(0.12mL)を添加し、そして、反応混合物を24時間40℃で加熱した。その後、更なる2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタン−スルホネート(164mg、8eq)を添加し、そして、前記反応混合物を3日間40℃で加熱した。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物(142mg;70%)を得た。MS:m/z=579.1 [M+H]+。

0191

F) 4−{(S)−3−[2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホニル]−ピロリジン−1−イル}−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル




実施例52G)に記載の方法に従って表題化合物を合成して、薄茶色の固体(56mg、40%)を得た。MS:m/z=570.3 [M+H]+。

0192

実施例59
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル




工程A)を除いて、実施例58B)〜F)に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の泡状物(34mg、39%)を得た。MS:m/z=538.2 [M+H]+。

0193

A) (S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




実施例52D)(1g)を25℃でDMA(7.5mL)に溶解させた。ピラゾール(374mg、2eq)及びCs2CO3(1.8g、2eq)を添加した。反応混合物を60分間100℃でマイクロ波オーブン内にて撹拌した。反応混合物をAcOEt(10mL)で希釈し、そして、水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固させた。前記反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の泡状物(610mg、54%)を得た。MS:m/z=356.1 [M+H−tBu]+。

0194

実施例60
4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−6−ホルミル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボニトリル




工程E)を除いて、実施例58B)〜F)及び実施例59A)に記載の方法と同様に表題化合物を調製して、茶色の泡状物(34mg、39%)を得た。MS:m/z=538.2 [M+H]+。

0195

E) 2−クロロ−4−[(S)−3−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−5,7−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド




メチルシクロプロパン−カルボン酸(60mg)をCH2Cl2(5mL)及び3滴のDMFに溶解させた。その後、塩化オキサリル(177mg、2.6eq)をゆっくり添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。前記反応混合物を蒸発させ、そして、CH2Cl2(2mL)に溶解した。次に、実施例60D(215mg)及びTEA(109mg、2eq)を添加し、そして、25℃で24時間撹拌した。前記反応混合物を分取HPLCで精製して、濃茶色の泡状物(62mg、21%)として、単独の副生成物として表題化合物を得た。MS:m/z=520.1 [M+H]+。

0196

実施例61
6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物




A) (S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル




50mLの丸底フラスコにおいて、(S)−tert−ブチル3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルスルホニル)−ピロリジン−1−カルボキシレート、実施例52D)(2g、5.5mmol、1eq)をアセトニトリル(20mL)と合わせて、淡黄色の溶液を得た。(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(1.04g、8.25mmol、1.5eq)及びDIEA(1.42g、1.92mL、11.0mmol、2eq)を添加した。反応混合物を15時間撹拌した。前記反応混合物を60℃まで加熱し、そして、5時間撹拌した。粗反応混合物真空下で濃縮した。前記反応混合物をEtOAc(25mL)に注ぎ、そして、10%の水性Na2CO3(2×20mL)及びブラインで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の粘性油状物(2.48g、96%)を得た。

0197

B) (S)−2−[3−クロロ−4−((S)−ピロリジン−3−スルホニル)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン




100mLの丸底フラスコにおいて、(S)−tert−ブチル3−(2−クロロ−4−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニルスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシレート、実施例61A)(2.58g、5.49mmol、1.0eq)をジクロロメタン(20mL)と合わせて、薄茶色の溶液を得た。TFA(10.4g、7mL、90.9mmol、16.6eq)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。粗反応混合物をトルエンと共に真空下で濃縮し、そして、更に精製することなく用いて、トルエンを含有する茶色の液体(純度35%、5.7gの粗物質、収率98%)を得た。

0198

C) 6−[(S)−3−((S)−2−クロロ−4−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;ギ酸との化合物




5mLのMW管内において、(S)−2−(3−クロロ−4−((S)−ピロリジン−3−イルスルホニル)フェニル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、実施例61B)(0.2g、189μmol)をアセトニトリル(2mL)と合わせて、薄茶色の溶液を得た。6−クロロピコリノニトリル(34.1mg、246μmol、1.3eq)及びトリエチルアミン(95.7mg、132μL、946μmol、5eq)を添加した。反応混合物を160℃まで加熱し、そして、マイクロ波オーブン内で30分間撹拌した。粗物質を分取HPLCによって精製して、茶色の固体(42mg;43%)を得た。MS:m/z=472.3 [M+H]+。

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