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課題・解決手段

C−アリールグルコシド誘導体製造法およびそれらの医薬用途、特に式(I)で表されるC−アリールグルコシド誘導体、医薬塩、それらの全ての立体異性体、それらの製造法、その誘導体を含む医薬組成物および治療剤として、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)−1阻害剤としてのそれらの用途を開示する(式(I)の各置換基明細書中で定義する)。

概要

背景

糖尿病治療初期段階において、食事コントロール運動療法が好ましい血糖のコントロールに寄与する。これらの方法で血糖調整のコントロールができなくなったときは、インシュリンまたは経口血糖降下薬治療のために緊急に必要になる。ビグアナイドスルホニルウレア化合物インシュリン抵抗性改善薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤等を含む種々の臨床治療血糖降下薬が存在している。それぞれ、上記薬剤の様々な副作用のため、これらの薬剤は長期間の治療の必要性には適合しない。たとえば、ビグアナイドは乳酸アシドーシスリスクを増加させ;スルホニルウレア化合物は低血糖症状になり;インシュリン抵抗性改善薬は浮腫心不全を誘発しがちであり;そしてα−グルコシダーゼ阻害剤は腹痛腹部膨満感、下痢等を起こすことがある。したがって、糖尿病治療の要求に合うように、新規の、より安全な、より効果の高い血糖降下剤の開発が大いに期待されている。

細胞グルコース輸送促進性(“受動的”)グルコース輸送体(GLUTs)とナトリウム共役(“能動的”)グルコース輸送体(SGLTs)の両者によって行われていることが研究からわかっている。グルコース輸送体として機能しているSGLTsのメンバーは主に腸管腎臓近位尿細管分布していて、これはSGLTsが腸管や腎臓におけるグルコース再取り込みの大部分を担っていることを示している。SGLTsは有望で理想的な抗糖尿病薬ターゲットと考えられている。

詳細には、SGLT−1は大部分が小腸粘膜細胞に発現し、少しが心筋および腎臓に発現する。SGLT−1はGLUTsとの協力者として腸管のグルコース吸収を調節する。2番目のNa+−グルコース輸送体、SGLT−2は腎臓に高度に発現しており、腎臓のグルコース再取り込みに関与している。尿中のグルコースは、糸球体ろ液から尿細管上皮細胞活発に付着し、SGLT2輸送体を通じて細胞で再利用される。そのような段階では、SGLT−2は90%の再吸収を担い、SGLT1は残り10%を輸送している。SGLT2が主なグルコース輸送体であるという結論は、さらに動物の臭跡においても確認されている。ラットの腎臓での血糖再取り込みは、腎皮質細胞のSGLT−2mRNAの発現を特定のSGLT−2アンチセンス
オリゴヌクレオチドを用いることにより阻害すると、著しく抑制される。これは、新規SGLTs(SGLT−1/SGLT−2)阻害剤は、腸管のグルコース吸収の制御の他、グルコース輸送機能の調整を通じて腎臓でのグルコース再取り込みの抑制を実現し、尿から排泄されたグルコースの改善と血糖を減少させる系統的な効果を持つ理想的で有望な抗糖尿病薬になることを示している。

また、SGLTs阻害剤の適用は、網膜症神経障害腎障害およびグルコース代謝障害されたグルコース恒常性)、高インシュリン血症高血糖症ならびに肥満などの関連疾患を含む糖尿病合併症の治療においても見られた。一方、SGLTs阻害剤は、薬効に影響を与えたり薬剤の量を減らすこともなく、スルホンアミドチアゾリジンジオンメトホルミンおよびインシュリンなどの既存の治療薬と組み合わせて、副作用を回避または軽減し、患者コンプライアンスを改善した。

概要

C−アリールグルコシド誘導体製造法およびそれらの医薬用途、特に式(I)で表されるC−アリールグルコシド誘導体、医薬塩、それらの全ての立体異性体、それらの製造法、その誘導体を含む医薬組成物および治療剤として、特にナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)−1阻害剤としてのそれらの用途を開示する(式(I)の各置換基明細書中で定義する)。 なし

目的

医薬組成物の目的は、化合物生命体への投与を容易にし、活性成分の取り込みをより効果的にすることである

効果

実績

技術文献被引用数
4件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)の化合物薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体:式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲンアルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R1、R2、R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルアミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;または、R2およびR3はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;但し、環Aがフェニルで、R2、R3、R4が水素で、R1が水素、C1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR10から成る群から選ばれた場合、環Aは、C1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR11、Fで置換されたC1-2アルキル、−S(O)2R11、C3-6アルキルおよび1〜2個のN,OまたはSを持つC5-6飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない;R5およびR6は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ;R7は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R8またはR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;またはR8およびR9は、結合している窒素一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のN,OまたはS(O)mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;R10はC1-4アルキルであり;R11はC1-4アルキル、およびから成る群から選ばれ、そしてmは0,1または2である。

請求項2

下記式(II)の構造を持つ化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体:。

請求項3

環Aがアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項4

R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり;そしてR1がハロゲンである、請求項3に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項5

環Aがフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる1〜5の基でさらに置換されていてもよく、R7がアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる1〜3の基でさらに置換されていてもよい、請求項3に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項6

環Aがヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項7

R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素であり;そしてR1がハロゲンである、請求項6に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項8

環Aがまたはチエニルである、請求項6に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項9

環Aがハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい;ただし、環Aが−OR7(式中、R7はC1-4アルキル)で置換されている場合、環Aは1以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項10

R5またはR6が重水素原子である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項11

R7がアルキルであり、該アルキルは1以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項12

化合物が、から成る群から選ばれる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体。

請求項13

製造法が、式(IA)の化合物を式(IB)の化合物に変換し、さらに、式(IB)の化合物を式(I)の化合物に脱保護する工程を含み;式中、R1〜R6および環Aは、請求項1における定義と同じであり;XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである、請求項1に記載の式(I)の化合物の製造法。

請求項14

請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物

請求項15

ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。

請求項16

糖尿病網膜症神経障害腎障害インシュリン抵抗性高血糖症高インシュリン血症脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症肥満高トリグリセリド血症内臓脂肪症候群糖尿病合併症アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。

請求項17

請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療方法

請求項18

糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患であって、該疾患を治療しまたは進行や発症を遅らせるための薬物としての、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体、または請求項14に記載の医薬組成物の使用。

技術分野

0001

本発明は、式(I)の新規C-アリールグルコシド誘導体またはその薬剤としての塩または立体異性体、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物およびその治療用途、特にそれらのナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT阻害剤としての医薬用途に関する。

背景技術

0002

糖尿病治療初期段階において、食事コントロール運動療法が好ましい血糖のコントロールに寄与する。これらの方法で血糖調整のコントロールができなくなったときは、インシュリンまたは経口血糖降下薬治療のために緊急に必要になる。ビグアナイドスルホニルウレア化合物インシュリン抵抗性改善薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤等を含む種々の臨床治療血糖降下薬が存在している。それぞれ、上記薬剤の様々な副作用のため、これらの薬剤は長期間の治療の必要性には適合しない。たとえば、ビグアナイドは乳酸アシドーシスリスクを増加させ;スルホニルウレア化合物は低血糖症状になり;インシュリン抵抗性改善薬は浮腫心不全を誘発しがちであり;そしてα−グルコシダーゼ阻害剤は腹痛腹部膨満感、下痢等を起こすことがある。したがって、糖尿病治療の要求に合うように、新規の、より安全な、より効果の高い血糖降下剤の開発が大いに期待されている。

0003

細胞グルコース輸送促進性(“受動的”)グルコース輸送体(GLUTs)とナトリウム共役(“能動的”)グルコース輸送体(SGLTs)の両者によって行われていることが研究からわかっている。グルコース輸送体として機能しているSGLTsのメンバーは主に腸管腎臓近位尿細管分布していて、これはSGLTsが腸管や腎臓におけるグルコース再取り込みの大部分を担っていることを示している。SGLTsは有望で理想的な抗糖尿病薬ターゲットと考えられている。

0004

詳細には、SGLT−1は大部分が小腸粘膜細胞に発現し、少しが心筋および腎臓に発現する。SGLT−1はGLUTsとの協力者として腸管のグルコース吸収を調節する。2番目のNa+−グルコース輸送体、SGLT−2は腎臓に高度に発現しており、腎臓のグルコース再取り込みに関与している。尿中のグルコースは、糸球体ろ液から尿細管上皮細胞活発に付着し、SGLT2輸送体を通じて細胞で再利用される。そのような段階では、SGLT−2は90%の再吸収を担い、SGLT1は残り10%を輸送している。SGLT2が主なグルコース輸送体であるという結論は、さらに動物の臭跡においても確認されている。ラットの腎臓での血糖再取り込みは、腎皮質細胞のSGLT−2mRNAの発現を特定のSGLT−2アンチセンス
オリゴヌクレオチドを用いることにより阻害すると、著しく抑制される。これは、新規SGLTs(SGLT−1/SGLT−2)阻害剤は、腸管のグルコース吸収の制御の他、グルコース輸送機能の調整を通じて腎臓でのグルコース再取り込みの抑制を実現し、尿から排泄されたグルコースの改善と血糖を減少させる系統的な効果を持つ理想的で有望な抗糖尿病薬になることを示している。

0005

また、SGLTs阻害剤の適用は、網膜症神経障害腎障害およびグルコース代謝障害されたグルコース恒常性)、高インシュリン血症高血糖症ならびに肥満などの関連疾患を含む糖尿病合併症の治療においても見られた。一方、SGLTs阻害剤は、薬効に影響を与えたり薬剤の量を減らすこともなく、スルホンアミドチアゾリジンジオンメトホルミンおよびインシュリンなどの既存の治療薬と組み合わせて、副作用を回避または軽減し、患者コンプライアンスを改善した。

先行技術

0006

CN1989132A
CN1671682A
CN1829729A
WO2010023594A1

発明が解決しようとする課題

0007

結論として、SGLTs阻害剤、特にSGLT−2阻害剤は、抗糖尿病薬としての用途や新規の抗糖尿病剤の有望な候補であることが明らかになった。特許文献1〜4は、SGLT−2阻害剤としての用途に一連のC-アリールグルコシドおよび誘導体を開示しているが、効果、薬物動態および安全性を改善した新規化合物がなお至急に糖尿病や関連の代謝疾患に求められている。本発明は式(I)の化合物を開示し、そのような化合物が優れたSGLT−2阻害と血糖降下作用を有することを見出している。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、式(I)の化合物および互変異性体鏡像異性体ジアステレオマーラセミ体およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの代謝物、前駆体またはプロドラッグに関する。



式中、環Aはアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、ハロゲンアルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群の1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい;

0009

R1、R2、R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルアミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルキル、アルコキシ、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;
またはR2およびR3はフェニルとともに、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる環に縮合していてもよく、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;
但し、環Aがフェニルで、R2、R3、R4が水素で、R1が水素、C1-4アルキル、F、Cl、シアノおよび−OR10から成る群から選ばれた場合、環Aは、C1-4アルキル、F、Cl、シアノ、ヒドロキシル、−OR11、Fで置換されたC1-2アルキル、−S(O)2R11、C3-6シクロアルキルおよび1〜2個のN,OまたはSで置換されたC5-6飽和ヘテロシクリルから選ばれる基で置換されることはできない;
R5またはR6は、それぞれ独立して、水素および重水素から成る群から選ばれ;
R7は、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、重水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;
R8またはR9は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ基、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;
またはR8およびR9は、結合している窒素一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のN,OまたはS(O)mのヘテロ原子を含み、そして該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;
R10はC1-4アルキルであり;
R11はC1-4アルキル、

および

から選ばれ、そして
mは0,1または2である。

0010

好ましくは、式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体は、下記式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩などである;



式中、環AおよびR1~R6は、式(I)で定義したものと同じである。

0011

好ましくは、本発明は式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体変異性体に関し、式中:
環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい;

0012

好ましくは、本発明は式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:
環Aはアリールであり、該アリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であり;
R1はハロゲンである。

0013

好ましくは、本発明は式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:
環Aはフェニルであり、該フェニルはハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる1〜5の基でさらに置換されていてもよく、
R7はアルキルであり、該アルキルは重水素、ハロゲン、アルコキシおよびシクロアルコキシから成る群から選ばれる1〜3の基でさらに置換されていてもよい。

0014

好ましくは、本発明は式(II)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:
環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよい。

0015

好ましくは、本発明は式(II)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:
環Aはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキル、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から選ばれる1以上の基でさらに置換されていてもよく;
R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であり;
R1はハロゲンである。

0016

好ましくは、本発明は、環Aが

またはチエニルである式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。

0017

好ましくは、本発明は式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中:
環Aはアリール、ハロゲンおよび−OR7から成る群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよく、該アリールは1以上のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい;ただし、環Aが−OR7で置換されている場合(式中、R7はC1-4アルキル)、環Aは1以上のハロゲン原子で同時に置換されていなければならない。

0018

好ましくは、本発明は、R5またはR6が重水素である式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関する。

0019

好ましくは、本発明は式(I)の化合物、薬学的に許容される塩またはそれらの立体異性体に関し、式中、R7はアルキルであり、該アルキルは1以上の重水素原子でさらに置換されていてもよい。

0020

式(I)の化合物は不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物の形態でまたはメソ化合物として存在することができる。本発明はこれらすべての形態を含んでいる。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体混合物は、カラムクロマトグラフィ薄層クロマトグラフィ、および高速液体クロマトグラフィなどの慣用の方法で単離することが出来る。

0021

本発明の好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:







またはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの立体化学的異性体。

0022

本発明は式(I)の化合物の製造法に関し、以下の工程を含む:



式(IA)の化合物を式(IB)の化合物に変換する工程;



式(IB)の化合物を式(I)の化合物に脱保護する工程;
式中、R1〜R6および環Aは、式(I)における定義と同じであり;
XおよびYは、ヒドロキシルの保護基であり、好ましくはアルキルまたはベンジルである。

0023

本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤の製造における式(I)の化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関する。

0024

また、本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における式(I)の化合物、その生理学的塩およびそれらの立体異性体の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症内臓脂肪症候群糖尿病合併症アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

0025

本発明はまた、式(I)の化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。

0026

本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての使用のための式(I)の化合物、その医薬的塩およびそれらの立体異性体に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

0027

さらに本発明は、式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩またはそれらの立体異性体の治療上の有効量と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物の製造における該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる。

0028

本発明はまた、該医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から成る群から選ばれる疾患の治療法に関する。

0029

本発明はまた、下記疾患を治療し、または進行や発症を遅らせるための薬物としての該医薬組成物の使用に関し、該疾患としては、糖尿病、網膜症、神経障害、腎障害、インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、内臓脂肪症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症から選ばれる。

0030

発明の詳細な説明
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いた用語は下記の意味を有する。

0031

「アルキル」とは、C1~C20の直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくはアルキル基は1〜12個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、n−ノニル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、n−デシル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、およびこれらの分枝鎖の異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていてもまたは無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホアルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0032

「シクロアルキル」とは、飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基をいい、3〜20の炭素原子を有する。好ましくは、シクロアルキル基は3〜12の炭素原子を有するシクロアルキルである。より好ましくは、シクロアルキル基は3〜10の炭素原子を有するシクロアルキルである。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシルシクロヘキセニルシクロヘキサジエニルシクロヘプチルシクロヘプタトリエニルシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環縮合環および架橋環を持つシクロアルキルが挙げられる。

0033

スピロシクロアルキル」とは、1つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)通じて結合した環を持つ5〜20員の多環式炭化水素基をいい、1以上の環は1以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロシクロアルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。スピロ環の間の共通のスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは単環式スピロ環、二環式スピロ環または多環式スピロ環に分けられ、好ましくは単環式スピロ環または二環式スピロ環でえある。より好ましくはスピロシクロアルキルは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0034

縮合シクロアルキル」とは、5〜20員の多環式炭化水素基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、1以上の環は1以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、縮合シクロアルキル基は6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、縮合二環式環三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合シクロアルキルは5員/5員、または5員/6員の縮合二環式環である。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0035

「架橋シクロアルキル」とは、5〜20員の多環式炭化水素基をいい、系内の各2つの環は2個の接続していない炭素原子を共有している。該環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0036

該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環アルキルに縮合していてもよいが、親構造と結合している環はシクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限られないが、インダニ酢酸テトラヒドロナフタレンベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0037

「アルケニル」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素炭素二重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−、2−または3−ブテニル等をいう。アルケニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0038

「アルキニル」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素−炭素三重結合をもつ、上記で定義したアルキルをいう。例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−、2−または3−ブチニル等をいう。アルキニル基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0039

「ヘテロ環アルキル」とは、環構成原子としてN,OおよびS(O)m(式中、mは0,1または2)から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有するが、環に中の−O−O−,−O−S−または−S−S−は除き、残りの環原子は炭素である3〜20員の飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式の炭化水素基をいう。好ましくは、ヘテロ環アルキルは、1〜4個の該ヘテロ原子を有する3〜12員;より好ましくは、3〜10員である。単環式ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、ピロリジルピペリジルピペラジニルモルホリニル、スルホ−モルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロ環アルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つヘテロ環アルキルが挙げられる。「スピロヘテロ環アルキル」とは、1つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)通じて結合した環を持つ5〜20員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、該環は環原子としてN,OおよびS(O)p(式中、pは0,1または2)から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であって、1以上の環は1以上の二重結合を有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たない。好ましくは、スピロヘテロ環アルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。共通の原子の数により、スピロヘテロ環アルキルは単環式スピロヘテロ環アルキル、二環式スピロヘテロ環アルキルまたは多環式スピロヘテロ環アルキルに分けられ、好ましくは単環式スピロヘテロ環アルキルまたは二環式スピロヘテロ環アルキルでえある。より好ましくはスピロヘテロ環アルキルは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員の単環式スピロヘテロ環アルキルである。スピロヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0040

「縮合ヘテロ環アルキル」とは、5〜20員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各環は炭素原子の隣り合ったペアを他の環と共有していて、1以上の環は1以上の二重結合を含有していてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてN,OおよびS(O)p(式中、pは0,1または2)から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。
好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、縮合ヘテロ環アルキルは、縮合二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは縮合二環式環または三環式環である。より好ましくは、縮合ヘテロ環アルキルは5員/5員、または5員/6員の縮合二環式環である。縮合ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0041

「架橋ヘテロ環アルキル」とは、5〜14員の多環式ヘテロ環アルキル基をいい、系内の各2つの環は2個の接続していない炭素原子を共有し、該環は1以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN,OおよびS(O)m(式中、mは0,1または2)から成る群から選ばれる1以上のヘテロ原子を有していて、残りの環原子は炭素である。好ましくは架橋ヘテロ環アルキルは6〜14員、より好ましくは7〜10員である。構成する環の数により、架橋ヘテロ環アルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられ、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋ヘテロ環アルキルであり、より好ましくは二環式環または三環式環架橋ヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:

0042

該ヘテロ環アルキルはアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロ環アルキルである。架橋ヘテロ環アルキルの代表例としては、これらに限られないが、以下の基などが挙げられる:



ヘテロ環アルキルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0043

「アリール」とは、6〜14員の全て炭素の単環式または多環式縮合環(「縮合」環系とは系の各環が隣り合った炭素原子のペアを系の他の環と共有していることを意味する)基をいい、完全に共役したπ電子系をもっている。好ましくは、アリールはフェニルやナフチルなどの6〜10員である。該アリールはヘテロアリール、ヘテロ環アルキルまたはシクロアルキルに縮合していてもよく、親構造と結合する環はアリールである。アリールの代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:



アリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0044

「ヘテロアリール」とは、環原子としてN,OおよびSから成る群から選ばれる1〜4のヘテロ原子を有するヘテロアリールをいい、5〜14の環原子を持ち、好ましくは5〜10員環、より好ましくは5または6員環である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジルピロリル、N−アルキルピロリル、ピリミジニルピラジニルイミダゾリル等が挙げられる。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロ環基またはシクロアルキルの環と縮合していてもよく、親構造と結合する環はヘテロアリールである。代表例としては、これらに限られないが、以下の基が挙げられる:



ヘテロアリール基は置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0045

アルコキシル」とは、−O−(アルキル)基をいい、アルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、メトキシエトキシプロポキシブトキシなどが挙げられる。アルコキシルは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0046

「シクロアルコキシ」とは、−O−(シクロアルキル)基をいい、シクロアルキルは上記定義の通りである。代表例としては、これらに限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。シクロアルコキシは置換されていても、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、−OR7、−S(O)mR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR8R9および−C(O)NR8R9から成る群から独立して選ばれる1以上の基である。

0047

ヒドロキシ」とは、−OH基をいう。
「ハロゲン」とは、フッ素塩素臭素またはヨウ素をいう。
「アミノ」とは、−NH2基をいう。
「シアノ」とは、−CN基をいう。
「ニトロ」とは、−NO2基をいう。
「ベンジル」とは、−CH2−フェニル基をいう。
「オキソ」とは、=O基をいう。
「カルボン酸」とは、−C(O)OH基をいう。
「カルボン酸エステル」とは、−C(O)O(アルキル)または(シクロアルキル)基をいう。
「チエニル」とは、

基をいう。

0048

「任意の(optional)」または「任意に(optionally)」は、続いて記載する事項または状況が生じても、生じなくてもよいことを、そしてその記述はその事項または状況が生じても、生じなくてもよい場合を含むことを意味している。例えば、「アルキル基でさらに置換されていてもよいヘテロ環基」はアルキルは存在しても、しなくてもよいことを意味し、その記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合とヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含んでいる。

0049

「置換された」とは、基の1以上の水素原子、好ましくは最大5、より好ましくは1〜3が、相当する数の置換基で置き換えられていることをいう。もちろん、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ存在する。当業者過度努力払うことなく、可能な置換基か不可能か(実験や理論により)決めることができる。例えば、フリーの水素を持つアミノ基またはヒドロキシル基不飽和結合を持つ炭素原子(オレフィンなど)と結合する場合は不安定である。

0050

「医薬組成物」とは、本明細書で記載した1以上の化合物、または生理学的/薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグと、生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、化合物の生命体への投与を容易にし、活性成分の取り込みをより効果的にすることである。

0051

シンドロームX」(メタボリックシンドロームとしても知られている)と総称される状態、疾患および病弊は、参照することにより本明細書に取り込むJohannsson, J.Clin. Endocrinol. Metab., 1997;82, 727-734に詳述されている。
mおよびR7〜R9は式(I)で定義したとおりである。
具体的実施方法
本発明の目的を完遂するために、本発明を下記の技術的解決に適用する。
本発明による式(I)の化合物または薬学的に許容される塩またはそれらの立体化学的異性体の製造法は、以下の工程を含む:



塩基性条件下、化合物aをクロシリカ試薬と室温で反応させてシリルで保護した化合物bを得、これをNaHと臭化ベンジルで処理して化合物cを得る。メタノール溶液中で、化合物cのシリル保護基塩化アシルで脱保護して、ヒドロキシ化合物dを得、これを酸化してアルデヒドeを得る。次いで化合物eをホルムアルデヒド溶液中で水酸化ナトリウムと反応させて、二ヒドロキシ化合物f(化合物(IA)ともいう)を得た。トリフルオロ酢酸(TFA)で処理し、化合物(IA)を化合物(IB)に変換し、化合物(IB)のベンジル保護基をパラジウムカーボン接触水素化により還元して、式(I)の化合物を得た。
式中、R1〜R6は上記式(I)における定義と同じであり、
XおよびYはヒドロキシルの保護基で、好ましくはアルキルまたはベンジル基である。

0052

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。

0053

全ての化合物の構造は核磁気共鳴(1HNMR)および/またはマススペクトル(MS)により同定した。1HNMRケミカルシフトはppm(10−6)で記録した。1HNMRはBruker AVANCE-400分光計で行った。適当な溶媒としては、内部基準にテトラメチルシランTMS)を用いて、重メタノール(CD3OD),重クロロホルム(CDCl3)および重ジメチルスルホキシドDMSO−d6)などである。
MSはFINNIGAN LCQ Ad (ESI)マス分光計 (Thermo, Model:
Finnigan LCQ advantage MAX)で測定した。
HPLCはAgilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィ分光計(Sunfire C18
150×4.6 mmクロマトグラフ用カラム)およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィ分光計(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフ用カラム)で行った。
使用した薄層シリカゲルはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートである。TLCに用いたプレートの厚みは0.15mm〜0.2mmで、生成物の精製に使用したプレートの厚みは0.4mm〜0.5mmであった。
通常使用したカラムクロマトグラフィは、担体はYantai Huanghai200〜300メッシュシリカゲルであった。
本発明の出発物質は、公知のものまたはABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company,
Accela ChemBio Inc, Darui Finechemical Co., Ltdなどから購入したか、または従来技術における慣用的合成法で合成することができる。
用語「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコが約1Lのアルゴンまたは窒素で満たした風船を備えているような雰囲気をいう。
用語「水素雰囲気」とは、反応フラスコが約1Lの水素で満たした風船を備えていることをいう。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化分光計およびQL-500水素発生器またはHC2-SS水素化分光計で行った。
水素化反応では、反応系は通常真空にし、次いで水素で満たす;この操作を3回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEMDiscover-S-908860-型マイクロ波反応器で行った。
特に断らない限り、反応は窒素またはアルゴン雰囲気で行った。
特に断らない限り、実施例で用いた溶液水溶液である。
特に断らない限り、反応温度は室温である。
室温は、最も自然な温度、20℃〜30℃である。
実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィ(TLC)でモニターした。展開溶媒系は、ジクロロメタンとメタノールの系、ヘキサン酢酸エチルの系、石油エーテルと酢酸エチルの系およびアセトンである。溶媒の容積比は化合物の極性により調整した。
カラムクロマトグラフィの溶出系と薄層クロマトグラフィの展開溶媒系は;A:ジクロロメタンとメタノールの系、B:n−ヘキサンと酢酸エチルの系、C:ジクロロメタンとアセトンの系である。溶媒の容積比は化合物の極性により調整し、場合によってはトリエチルアミンなどの塩基性剤や酢酸などの酸性剤を添加して調整した。

0054

(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール1a(WO2010022313の方法に従って調製)(3.0g,6.06mmol)をピリジン20mLに溶解し、次いで4−ジメチルアミノピリジン(148mg,1.21mmol)およびTBSCl(1.1g,7.27mmol)を順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣は酢酸エチル100mLおよび水100mLに溶解して、分液した。水相は酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機層は水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール1b(3.0g、黄色固体)を得た。収率81.1%。
1H NMR(400MHz,
CD3OD): δ 7.50 (dd, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.04 (m,
5H), 3.88 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.07
(m, 1H), 3.06 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.53 (m, 4H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

0055

工程2
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール1b(3.0g,4.92mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、0℃に冷却した。60%NaH(984mg,24.6mmol)を添加した。次いで反応混合液を室温に暖め、15分撹拌して、臭化ベンジル(2.95mL,25.6mmol)を添加した。混合液は16時間撹拌した。反応混合液はメタノール5mLを添加した後、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル100mLに溶解して、分液した。有機抽出液は水(50mL×2)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮して、粗標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン1c(4.26g、黄色グリース)を得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。

0056

工程3
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
粗[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]ターシャリィブチル-ジメチル-シラン1c(4.26g、4.92mmol)をメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル(52μL,0.74mmol)を添加した。反応混合液は1時間撹拌した。反応混合液は減圧濃縮し、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール1d(2.3g、黄色グリース)を得た。収率62.2%。
1H NMR(400MHz,
CDCl3): δ 7.35 (m, 13H), 7.20 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.80 (d, 2H), 4.92 (m, 3H),
4.70 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.85 (m, 6H), 3.70 (m,
2H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 0.63 (m, 2H),
0.48 (m, 2H).

0057

工程4
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(0.19mL,2.2mmol)をメチレンクロライド10mLに溶解して、−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシドメチレンクロライド溶液5mLと[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール1d(1.3g,1.7mmol)のメチレンクロライド溶液10mLを滴下した。混合液は−78℃で30分間撹拌した。その後、反応混合液はトリエチルアミン(1.18mL,8.5mmol)を添加した後、室温に暖め1〜2時間撹拌した。反応混合液は、1M塩酸10mLを添加した後、分液した。有機相飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、粗標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド1e(1.3g、無色オイル)を得たが、このものは精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]

0058

工程5
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
粗(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド1e(1.3g,1.7mmol)を1,4−ジオキサン15mLに溶解し、反応混合液に37%ホルムアルデヒド溶液(2.6mL,34mmol)と水酸化ナトリウム(204mg,5.1mmol)の水溶液5.1mLを添加した。反応混合液は70℃で4時間撹拌した後、50℃に冷却して、16時間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水20mLを加えて酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機抽出液飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、飽和食塩水(20mL×3)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。次いで残渣に混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)20mLを加え、水素化ホウ素ナトリウム(130mg,3.4mmol)を添加した。反応混合液は30分間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル(50mL)に溶解し、分液した。有機抽出液は飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、次いで得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール1f(320mg、無色オイル)を得た。収率23.7%。

0059

工程6
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール1f(320mg,0.4mmol)をメチレンクロライド10mLに溶解して−10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(62mL,0.8mmol)を添加した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを添加した後、分液した。水相はジクロロメタン(10mL)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(10mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール1g(230mg、無色オイル)を得た。収率75.3%。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
1H NMR(400MHz,
CDCl3): δ 7.33 (m, 12H), 7.15 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.76
(d, 2H), 4.77 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.83 (m, 3H), 3.70 (m, 4H),
3.38 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)

0060

工程7
(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5R)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール1g(220.3mg,0.29mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)10mLに溶解し、1,2−ジクロロベンゼン(0.34mL,3mmol)とパラジウム/炭素(90mg、10%)を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5R)-5-[4-クロロ-3-[[4-[2-(シクロプロポキシ)エトキシ]フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール1(140mg、白色固体)を得た。収率100%
MS m/z (ESI): 510.2 [M+18]
1H NMR(400MHz,
CD3OD): δ 7.45 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.14
(d, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.83 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.57 (m, 2H),
3.40 (m, 1H), 0.56 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H).

0061

(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン
塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル2a(7.22g,28.45mmol)および1,2-ジフルオロ-3-メトキシ-ベンゼン2b(4.1g,28.45mmol,CN2003468Aの方法に従って調製)をメチレンクロライド50mLに溶解して0℃に冷やし、三塩化アルミニウム(3.4g,25.6mmol)を一度に加えた。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は1M塩酸20mLを加えた後、分液し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。有機抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン2c(5.1g、黄色固体)を得た。収率49.5%。
MS
m/z (ESI): 362.9 [M+18]

0062

工程2
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)オン2c(5.1g,14.1mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)40mLに溶解して0℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム(1.07g,28.2mmol)を一度に添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン10mLを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル(100mL)に溶解して分液した。有機抽出液を水(20mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール2d(5.1g、黄色グリース)を得た。収率99.6%。

0063

工程3
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メタノール2d(5.1g,14.1mmol)をメチレンクロライド40mLに溶解し、トリエチルシラン(6.75mL,42.3mmol)を加えて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(3.57mL,28.2mmol)を滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液20mLを加えた後、分液した。水相はジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン2e(3.55g、白色固体)を得た。収率72.4%
1H NMR(4%00MHz, CDCl3): δ 7.30-7.33 (m,
1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H),
3.92 (s, 3H)

0064

工程4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゼン2e(3.55g,10.2mmol)を混合液(THFとトルエン、v:v=1:2)30mLに溶解して−78℃に冷却し、nBuLiのn−ヘキサン溶液(4.9mL,12.26mmol)を滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(5.24g,11.22mmol,WO2010048358の方法に従って調製)のトルエン(30mL)溶液を添加した。反応混合液は−78℃で3時間撹拌した。その後、反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液30mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩ナトリウム溶液30mLに溶解し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール2g(1.31g、白色固体)を得た。収率27.9%
MS m/z (ESI): 429.1 [M-31]

0065

工程5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール2g(1.31g,2.84mmol)をピリジン15mLに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(70ng,0.57mmol)およびトリメチル−クロロ−シラン(514mg,3.4mmol)を添加した。反応混合液は16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル150mLに溶解し、ピリジン(50mL×2)、水(30mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(30mL)で順次洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール2h(1.63g、淡黄色固体)を得た。収率:100%

0066

工程6
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール2h(1.63g,2.84mmol)をDMF30mLに溶解して0℃に冷やし、60%NaH(570mg,14.2mmol)を添加した。次いで反応混合液を室温に暖めて45分間撹拌した。その後、臭化ベンジル(1.7mL,14.2mmol)を加え、反応混合液を終夜撹拌して反応させた。反応混合液は、メタノール5mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル150mLと水50mLを加え、得られた残渣は分液し、有機抽出液は水(50mL)で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン2i(2.4g、黄色グリース)を得た。収率:100%

0067

工程7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]トリメチルシラン2i(2.4g,2.84mmol)をメタノール20mLに溶解し、塩化アセチル(30μl,0.43mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール2j(1.25g、黄色固体)を収率:60.4%で得た。

0068

工程8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリルをメチレンクロライド5mLに溶解して−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.26mL,3.59mmol)のメチレンクロライド溶液3mLを滴下した。反応混合液は15分間撹拌し、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール2j(1.25g,1.21mmol)のメチレンクロライド溶液5mLを滴下した。反応混合液は40分間撹拌した。トリエチルアミン(1.19mL,8.55mmol)を滴下し、反応混合液を室温に暖めて1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液を1M塩酸5mLで洗浄し、有機抽出液を集めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド2k(1.24g、黄色固体)を得たが、精製することなく次の工程に使用した。

0069

工程9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド2k(1.24g,1.71mmol)を1,4−ジオキサン15mLに溶解し、ホルムアルデヒドの37%−40%水溶液(2.8mL,34.2mmol)および水酸化ナトリウム溶液1.5mL(205mg,5.13mmol)を添加した。反応混合液は終夜70℃で撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLと飽和食塩水15mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド2m(1.29g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に使用した。

0070

工程10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド2m(1.29g,1.71mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:2)15mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(129mg,3.42mmol)を添加した。反応混合液は20分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLと飽和食塩水15mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール2n(520mg、白色固体)を収率:40%で得た。

0071

工程11
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール2n(500mg,0.66mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL,2.62mmol)を滴下した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLで洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール2p(360mg、白色固体)を収率:75.3%で得た。
MS m/z (ESI): 746.2 [M+18]

0072

工程12
(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール2p(350mg,0.48mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)10mLに溶解し、o−ジクロロベンゼン(0.55mL,4.8mmol)とパラジウム/炭素(300mg、10%)を順次添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、シリカゲルでろ過して、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1R,2R,3S,4S,5S)-5-[4-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール2(210mg、白色固体)を得た。収率:95.5%
MS m/z (ESI): 459.1 [M+1]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ
7.42 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (m,
2H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.61 (m, 1H).

0073

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン
2,3−ジフルオロフェノール3a(4g,30.7mmol)をアセトン60mLに溶解し、炭酸カリウム(6.36g,46.1mmol)とヨウ化エチル(3.19mL,39.9mmol)を添加した。反応混合液は70℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル100mLに溶解し、水(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン3b(4.82g、黄色グリース)を得た。収率:99.4%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.95-6.89 (m, 1H),
6.78-6.71 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 1.45 (t, 3H)

0074

工程2
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン
塩化5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイル2a(7.74g,30.5mmol)をジクロロメタン200mLに溶解し、1-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン3b(4.82g,30.5mmol)および三塩化アルミニウム(4.07g,30.5mmol)を添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は2M塩酸100mLを加えた後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水(100mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン3c(8.0g、黄色グリース)を得た。収率:70.2%。
MS m/z (ESI): 376.9 [M+1]

0075

工程3
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノン3c(8.0g,21.3mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)240mLに溶解し、水素化ホウ素カリウム(1.73g,32.0mmol)を氷冷下添加した。反応混合液は室温で16時間撹拌した。次いで、1M塩酸50mLを添加した。応混合液は減圧濃縮し、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール3d(8.0g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0076

工程4
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メタノール3d(8.0g,21.2mmol)を混合液(アセトニトリルとジクロロメタン、v:v=2:1)150mLに溶解し、トリエチルシラン(10.1mL,63.6mmol)および三フッ化ホウ素エーテル(5.3mL,42.4mmol)を添加した。反応混合液は3時間撹拌し、2M水酸化カリウム100mLを添加した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Cを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン3e(5.5g、白色固体)を得た。収率:72.4%
MS m/z (ESI): 360.5 [M+1]
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27 (m,
3H), 6.81-6.76 (dd, 1H), 6.72-6.68 (dd, 1H), 4.17-4.13 (q, 2H), 4.10 (s, 2H),
1.50-1.47 (t, 3H)

0077

工程5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン3e(5.5g、15.3mmol)をTHF20mLに溶解して、−78℃に冷却し、n−BuLiのn−ヘキサン溶液(7.3mL,18.3mmol)を滴下した。反応混合液は−78℃で1時間撹拌した。(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(7.5g,16.1mmol)のTHF溶液30mLを−78℃で添加し、反応混合液は−78℃で2時間撹拌した。0.6Mメタンスルホン酸メタノール溶液(51mL)を添加し、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水(50mL)に溶解し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣を、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール3f(3.05g、白色固体)を得た。収率:45.5%

0078

工程6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール3f(3.0g,6.8mmol)をピリジン30mLに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(166mg,1.36mmol)およびTBSCl(1.23g,8.2mmol)を順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル150mLを添加した。反応混合液は飽和硫酸銅溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール3g(3.75g、白色固体)を得た。収率:99.7%

0079

工程7
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール3g(3.75g,6.8mmol)をDMF30mLに溶解して0℃に冷却し、60%NaH(1.36g,34mmol)を添加した。反応混合液を室温に暖めて45分間撹拌し、ヨウ化テトラメチルアンモニウム(125mg,34mmol)および臭化ベンジル(4.01mL,34mmol)を順次加えた。室温で16時間撹拌し、メタノール10mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル100mLに溶解し、分液した。有機抽出液は水(50mL×2)で洗浄し、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン3h(4.2g、無色グリース)を得た。収率:75.0%

0080

工程8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル-メトキシ]シラン3h(4.7g,5.46mmol)をメタノール50mLに溶解し、塩化アセチル(80mg,0.82mmol)を添加した。反応混合液は室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール3i(2.5g、黄色グリース)を得た。収率:61.4%

0081

工程9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(0.37mL,4.37mmol)をジクロロメタン20mLに溶解して、−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(0.5mL,7.05mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)と[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール3i(2.5g,3.36mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を順次滴下した。混合液は−78℃で30分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン(2.33mL,16.8mmol)を添加して、室温に暖め、16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸15mLを添加した後、分液した。有機相は飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド3j(2.4g、黄色グリース)を得た。収率:96.0%

0082

工程10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド3j(2.4g,3.23mmol)を1,4−ジオキサン20mLに溶解し、37%ホルムアルデヒド溶液5mLおよび1M水酸化ナトリウム溶液13mLを添加した。反応混合液は終夜70℃で21時間撹拌した。次いで、反応混合液は飽和食塩水20mLを加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド3k(1.6g、黄色グリース)を得た。収率:64.0%

0083

工程11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド3k(1.6g,2.1mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=2:5)15mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(78mg,4.2mmol)を添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール3m(1.0g、黄色グリース)を収率:62.5%で得た。

0084

工程12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール3m(1.0g,1.29mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.19mL,2.58mmol)を添加した。反応混合液は4時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール3n(500mg、黄色グリース)を収率:52.1%で得た。
MS m/z (ESI): 760.3 [M+18]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.37-7.30 (m,
13H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H),
4.93-4.90 (m, 2H), 4.79-4.56 (m, 4H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 4H),
3.83-3.49 (m, 5H), 1.33 (t, 3H)

0085

工程13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール3n(550mg,0.74mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)20mLに溶解し、o−ジクロロベンゼン(0.84mL,7.4mmol)とパラジウム/炭素(300mg、10%)を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール3(160mg、白色固体)を得た。収率:45.7%
MS m/z (ESI): 472.2 [M+1]
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43-7.37 (m, 3H),
6.80-6.76 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 5H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 4H),
1.34 (t, 3H)

0086

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
1−エトキシ−2−フルオロ−ベンゼン
2−フルオロフェノール4a(6.7g,60mmol)をアセトン66mLに溶解し、ヨウ化エチル(6.3mL,78mmol)と炭酸カリウム(12.4g,90mmol)を添加した。反応混合液はオイルバスで5時間リフラックスした。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと水60mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物1−エトキシ−2−フルオロ−ベンゼン4b(6.9g、赤色グリース)を得た。収率:82.1%
MS m/z (ESI): 280.2 [2M+1]

0087

工程2
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン
塩化5−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル2a(12.4g,48.8mmol)および1−エトキシ−2−フルオロ−ベンゼン4b(6.84g,48.8mmol)をジクロロメタン100mLに溶解して0℃に冷やし、三塩化アルミニウム(5.86g,44mmol)を一度に添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は2M塩酸20mLを氷冷下滴下して、分液した。水相はジクロロメタン30mLで抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン4c(12.7g、黄色固体)を得た。収率:72.6%。
MS m/z (ESI): 358.9 [M+1]

0088

工程3
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノン4c(12.7g,35.5mmol))を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)100mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(2.68g,70mmol)を氷冷下一度に添加した。反応混合液は室温に暖め、30分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン15mLを加え、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル150mLに溶解し、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール4d(12.7g、橙色グリース)得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0089

工程4
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メタノール4d(12.7g,35.3mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、トリエチルシリカン(16.9mL,106mmol)を添加し、三フッ化ホウ素エーテル(8.95mL,70.6mmol)を滴下した。反応混合液は3時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン4e(10g、淡黄色グリース)を得た。収率:82.4%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m,
3H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.49 (t, 3H)

0090

工程5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-1-エトキシ-2-フルオロ-ベンゼン4e(7.36g,21.4mmol)をTHF30mLに溶解して−78℃に冷却し、nBuLiのn−ヘキサン溶液(10.27mL,25.7mmol)を滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(11g,23.6mmol)のTHF溶液(20mL)を添加し、反応混合液は−78℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合液はメチルスルホン酸2.8mLとメタノール71mLを加えて室温に暖め、16時間撹拌した。反応混合液は飽和炭酸ナトリウム溶液100mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣は飽和塩化ナトリウム溶液50mLに溶解し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール4f(5.7g、白色固体)を得た。収率:58.3%
1H NMR(400MHz,
CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.95-6.87 (m,
3H), 4.08-4.07 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H),
3.45-3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)

0091

工程6
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール4f(5.7g,12.5mmol)をピリジン50mLに溶解し、TBSCl(2.26g,15mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(305mg,2.5mmol)を順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLに溶解し、飽和硫酸銅溶液(50mL×3)で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール4g(7.14g、無色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0092

工程7
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル (ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール4g(7.14g,12.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド100mLに溶解し、60%NaH(2.5g,62.5mmol)を氷冷下添加した。反応混合液を室温に暖め、40分間撹拌した。反応混合液は臭化ベンジル(7.5mL,62.5mmol)を加え、16時間撹拌した。次いで、メタノール20mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLと水50mLに溶解し、分液した。水相は酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出液は水(50mL)、次いで飽和食塩水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン4h(10.5g、黄色グリース)を得た。収率:99.8%

0093

工程8
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチルシラン4h(10.52g,12.5mmol)をメタノール50mLに溶解し、塩化アセチル(0.13mL,1.9mmol)を滴下した。反応混合液は1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール4i(7.6g、黄色グリース)を得た。収率:83.6%

0094

工程9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(1.17mL,13.6mmol)をジクロロメタン20mLに溶解して、−78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(1.56mL,21.9mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)と[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール4i(7.6g,10.45mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)を滴下した。反応混合液は−78℃で30分間撹拌した。反応混合液は、トリエチルアミン(7.25mL,52.3mmol)を添加して、室温に暖め、2時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸50mLを添加した後、分液した。有機抽出液は飽和食塩水(50mL×2)で洗浄した。水相はジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド4j(7.58g、無色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0095

工程10
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド4j(7.6g,10.45mmol)を1,4−ジオキサン80mLに溶解し、37%ホルムアルデヒド溶液15.8mLおよび水酸化ナトリウム溶液(31.35mL,31.35mmol)を順次添加した。反応混合液は70℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和食塩水50mLを加えて、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド4k(7.9g、無色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0096

工程11
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド4k(7.9g,10.45mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=2:3)50mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(794mg,20.9mmol)を添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液に少量のアセトンを添加して減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール4m(1.11g、無色グリース)を収率:14.1%で得た。

0097

工程12
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタンo-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール4m(1.11g,1.46mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、−10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.23mL,3mmol)を添加した。反応混合液を温め、2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加えて分液した。水相はジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール4n(830mg、無色グリース)を得た。収率:78.3%
MS m/z (ESI): 742.3 [M+18]

0098

工程13
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール4n(830mg,1.14mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)20mLに溶解し、o−ジクロロベンゼン(1.3mL,11.4mmol)とパラジウム/炭素(500mg、10%)を添加した。反応混合液は水素で3回置換して3時間撹拌し、ろ過した。次いで反応混合液は少量の酢酸エチルを添加した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[(4-エトキシ-3-フルオロ-フェニル)メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール4(420mg、白色固体)を得た。収率:81.0%
MS m/z (ESI): 472.2 [M+18]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.47 (s, 1H),
7.42-7.35 (m, 2H), 6.95-6.87 (m, 3H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 4H),
3.85-3.70 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 1.37 (t, 3H)

0099

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン
塩化5−ブロモ−2−クロロ−ベンゾイル2a(10.8g,42.5mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、2,3−ジヒドロベンゾフラン5a(5.11g,42.5mmol)を添加し、三塩化アルミニウム(6.8g,51.0mmol)を一度に添加した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン5b(10.47g、白色固体)を得た。収率:72.9%。
MS m/z (ESI): 339.0 [M+1]
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H),
7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.68
(t, 2H), 3.26 (t, 2H)

0100

工程2
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノン5b(10.47g,31.0mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)100mLに溶解して0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.35g,62.0mmol)を一度に添加した。反応混合液は0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合液にアセトン20mLを添加して減圧濃縮した。得られた残渣は酢酸エチル250mLに溶解し、分液した。有機抽出液を水(100mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール5c(10.5g、淡黄色グリース)を収率:99.7%で得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H),
7.34 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.05
(s, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.27 (s, 1H)

0101

工程3
5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール5c(10.5g,30.9mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、トリエチルシラン(14.8mL,92.7mmol)を添加し、三フッ化ホウ素エーテル(7.8mL,61.8mmol)を滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン5d(10.0g、淡黄色グリース)を得た。収率:100%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.29-7.21 (m,
3H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.18
(t, 2H)

0102

工程4
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
5-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン5d(10.0g,30.9mmol)を混合液(THFとトルエン、v:v=1:2)90mLに溶解して−78℃に冷却し、nBuLiのn−ヘキサン溶液(14.83mL,37.1mmol)を滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(15.87g,33.9mmol)のトルエン溶液(90mL)を添加し、反応混合液を−78℃で3時間撹拌した。反応混合液は、0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液(103mL)を添加し、16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液100mLを加えた後、減圧濃縮した。残渣に飽和塩化ナトリウム溶液50mLを添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール5e(6.3g、白色固体)を得た。収率46.7%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.53 (d, 1H),
7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.48 (t,
2H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.44-3.39 (m,
1H), 3.11 (dd, 3H), 3.07 (s, 3H)

0103

工程5
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール5e(6.3g,14.44mmol)をピリジン60mLに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(353mg,2.89mmol)とtert-ブチル-ジメチル-クロロ-シラン(2.61g,17.32mmol)を順次添加した。反応混合液は16時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣は酢酸エチル200mLに溶解し、分液した。有機抽出液は、水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール5f(7.96g、淡黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0104

工程6
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール5f(7.96g,14.4mmol)をDMF80mLに溶解して0℃に冷却し、60%NaH(2.89g,72.21mmol)を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて15分間撹拌した。さらに、臭化ベンジル(8.58mL,72.21mmol)を添加し、反応混合液を16時間撹拌した。メタノール10mLを加えた後、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル200mLを加えて反応混合液を水(50mL×2)で洗浄し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン5g(11.86g、黒色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0105

工程7
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]tert-ブチル-ジメチル- メトキシ]シラン5g(11.86g,14.4mmol)をメタノール100mLに溶解し、塩化アセチル(152μL,2.17mmol)を添加した。反応混合液を1時間撹拌して、減圧濃縮し、、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール5h(9.0g、黄色液体)を得た。収率88.1%

0106

工程8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(0.76mL,8.91mmol)をメチレンクロライド10mLに溶解して、−78℃に冷却し、混合液(メチレンクロライドとジメチルスルホキシド、v:v=10:0.85)10mLを滴下した。反応混合液は15分間撹拌した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール5h(4.2g,5.94mmol)のメチレンクロライド溶液25mLを滴下し、反応混合液を40分間撹拌した。反応混合液は、室温に暖め、トリエチルアミン(4.29mL,29.69mmol)を滴下して、2時間撹拌した。次いで、反応混合液は、1M塩酸35mLを添加した後、分液し、有機抽出液を飽和食塩水(35mL×2)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド5i(4.19g、淡黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0107

工程9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド5i(4.19g,5.9mmol)を1,4−ジオキサン45mLに溶解し、37%ホルムアルデヒド溶液9.6mLを加え、1M水酸化ナトリウム溶液17.82mLを滴下した。反応混合液は70℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮して、酢酸エチル100mLと飽和食塩水50mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド5j(4.36g、淡黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0108

工程10
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド5j(4.36g,5.93mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)50mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.45g,11.9mmol)を添加した。反応混合液は30分間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール5k(1.26g、白色固体)を収率:28.8%で得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.53 (dd, 1H),
7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 8H), 7.04-7.02 (m,
2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.90-4.79 (m, 4H), 4.73 (d, 1H),
4.54 (d, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.20 (t, 1H), 4.10-4.00 (m, 5H), 3.88 (dd, 2H),
3.74 (d, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H)

0109

工程11
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール5k(1.2g,1.63mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5mL,6.52mmol)を滴下した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール5m(580mg、白色固体)を収率:50.4%で得た。
MS m/z (ESI): 722.3 [M+18]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.48-7.39 (m,
3H), 7.35-7.23 (m, 10H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84
(d, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.83 (d, 4H), 4.44 (t, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.07-4.00 (m,
3H), 3.95 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.56 (d,
1H), 3.01 (t, 2H)

0110

工程12
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ
[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール5m(100mg,0.14mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)5mLに溶解し、o−ジクロロベンゼン(208mg,1.42mmol)とパラジウム/炭素(10mg、10%)を添加した。反応混合液は水素で3回置換して1.5時間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は展開溶媒系Aを用いて薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ [3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール5(58mg、白色固体)を得た。収率:93.5%
MS m/z (ESI): 435.1 [M+1]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ
7.47 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.50
(t, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H),
3.62-3.56 (m, 2H), 3.15 (t, 2H)

0111

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
N−メチル−N−メトキシアミン塩酸塩(3.41g,35mmol)を塩化メチレン140mLに溶解した。トリエチルアミン(14.6mL,105mmol)を添加し、反応混合液を10分間撹拌した。次いで、5−ブロモ−2−クロロ−安息香酸6a(8.24g,35mmol)とビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホン酸クロリド(10.69g,42mmol)を順次加えて、反応混合液を16時間撹拌した。次いで、反応混合液に水120mLを加えて酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機抽出液は飽和食塩水(60mL)で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド6b(7.50g、淡黄色固体)を得た。収率76.9%
MS m/z (ESI): 280.0 [M+1]
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.46-7.44 (m,
2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)

0112

工程2
1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
トリフルオロメトキシベンゼン6c(11.35g,70mmol)を液体臭素3.57mLに溶解し、鉄(0.24g)を添加した。反応混合液は100℃で16時間撹拌した。ジクロロメタン450mLを添加し、有機抽出液は、6M塩酸(140mL)、10%亜硫酸水素ナトリウム溶液(140mL)および飽和食塩水(140mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン6d(14.1g、黄色固体)を得た。収率83.8%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54-7.50 (m,
2H), 7.11-7.09 (m, 2H)

0113

工程3
1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
マグネシウム(0.12g,5mmol)およびヨウ素(I2,触媒量)を反応フラスコに入れ、1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン6d(1.2g,5mmol)のTHF溶液(5mL)を滴下した。反応混合液を1時間リフラックスして、標題化合物1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン6e(1.32g)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0114

工程4
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン
5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド6b(5.16g,18.5mmol)をTHF50mLに溶解し、1-ブロモ-マグネシウム-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン6e(13.21g,49.8mmol)を滴下した。反応混合液は2時間撹拌した。次いで、反応混合液に飽和食塩水200mL,水200mLおよびを酢酸エチル150mL加えて、分液した。水相は酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(200mL)で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン6f(4.08g、淡黄色固体)を得た。収率58.1%
MS m/z (ESI): 380.9 [M+1]
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.88-7.84 (m,
2H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H)

0115

工程5
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノン6f(4.35g,11.5mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)40mLに溶解して0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.87g,23.0mmol)を一度に添加した。反応混合液は0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合液はアセトン10mLを添加した後、減圧濃縮した。反応混合物に酢酸エチル100mLと水50mLを加えて分液し、有機抽出液は飽和食塩水(50mL×2)で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール6g(4.4g、淡黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H),
7.43-7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 (t, 3H), 6.16 (s, 1H)

0116

工程6
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール6g(4.37g,11.5mmol)をメチレンクロライド35mLに溶解し、トリエチルシラン(5.49mL,34.4mmol)を加えて、三フッ化ホウ素エーテル(2.9mL,22.9mmol)を滴下した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを加え、分液した。水相はジクロロメタン(25mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Cを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン6h(3.0g、無色グリース)を得た。収率71.6%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m,
2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.06 (s, 2H)

0117

工程7
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン6h(2.33g,6.38mmol)を混合液(THFとn−ヘキサン、v:v=1:3)40mLに溶解して−78℃に冷却し、nBuLiのn−ヘキサン溶液(3.83mL,9.57mmol)を滴下した。−78℃で1.5時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(4.47g,9.57mmol)の混合液(THFとn−ヘキサン、v:v=1:3)溶液(30mL)を滴下し、反応混合液を−78℃で2時間撹拌した。反応混合液に0.6Mメタンスルホン酸のメタノール溶液(32mL)を添加し、室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は、飽和炭酸ナトリウム溶液150mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣は、溶出系Aを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール6i(1.38g、白色固体)を得た。収率45.2%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.61
(d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.17 (d, 2H),
4.23-4.12 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.95-3.59 (m, 2H),
3.47-3.42 (m, 1H), 3.10 (s, 3H)

0118

工程8
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール6i(1.33g,2.78mmol)をピリジン12mLに溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(67.93mg,0.55mmol)とTBSCl(0.50g,3.34mmol)を順次添加した。反応混合液は16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル75mLと水75mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール6j(1.60g、白色固体)を得た。収率97.6%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ
7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.17 (s,
2H), 4.04 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.09 (s,
3H)

0119

工程9
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール6j(1.60g,2.69mmol)をDMF15mLに溶解して0℃に冷却し、60%NaH(0.54g,13.5mmol)を添加した。次いで、反応混合液を室温に暖めて15分間撹拌し、臭化ベンジル(1.6mL,13.5mmol)を添加した。反応混合液を16時間撹拌し、メタノール5mLを加えて、反応混合液を減圧濃縮した。次いで、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(50mL×2)で洗浄した。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン6k(2.32g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0120

工程10
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン6k(2.32g,2.69mmol)をメタノール12mLに溶解し、塩化アセチル(16μL,0.40mmol)を添加した。反応混合液を1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール6m(1.22g、淡黄色グリース)を得た。収率60.7%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.54-7.52 (m,
2H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.22 (m, 13H), 7.18 (d, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H),
4.91-4.85 (m, 3H), 4.75 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17-4.09 (m, 3H), 4.00 (d, 1H),
3.94-3.83 (m, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H)

0121

工程11
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(0.21mL,2.45mmol)をジクロロメタン5mLに溶解して、−78℃に冷却した。反応混合液は、ジメチルスルホキシド(0.24mL,3.26mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を添加して15分間撹拌した。次いで、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール6m(1.22g,1.63mmol)のジクロロメタン溶液10mLを添加し、反応混合液を40分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン(1.18mL,8.15mmol)を添加して、1.5時間撹拌し、1M塩酸10mLを添加して、分液した。有機抽出液は飽和食塩水(10mL×2)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド6n(1.21g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0122

工程12
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド6n(1.21g,1.63mmol)を1,4−ジオキサン12mLに溶解し、37%ホルムアルデヒド溶液2.65mLを加え、1M水酸化ナトリウム溶液4.89mLを滴下した。反応混合液は70℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和食塩水30mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド6p(1.27g、淡黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0123

工程13
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド6p(1.27g,1.63mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.12g,3.26mmol)を一度に添加した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、酢酸エチル30mLを加えて分液した。有機抽出液は飽和食塩水(15mL×2)で洗浄して、合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール6q(400mg、白色固体)を得た。収率31.5%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ
7.58 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 13H), 7.16 (d, 2H),
7.11-7.06 (m, 4H), 4.92 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.27-4.22 (m,
2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.77 (d, 1H),
3.65-3.60 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)

0124

工程14
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール
[(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール6q(400mg,0.51mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.15mL,2.05mmol)を添加した。反応混合液は1.5時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール6r(290mg、白色固体)を収率:76.1%で得た。
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6): δ 7.59 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.34-7.15 (m,
17H), 6.83 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 4.81-4.74 (m, 4H), 4.32 (d, 1H), 4.11-4.08
(m, 3H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.79-3.71 (m, 3H), 3.59
(dd, 1H), 3.52 (d, 1H)

0125

工程15
(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール
[(1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-トリベンジルオキシ-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル]メタノール6r(150mg,0.20mmol)を混合液(THFとMeOH、v:v=1:1)10mLに溶解し、o−ジクロロベンゼン(0.23mL,2mmol)とパラジウム/炭素(60mg、10%)を添加した。反応混合液は水素で3回置換して1時間撹拌した。次いで、反応混合液をろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Eを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1-(ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール6(82mg、白色固体)を得た。収率:86.0%
MS m/z (ESI): 477.1 [M+1]
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.54 (d, 1H),
7.46-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.17 (d, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.80
(d, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H)

0126

(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-1- (ヒドロキシメチル)-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2,3,4-トリオール






工程1
4-メチルベンゼンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル
2,2,2-トリフルオロエタノール7a(7.2mL,100mmol)をジクロロメタン300mLに溶解し、トリエチルアミン(28mL,200mmol)を添加した。反応混合液は0℃に冷却した。塩化p−トルエンスルホニル(TsCl)(30g,150mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)を滴下した後、反応混合液を室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液に水100mLを加え、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機抽出液は、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-メチルベンゼンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル7b(25g、無色液体)を得た。収率98.4%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.88-7.76 (m,
2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)

0127

工程2
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン
4-[(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メチル]フェノール7c(14.5g,48.7mmol,WO2009026537記載の方法に従って調製)をDMF300mLに溶解し、炭酸セシウム(31.7g,97.5mmol)を添加した。反応混合液は10分間撹拌した。反応混合液は、2,2,2-トリフルオロエチル-4-メチルベンゼンスルホナート7b(12.4g,48.7mmol)を添加した後、80℃で8時間撹拌した。次いで、反応混合液はろ過し、少量の酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は、水100mLおよび飽和食塩水50mLを加え、分液した。水相は酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(100mL)で洗浄し、合わせて、濃縮した。得られた残渣は、溶出系Bを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン7d(7.26g、白色固体)を得た。収率:39.2%
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.32 (s, 1H),
7.30-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.06 (s,
2H)

0128

工程3
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
4-ブロモ-1-クロロ-2-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]ベンゼン7d(6.15g,16.2mmol)を混合液(THFとn−ヘキサン、v:v=2:3)150mLに溶解して−78℃に冷却し、nBuLiのn−ヘキサン溶液(10mL,24.3mmol)を滴下した。、反応混合液は−78℃で1時間撹拌した後、(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリス(トリメチルシリルオキシ)-6-(トリメチルシリルオキシメチル)テトラヒドロピラン-2-オン2f(8.32g,17.8mmol)のn−ヘキサン溶液(35mL)を滴下した。次いで、反応混合液を−78℃で2時間撹拌し、メタノール50mLとメタンスルホン酸3.2mLを添加した。反応混合液は室温に暖めて16時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液30mLと水10mLを加えた後、分液した。水相は酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(20mL)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール7e(3.93g、白色固体)を得た。収率49.2%
1H NMR(400MHz, CD3OD):
δ 7.57 (d, 1H),
7.49 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.99-6.88 (m, 2H), 4.49 (q, 2H),
4.19-4.01 (m, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.89-3.71 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H),
3.49-3.39 (m, 1H), 3.14-3.04(s, 3H)

0129

工程4
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6- (ヒドロキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール7e(3.8g,7.71mmol)をDMF100mLに溶解し、DMAP(188mg,1.54mmol)、TBSCl(1.39g,9.25mmol)およびピリジン(50mL)を順次添加して、反応混合液は36時間撹拌した。次いで、反応混合液は減圧濃縮し、水150mLを加えて分液した。水相は酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(30mL)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール7f(2.94g、黄色グリース)を得た。収率62.8%
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6): δ 7.94 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),
7.35-7.28 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.01-6.90(m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.84-4.74
(m, 2H), 4.68 (q, 2H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.73 (dd, 1H), 3.60-3.46 (m, 1H),3.42
(ddd, 1H), 3.14 (td, 1H), 2.92 (s, 3H), 0.05-0.02 (m, 3H)

0130

工程5
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン
(2S,3R,4S,5S,6R)-6-[(tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシメチル]-2-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-メトキシ-テトラヒドロピラン-3,4,5-トリオール7f(2.90g,4.78mmol)をDMF70mLに溶解して0℃に冷却し、60%NaH(955mg,23.9mmol)を添加した。反応混合液を室温に暖めて1時間撹拌し、臭化ベンジル(3.0mL,23.9mmol)を添加した。3時間撹拌した後、メタノール5mLおよび水10mLを添加した。反応混合液は、水100mLおよび飽和食塩水30mLを添加して分液した。水相は酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機抽出液は飽和食塩水(30mL)で洗浄して合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル -シラン7g(4.60g、淡黄色液体)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0131

工程6
[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール
[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メトキシ]tert-ブチル-ジメチル-シラン7g(4.19g,4.78mmol)をメタノール30mLに溶解し、塩化アセチル(51μL,0.72mmol)を添加した。反応混合液を1時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣は、溶出系Dを用いてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、標題化合物[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール7h(1.1g、白色グリース)を得た。収率30.1%
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6): δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.28-7.16
(m, 9H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.01 (dd, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.91-4.73 (m, 4H),
4.73-4.58 (m, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.17-3.87 (m, 4H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.53
(dd, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.08-2.86 (m, 3H)

0132

工程7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
塩化オキサリル(0.61mL,1.87mmol)をジクロロメタン5mLに溶解して、−78℃に冷却して、ジメチルスルホキシド(0.2mL,2.88mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を滴下した。反応混合液は15分間撹拌し、[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-イル]メタノール7h(1.10g,1.44mmol)のジクロロメタン溶液10mLを添加し、40分間撹拌した。次いで、反応混合液は室温に暖め、トリエチルアミン(1.0mL,7.21mmol)を滴下して、3時間撹拌した。次いで、反応混合液は1M塩酸5mLを添加して、分液し、水相は酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド7i(1.06g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

0133

工程8
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド7i(1.06g,1.39mmol)を1,4−ジオキサン20mLに溶解し、37%ホルムアルデヒド溶液2.3mLおよび2.9M水酸化ナトリウム4mLを添加した。反応混合液は70℃で25時間撹拌した。次いで、反応混合液を減圧濃縮し、水20mLと飽和食塩水10mLを添加した。反応混合液は酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリベンジルオキシ-6-[4-クロロ-3-[[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル]フェニル]-2-(ヒドロキシメチル)-6-メトキシ-テトラヒドロピラン-2-カルボアルデヒド7j(1.1g、黄色グリース)を得たが、精製することなく次の工程に直接使用した。

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