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技術 乾燥粉末薬物送達システムおよび方法

出願人 マンカインドコーポレイション
発明者 スマットニー、チャドシーアダモ、ブノアポリドロ、ジョンエムキンゼイ、ピースペンサーオーバーフィールド、デニスサヒ、カールビリングス、クリスティンマリーノ、マークティー
出願日 2011年6月21日 (8年0ヶ月経過) 出願番号 2013-516701
公開日 2013年8月1日 (5年11ヶ月経過) 公開番号 2013-530756
状態 特許登録済
技術分野 治療用噴霧、吸入、呼吸装置 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 流動管路 配置合わせ 空気導管内 分配形態 測定開始トリガ カップ状構造 流動導管 粉末堆積物
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

呼吸駆動式乾燥粉末吸入器、および乾燥粉末製剤送達するためのカートリッジを含む、への薬物送達システムを開示する。吸入器およびカートリッジは、例えばジケトピペラジンと、例えば糖尿病および/または肥満のような内分泌性疾患に挙げられる、疾患および不調治療のための、インシュリンおよびグルカゴン様ペプチド(1)のような有機分子ペプチドおよびタンパク質を含む活性成分とを備えている薬物送達製剤を用いて提供され得る。

概要

背景

活性成分循環内に導入する疾患治療のための薬物送達システムは、非常に数が多く、経口、経皮吸入、皮下および静脈内投与を含む。吸入により送達される薬物は、典型的には、噴射剤を用いて空気中の大気圧に対し陽圧を使用して送達される。そのような薬物送達システムは、薬物を、エアロゾルとして、霧状として、または気化させて送達する。最近では、肺組織への薬物送達が、乾燥粉末吸入器を用いて達成された。乾燥粉末吸入器は、呼吸により駆動させることができ、または呼吸を動力として動かすこともできる。また、乾燥粉末吸入器は、担体における薬物粒子を、空気の流れの中に引き込まれる微細乾燥粉末とし、患者に吸入させ薬物を送達させることができる。乾燥粉末吸入器を使用して送達させる薬物は、もはや肺疾患治療のためのものではなく、全身の循環においても取り入れることができ、限定はされないが、糖尿病および肥満を含む多くの状態の治療のために使用可能である。

薬剤へ送達させるために使用される乾燥粉末吸入器は、粉末製剤の用量システムを含んでおり、通常、バルク供給におけるものか、または、硬質ゼラチンカプセルもしくはブリスターパックのような単位用量区画において入れられた個々の用量で測定されたもののいずれかである。バルク容器には、吸入直前粉末から単回単位用量を分離するため、患者により操作される測定システムを備えている。投薬再現性には、薬物製剤が均一であること、および、当該投与量の一貫性があり、その結果再現性が得られるように患者に送達することが必要である。そのため、理想的には、投薬システムは、患者がその用量を服用する際の吸気動作の間において、効果的に製剤の全てを完全に放出するように作動する。しかし、再現性を有する投薬を実現することができる限り、完全な放出は一般的には不要である。粉末製剤の流動特性、ならびに、この点に関する長期間での物理的および機械的安定性は、単回単位用量区画の場合よりも、バルク容器の場合に極めて重要である。なお、良好な防湿は、ブリスターのような単位用量区画を以て、より容易に実現することが可能である。しかし、ブリスターを製造するために使用されている材料は薬物区画内に空気を流入させ、その後、長期間保存されると、製剤は存続能を失い得る。さらに、吸入により薬剤を送達するためにブリスターを使用する乾燥粉末吸引器は、ブリスターのフィルム穿孔または剥離のための空気導管構築の変動により、肺への用量送達が一貫性を持たなくなる可能性がある。

当該技術分野における乾燥粉末吸入器は、カートリッジまたはカプセル内において、粉末製剤を解凝集することにより、吸気動作の間に薬剤粒子または適切な吸入プルームを発生させることができる。吸入の間に吸入器マウスピースから放出される微細粉末の量は、例えば、粉末製剤における粒子間の力、およびそれらの粒子を吸入に適するように分離させる吸入器の効率に大きく依存する。肺循環を経ての薬物送達の利益は多数あり、動脈循環系への迅速な流入、肝臓代謝による薬物劣化の回避、容易な使用、すなわちその他の投与経路による投与の際の不快感がないことが含まれる。

肺送達のために開発された乾燥粉末吸入器の製品は、実用性が乏しいこと、および/または製造の費用のために、未だ限られた成果しか挙げられていない。従来技術の吸入器においては、デバイス耐久性欠如、投薬の一定性、装置の不便性、解凝集性の乏しさ、推進薬の使用での粉末の送達、および/または患者コンプライアンス欠けることが、根強い問題のいくつかとしてみられる。そのため、本発明者らは、一貫した粉末送達特性を有し、不快感なく簡易に使用することができ、患者コンプライアンスを良好にできる個別の吸入器構成を有する吸入器の設計、および製造の必要性について認識した。

概要

呼吸駆動式の乾燥粉末吸入器、および乾燥粉末製剤を送達するためのカートリッジを含む、肺への薬物送達システムを開示する。吸入器およびカートリッジは、例えばジケトピペラジンと、例えば糖尿病および/または肥満のような内分泌性疾患に挙げられる、疾患および不調の治療のための、インシュリンおよびグルカゴン様ペプチド(1)のような有機分子ペプチドおよびタンパク質を含む活性成分とを備えている薬物送達製剤を用いて提供され得る。

目的

本発明の吸入システムは、吸入器が一貫性を有し変形できない空気導管の幾何学的形状を備えているので、繰り返し使用した後でも、効果的で一貫した粉末薬物の吸入器からの放出を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

a)マウスピースと、b)容器ハウジングと、c)少なくとも1つの剛性空気導管とを備え、約75%より多い量の乾燥粉末が、単回吸入における粉末粒子として前記容器ハウジング内に適合された容器から放出されるよう構成されており、前記マウスピースを通る単回吸入が、2秒以内において約2kPaのピーク吸気圧力を生じさせる場合、放出された粉末粒子は、約5ミクロンより小さい体積メジアン幾何学直径を有する、乾燥粉末吸入器

請求項2

毎分約0.065(√kPa)/リットルから毎分約0.200(√kPa)/リットルの範囲の空気流動抵抗値を有する、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項3

前記乾燥粉末は送達のための製剤であり、約1mgから約30mgの量の乾燥粉末を備えている、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項4

前記乾燥粉末は、ジケトピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項5

前記ジケトピペラジンは、式2,5−ジケト−3,6−ビス(N−X−4−アミノブチルピペラジンで示され、Xは、フマリルスクシニルマレイルおよびグルタリルからなる群から選択される、請求項4に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項6

前記ジケトピペラジンは、(ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケト−ジケトピペラジンである、請求項5に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項7

前記乾燥粉末は、薬物または活性剤を含む、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項8

前記活性剤は、内分泌ホルモンである、請求項7に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項9

前記乾燥粉末は、ペプチドポリペプチドもしくはこれらの断片、有機分子または核酸分子を含む、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項10

前記ペプチドは、インシュリングルカゴングルカゴン様ペプチド−1、副甲状腺ホルモンオキシトシンオキシントモジュリンペプチドYYエキセンジン、これらの類似体またはこれらの断片である、請求項9に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項11

前記有機小分子は、血管拡張物質血管収縮神経物質神経伝達物質アゴニストまたは神経伝達物質アンタゴニストである、請求項9に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項12

前記単回吸入は、1秒以内における圧力対時間曲線から、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒の曲線下面積(AUC)を生じさせる、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項13

前記容器は、前記容器ハウジング内部に一体化しており、乾燥粉末が充填されている、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項14

吸入器は、容器を含んでいない、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項15

前記容器は、吸入器から分離して提供され、乾燥粉末が充填されている、請求項1に記載の乾燥粉末吸入器。

請求項16

毎分約0.065(√kPa)/リットルから毎分約0.200(√kPa)/リットルの範囲の空気流動抵抗値を有する乾燥粉末吸入器を提供し、乾燥粉末の用量を含ませる工程と、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達する十分な力を適用する工程と、吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)において、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒における曲線下面積を生じさせる工程であって、前記乾燥粉末の用量の75%より大きい量が粉末粒子として前記吸入器から放射または放出される工程と、を備える、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用する、乾燥粉末の送達方法。

請求項17

前記乾燥粉末は、肺送達のための製剤であり、約1gから約30gの前記乾燥粉末の量を含んでいる、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記乾燥粉末は、ジケトピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項17に記載の方法。

請求項19

前記ジケトピペラジンは、式3,6−ビス(N−X−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジンで示され、Xはフマリル、スクシニル、マレイルおよびグルタリルからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。

請求項20

前記ジケトピペラジンは、ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケト−ジケトピペラジンである、請求項19に記載の方法。

請求項21

乾燥粉末製剤は、薬物、または、有機小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質もしくは核酸分子からなる群から選択される活性剤を含む、請求項16に記載の方法。

請求項22

前記有機小分子は、血管作用剤神経伝達アゴニスト、神経伝達アンタゴニストまたはステロイド分子である、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記乾燥粉末製剤はフマリルジケトピペラジン微小粒子を含み、当該フマリルジケトピペラジン微小粒子は、前記乾燥粉末吸入器から放出された際に、約2μmから8μmの範囲の体積メジアン幾何学直径(VMGD)、および、4μmよりも小さい幾何標準偏差を有していることが測定される、請求項20に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2010年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/411,775号、および2010年6月21日に出願された米国仮特許出願第61/357,039号の利益を主張するものであり、これらの全体の開示を参照によりここに組み込む。

0002

本発明は、疾患または不調治療において肺管および肺循環に薬物を送達させるための、乾燥粉末吸入器カートリッジおよび医薬品組成物を含む乾燥粉末吸入システムに関する。

背景技術

0003

活性成分循環内に導入する疾患治療のための薬物送達システムは、非常に数が多く、経口、経皮吸入、皮下および静脈内投与を含む。吸入により送達される薬物は、典型的には、噴射剤を用いて空気中の大気圧に対し陽圧を使用して送達される。そのような薬物送達システムは、薬物を、エアロゾルとして、霧状として、または気化させて送達する。最近では、肺組織への薬物送達が、乾燥粉末吸入器を用いて達成された。乾燥粉末吸入器は、呼吸により駆動させることができ、または呼吸を動力として動かすこともできる。また、乾燥粉末吸入器は、担体における薬物粒子を、空気の流れの中に引き込まれる微細乾燥粉末とし、患者に吸入させ薬物を送達させることができる。乾燥粉末吸入器を使用して送達させる薬物は、もはや肺疾患治療のためのものではなく、全身の循環においても取り入れることができ、限定はされないが、糖尿病および肥満を含む多くの状態の治療のために使用可能である。

0004

薬剤へ送達させるために使用される乾燥粉末吸入器は、粉末製剤の用量システムを含んでおり、通常、バルク供給におけるものか、または、硬質ゼラチンカプセルもしくはブリスターパックのような単位用量区画において入れられた個々の用量で測定されたもののいずれかである。バルク容器には、吸入直前粉末から単回単位用量を分離するため、患者により操作される測定システムを備えている。投薬再現性には、薬物製剤が均一であること、および、当該投与量の一貫性があり、その結果再現性が得られるように患者に送達することが必要である。そのため、理想的には、投薬システムは、患者がその用量を服用する際の吸気動作の間において、効果的に製剤の全てを完全に放出するように作動する。しかし、再現性を有する投薬を実現することができる限り、完全な放出は一般的には不要である。粉末製剤の流動特性、ならびに、この点に関する長期間での物理的および機械的安定性は、単回単位用量区画の場合よりも、バルク容器の場合に極めて重要である。なお、良好な防湿は、ブリスターのような単位用量区画を以て、より容易に実現することが可能である。しかし、ブリスターを製造するために使用されている材料は薬物区画内に空気を流入させ、その後、長期間保存されると、製剤は存続能を失い得る。さらに、吸入により薬剤を送達するためにブリスターを使用する乾燥粉末吸引器は、ブリスターのフィルム穿孔または剥離のための空気導管構築の変動により、肺への用量送達が一貫性を持たなくなる可能性がある。

0005

当該技術分野における乾燥粉末吸入器は、カートリッジまたはカプセル内において、粉末製剤を解凝集することにより、吸気動作の間に薬剤粒子または適切な吸入プルームを発生させることができる。吸入の間に吸入器マウスピースから放出される微細粉末の量は、例えば、粉末製剤における粒子間の力、およびそれらの粒子を吸入に適するように分離させる吸入器の効率に大きく依存する。肺循環を経ての薬物送達の利益は多数あり、動脈循環系への迅速な流入、肝臓代謝による薬物劣化の回避、容易な使用、すなわちその他の投与経路による投与の際の不快感がないことが含まれる。

0006

肺送達のために開発された乾燥粉末吸入器の製品は、実用性が乏しいこと、および/または製造の費用のために、未だ限られた成果しか挙げられていない。従来技術の吸入器においては、デバイス耐久性欠如、投薬の一定性、装置の不便性、解凝集性の乏しさ、推進薬の使用での粉末の送達、および/または患者コンプライアンス欠けることが、根強い問題のいくつかとしてみられる。そのため、本発明者らは、一貫した粉末送達特性を有し、不快感なく簡易に使用することができ、患者コンプライアンスを良好にできる個別の吸入器構成を有する吸入器の設計、および製造の必要性について認識した。

0007

ここに開示されることは、一般的に、乾燥粉末薬剤の肺管への迅速および効率的な送達のための、乾燥粉末吸入器および乾燥粉末吸入器のためのカートリッジを含む容器を含有する、肺送達のための乾燥粉末吸入システムである。吸入システム乾燥粉末製剤は、ワクチン製剤だけでなく、限定はされないが、糖尿病、肥満、痛み、偏頭痛のような頭痛中枢もしくは末梢神経系および免疫不調、ならびにそのようなものを含む局所または全身疾患または不調を含有する、1つまたはそれより多くの疾患治療のための活性剤も含む。乾燥粉末吸入器は、呼吸駆動式、小型、再使用可能であるもの、または使い捨てのもので、様々な形状および大きさを有し得る。また、乾燥粉末吸入器は、乾燥粉末薬物を効率的および迅速に送達するための空気流動管路のシステムを備える。1つの実施の形態では、吸入器は、カートリッジを用い、または用いることなく使用することができる、再生可能な、または使い捨ての吸入器であり、単位用量のものとなり得る。カートリッジを用いることのない使用にて、カートリッジのような構造が吸入器と一体化しており、吸入器が単回使用、使い捨てのためのものであるシステムが示される。または、ある実施の形態においては、当該システムは、分離できるよう備えられ、吸入器使用のために、例えば使用者によって装着されるカートリッジを備える。この実施の形態では、吸入器は再使用可能であり、毎回の使用の際に吸入器において新しいカートリッジが装着される。他の実施の形態では、吸入器は使い捨て、または再使用可能な多重用量吸入器でもあり、当該吸入器は、吸入器に装着された単回用量カートリッジ、または、カートリッジ状の構造が内蔵されたもの、もしくは吸入器の一部として構造的に構成されたものが伴い、使用され得る。

0008

さらなる実施の形態では、乾燥粉末吸入システムは、カートリッジを有する、または有さない乾燥粉末吸入デバイスまたは吸入器と、肺送達のための活性成分を含有している薬物製剤とを含む。ある実施の形態では、粉末送達は肺胞領域を含む肺深部まで達し、これらの実施の形態のいくつかでは、当該活性剤が全身送達のために肺循環系に吸収される。当該システムは、単位用量カートリッジを有する、または有さない乾燥粉末吸入器と、例えばジケトピペラジン、ならびにインシュリンまたはグルカゴン様ペプチド−1を含む小分子ペプチドポリペプチドおよびタンパク質のような活性成分を含有している薬物送達製剤をも含むことができる。

0009

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、ハウジングと、可動部材と、マウスピースとを備え、可動部材は容器を粉末収容位置から投薬位置へと移動させるように動作可能に構成されている。当該、およびその他の実施の形態においては、可動部材は様々なメカニズムによって移動可能であるスレッドスライドトレイまたはキャリッジが可能である。

0010

別の実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、ハウジングと、開放位置、閉止位置、ならびに、開放位置から閉止位置への吸入器の動作にて、収容位置から分配位置、投薬位置もしくは投薬送達位置へ、カートリッジを受け入れ、保持し、再構成するように動作可能に構成されたメカニズムを有するよう構造的に構成されたマウスピースと、を備える。当該実施の形態の変形例では、当該メカニズムは、使用後において、使用されたカートリッジを取り外すため吸入器が開放される際、吸入器において装着されたカートリッジを、投薬位置から代替の位置へと再構成してもよい。これにより使用者に当該カートリッジが使用済みであることがわかる。1つの実施の形態では、当該メカニズムにて、使用後に使い捨てまたは処分位置へとカートリッジが再構成されるようにしてもよい。そのような実施の形態では、ヒンジを含む様々なメカニズムにより、ハウジングはマウスピースに対し移動可能に取り付けられるような構造を構成されている。収容位置から投薬位置への吸入器における装着されたカートリッジの受け入れ、および再構成の構造メカニズムは、例えばデバイスを開放構成から閉止構成とすることによって、手動または自動で吸入器の構成要素の動作を操作するように設計することができる。1つの実施の形態では、カートリッジの再構成のためのメカニズムは、マウスピースに取り付けられ、ハウジングに移動可能に取り付けられたスライドトレイまたはスレッドを備える。別の実施の形態では、当該メカニズムは、吸入器において備え付けられ、または適用されており、例えば吸入器のデバイスのヒンジ内において一体化され備え付けられた歯車付きメカニズムが備えられている。さらに別の実施の形態では、収容位置から投薬位置へカートリッジを受け入れ、および再構成の動作が可能に構成されているメカニズムが、例えばハウジングまたはマウスピースが回転すると、カートリッジを再構成することが可能なカムを備えることによる。

0011

代替の実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、粉末薬物を保持するように構成された容器を備えることができる単回使用の単位用量使い捨て吸入器として製造することができ、その場合、当該容器は使用者によって収容形態から投薬形態に移動可能とされる。ここで、当該吸入器は、第1の構成を収容形態、第2の構成を分配、投薬形態とする、第1および第2の構成を有し得る。この実施の形態では、吸入器は、粉末容器を再構成するためのメカニズムを備えてもよいし、備えなくてもよい。備えない場合の実施の形態によると、当該容器は使用者により直接再構成され得る。この実施の形態のいくつかの態様では、吸入器は二つの区画の吸入システムとして製造することができ、その場合、収容形態において、デバイスの組み立ての前に、粉末薬物が容器に備えられる。この実施の形態では、容器が吸入器本体に取り付けられ、収容形態から投薬形態へ、例えばマウスピースを備える吸入器の上部に対しスライドすることによって移動可能となっている。

0012

さらに別の実施の形態では、吸入器は、容器を受け入れるよう構成された容器装着領域と、少なくとも2つの入口アパーチャおよび少なくとも1つの出口アパーチャを有するマウスピースとを備えており、少なくとも2つの入口アパーチャの1つの入口アパーチャは容器領域流動的に連通しており、少なくとも2つの入口アパーチャの1つは容器領域を迂回するよう構成された流路を介して少なくとも1つの出口アパーチャと流動的に連通している。

0013

1つの実施の形態では、吸入器は、使用者のまたは口に接触するための近位端および遠位端のような対向する端部を有し、マウスピースおよび薬物容器を備え、マウスピースは上面および底面または下面を備える。マウスピースの下面は、容器を封止または収容形態において相対的に平坦に維持するよう構成された第1の領域と、第1の領域に対して隆起し、第1の領域に隣接している第2の領域とを有する。この実施の形態では、容器は収容形態から投薬形態へ移動可能であり、逆も同様である。また、投薬形態において、マウスピース下面の隆起した第2の領域および容器は、周囲の空気が容器の内部空間に入ることができるように、または容器の内部が周囲の空気に露出するように、空気入口路を形成、または定めている。1つの実施の形態では、マウスピースは、複数の開口、例えば入口ポート出口ポートおよび分配または投薬位置における薬物容器と連通するための少なくとも1つのポートを有し得る。当該マウスピースは、吸入器の底面の側方から延長しており、吸入器のマウスピースの中央に向かって突出しているフランジを有するパネルが一体化して取り付けられるよう構成され得る。フランジは、軌道として機能し、マウスピース上の容器を保持し、その結果、容器が収容位置から分配または投薬位置へ軌道に沿って動かし、もし所望するなら収容位置へ戻すことも可能とする。1つの実施の形態では、薬物容器は、その上側の境界から、マウスピースのパネル上におけるフランジに適応するよう延長しているウイング状の突出部またはウイングレットが構成されている。1つの実施の形態では、薬物容器は、収容位置から投薬位置へ使用者により手動にて動かすことができ、投薬後には収容位置に戻すこともでき、また、スレッド、スライドトレイまたはキャリッジの方法を用いてもよい。

0014

別の実施の形態では、単回使用の単位用量使い捨ての吸入器は、マウスピースに組み込まれ、動作可能に構成されたスレッドを有するように構成され得る。この実施の形態では、容器をマウスピースのパネルの軌道に沿って収容位置から分配または投薬位置へ動かすよう、スレッド上のブリッジが薬物容器の領域に当接するか、または載置され得る。この実施の形態では、スレッドは、マウスピースの軌道上において容器を移動させるよう手動にて操作され得る。

0015

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、1つまたはそれより多くの空気入口部および1つまたはそれより多くの空気出口部を備える。吸入器が閉止されている場合、少なくとも1つの空気入口部によって吸入器に流れが入ることができ、少なくとも1つの空気入口部によって、カートリッジ容器または吸入のために適用されるカートリッジもしくは容器の内部に流れが入ることができる。1つの実施の形態では、吸入器は、カートリッジ容器が投薬位置にある場合、カートリッジ配置領域およびカートリッジの入口ポートと連通するような構造、構成となっている開口を有する。カートリッジ内部に入る流れは、出口または分配ポートを通ってカートリッジを出ることができ、吸入器の容器に入る流れは、少なくとも1つの分配アパーチャを通って出ることができる。この実施の形態では、カートリッジの入口ポートは、カートリッジの内部に入る空気の流れの全てまたは一部分が、出口または分配ポートに方向付けられるよう、構造、構成されている。

0016

薬物容器は、空気の流れを方向付けることができるよう、2つの向かい合った対称的な曲線状の側面を有するように構造され、構成されている。この実施の形態では、吸入の間の空気入口部に入る流れは、分配ポートの軸に対して実質上垂直な軸について、容器の内部において循環することができる。それによって、当該流れは、カートリッジに含有された粉末薬物を舞い上げ、転動させ、効果的に流動させることができる。当該、および他の実施の形態では、空気導管内において流動させた粉末は、方向または速度の変化、すなわち流路内における粒子の加速または減速によって、さらに微細な粉末粒子へとなるよう解凝集させることが可能である。特定の実施の形態では、加速または減速の変化は、例えば分配ポート、マウスピース導管および/またはその境界面の角度、ならびに幾何学的形状を変化させることにより、達成することができる。ここに開示されている吸入器において、吸入器を通って動く際の粒子の流動化および加速のメカニズムは、乾燥粉末製剤の解凝集および送達を実施させる方法である。

0017

特定の実施の形態では、乾燥粉末製剤を解凝集および分散させるための方法であって、容器に入る流れにより開始され促進される一次容器領域内での転動、分配ポートを通り容器を出る流れにおける粉末の迅速な加速、当該粉末が分配ポートを出る際の方向および速度の変化において誘導されるさらなる粉末の加速、上部の粒子の流れが下部の粒子の流れよりも速い流れの勾配内において捕捉された粒子粉末の剪断、マウスピースの空気導管内における断面積の拡大による流れの減速、高圧力領域から低圧力領域と粒子が移動することによる、または流路の任意の地点における粒子と流れの導管との間での衝突による粒子内に捕捉された空気の膨張、のような1つまたはそれより多くの工程を含む。

0018

別の実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、マウスピースと、スレッド、スライドトレイもしくはキャリッジと、ハウジングと、ヒンジと、スレッドもしくはスライドトレイの移動を達成するように構成された歯車付きメカニズムとを備え、マウスピースおよびハウジングはヒンジによって移動可能に取り付けられている。

0019

乾燥粉末吸入器とともに使用されるカートリッジは、吸入のための任意の乾燥粉末薬物を含有するように製造し得る。1つの実施の形態では、カートリッジは、特定の乾燥粉末吸入器に適合するよう構造、構成され、使用される吸入器の大きさおよび形状に応じ、例えば吸入器が並進移動または回転移動可能なメカニズムを有しているか否かに応じ、任意の大きさおよび形状のものが製造され得る。1つの実施の形態では、カートリッジは、例えば、使用の際にカートリッジが固定されるよう、吸入器内の一致する傾斜縁部に対応している傾斜縁部をカートリッジ上部に有する固定メカニズムを備えて構成することができる。1つの実施の形態では、カートリッジは容器と蓋またはカバーを備え、容器は蓋の表面に適合することができて蓋に対して移動可能であり、または、蓋は容器上において移動可能とすることができるとともに、その位置、例えば収容形態、投薬形態もしくは使用後における構成に応じて様々な構成をとることができる。あるいは、蓋を取り外し可能とすることもできる。

0020

例示的な実施の形態では、エンクロージャ内へ流れを入れることができる少なくとも1つの入口アパーチャと、エンクロージャからの流れを出すことができる少なくとも1つの分配アパーチャとを有するよう構成された薬物を保持するエンクロージャを備え、当該入口アパーチャは、圧力差応答し、エンクロージャ内において、当該流れの少なくとも一部を、分配アパーチャまたは分配アパーチャに近接している粒子において方向付けるよう構成されている。分配アパーチャおよび吸気アパーチャはそれぞれ独立に、長円形長方形円形三角形正方形および楕円形のような形状とすることができ、互いに近接させることができる。吸入の間、投薬位置において吸入器に適合されたカートリッジは、エンクロージャに空気の流れが入り、薬物を流動させ粉末と混合させることができる。流動化した薬物は、薬物が分配アパーチャを通してエンクロージャを除々に出るようにして、エンクロージャ内で移動し、分配アパーチャから出る流動化した薬物は、エンクロージャ内から生じるものでない二次的な流れにより剪断され希釈される。1つの実施の形態では、内部の空間内の空気の流れは、円形状を描きながら回転する。これにより、容器またはエンクロージャ内において粉末薬物を舞い上げ、容器の内部に混入された粉末粒子または粉末の塊を再循環させ、容器の分配ポート、または1つもしくはそれより多くの吸入器の入口ポート、空気出口部もしくは分配アパーチャから粒子が出る前に、流れの転動を促進し、その際、再循環するする流れにより転動を引き起こすことができ、または、内部空間における空気の非渦状の流れは薬物を解凝集するよう作用する。1つの実施の形態では、回転軸はほとんど重力に垂直である。別の実施の形態では、回転軸はほとんど重力に平行である。エンクロージャ内から生じるものでない二次的な流れは、さらに、薬物の解凝集するためにも作用する。この実施の形態では、圧力差は使用者の吸気によって生じる。乾燥粉末吸入器用のカートリッジは、薬物を保持するよう構成されているエンクロージャと、エンクロージャへと流れるようにする少なくとも1つの入口ポートおよびエンクロージャから流れ出るようにする少なくとも1つの分配ポートとを備え、少なくとも1つの入口ポートは、圧力差に応答し、エンクロージャ内において、少なくとも1つの入口ポートに入る流れの少なくとも一部分を、少なくとも1つの分配ポートに方向付けるよう構成されている。

0021

吸入器のための単位用量カートリッジは、1つまたはそれより多くの入口アパーチャ、1つまたはそれより多くの分配アパーチャ、および下向きに延在しそれぞれが軌道を持つ2つの側方パネルを有し矢状に構成されているほぼ平坦なカートリッジ上部と、カートリッジ上部の側方パネルの軌道に移動可能に係合される容器とを備える。当該容器は、2つの相対的な平坦で平行な側面および相対的に丸みを帯びている底面、ならびに内部空間を定めている内部表面を持ち、相対的にカップ状構造を有するように構成されたチャンバーを備える。さらに、容器はカートリッジ上部と共に収容位置および投薬位置を取るように構成され得る。吸入の間、乾燥粉末吸入器が使用される際、内部空間に入る流れは、1つまたはそれより多くの分配アパーチャを通って出る流れの一部と、分配アパーチャを通って出る前に粉末を内部空間の中で回転し、内部空間の中で舞い上がる流れの一部とに分岐する。

0022

1つの実施の形態では、肺薬物送達のための吸入システムが提供される。肺薬物送達のための吸入システムは、ハウジング、入口および出口ポートを有するマウスピース、当該入口と出口との間の空気導管、ならびにカートリッジを受け入れるように構造的に構成されている開口を構成する乾燥粉末吸入器と、スレッドのようなカートリッジ装着メカニズムと、乾燥粉末吸入器に適合するよう構成され吸入のための乾燥粉末薬物を含有しているカートリッジとを備える。当該カートリッジは、容器と1つもしくはそれより多くの入口ポートまたは1つもしくはそれより多くの分配ポートとを備え、当該乾燥粉末吸入システムは、使用の際、患者に送達される全体の流れに対応し、カートリッジを通り抜ける所定の空気の流れのバランス分布を有している。

0023

ここに開示される実施の形態では、乾燥粉末吸入システムは、吸入器内において所定の質量流量バランスを備える。例えば、吸入器から出て患者へと流れる全体の流れのおよそ20%から70%の流量バランスが、分配ポートによって送達されるか、またはカートリッジを通り抜けるが、およそ30%から80%が吸入器の他の導管から生じる。さらに、迂回する流れ、またはカートリッジに出入りしない流れが、吸入器内においてカートリッジの分配ポートを出る流れと再度組み合わさって、マウスピースから出る前に、流動化した粉末を希釈し、加速し、最終的に解凝集することができる。

0024

ここに開示される実施の形態では、粉末薬物の解凝集を最大限とし送達を容易とするよう、乾燥粉末吸入器は、比較的剛性の空気導管または配管システムおよび高流動抵抗ベルを備える。ここに開示される吸入システムは、吸入器から放出される粉末粒子の高い内部の力を最小化し、低い流量を使用の際に維持する流動抵抗性を示す導管を備え、上方の気道上における粉末粒子のへの沈着または嵌入を防ぎ、これにより肺における粉末粒子の沈着を最大化する。従って、本発明の吸入システムは、吸入器が一貫性を有し変形できない空気導管の幾何学的形状を備えているので、繰り返し使用した後でも、効果的で一貫した粉末薬物の吸入器からの放出を提供する。いくつかの実施の形態では、乾燥粉末薬物は、吸入器から、約3秒より小さい、または一般的に1秒より小さい間隔において一貫して分配される。いくつかの実施の形態では、吸入器システムは、例えば、毎分約0.065から毎分約0.200(√kPa)/リットルの高い抵抗値を有し得る。そのため、当該吸入システムでは、2から20kPaの間のピーク吸入圧力降下が、結果として、毎分約7から70リットルの間のピーク流量を作り出す。その結果、このような流量は、1から30mgの間またはそれより多い充填質量での分配されたカートリッジ含有量における、75%よりも大きい値となる。いくつかの実施の形態では、これらの性能特性は、カートリッジ分配率での90%よりも大きい値を作り出すよう、単回吸入操作内で、最終使用者によって達成される。特定の実施の形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、粉末の流れを連続して患者に送達するよう吸入器から粉末を放出することによって、単回用量が提供されるよう構成されている。

0025

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器における吸入の間、乾燥粉末製剤を効果的に解凝集するための方法が提供される。当該方法は、空気入口部と、マウスピースの空気導管と連通し製剤を含有し製剤を必要としている対象に送達する分配ポートとを有している容器を備える乾燥粉末吸入器を提供する工程、吸入器に入る空気の流れの約20%から約70%が容器を出入りするよう対象の吸気により吸入器内における空気の流れを発生させる工程、空気の流れを容器の入口に入れ、流動化された製剤を作り出すよう製剤を流動化するため分配ポートに対し垂直な軸において、製剤を回転および転動させる工程、ならびに、分配ポートを通り、または空気導管内において流動化された製剤の測定された量を加速させ、対象に達する前に吸入器のマウスピースの空気導管における流動化された製剤を含む空気の流れを減速させる工程を備える。いくつかの実施の形態では、吸入器を通る全体の流れの20%から60%が、投薬の送達の間にカートリッジを通過する。

0026

別の実施の形態では、吸入のための乾燥粉末製剤を解凝集および分散させるための方法が提供される。当該方法は、マウスピース、ならびに少なくとも1つの入口ポートおよび少なくとも1つの分配ポートを有し乾燥粉末製剤を含有する容器を備える乾燥粉末吸入器において、空気の流れを発生させる工程と、少なくとも1つの入口ポートと少なくとも1つの分配ポートの間に容器が空気路を形成しており、容器に入る空気の流れの一部分を、入口ポートが少なくとも1つの分配ポートに方向づける工程と、空気の流れの薬物混合物を形成させるため、容器内において乾燥粉末薬物を舞い上げ混合させるよう、少なくとも1つの分配ポートに対し実質上垂直な軸において容器内で粉末を転動させる空気の流れをとらせる工程と、少なくとも1つの分配ポートを通る容器を出る空気の流れを加速させる工程とを備える。1つの実施の形態において、吸入器のマウスピースは、流れを減速し吸入器内部の粉末沈着を最小化し患者への粉末送達の最大量を促進するよう、徐々に拡大する断面を有するよう構成されている。1つの実施の形態では、例えば、吸入器の口腔配置領域の断面は、約3cmの長さにわたり、約0.05cm2から約0.25cm2であり得る。このような寸法は、吸入器と使用される粉末の型および吸入器それ自体の寸法によるものである。

0027

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器のためのカートリッジが提供される。当該カートリッジは、カートリッジ上部および内部空間を定めている容器を備え、カートリッジ上部は容器にわたり延在している下面を有し、下面は容器に勘合するように構成されており、内部空間を含有するための領域と、周囲の空気に対し内部空間を露出させるための領域とを備える。

0028

代替の実施の形態では、乾燥粉末送達デバイスを通り粒子を送達させるための方法が提供される。当該方法は、粒子を封入するエンクロージャと分配アパーチャと吸気アパーチャとを備えるカートリッジを、粒子を含有させ分配するために送達デバイスの中へ装着する工程と、エンクロージャ、分配アパーチャおよび吸気アパーチャを、吸気が吸気アパーチャに入る際、粒子を分離するよう上述したような解凝集の少なくとも1つのモードによって、粒子が解凝集され、吸気の一部分に沿って粒子が分配アパーチャを通り分配されるよう向きを合わす工程と、それと同時に、分配アパーチャと連通している送達導管を通るよう気体が向かうことにより、吸気が吸気アパーチャに入り、粒子を解凝集し、分配アパーチャを通った吸気の一部分に沿って粒子を分配する工程と、例えば吸入器のマウスピース内において、デバイスの送達導管を通り粒子を送達する工程とを備える。ここに開示される実施の形態では、粉末の解凝集を達成するため、乾燥粉末吸入器は、構造的に構成され、粉末解凝集の1つまたはそれより多くの集域を備え得る。吸入操作の間の解凝集の集域では、吸入器へ入る空気の流れによる粉末の転動、粉末を含む空気の流れの加速、粉末を含む流れの減速、粉末粒子の剪断、粉末粒子において捕捉された空気の膨張、および/または組合せにより、これらを容易にすることができる。

0029

別の実施の形態では、吸入システムは、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器と薬物を含有するカートリッジとを備える。当該薬物は、例えば、ジケトピペラジンおよび活性剤を含有する組成物のような、肺送達のための薬剤を含み得る。いくつかの実施の形態では、活性剤は、インシュリン、グルカゴン様ペプチド−1、オキシントモジュリンペプチドYYエキセンジン副甲状腺ホルモン、これらの類似体、ペプチドおよびタンパク質、小分子、ならびにワクチン等を含有する。吸入システムは、例えば、薬物の局所または全身送達を必要としている症状の処置のための方法において使用することができる。例えば、糖尿病、前糖尿病気道感染骨粗鬆症、肺疾患、偏頭痛等の頭痛を含む痛み、肥満、中枢および末梢神経系の症状および不調の処置、ならびにワクチンのような予防での使用も挙げられる。1つの実施の形態では、吸入システムは、疾患または不調の処置のための吸入システムのそれぞれの構成要素の少なくとも1つを備えるキットを含む。

0030

1つの実施の形態では、対象の血流へ製剤を効果的に送達するための方法が提供される。当該方法は、ジケトピペラジンが含有された製剤を含むカートリッジを有する吸入器を備えている吸入システムである。当該吸入システムは、約2.5μmから10μmの範囲の体積メジアン幾何学直径(VMGD)を有するジケトピペラジンの微小粒子を含有する粉末プルームを送達する。1つの例示的な実施の形態では、微小粒子のVMGDは約2μmから8μmの範囲とすることができる。1つの例示的な実施の形態では、3.5mgから10mgの間の範囲の粉末充填質量の製剤の単回吸入において、粉末粒子のVMGDは、約4μmから7μmとなることができる。この、および他の実施の形態では、当該吸入システムは、カートリッジからの乾燥粉末製剤を90%より大きい値で送達する。

0031

別の実施の形態では、乾燥粉末吸入器が提供される。当該乾燥粉末吸入器は、a)口腔吸入により対象へ乾燥粉末が送達されるよう構成されているマウスピース、b)容器ハウジング、およびc)容器ハウジングとマウスピースとの間に延在しており、周囲の空気と連通するよう構成されている剛性の空気導管を備える。当該乾燥粉末吸入器は、使用者がマウスピースを通し吸入し、2秒以内で約2kPaのピーク吸気圧力を生じ、1秒以内における圧力対時間曲線にて少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒の曲線下面積(AUC)を生じさせた時、単回吸入での容器ハウジングにおいて適合された容器からの粉末粒子および放出された粉末粒子は、約5ミクロンよりも小さい体積メジアン幾何学直径(VMGD)を有し、乾燥粉末が75%よりも大きい値にて放出されるよう構成されている。別の実施の形態では、1秒以内での圧力対時間曲線のAUCは、約1.0から約15kPa・秒の間である。

0032

いくつかの実施の形態では、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用する、乾燥粉末薬物の用量の送達方法も提供される。当該方法は、乾燥粉末薬物の用量を含有する高抵抗性乾燥粉末吸入器を提供し、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達する十分な力(または労力)で吸入器から吸入することと、吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)において、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒における曲線下面積を生じさせることである。すると、当該乾燥粉末用量の75%より大きい量が、粉末粒子として吸入器から放射または放出される。いくつかの実施の形態では、放出された粒子のVMGDは、約5ミクロンよりも小さい。

0033

別の実施の形態では、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用する、適切に解凝集された乾燥粉末薬物の用量の送達方法も提供される。当該方法は、乾燥粉末薬物の用量を含む高抵抗性乾燥粉末吸入器を提供し、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達する十分な力で吸入器から吸入し、吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)にて少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒の曲線下面積を生じさせ、放出された粉末のVMGD(×50)は約5μmよりも小さい。代替の実施の形態では、乾燥粉末は平均粒径を持つ微小粒子から構成され、吸入器が適宜、例えば6kPaにおいて使用される際、放出される乾燥粉末粒子のVMGD(×50)は当該平均粒径の1.33倍よりも大きくはならない。

0034

別の実施の形態では、毎分約0.065(√kPa)/リットルから毎分約0.200(√kPa)/リットルの範囲の空気流動抵抗値を有し、乾燥粉末の用量を含有する乾燥粉末吸入器に入っている乾燥粉末の送達のための、高抵抗性乾燥粉末吸入器の使用を開示する。当該使用にあたり、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達するよう、十分な力が適用される。また、ここでは、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒における吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)にて曲線下面積を生じさせ、乾燥粉末の用量の75%よりも多い量が粉末粒子として放射または放出される。

0035

いくつかの実施の形態では、ここに開示されている吸入システムは、記載されているような薬物を使用し、ここに記載されている疾患または不調の治療を必要としている患者を処置するために使用される。

0036

さらに別の実施の形態では、患者への乾燥粉末薬物の送達の使用のための、高抵抗性乾燥粉末吸入器が開示される。当該高抵抗性乾燥粉末吸入器は、乾燥粉末吸入器が毎分約0.065(√kPa)/リットルから毎分約0.200(√kPa)/リットルの範囲の空気流動抵抗値を有し、乾燥粉末薬物の用量を含有しており、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達するよう使用の際に十分な力が適用され、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒における吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)にて曲線下面積を生じ、乾燥粉末の用量の75%よりも多い量が粉末粒子として放射または放出される、ことを特徴としている。

0037

別の実施の形態では、吸入器と、ジケトピペラジン微小粒子を含有する全身循環に対する送達のための乾燥粉末製剤を含むカートリッジとを備える、吸入システムが提供される。当該システムでは、ジケトピペラジン微小粒子が、単回吸入で放出されるジケトピペラジンmg毎における1,300ng・分/ミリリットルと3,200ng・分/ミリリットルとの間のAUC0−2時間を有する、ジケトピペラジンの血漿(露出)レベルを送達する。別の例示的な実施の形態では、吸入器と、ジケトピペラジン微小粒子を含有する全身循環に対する送達のための乾燥粉末製剤を含むカートリッジとを備え、ジケトピペラジン微小粒子は、単回吸入で放出される粉末のmg毎において、2,300ng・分/ミリリットルよりも大きいAUC0−無限を有するジケトピペラジンの血漿(露出)レベルを送達する。そのような実施の形態の1つの態様では、DKPはFDKPである。このような、および他の実施の形態において、肺機能検査によって評価し、および1秒間における吐気量(FEV1)として測定すると、ジケトピペラジン微小粒子は肺の機能において縮小を引き起こしていない。特定の実施の形態では、対象において測定されたFDKPの血漿露出は、単回吸入で放出されるFDKP粉末のmg毎において、2,500ng・分/ミリリットルよりも大きくなり得る。代替の実施の形態では、測定される血漿露出である、対象のFDKPのAUC0−無限は、単回吸入で放出されるFDKP粉末のmg毎において、3,000ng・分/ミリリットルよりも大きくなり得る。さらに別の実施の形態では、対象におけるFDKPのAUC0−無限の測定された血漿露出は、FDKPを含有する乾燥粉末組成物の単回吸入で放出されるFDKPのmg毎において、約5,500ng・分/ミリリットルか、またはそれよりも小さい値であり得る。いくつかの実施の形態では、上述の露出のレベルは、各々での露出を示している。代替の実施の形態では、上述の露出のレベルは、中間での露出を示している。含有および露出も含む活性剤の量は、代替として、活性または質量の単位において表してもよい。

0038

このような、および他の実施の形態では、微小粒子はさらに活性成分を含んでもよい。特定の実施の形態では、活性成分はインシュリンである。別の実施の形態では、吸入システムが提供され、当該吸入システムは、吸入器と、インシュリンを含有するジケトピペラジン微小粒子を含み、全身循環へと送達するための乾燥粉末製剤を有するカートリッジとを備える。当該システムでは、ジケトピペラジン微小粒子は、単回吸入にて放出される粉末製剤中のインシュリンの単位毎で、AUC0−2時間を以て、160μU・分/ミリリットルよりも大きいインシュリンの血漿(露出)レベルを送達する。この実施の形態の1つの面では、吸入システムは、インシュリン血漿レベルを送達し、かつ得るよう、または、単回吸入にて放出される粉末製剤中のインシュリンの単位毎での測定されたAUC0−2時間のインシュリンが約100から1,000μU・分/ミリリットルの範囲となり露出されるよう構成されている。いくつかの実施の形態では、上述の露出のレベルは、各々での露出を示している。代替の実施の形態では、上述の露出のレベルは、平均値での露出を示している。

0039

別の例示的な実施の形態では、吸入器と、インシュリンを含有するジケトピペラジン微小粒子を有し、全身循環に対する送達のための乾燥粉末製剤を含むカートリッジとを備える、吸入システムが提供される。当該システムでは、ジケトピペラジン微小粒子が、単回吸入で放出される充填されたインシュリンのU毎にて、AUC0−4時間において100ngμU・分/ミリリットルより大きい血漿(露出)レベルを送達している。この実施の形態の1つの態様では、吸入システムは、単回吸入において放出され、充填されたインシュリン用量のU毎において、100から250ngμU・分/ミリリットルの範囲にて測定されるAUC0−4時間を有するインシュリンの血漿露出を得る、インシュリンおよびフマルジケトピペラジンの製剤を患者へと送達するよう構成されている。これらの実施の形態の態様では、AUC0−4時間は、単回吸入において放出され、充填されたインシュリン用量のU毎において、110、125、150または175ngμU・分/ミリリットルよりも大きくなり得る。この、または他の実施の形態では、製剤のインシュリン含有量は、製剤の約10から約20%(w/w)にて構成されている。

0040

さらに別の例示的な実施の形態では、吸入システムは、吸入器と、インシュリンを含有するジケトピペラジン微小粒子を有し、全身循環に対する送達のための乾燥粉末製剤を含むカートリッジとを備え、当該ジケトピペラジン微小粒子は、単回吸入にて放出される粉末のmg毎において、投与の30分以内に、10μU/ミリリットルより大きいC最大でのインシュリンの血漿レベルを送達する。この実施の形態の1つの態様では、投与されたインシュリン製剤は、単回吸入にて放出される粉末のmg毎に、約10から20μU/ミリリットルの範囲においてC最大を生じさせ、それは投与後30分以内である。この実施の形態のさらなる態様では、インシュリンC最大は、投与の25、20または15分以内において達成し得る。これらのC最大の実施の形態の代替では、製剤の肺吸入後に得られたC最大が、カートリッジ内に充填されたインシュリンU毎において3μU/ミリリットルより大きく、またはカートリッジ用量におけるインシュリンU毎において、3Uから6U、もしくは4Uから6μU/ミリリットルの範囲におけるものである。

0041

別の実施の形態では、乾燥粉末吸入器と、複数のジケトピペラジンの粉末粒子を含有する乾燥粉末製剤とを備える吸入システムが提供され、当該吸入システムは対象の肺循環へとジケトピペラジンが送達されるよう構成されており、ジケトピペラジンは、対象の血漿において、単回吸入にて投与される乾燥粉末製剤におけるジケトピペラジンの含有量のmg毎において、2,300ngμU・分/ミリリットルより大きい平均値での露出またはAUC0−無限を測定され得る。1つの実施の形態では、吸入システムは、さらに、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器に対して適合するよう構成された、カートリッジを備える。この、または他の実施の形態では、製剤におけるジケトピペラジンは、ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジン(FDKP)である。

0042

製剤にFDKPが使用される実施の形態では、当該システムは、1時間よりも短いT最大において、FDKPを全身循環内に送達することができる。いくつかの実施の形態では、FDKPによるT最大は、単回吸入におけるFDKPの投与後15分または30分より短くすることもできる。この、または他の実施の形態では、AUCは、0から2時間、0から4時間または0から無限において測定されている。

0043

別の実施の形態では、吸入システムは、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器、および複数のジケトピペラジン粒子を含有している乾燥粉末製剤が提供され、当該吸入システムは、2μmから8μmmの範囲の体積メジアン幾何学直径および4μmより小さい幾何標準偏差を有するジケトピペラジン微小粒子を含む粉末プルームを放出するよう、動作可能に構成されている。

0044

さらに別の実施の形態での、薬物の肺送達のための吸入システムは、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器を備え、複数のジケトピペラジン粒子を含有している乾燥粉末製剤が提供され、当該吸入システムは、粉末粒子の90%より多い量が放出されるよう動作可能に構成されており、粉末粒子は乾燥粉末製剤の単回吸入後、30分または25分より短い時間においてジケトピペラジンのピーク濃度を与え、血液中溶け出し吸収される。いくつかの実施の形態では、システムは、単回吸入において粉末粒子の95%より多い量が放出され、粒子は循環内において吸収される。

0045

1つの実施の形態では、吸入システムは、乾燥粉末吸入器を備え、およびインシュリンを含む複数の乾燥粉末粒子を含有する乾燥粉末製剤が提供され、当該吸入システムは対象の肺循環へインシュリンを送達するよう構成されており、当該インシュリンは、単回吸入にて投与される乾燥粉末製剤において放出されるインシュリンのユニット毎に、160uμU・分/ミリリットルより大きい平均AUC0−2時間を有する露出での対象の血漿が測定され得る。

0046

1つの実施の形態では、吸入システムは、乾燥粉末製剤が経口吸入によって対象へ投与され、当該製剤は、対象の全身循環へとインシュリンを送達できるインシュリンの粉末粒子を含み、インシュリンのC最大は、単回吸入での患者への投与の後30分より短い時間において測定される。

0047

実施の形態では、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器、および複数のジケトピペラジン粒子を含む粉末製剤を備える吸入システムが提供され、当該吸入システムは、2μmから8μmの範囲の体積メジアン幾何学直径および4μmより小さい幾何標準偏差を有するジケトピペラジン微小粒子を含有する粉末プルームを放出できるよう、動作可能に構成されている。

0048

さらに別の実施の形態では、薬物の肺送達のための吸入システムが提供され、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器、および複数のジケトピペラジン粒子を含有する粉末製剤を備え、当該吸入システムは、粉末粒子を放出するように動作可能に構成されており、当該粉末粒子は30、25、20または15分以内において薬物のピーク濃度を与えるよう血液中に吸収される。

0049

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器が、乾燥粉末を経口吸入によって対象へと送達するよう構成されたマウスピースと、乾燥粉末を保持するよう構成された容器と、容器とマウスピースとの間に延在しており周囲の空気と連通するよう構成されている空気導管とを備え、当該乾燥粉末吸入器は単回吸入において粉末粒子として乾燥粉末の75%より多い量を放出するよう構成されており、放出された粉末粒子は5ミクロンよりも小さい体積メジアン幾何学直径を有し、その際、使用者は、2秒以内に約2kPaのピーク吸気圧力を生じさせ、かつ少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒の吸気圧力対時間曲線のAUC0−1秒を生じさせるようマウスピースを通して吸入する。その中にて、乾燥粉末用量の75%より多い量が粉末粒子として吸入器から放射または放出される。

0050

さらに別の実施の形態では、乾燥粉末薬物の用量の対象への送達方法が、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用して開示されている。当該方法は、毎分約0.065(√kPa)/リットルから毎分約0.200(√kPa)/リットルの範囲での流動抵抗値を有し、乾燥粉末薬物の用量を含有する乾燥粉末吸入器を提供する工程と、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達するよう十分な力を以て吸入器から吸入する工程と、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒の吸気圧力対時間曲線のAUC0−1秒を生じさせる工程とを備え、乾燥粉末用量の75%より多い量が粉末粒子として吸入器から放射または放出される。

図面の簡単な説明

0051

図1は、吸入システムにて使用される吸入器の例示的な実施の形態を表し、閉止構成における吸入器の等軸測視図を示す。
図2は、図1の吸入器の側方図を示す。
図3は、図1の吸入器の上方図を示す。
図4は、図1の吸入器の底面図を示す。
図5は、図1の吸入器の近位の図を示す。
図6は、図1の吸入器の遠位の図を示す。
図7は、図1において、カートリッジとマウスピースカバーとが対応し、開放構成となっている吸入器を備える吸入システムの実施の形態の斜視図を表す。
図8は、ホルダ内にカートリッジが装着されている開放構成において、カートリッジホルダおよび収容形態において装着されたカートリッジの中央長手方向軸断面における図6の吸入器の等軸測視図を示す。
カートリッジの投薬形態における吸入器の閉止構成を示す。
図10は、開放構成における吸入器での乾燥粉末吸入システムの代替の実施の形態の斜視図を表し、吸入器において装着することができる対応するカートリッジの形状および方向付けを表す。
図11は、図10の開放構成における乾燥粉末吸入器の等軸測視図を示す。
図12は、吸入器の構成要素の部品を示す図48の、吸入器の実施の形態の展開図を示す。
図13は、図10の開放構成における吸入器の斜視図と、吸入器に装着されたカートリッジを示す。
図14は、収容形態において、スレッドと接触しており、スレッドと接触する歯車付きメカニズムと接触しているカートリッジ容器を示している図12に表される吸入器の中央長手方向断面を示す。
図15は、閉止構成においてホルダ内にカートリッジを有する図10における吸入器の斜視図を示す。
図16は、投薬形態におけるカートリッジ容器と、容器を通るよう設計された空気の流路とを示している図53に表される吸入器の中央長手方向断面を示す。
図17は、図1の吸入器の使用のためのカートリッジの実施の形態の斜視図を示し、収容形態におけるカートリッジを表す。
図18は、図17のカートリッジの実施の形態の上面図を示し、カートリッジ上表面の構成要素の構造を示す。
図19は、図17のカートリッジの実施の形態の底面図を示し、カートリッジ下表面の構成要素の構造を示す。
図20は、中央長手方向断面における、収容形態での、図17のカートリッジの実施の形態の斜視図を示す。
図21は、中央長手方向断面における、投薬形態での、図17のカートリッジの実施の形態の斜視図を示す。
図22は、収容形態における、カートリッジの代替の実施の形態の斜視図を示す。
図23は、上方における、図22において示されたカートリッジの実施の形態を示す。
図24は、底面における、図22において示されたカートリッジの実施の形態を示す。
図25は、近位における、図22において示されたカートリッジの実施の形態を示す。
図26は、遠位における、図22において示されたカートリッジの実施の形態を示す。
図27は、側方における、図22において示されたカートリッジの実施の形態を示す。
図28は、投薬形態における、図22において示されたカートリッジの実施の形態の斜視図を示す。
図29は、図22のカートリッジの実施の形態の長手方向軸を通る断面である。
図30は、図28のカートリッジの実施の形態の長手方向軸を通る断面である。
図31は、矢印により示されるような乾燥粉末吸入器の粉末収容領域内における流れの動きを模式的に表示したものである。
図32は、流動管路および矢印により示されるような吸入器を通る流れの方向を示す乾燥粉末吸入器の実施の形態を模式的に表示したものである。
図33は、吸入器の流れに対する抵抗性の例示的な実施の形態での、ベルヌーリの原理に基づく流動と圧力との関係の測定のグラフを表す。
図34は、吸入器と、インシュリンおよびフマリルジケトピペラジン粒子を含む吸入のための乾燥粉末製剤を含有するカートリッジとを使用し、レーザー回折装置を用いて得られた粒度分布を示す。
図35は、例示的な吸入システム(DPI2)およびMEDTONE(登録商標)(MTC)によって実施された全試験の平均から得られたデータのグラフ表示であり、異なるカートリッジ粉末内容物からの吸入システムにて放出された粒子の累積幾何粒度分布を示している。
図36は、吸入モニタリングシステムを用いて記録している吸入のグラフを表し、対象により、粉末製剤無し(曲線A)、および粉末製剤有り(曲線B)での例示的な吸入システムにて実行している。
図37は、FDKP微小粒子を含む乾燥粉末製剤の吸入後、6時間において、図36における同様の対象にて得られる試料からの血漿におけるFDKPの濃度のグラフである。
図38は、用量のグループによる時間経過でのインシュリン濃度のグラフである。
図39は、用量のグループによる時間経過でのFDKP濃度のグラフである。
図40は、それぞれの個々の検査によるグルコース可動域のグラフである。
図41は、提示するデバイスの使用の際の例示的な吸入特性のグラフであり、2秒以内でのピーク吸気圧力が示されている。
図42は、例示的な吸入器のグラフであり、提示する吸入器による特性の基準が示されている。

0052

ここに開示されるものは、一般的には、乾燥粉末吸入器、乾燥粉末吸入器のためのカートリッジ、および、肺吸入を経て1つまたはそれより多くの調合薬物を患者へと送達するための吸入システムである。1つの実施の形態では、吸入システムは、呼吸駆動式乾燥粉末吸入器と、薬学的活性物質または活性成分および薬学的に許容可能な担体を含有する調合製剤を含むカートリッジとを備える。乾燥粉末吸入器は、様々な形状および大きさにおいて提供され、再使用可能または単回使用とすることもでき、使い易く、安価で製造でき、かつプラスチックまたは他の許容されている材料を使用する単純な工程において大量に生産することができる。完全なシステムに加え、吸入器、充填されたカートリッジおよび空のカートリッジが、ここに開示されるさらなる実施の形態を構成する。本吸入システムは、任意の乾燥粉末の形状に使用されるよう設計することができる。1つの実施の形態では、乾燥粉末は、最適な解凝集状態を必要とする相対的に凝集性を有する粉末である。1つの実施の形態では、吸入システムは、乾燥粉末製剤の予め測定された用量を含む単回使用のカートリッジとの組み合わせにおいて、再使用可能であり、かつ小型の呼吸駆動式吸入器を提供する。

0053

薬物製剤の全身循環に対する、効果的で一貫性を有する送達のための方法も開示されている。

0054

ここにおいて使用される「単位用量吸入器」という用語は、乾燥粉末製剤の単一の容器を受け入れるよう適合され、吸入により容器から使用者へ乾燥粉末製剤の単回用量が送達される吸入器を示す。場合によっては、使用者に特定の投薬量を提供するために、複数の単位用量が必要となることは理解されるべきである。

0055

ここにおいて使用される「多重用量吸入器」という用語は、複数の容器を有しており、それぞれの容器は乾燥粉末製剤の予め測定された用量を含有しており、任意の時間において吸入により薬物粉末の単回用量を送達する吸入器を示す。

0056

ここにおいて使用される「容器」は、乾燥粉末製剤を保持または含むよう構成されているエンクロージャ、粉末含有エンクロージャであり、蓋を有する、または蓋が無い構造とすることができる。この容器は、吸入器から分離できるよう提供され、または吸入器と構造的に一体化できるようになっている(例えば、非着脱式)。さらに、容器には乾燥粉末が充填され得る。カートリッジは、容器をも含み得る。

0057

ここにおいて使用される「粉末塊」は、幅、直径および長さ等の不規則な幾何学的形状を有する粉末粒子の集塊または凝集物を示す。

0058

ここにおいて使用される場合、「微小粒子」は、正確な外部または内部構造に関係なく、約0.5から約1000μmの直径の粒子を示す。しかし、10μmよりも小さい4つの肺送達の微小粒子が一般的に望ましく、特に、直径約5.8μmより小さい平均粒径を有するものが望ましい。

0059

ここにおいて使用される「剛性の空気導管」は、幾何学的に変化しない、または一定のままの、例えば再使用可能の吸入器において繰り返し使用した後当該空気導管が同様のままである、吸入システムを通る空気の通路画定する空気導管を示す。剛性の空気導管は、マウスピース、容器、吸入器ハウジング、容器、容器ハウジング等と連結し得る。

0060

ここにおいて使用される「単位用量」は、吸入のために予め測定された乾燥粉末製剤を示す。または、単位用量は、測定された単回の量である吸入により送達され得る製剤の複数の用量を有する、単一容器であり得る。単位用量カートリッジ/容器は、単回用量を含んでいる。または、複数の個々にアクセス可能である区画を備え、それぞれ単位用量を含み得る。

0061

ここにおいて使用される「約」という用語は、その値を決定するのに用いられるデバイスまたは方法において、誤差標準偏差を含む値を示すものとして使用される。

0062

本デバイスはいくつかの方法により製造され得るが、1つの実施の形態では、吸入器およびカートリッジは、例えば射出成形技術または熱成形により製造される。当該製造には、ポリプロピレン環状オレフィンコポリマーナイロンポリエチレンのようなポリエステル、および他の互換性を有するポリマー等を含む、プラスチック材料の様々な種類のものが使用される。特定の実施の形態では、乾燥粉末吸入器は、個々の構成要素のトップダウン組み立てを使用して組み立てられることができる。いくつかの実施の形態では、吸入器は、約1インチから約5インチでの寸法のように小型サイズにおいて提供され、一般的に、幅および高さはデバイスの長さよりも小さい。特定の実施の形態では、吸入器は、相対的に、長方形本体、円筒形、楕円形、筒状、正方形、長方形および円形の形状を含む、様々な形状において提供される。

0063

ここに記載され例示されている、吸入器、カートリッジまたは容器および乾燥粉末製剤を備える吸入システムの実施の形態では、空気のような気体を吸入器に入れるための少なくとも1つの比較的剛性の流動導管を使用することによって、乾燥粉末製剤が、効果的に流動化し、解凝集し、またはエアロゾル化するようなカートリッジを有する吸入器が構成される。例えば、乾燥粉末を含むカートリッジが出入りするための第1の空気/気体路、およびカートリッジを出る第1の空気路と繋がっている第2の空気路を備える吸入器が挙げられる。当該流動導管は、例えば、吸入器の構成に依って、様々な形状および大きさを有することができる。本吸入システムにおいて使用することができる吸入器およびカートリッジの例は、例えば、米国特許出願第12/484,125号(米国特許出願公開第2009/0308390号明細書)、同第12/484,137号(同第2009/0308392号明細書)および同第12/717,884号(同第2010/0197565号明細書)において開示されており、吸入システムに関してこれらが開示している全てを、参照によりここに組み込む。

0064

ここに例示されている実施の形態では、それぞれの吸入器は、適切なカートリッジと共に使用され得る。しかし、吸入器およびカートリッジが互いに対応するよう設計されている場合、吸入システムは、より効率的に実行することができる。例えば、吸入器のカートリッジ装着領域は、特定のカートリッジのみを収容するよう設計することができる。その結果、カートリッジの開口の構造的な構成と吸入器とが、合致し、または互いに適合し、例えば、使用者のための安全なパラメーターとしての補助となり得る基準領域または表面となる。対応する吸入器およびカートリッジの例は、カートリッジ170を使用することができる吸入器302、およびカートリッジ150を使用することができる吸入器900として、以下に述べる。これらの吸入器およびカートリッジは、米国特許出願第12/484,125号、同第12/484,129号、および同第12/484,137号において記載されている。吸入器およびカートリッジに関し、これらが全体において開示している追加もしくは代替の詳細、特徴、および/または技術的背景の教示での適切な箇所において、それらの全てを参照によりここに取り込む。

0065

乾燥粉末吸入器の実施の形態が、図1から9において例示されている。この実施の形態では、乾燥粉末吸入器は2つの構成を有している。すなわち、閉止構成が図1から6および9において描かれており、開放構成が図7および8において描かれている。開放構成における乾燥粉末吸入器302は、吸入のための薬物を含むカートリッジの装着、または取り外しをすることができる。図1から6は様々な方向からの閉止構成における吸入器302を描いており、吸入器302は、ハウジング320と、本体より突出しており本体から外側へと延在しているマウスピース330とを備えている、比較的長方形の本体を有する。マウスピース330の一部分は使用者との接触のための端部に向かって細くなっており、開口335を有する。吸入器302は、歯車付きメカニズム363およびスレッドをも備える。吸入器302は、例えば、トップダウン組み立て手段における4つの部品を用いて製造することができる。マウスピース330は、さらに、吸入器の長手方向軸に沿って走るよう構成された空気導管340を備える。また、マウスピース330は、口腔配置領域312、空気導管の長手方向軸に対し角度を有する、または傾斜している表面を有するよう構成された空気入口部310および空気出口部335、ならびに、ハウジング320と流動的に接続されているカートリッジポート開口355、および/または、ハウジングもしくは使用の際に吸入器において装着されているカートリッジから空気導管340へ空気の流れを入れるためのハウジング320において装着されるカートリッジを有する。図1には、ハウジング320を越えて延在し、例えば突出といった固定メカニズム312によりハウジング320と掛かり合っているマウスピース330のカバー部分308とを以て形成される吸入器300よりも、等軸測視での閉止位置においてより細い本体305を有する吸入器302が示されている。図2から6は、それぞれ図1の吸入器の側方、上方、底面、近位および遠位の図を描いている。図に示すように、吸入器302は、口腔配置領域312と、図7に示すよう、少なくとも一部分においてハウジング320に取り付けることができるカバー308のように構成されている延長部分とを有するマウスピース330を備えている。マウスピース330は、ヒンジメカニズム363によって、角度方向において使用者の手に近位の配置から開くように旋回することができる。この実施の形態では、吸入器302は、ハウジング320に対し吸入器またはマウスピース330を開けるため、ヒンジ内に一体化された図8にて示すような歯車付きメカニズム363をも有するよう構成されている。

0066

歯車付きメカニズムまたはスレッド317の一部分であるラック319およびピニオン363は、ハウジング320に掛かるヒンジメカニズムの部分としてのマウスピースと共に構成される。当該ハウジングでも、スレッド317を囲むよう構成され得る。この実施の形態では、スレッド317は分離した部分として構成されており、ヒンジメカニズムにおいて構成された歯車に噛み合うラックとして構成された部分を有している。ヒンジメカニズム363は、マウスピース330を、開放構成またはカートリッジ導入構成へと動かし、さらには閉止構成または角度方向における吸入器302の配置を動かすことができる。吸入器300、302における歯車付きメカニズム363は、吸入器がマウスピース330の動きにより開閉された場合、ハウジング320内における当該開閉に伴うスレッド317の移動を可能としている。これは、スレッド317が、歯車付きメカニズム363の一部分としてのラック319と一体化するよう構成されているということである。カートリッジを用いての使用の際、吸入器の閉止の間のスレッド317の動作によって、吸入器の歯車付きメカニズム363は、カートリッジを、カートリッジが吸入器のハウジングまたは装着領域において装着された後のカートリッジ収容形態から、吸入器が閉止されている場合の投薬形態へ、再構成することができる。カートリッジ170を用いての吸入後の吸入器の開放構成、または対象が乾燥粉末製剤の投薬を行った後の処分構成に対するマウスピース330の動作である。ここに示されている実施の形態では、ヒンジおよび歯車付きメカニズムは吸入器の遠位端において提供されている。しかし、蛤のような構成としてのカートリッジを導入する、または取り出すために吸入器が開閉するような、その他の構成も提供することができる。

0067

図1での使用の際において、空気の流れは空気入口部310を通って吸入器へと入り、同時に、空気入口部355を通ってカートリッジ170を通る空気導管340の中へと入っている。1つの実施の形態では、入口ポート355から出口ポート335へと延在している空気導管340でのマウスピース330の内部の容積は、約0.2cm3よりも大きい。他の例示する実施の形態では、内部の容積は、約0.3cm3、約0.3cm3、約0.4cm3または約0.5cm3である。別の実施の形態では、このマウスピースの内部の容積は、マウスピース330の内部の容積である0.2cm3より大きい。1つの実施の形態では、マウスピースの内部の容積は、0.2から6.5cm3の範囲である。カートリッジ容器175内に含まれた粉末は、粉末含有物の転動を通り、カートリッジに入る空気の流れの中へと流動化され、または搭載される。流動化された粉末は、その後、徐々に分配ポート173、127を通りマウスピース空気導管340内へと出て、さらに、出口ポート335へ出る前に、空気入口部310へ入ってくる空気の流れで解凝集され、希釈される。

0068

1つの実施の形態では、ハウジング320は、例えば、上部316および底部318等、1つまたはそれより多くの構成要素を備えている。当該上部および底部は、互いに固い封止状態において適合し、スレッド317、ならびにヒンジおよび/または歯車付きメカニズム363を囲うエンクロージャを形成するよう、構成されている。ハウジングの内部や、吸入器302の閉止位置においてマウスピースカバー部分308を引っ掛け固定する突出部分またはスナップリングのような固定メカニズム313に、空気の流れが入ることを可能とする1つまたはそれより多くの開口309を有するようにも、ハウジング320は構成されている。ハウジング320は、吸入器と共に使用されるカートリッジの型と対応するよう構成されているカートリッジホルダ、またはカートリッジ装着領域315を有するようにも構成されている。この実施の形態では、カートリッジ配置領域またはホルダはハウジング320の上部における開口である。なお、この開口は、カートリッジが吸入器302に装着されると、カートリッジ底部または容器をスレッド317上に位置させることをも可能とする。当該ハウジングはさらに取手領域304、307を備えてもよい。当該取手領域は、吸入器を開けカートリッジを導入または取り外すため、吸入器をしっかりと固定して握ることができるよう吸入器の使用者を補助するように、構成されている。ハウジング320は、さらにフランジを備えてもよい。当該フランジは、空気路または導管を定めるよう構成されており、例えば、2つの平行なフランジ303は、吸入器の空気入口部310の中と、吸入器内に位置しているカートリッジの空気導管のカートリッジの空気入口部の中へ、空気の流れが方向付けられるようにも構成される。フランジ310は、吸入器302の入口ポート310の閉塞から使用者を防ぐようにも構成される。

0069

図7は、マウスピースのカバーリングがなされている図1の開放構成における吸入器の等軸測視図が描かれている。当該マウスピースのカバーリングは、例えば、カートリッジ装着領域と対応するように、および使用のためのカートリッジホルダ315においてカートリッジが装着可能となるように構成されている、キャップ342およびカートリッジ170である。1つの実施の形態では、製造後に提供される、カートリッジの収容位置からの再構成は、カートリッジがカートリッジホルダ315に装着されると行われ得る。当該カートリッジホルダは、ハウジング320内において吸入器に適合し、カートリッジが、吸入器内において適切な方向性を有し、単一の様式または方向性においてのみ挿入または装着することが可能であるように構成されている。例えば、カートリッジ170は固定メカニズム301と共に構成することができ、当該固定メカニズムは、例えば吸入器の装着領域等の吸入器のハウジングにおいて構成されている固定メカニズムに適合するようになっている。または、例えば吸入器において装着されるカートリッジ170等のカートリッジにおける傾斜縁部に対応している傾斜縁部301を、ホルダが備えることもできる。この実施の形態では、傾斜縁部は、スレッド317の動作の間において、ホルダ315での飛び出しからカートリッジを防ぐ固定メカニズムを形成している。

0070

図8および9において示す1つの特定の実施の形態では、カートリッジの蓋は、傾斜縁部を有して構成されており、使用の際に、整合する傾斜縁部を有するハウジングの装着領域において固定されるようになっている。図8および9では、スレッド317を用いて構成されているラックメカニズム319も示されている。当該メカニズムでは、吸入器302が使用者に投薬するために準備されている際、閉止吸入器構成またはカートリッジ分配・投薬位置もしくは形態において、分配ポートを有するよう構成されているカートリッジ上部下表面の下において容器が提携するよう、スレッド317は、カートリッジ上部の下にて滑るようにカートリッジ170のカートリッジ容器175の動きを遂行させる。投薬形態では、カートリッジ上部の下表面は容器の下表面に対し相対的に上昇しているので、空気の入口ポートが、カートリッジ上部と容器の縁との境界によって形作られる。この構成では、空気導管は、空気入口部、周囲の空気に曝されているカートリッジの内部の容積、および、カートリッジ上部における開口またはカートリッジ上部における分配ポートにより、カートリッジを通過して定められる。当該空気導管は、マウスピースの空気導管340と流動的に連通している。

0071

吸入器302は、さらに、マウスピースの口腔配置部分を保護するため、マウスピースキャップ342を含んでもよい。図8は、カートリッジホルダ内にカートリッジが装着されている開放構成における、図1の吸入器の中央長手方向軸を通る断面を描いており、図9ではカートリッジ分配または投薬形態を描いている。

0072

図8は、ホルダまたは装着領域315に装着され、ならびに、分配ポート327を有する突出部326、歯車付きメカニズム360、363および閉止構成においてデバイスを保持するスナップ380を含む、吸入器302およびカートリッジ170の互いに対応する内部の構成要素を示す様子が描かれている。

0073

図10から16は、さらに別の吸入システムの乾燥粉末吸入器の実施の形態が示されている。図10では、図1から9において示された吸入器302と同様に構造的に構成されている開放構成での吸入器900が描かれている。吸入器900は、マウスピース930と、当該ハウジング組み立て部品920に対してマウスピース930が旋回するようヒンジにより互いに取り付けられているハウジング組み立て部品920とを備えている。マウスピース930には、さらに、ハウジング920よりも幅が広い側方パネル932が一体化して形成され備わっており、吸入器900の閉止構成をとれるよう、ハウジングの突出部905と引っ掛かるようになっている。マウスピース930は、さらに、空気入口部910、空気出口部935、使用者の唇または口に接触するための空気入口部910から空気出口部935へと延在している空気流動導管940、および吸入器の空気流動導管940と連通している下または底表面におけるアパーチャ955を備えている。図12は、吸入器900の展開された図を示している。ここでは、マウスピース930およびハウジング組み立て部品920を含む、吸入器の構成要素が示されている。図12に描かれているように、マウスピースは単一の要素として構成されている。さらに、角度を有する方向におけるハウジング920に対するマウスピース930の動作にてデバイスの閉鎖ができるよう、マウスピースは、ハウジング920と繋ぐための歯または歯車913が構成されている、バー、シリンダーまたはチューブ911を備えている。空気の流れをマウスピースの空気入口部910に方向付けることが可能なハウジングとなるよう、空気路912が作られてもよい。空気路912では、使用の際に、当該空気路にわたり使用者の指が配置されていても、空気導管940の中への空気の流れが限定されたり、妨害されたりすることはない。

0074

図12には、2つの部品を備えるハウジング組み立て部品920が示されている。当該2つの部品は、エンクロージャを作るよう製造されており、カートリッジ配置または装着領域908を有する上部、および、吸入器が閉止構成である場合に空気入口を定めるよう構成されている切欠918を備える。図12では、ハウジング920がエンクロージャとして示されており、さらに製造を簡易にするため2つの要素部品が備わっているが、それよりも少ない、または多い部品が使用されてもよい。また、ハウジングの形状の底部には開口が存在せず、トレイ922を含んでおり、エンクロージャまたはハウジング920を形成するよう上部またはカバー925と連結される。トレイ922はくぼみ914を備えるよう構成されている。当該くぼみ914は、その遠位端の近くが、マウスピース930とのヒンジの形成における、バー、シリンダーまたはチューブ911を囲むよう構成されている。トレイ922はスレッド917をも囲む。スレッド917は、トレイ922内において移動可能となるよう構成されており、また、カートリッジ受け入れ領域921および腕のような構造を有する。当該構造では、マウスピース930の歯または歯車913に係合させるための開口915を有する。これによって、使用においてデバイスを閉止する際、ハウジング920に対するマウスピース930の移動が近位の方向においてスレッドを動かし、その結果、スレッドは、吸入器ホルダまたは装着領域908に位置しているカートリッジ容器に隣接し、当該容器の収容位置から投薬位置へ、配置の変更を可能とする。この実施の形態では、カートリッジホルダ908において配置されているカートリッジは、吸入器または使用者の近位端に向かって面する、投薬形態における空気入口部の開口を有する。ハウジングカバー925は、例えば、固定メカニズムとして底部の境界から延在している突出部926を有することにより、トレイ922に対し強固に取り付けることができるよう構成されている。図12では、吸入器の装着領域において装着される、収容形態でのカートリッジ150の位置および方向を描く、開放構成における吸入器900が示されている。図13では、さらに、収容形態におけるカートリッジホルダにてカートリッジ150が装着された、開放構成における吸入器900が示されている。図14では、スレッド917に隣接するカートリッジ容器151の収容形態でのスレッド917に対する歯車913の配置を示しており、図13における吸入器の中央長手方向断面を示している。この実施の形態では、容器151は、カートリッジ上部156と対称的に動く。吸入器900を閉止するにあたり(図15)、マウスピース930を閉止構成となるよう動かすと、投薬形態が得られマウスピースのアパーチャ955がカートリッジの突出部126を過ぎて滑るまで、容器151はスレッド917に押される。すると、分配ポート127はマウスピースの空気導管940と連通し、空気導管940において、空気入口アパーチャ918、カートリッジの空気入口部919および分配ポート127を通る、投薬のための空気流路がつくられる。図16に見られるように、マウスピース930および空気導管940は、徐々に遠位端へと相対的に細い、砂時計のような形状構成となっている。この実施の形態では、スレッド917は、使用後に吸入器が開けられた際、スレッドがカートリッジを収容形態へと再構成できないよう構成されている。この実施の形態のいくつかの変形例では、使用された粉末薬物に応じ、カートリッジの再構成は可能であるし、または望ましいだろう。

0075

ここに記載されている実施の形態では、空気の流れをカートリッジを通過してのみ移動させるため、空気の流れのシステム内への漏出を防ぐよう、例えば355,955の吸入器アパーチャは、例えばつぶれリブ、適当な表面、ガスケットおよびOリングシールを用いて備えさせることができる。他の実施の形態では、当該シールとして遂行するために、シールがカートリッジに対して備えられ得る。吸入器は、粉末の蓄積または堆積を最小化するよう構成された、1つまたはそれより多くの解凝集領域をも備える。解凝集領域は、例えば、容器および分配ポート内を含むカートリッジ内、ならびにマウスピースの空気導管における1つまたはそれより多くの場所において備えられる。

0076

吸入器を用いて使用するためのカートリッジの実施の形態は、それぞれ、図10、13、14および16から31、ならびに、図7から9および22から30において示されている、カートリッジ150、170のような上述したものである。本発明に係るカートリッジは、少なくとも2つの形態を有するエンクロージャを形成し、固く封止され含有された場所であるストレージにおいて乾燥粉末薬物を含有するよう構成されている。この、および他の実施の形態では、カートリッジは、吸入器内において、粉末収容位置から吸入または投薬形態へ再構成されてもよい。

0077

特定の実施の形態では、カートリッジは、蓋または上部、ならびに、1つまたはそれより多くのアパーチャ、収容形態および投薬形態、外側表面、内部の容積を定めている内側表面を有する容器を備える。当該収容形態は、内部空間に対する連通を制限し、分配形態は、予め決定していた様式での空気の流れの内部空間の出入りを可能とするよう、内部空間を通る空気路を形成する。例えば、粉末の分配率を制御するようカートリッジを出る薬物を測定するため、内部空間内において、カートリッジ空気入口部に入る空気の流れが空気出口を横切り方向付けられるよう、カートリッジ容器を構成することができる。ここでは、分配アパーチャを通って出ていく前に、内部空間において、カートリッジ内の空気の流れが空気出口の流れの方向に対して実質上垂直に転動し、混合し、流動化することができる。

0078

1つの実施の形態では、カートリッジは、ラベル、エッチング、色、フロスティング、フランジおよび隆起等を含む、1つまたはそれより多くの標識を用いてコード化することができる。例えば、もし色を選ぶ場合、プラスチックおよび薬物製剤と調和性を有し、または薬学的に許容される様々な種類の色素顔料を、カートリッジ製造の間に組み込むことができる。この、および他の実施の形態では、色が特定の活性成分または投薬の強度を表すことができる。例えば、緑の蓋にてFDKPおよびインシュリン製剤の6単位を示すことができる。薬学的に許容可能な色素は、緑、青、青緑ポップ絵柄、紫、黄色またはオレンジ等があり得る。

0079

図17では、さらに、上部または蓋156、および内部空間または容積を定めている容器151を備えるカートリッジ150が示されている。図18には、さらに、反対の端部を有し、凹部領域154および長手方向軸Xの反対の端部における突出部126を備えるカートリッジ上部156が例示されている。当該カートリッジ上部156には、側方に沿った長手方向軸Xにおけるパネル152に対称的に長方形のセットを備えており、これは一体的となり構成されており、端部において上部156へと取り付けられている。カートリッジ上部156の境界158は徐々に下がりながら延在しており、パネル152と繋がっている。パネル152は長手方向軸Xにおける上部156のそれぞれの側方から徐々に下がりながら延在しており、長手方向の空間またはスリット157により、突出部126および凹部領域154の区域から分離している。図17から21においても、フランジ153をさらに備えるそれぞれのパネル152が示されている。当該フランジは、容器151の突出部分またはウイング166と係合し、容器151を保持し、容器151が凹部領域154の下の収容位置から突出部126の領域の下の投薬位置へと移動できるよう構造的に構成されている。パネル152は、容器151の境界158へと取り付けられる端部を越える動作から防止するため、それぞれの端部においてストップ132を備えるよう構造的に構成されている。この実施の形態では、容器151もしくは蓋156は、例えば上部156の下の併進移動により動くことが可能であり、または上部156は容器151と相対的に動くことができる。1つの実施の形態では、蓋もしくは上部156が設置されている場合、容器151は蓋156上のフランジ153において滑ることにより移動させることができ、または蓋156は、吸入器の構成に依って、設置されている容器151上を滑ることにより移動させることができる。突出部126近くの境界158は、カートリッジの投薬形態における入口ポート119の周囲部分を形成する凹部領域を有する。

0080

図19は、容器151、分配ポート127、パネル152、フランジ153、および、突出部126の下の領域または相対的にへこみ、もしくは窪んでいる下表面168のような、収容形態における構造の関係性を表すカートリッジ150の底面図を示している。図20は、収容形態におけるカートリッジ150の中央長手方向軸Xを通る断面を描いており、当該断面は、凹部領域154における蓋156との強固な接触での容器151を示しており、フランジ153によって保持されている。突出部126の下表面はへこんでおり、相対的に容器151の上部の境界よりも高い位置において見られ得る。図21は、投薬形態におけるカートリッジ150を示している。ここでは、容器151の上の境界および突出部126の領域の下のパネル158が、流れをカートリッジ151の内部の中へと入れることができる入口ポート119を形成している。

0081

別の実施の形態としては、並進移動するカートリッジ170が、図22から30において示されている。これは、カートリッジ150の代替の実施の形態であり、例えば、図1から9において描かれた吸入器302を用いて使用することができる。図22では、上部または蓋172および内部の空間を定めている容器175を備えるエンクロージャを含有しているカートリッジ170が描かれている。なお、当該カートリッジは、収容形態におけるものが示されている。このカートリッジの構成では、カートリッジ上部172は容器175を封止して形成するよう構成されており、容器または蓋は互いに相対的に移動可能である。カートリッジ170は、収容位置(図22および29)から投薬位置(図24から28および30)へと構成され得る。さらに、カートリッジが使用されたことを示すよう、処分位置(図示せず)、例えばカートリッジの中央へと構成され得る。図22は、カートリッジ170の様々な特徴も示しており、上部172は、容器の外側を部分的に被覆するよう構成されている側方パネル171を備えている。それぞれの側方パネル172は、その低い方の端部にフランジ177を備えており、当該フランジは、容器175のウイング状の構造を保持するよう軌道を形成しており、上部172の低い方の境界に沿った容器175の移動を可能としている。カートリッジ上部172は、さらに、一端における外側の相対的に平坦な表面と、開口または分配ポート173を有している比較的長方形の突出部174と、強固な封止において容器175の含有を維持するよう内部において構成されているくぼみまたは凹部領域とを備える。1つの実施の形態では、分配ポートは様々な大きさを有するよう構成され得る。例えば、開口の幅および長さは、カートリッジ内部へのその入口において、幅では約0.025cmから約0.25cm、長さでは約0.125cmから約0.65cmにて形成することができる。1つの実施の形態では、分配ポートの入口は、大凡、幅が0.06cm、長さが0.3cmにて測定される。特定の実施の形態では、カートリッジ上部172は、掌握する表面および固定メカニズムも含み得る様々な形状を備えることができる。当該表面では、例えば、タブ176、179、およびホルダでの適切な配置のため、正しい方向においてカートリッジを方向付けるような他の構成を挙げられる。当該固定メカニズムでは、例えば、対応する吸入器に対してしっかりと適合する、面取りした、または傾斜(している)縁部180が挙げられる。フランジ、突出部の外側の幾何学的形状、タブおよび様々なその他の構造は、吸入器におけるカートリッジの適切な配置を指し示し、容易にし、および/または必要とさせるようなキーイング表面に構成してもよい。さらに、これらの構造は、カートリッジにより提供される特定の薬物または用量を、特定の吸入器と相関させるため、1つの吸入器−カートリッジの組み合せのシステムから別のものへと変えてもよい。そのような場合、第1の薬物または用量と関連している吸入用のカートリッジは、第2の薬物または用量と関連している類似した吸入器に配置され、または処方されることを防ぐことができる。

0082

図23は、突出部174、分配ポート173、凹部領域178、ならびにタブ176および179を備えるカートリッジ上部172の一般的な形状を例示している上面図である。図24は、上部172からのそれぞれのフランジ177によるそのウイング状の突出部182によって保持されている、投薬位置における容器175を示すカートリッジ170の底面図である。図25は、カートリッジ上部172および容器175の上方の境界上に、切り欠きにより形成された空気入口部181をさらに備える、投薬形態におけるカートリッジ170を示す。この構成では、空気入口181はカートリッジの内部と連通しており、分配ポート173との空気導管を形成している。使用の場合、カートリッジ空気入口部181は、分配ポート173において空気の流れがカートリッジ内部に入り方向付けられるよう構成されている。図26は、投薬形態における反対の端部からのカートリッジ170、または図25の背面図を示す。

0083

図27は、カートリッジ150の側面図であり、容器175、突出部174、側方パネル172およびタブ176等の、投薬形態における構成の関係性を示している。図28は、使用のための投薬形態におけるカートリッジ170を示している。当該カートリッジは、容器175と、相対的に長方形の空気入口部181、および、カートリッジ上部172の上方表面上の相対的中央に位置する突出部174を貫通している相対的長方形の分配ポート173を有する上部172とを備えている。突出部174は、吸入器のマウスピースの壁内におけるアパーチャの中に適合するよう構成されている。図29および30は、それぞれ、収容形態および投薬形態における、カートリッジ170の中央長手方向軸Xでの断面図である。当該断面図は、容器175が凹部領域178の下表面にある蓋172と接触し、容器を1つの位置から別の位置へ滑らせる軌道を形成しているフランジ177により保持されている様子を示す。図29によると、収容形態において、容器175は、凹部領域178にてカートリッジ上部172の下表面と封止された状態を形成している。図30は、投薬形態におけるカートリッジ170を描いており、容器は凹部領域181の反対の端部に存在する。また、容器175およびカートリッジ上部は、分配ポート173および容器175の内部との空気導管を形成するだけでなく、周囲の空気をカートリッジ170に入れる、空気入口部181を形成する。この実施の形態では、投薬位置でのカートリッジ上部の下表面は相対的に平坦であり、容器175の内部表面はいくぶんU形状となるよう構成されている。突出部174は、カートリッジ上部172の上表面の上をやや突出するよう構成されている。

0084

カートリッジの他の実施の形態では、カートリッジを乾燥粉末吸入器に適合させることもできる。当該吸入器は、吸入器またはカートリッジを収容形態から投薬形態へと動かすため、回転可能なメカニズムを備えている吸入器を用いての使用に適している。この場合、カートリッジ上部は容器に対し対称的に移動する。または、投薬位置へと容器での分配ポートの配置合わせを達成させる場合、上部に対して対称的に容器を移動させてもよい。または、収容形態へと容器または上部のいずれかを移動させてもよい。

0085

ここに記載されている実施の形態では、カートリッジは、使用される乾燥粉末製剤応じ、様々な量における乾燥粉末薬物の予め測定された用量である単回単位を送達するよう構成することができる。カートリッジ150、170のようなカートリッジの例は、例えば乾燥粉末製剤の0.1mgから約50mgの用量を含むように構造的に構成することができる。従って、容器の大きさおよび形状は、吸入器の大きさおよび送達される粉末薬物の量または質量によって、変化し得る。例えば、容器は、2つの対面する側方をもつ、相対的に円筒状の形状を有し得る。当該対面する側方は、相対的に平坦であり、およそ約0.4cmから約2.0cmの間の距離を有している。吸入器利用を能率的に活用するため、Y軸に沿ったカートリッジの内部の高さは、チャンバー内に含有させる粉末の量によって変化させてもよい。例えば、粉末の5mgから15mgの充填では、約0.6cmから約1.2cmの高さが最適と望まれるだろう。

0086

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器のための、薬物カートリッジが提供される。当該薬物カートリッジは、薬物を保持するよう構成されているエンクロージャと、流れをエンクロージャ内へと入れる少なくとも1つの入口ポートと、流れをエンクロージャから出す少なくとも1つの分配ポートとを備えている。当該少なくとも1つの入口ポートは、圧力差に応答し、エンクロージャ内において、少なくとも1つの入口ポートに入る流れの少なくとも一部を、少なくとも1つの分配ポートに方向付けるよう構成されている。1つの実施の形態では、吸入器カートリッジは高密度ポリエチレンプラスチックから形成されている。カートリッジは、内部の容積を定め、互いに隣接している底部および側壁を備え、1つまたはそれより多くの開口をもつ内部表面を有する容器を有している。当該内部表面は、カップ状構造をとることができ、縁を有する1つの開口をもち、1つまたはそれより多くの入口ポートおよび1つまたはそれより多くの分配ポートを定めるよう構成されているカートリッジ上部および容器底部によって、形成されている。カートリッジ上部および容器底部は、収容位置、および分配位置または投薬位置に構成可能となっている。

0087

ここに記載された実施の形態では、乾燥粉末吸入器およびカートリッジが、その空気流動導管の任意の部分での断面領域を変化させることにより、調整可能な、またはモジュール式の空気流動抵抗を成し遂げるよう、構造的に構成され得る吸入システムを形成する。1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器システムは、毎分約0.065から約0.200(√kPa)/リットルの空気流動抵抗値を有することができる。他の実施の形態では、所望する抵抗がここで与えられる範囲内の値に達するその時点において、例えば4kPaに達するような、所望の圧力降下となるまで吸入器を通る空気の流れを防ぐよう、逆止め弁を使用してもよい。

0088

ここに記載する実施の形態では、乾燥粉末吸入器システムは、使用の際の所定の流れ勾配を有するよう構成されている。当該システムは、カートリッジを通る第1の流路、および、例えばマウスピース空気導管を通る、第2の流路を有している。図31および図32は、流路勾配のバランスを方向付けるカートリッジおよび吸入器の構造・構成により設置された、空気導管の模式図を示している。図31は、乾燥粉末吸入器の分配または投薬位置における、矢印によって示すような、カートリッジ内での一般的な流れの方向を示している。図32は、矢印によって示されるように、投薬位置における吸入器の流路を示している、乾燥粉末吸入器の実施の形態の流れの動きを表している。

0089

吸入器内の質量流量のバランスは、カートリッジ流路を通る体積のおよそ20%から70%であり、マウスピース導管の開始部分を通るものの30%から90%である。この実施の形態では、カートリッジを通る空気流動勾配は、カートリッジ容器内において、乾燥粉末薬物を流動化またはエアロゾル化するよう、転動手段において薬物を混合する。容器内において粉末を流動化している空気の流れは、その後、粉末を舞い上げ、徐々に粉末粒子を分配ポートを通ってカートリッジ容器の外に出す。さらに、マウスピース導管に入っている空気の流れからの剪断は、カートリッジ容器から出ている薬物を含有する空気の流れと合流する。そして、マウスピース出口ポートから出て患者へと入る前に、粉末薬物をさらに希釈し解凝集するため、カートリッジから出ている所定の、または測定された空気の流れが、マウスピースの空気導管へと入る迂回流路と合流する。

0090

さらに別の実施の形態では、患者への乾燥粉末製剤の送達のための吸入システムが提供される。当該吸入システムは、容器を受け入れるよう構成された容器装着領域と、少なくとも2つの入口アパーチャおよび少なくとも1つの出口アパーチャを有するマウスピースとを含む吸入器を備える。ここでは、当該少なくとも2つの入口アパーチャの1つの入口アパーチャは、患者へと乾燥粉末製剤を送達する容器領域を迂回するよう構成された流路を経て、少なくとも1つの出口アパーチャと流動的に連通している。また、当該容器領域を迂回するよう構成された流路は、吸入の間、吸入器を通り抜ける全体の流れの30%から90%を送達する。

0091

別の実施の形態でも、患者への乾燥粉末製剤の送達のための吸入システムが提供される。当該システムは、容器領域を含む乾燥粉末吸入器および容器を備える。当該乾燥粉末吸入器および容器を組み立てたものは、投薬形態における剛性の流動導管、および、使用の際における吸入システムの粉末解凝集のためのメカニズムを供給する複数の構成領域を有するよう、構成される。当該解凝集のための複数のメカニズムの少なくとも1つは、0.25mmと3mmとの間での最小寸法を有する、容器領域における凝集サイズ排除アパーチャである。「剛性の流動導管」の用語は、繰り返し使用した後でも幾何学的に変化しない吸入システムの空気導管のことを表す。すなわち、カプセルまたはブリスターのように前後において導管構造が変化を示し得る、カプセルおよびブリスターを伴う使用での穿孔メカニズムを用いて操作するものとは対称的であり、同様のまま、または一貫性を有するままであり、使用により変化しない導管をいう。

0092

代替の実施の形態でも、患者への乾燥粉末製剤の送達のための吸入システムが提供される。当該システムは、マウスピースおよび容器を含む乾燥粉末吸入器を備える。組み立てられた当該乾燥粉末吸入器および容器は、投薬形態における剛性の流動導管、および、使用の際における吸入システムの粉末解凝集のためのメカニズムを供給する複数の構成領域を有するよう、構成されている。当該解凝集のための複数のメカニズムの少なくとも1つは、出口アパーチャにおける流れを容器と流動的に連通させ方向付けるようマウスピースにおいて構成されている空気導管である。特定の実施の形態では、吸入システムは、メカニズムをさらに備える容器を含む。当該メカニズムは、凝集性を有する粉末の解凝集のためのメカニズムであり、カップ状構造の内部空間において旋回・再回転させるため容器に入る流れを導くよう構成されており、容器を出る前の粉末の質量が十分に小さくなるまで流れの中において粉末の凝集物を転がすように粉末薬物を舞い上げる、カップ状構造を備えている。この実施の形態では、カップ状構造は、流れの沈滞を防ぐよう、1つまたはそれより多くの旋回半径を有している。

0093

ここに記載される実施の形態では、カートリッジは、水平および垂直軸において分配ポートに対し、ごく近く接近している入口開口を有するよう構造的に構成されている。例えば、分配ポートに対する入口の近接は、約カートリッジ1つ分の幅以内で空気入口に隣接することができる。しかし、この関係性は、粉末の流量、物理的および化学的特性によって変化し得る。このような近接のため、入口からの流れは、開口を横切りカートリッジ内の分配ポートに至って、流動化した粉末または空気流動に混入した粉末がカートリッジから出ることを防ぐ、流れの構成を作り出す。このような方法での吸入処置の間において、カートリッジ容器へ入る流れはカートリッジ容器内における乾燥粉末製剤の転動を遂行することができ、カートリッジの出口または分配ポートに近づいている流動化した粉末は、カートリッジの入口ポートに入る流れにより妨害することができる。これによって、カートリッジ内の流れがカートリッジ容器を出ることから制限させることができる。流れの慣性、密度、速度、電荷相互作用、位置の差によって、特定の粒子のみを、分配ポートを出るために必要とされる経路を進ませることができる。出口ポートを通らない粒子は、適正な質量、電荷、速度または位置をもつまで転動し続けなければならない。このメカニズムは、事実上、カートリッジを出る薬物の量を測ることができ、粉末の解凝集に対しても寄与することができる。出てくる流動化した粉末の計量をさらに補助するため、分配ポートの大きさおよび数を変化させることができる。1つの実施の形態では、2つの分配ポートが使用され、それぞれ0.10cmの直径の円形形状で構成されており、容器の中央の中心線周りの入口アパーチャ付近から、空気入口ポートに向かって中心線から約0.2cmのところに位置づけられている。他の実施の形態では、例えば、長方形を含む様々な形状の分配ポートを有することができ、1つまたはそれより多くの分配ポートの断面積は、約0.05cm2から約0.25cm2の範囲とできる。いくつかの実施の形態では、分配ポートの大きさの範囲を、直径にして約0.05cmから約0.25cmとすることができる。断面積がここに与えられた値と類似している限り、その他の形状および断面積を用いることもできる。代替として、より凝集性を有する粉末には、より大きい分配ポートの断面積を使用することができる。特定の実施の形態では、分配ポートの断面積は、当該ポートの最小の開口寸法に相対的な凝集物の大きさに応じて増加させることができ、その結果、当該ポートの幅に対する長さは大きいままである。1つの実施の形態では、取り込みアパーチャは、寸法において分配ポートの幅よりも広い。取り込みアパーチャが長方形である実施の形態では、空気入口アパーチャは、約0.2cmから約カートリッジの最大幅までの範囲の幅を備えている。1つの実施の形態では、当該高さは約0.15cmで、当該幅は約0.40cmである。代替の実施の形態では、容器は約0.05cmから約0.40cmの高さを有することができる。特定の実施の形態では、容器は幅においては約0.4cmから約1.2cm、高さにおいては約0.6cmから約1.2cmとすることができる。1つの実施の形態では、容器は1つまたはそれより多くの分配ポートを備え、当該それぞれのポートは0.012cmと約0.25cmとの間の直径を有することができる。

0094

特定の吸入システムでの乾燥粉末吸入器のためのカートリッジでは、備えられているカートリッジ上部および容器が提供され、カートリッジ上部は相対的に平坦に構成され、1つまたはそれより多くの開口と、容器を係合するよう構成された軌道を有する1つまたはそれより多くのフランジとを有している。当該容器は、内部空間を定めている内部表面を有し、カートリッジ上部の1つまたはそれより多くのフランジ上の軌道に対し移動可能に取り付けられ、1つまたはそれより多くのフランジの軌道に沿って移動させることにより、収容位置および分配または投薬位置へと構成することができる。

0095

別の実施の形態では、吸入システムは、0.5mmより大きく3mmより小さい最小寸法を有する乾燥粉末組成物の粉末質量を除外するよう構成されている、1つまたはそれより多くの出口ポートを有するエンクロージャを備えている。1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入器のためのカートリッジは、2つまたはそれより多くの剛性の部分を有しているエンクロージャを備えている。当該カートリッジは1つまたはそれより多くの入口ポートおよび1つまたはそれより多くの分配ポートを有しており、1つまたはそれより多くの入口ポートは、分配ポートの合計の断面積よりも大きい、合計の断面積を有する。これは、1つまたはそれより多くの分配ポートの合計の断面積が、0.05cm2から約0.25cm2の範囲である場合も含む。

0096

1つの実施の形態は、吸入での乾燥粉末製剤の解凝集および分散のための方法である。当該方法は、マウスピースと、少なくとも1つの入口ポートおよび少なくとも1つの分配ポートを有する容器とを備える乾燥粉末吸入器において空気の流れを発生させ、乾燥粉末製剤を含有させる工程、容器にて少なくとも1つの入口ポートと少なくとも1つの分配ポートとの間に空気導管が形成され、容器に入る空気の流れの一部を入口ポートが少なくとも1つの分配ポートに方向付ける工程、空気の流れとの薬物混合物を形成するため、容器内の乾燥粉末薬物を舞い上げ混合させるように、容器内において粉末を転動させる空気の流れを可能とする工程、ならびに、少なくとも1つの分配ポートを通る容器から出る空気の流れを加速させる工程を備える。この実施の形態では、分配ポートを通り抜ける粉末薬物は、入口ポートに対する出口ポートの断面積を減少させることにより、すぐに加速させることができる。この速度の変化は、吸入の間、流動化されエアロゾル化された粉末薬物をさらに解凝集することができる。それに加え、流動化された薬物における粒子または粒子のグループの慣性により、分配ポートを出ていく粒子の速度は同様ではない。マウスピース導管におけるより速い空気の流れの移動は、ゆっくりとした移動で出口または分配ポートを出てくる流動化された粉末のそれぞれの粒子または粒子のグループにおいて、牽引力または剪断力を与え、薬物をさらに解凝集することができる。

0097

分配ポートを通り抜ける粉末薬物は、容器に対する出口または分配ポートの断面積の領域の減少によって、すぐに加速する。ここでは容器が、当該容器の空気入口よりも断面積の領域において先が細くなっていくように設計されている。速度において、この変化は、さらに流動化された粉末薬物を解凝集し得る。それに加え、流動化された薬物における粒子または粒子のグループの慣性のため、分配ポートから出る粒子の速度と分配ポートを通り抜ける流れの速度は同じではない。

0098

ここに記載された実施の形態では、分配ポートから出ていく粉末は、例えば、流動化された薬物の方向および/または速度での付与された変化により、さらに加速することができる。分配ポートを出ていきマウスピース導管に入る流動化された粉末の方向の変化は、分配ポートの軸に対し、およそ0°から約180°、例えばおよそ90°の角度で生じさせることができる。流れの速度および方向における変化は、空気導管を通る流動化された粉末をさらに解凝集し得る。方向における変化は、空気の流れの導管の幾何学的構成の変化を通して、および/または、マウスピース入口に入る二次的な空気の流れを用いて分配ポートから出る空気の流れを妨げることにより、達成させることができる。マウスピース導管において流動化された粉末は、マウスピースの口腔配置部分に入って出てしまう前に、当該導管における断面積の領域の増加によって、広がり減速する。凝集物内において捕捉された気体も広がり、個々の粒子に分解させ離れさせるよう補助し得る。これは、ここに記載されている実施の形態のさらなる解凝集メカニズムである。薬物を含有している空気の流れは患者の口腔へと入ることができ、例えば肺循環の中へと効果的に送達することができる。

0099

ここに記載されている解凝集メカニズムおよび吸入システムの一部のそれぞれは、粉末の解凝集を最大化する多段階アプローチを示している。最大の解凝集および粉末の送達は、1つまたはそれより多くの加速/減速導管、牽引、または凝集物内において捕捉された気体の拡散、および、粉末の特性と、本発明の吸入器システムの統合された特徴である吸入器の構成要素材料の特性との相互作用を含む、それぞれの個々のメカニズムの効果を利用することによって得ることができる。ここに記載されている実施の形態では、吸入器は、粉末薬物の解凝集を最大化するよう、比較的、剛性の空気導管または配管システムを備え、繰り返しの使用の間でも、吸入器からの粉末薬物の放出の一貫性を有する。本発明の吸入器は、剛性もしくは同じままの変形できない導管を備えているので、ブリスターパックを使用する従来の吸入器と関連するフィルムの穿孔またはフィルムを剥ぐことによる空気導管の構築における差異を回避することができる。

0100

1つの実施の形態では、乾燥粉末吸入システムにおける、粉末製剤を解凝集する方法が提供される。当該方法では、内部空間を有する容器内における乾燥粉末製剤を乾燥粉末吸入器へと提供する工程と、粉末製剤の粉末質量が1つまたはそれより多くの分配アパーチャを通り抜けマウスピース内へ入るよう十分に小さくなるまで、乾燥粉末製剤を舞い上げ、乗せて循環させる流れとなるよう方向付けて構成されている容器へと流れを入れさせる工程と、を備える。この実施の形態では、当該方法は、さらに、1つまたはそれより多くの分配アパーチャから出てマウスピースに入る流れに乗っている粉末質量を加速させる工程を備えることができる。

0101

ここに記載されている実施の形態では、乾燥粉末薬物は、約2秒より短い間において吸入器から一貫性を有して分配される。本発明の吸入器システムは、毎分およそ0.065から毎分約0.200(√kPa)/リットルの高い抵抗値を有している。そのため、カートリッジを備える吸入システムにおいて、2から20kPaの間のピーク吸入圧力降下は、約7から70リットル/分の間のシステムを通るピーク流量が結果として作り出される。いくつかの実施の形態では、吸入器およびカートリッジシステムのための圧力差は、2kPaより小さくすることができる。その結果、このような流量は、1から30mgの間またはそれより多い量の粉末での充填質量にて分配されたカートリッジの含有量の、75%より大きい値となる。いくつかの実施の形態において、このような性能特性は、最終使用者の単回の吸入操作内によって、90%よりも大きいカートリッジ分配率を作り出すことが達成される。その他の実施の形態では、最終使用者の単回の吸入操作内によって、約100%のカートリッジ分配率を作り出すことが達成される。特定の実施の形態では、吸入器およびカートリッジシステムは、患者へと送達される粉末の連続する流れとして吸入器から粉末を放出することにより、単回用量を提供するよう構成されている。いくつかの実施の形態では、粒子の大きさに応じ、1つまたはそれより多くの粉末放出のパルスとして使用の際に粉末を送達するよう、吸入システムを構成することも可能であろう。1つの実施の形態では、患者の肺へと乾燥粉末製剤を送達するための吸入システムが提供され、当該システムは、毎分約0.065から毎分約0.20(√kPa)/リットルの値の範囲での投薬形態における総流動抵抗をもつ流動導管を有するよう構成された乾燥粉末吸入器を備える。この、および他の実施の形態では、吸入システムの総流動抵抗は、0.5kPaと7kPaとの間の圧力差の範囲にわたり、比較的一定である。

0102

吸入システムの構造的構成では、解凝集メカニズムは、50%より大きい呼吸可能な断片、および5.8μmより小さい粒子を作り出すことができる。吸入器は、吸入操作の間、容器内に含有された粉末薬物の85%より多い量を放出することができる。一般的に、図15Iにおいて描かれている吸入器は、充填質量が30mgまでの場合、2から5kPaの間の圧力差において、カートリッジまたは容器の含有の90%よりも多い量を、3秒よりも短い間において放出することができる。

0103

別の実施の形態では、本発明のシステムは、性能での下限を有する。この性能下限は、ここに記載する平均粒度分布が得られた場合において、乾燥粉末の吸入に基づき当てられる。PIP対AUCのグラフは、当該AUC値が与えられるデバイスを達成することにPIP値が物理的に不可能である場合に存在する三角部において、形成され得る。しかし、許容領域は、基準を通り示されている水平および垂直線に基づいて形成することができる。ここに記載する吸入システムは、約2kPaのPIPおよび少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒のAUCの許容性能での下限を有する。

0104

他の実施の形態では、AUCのための下限および上限が存在する。例えば、AUCは、約1.0から約15kPa・秒まで、約1.0から約10kPa・秒まで、約1.1から約15kPa・秒まで、約1.2から約10kPa・秒まで、約1.2から約15kPa・秒まで、または、約1.2から約10kPa・秒までの範囲とすることができる。

0105

別の実施の形態では、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用する、乾燥粉末薬物の適切に解凝集された用量が達成できる。これは、乾燥粉末薬物の用量を含む高抵抗性乾燥粉末吸入器を提供し、2秒以内において少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達成するよう十分な力を以て吸入器から吸入し、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒での吸気圧力時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)において曲線下面積を発生させることによる。この場合、放出された粉末のVMGD(×50)は約5μmよりも小さい。いくつかの実施の形態では、患者は、2kPaよりも大きくまたは等しく、15もしくは20kPaよりも小さくまたは等しい、2秒での(PIP2秒)ピーク吸気圧力をもたらす。別の実施の形態では、乾燥粉末薬物は、吸入器が最適に使用された場合の平均粒径の1.33倍よりも大きくならない、放出された粉末粒子の平均粒径VMGD(×50)を有する微小粒子を含む。この、および他の実施の形態では、患者による最適な吸入器の使用は、患者が約6kPaの2秒おける(PIP2秒)ピーク吸気圧力をもたらした場合である。最適な使用は、毎分およそ28.3リットルの流量を達することによっても認識することができる。同様の最適な使用法は、例えばUSP<601>において特定されているような、空気力学的粒度試験のための標準試験条件を反映することができる。

0106

高抵抗性乾燥粉末吸入器では、いくつかの実施の形態において、2秒以内で少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達するような十分な力(または労力)を用いる患者によって吸入される乾燥粉末薬物の用量を備える。さらに、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒での吸気圧力対時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)における曲線下面積を生じさせる。この場合、乾燥粉末用量の75%より多い量が、粉末粒子として吸入器から吐出または放出される。いくつかの実施の形態では、放出された粒子のVMGDは約5ミクロンよりも小さい。

0107

乾燥粉末薬物を含む高抵抗性乾燥粉末吸入器を提供し、2秒以内に少なくとも2kPaのピーク吸気圧力に達するよう十分な力を用いて吸入器から吸入し、少なくとも約1.0、1.1または1.2kPa・秒での吸気圧力時間曲線の最初の1秒(AUC0−1秒)における曲線の下の領域を発生させることにより、高抵抗性乾燥粉末吸入器を使用する乾燥粉末薬物の適切に解凝集された用量を達成させることができる。この場合、放出された粉末のVMGD(×50)は約5μmよりも小さい。別の実施の形態では、乾燥粉末薬物は、吸入器が適切に使用された場合の平均粒径の1.33倍よりも大きくなっていない、放出された粉末粒子の平均粒径VMGD(×50)を有する微小粒子を含んでいる。

0108

本発明の吸入器は第1に呼吸駆動式として記載されているが、いくつかの実施の形態では、当該吸入器は、乾燥粉末製剤を解凝集および送達するため必要とされる圧力差を生じさせるための動力を備えることができる。例えば、吸入器は、空気入口ポートに備えることができる窒素等からの圧縮ガス蓄積エネルギー源のような、ガス動力源に適合させることができる。患者が快適なペースで吸入できるよう、プルームを捕捉するスペーサを備えることもできる。

0109

ここに記載されている実施の形態では、吸入器は、再使用可能である吸入器、または単回使用である吸入器としてのものを提供することができる。代替の実施の形態では、解凝集の原理に類似したものを多重用量吸入器に適用させることができ、この場合吸入器は、単回トレイ内に複数の例えばカートリッジ状構造のものを備え、単回用量を必要に応じてダイヤルで測定することができる。この実施の形態の変形例では、多重用量吸入器は、例えば薬物の1日用、1週間用または1ヶ月用の十分な容量の供給量を備えるよう、構成することができる。ここに記載する多重用量の実施の形態では、最終使用者の利便性が最適化される。例えば、食事ベース投薬計画では、朝食、昼食および夕食の投薬は、一つのデバイスでの7日間にわたる投薬を提供するよう構成されているシステムを用いて達成される。加えて、最終使用者の利便性は、例えば3日目(D3)、昼食(L)等の日時および投薬を示す指示メカニズムを備えて構成されたメカニズムにより、提供される。

0110

1つの実施の形態では、乾燥粉末薬物は、例えば、ジケトピペラジンおよび薬学的な活性成分を含んでもよい。この実施の形態では、薬学的な活性成分または活性剤は、処方される症状または状況に応じて任意の型とすることができる。他の実施の形態では、ジケトピペラジンは、例えば、対称分子および非対称ジケトピペラジンを含むことができる。これらは、粒子、微小粒子等を形成する作用を有し、活性剤を体内標的部位へと送達するためのキャリアシステムとして使用することができる。ここに示されている用語「活性剤」は、ジケトピペラジン製剤に、封入され、結合され、連結され、捕捉され、またはその上に吸着される、治療上の製剤、または、タンパク質、ペプチドもしくは生物学的分子のような分子としてのものである。活性剤は任意の形状においてジケトピペラジンと結合させることができる。薬物送達システムは、治療、予防または診断活性を有する生物学的活性剤の送達において使用することができる。

0111

薬物の不安定性および/または吸収性のような、薬学的分野における問題を克服する微小粒子を作り出すために使用された薬物送達剤の1つの種類は、2,5−ジケトピペラジンである。2,5−ジケトピペラジンは、以下に示される一般式1の化合物によって表される。なお、位置1および4における閉鎖原子E1およびE2は、それぞれ、置換類似体ジケトモルホリンおよびジケトキサンを作るよう、酸素または窒素のいずれかであり、位置3および6に配置されている少なくとも1つの側鎖R1およびR2は、それぞれカルボン酸カルボキシレート)グループを含んでいる。式1による化合物は、限定されることはなく、ジケトピペラジン、ジケトモルホリン、ジケトキサンおよびこれらの置換類似体を含む。

0112

ここに使用される「ジケトピペラジン」または「DKP」は、ジケトピペラジン、ならびに一般式1の範囲内にある薬学的に許容可能な塩、誘導体、類似体および修飾体を含む。

0113

これらの2,5−ジケトピペラジンは、薬物送達において有用であり、特に酸性のR1およびR2のグループの関係において薬物送達が有用であることが示されている(例えば、米国特許第5,352,461号明細書「Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」、同第5,503,852号明細書「Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System」、同第6,071,497号明細書「Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine」、および、同第6,331,318号明細書「Carbon-Subsutituted Diketopiperazine Derivery System」が挙げられる。これらそれぞれのジケトピペラジンおよびジケトピペラジン媒体薬物送達に関する教示の全てを、その全体において参照によりここに組み込む。)。ジケトピペラジンは、微小粒子を吸着している薬物として形成することができる。薬物とジケトピペラジンとの組み合わせは、改良された薬物の安定性および/または吸着特性を与えることができる。これらの微小粒子は、様々な投与の経路により投与され得る。乾燥粉末としてのこれらの微小粒子は、吸入により、肺を含む呼吸システムの特定の領域へと送達され得る。

0114

フマリルジケトピペラジン(ビス−3,6−(N−フマリル−4−アミノブチル)−2,5−ジケトピペラジン;FDKP)は、肺への適用のための、1つの好ましいジケトピペラジンである。

0115

FDKPは、酸において低い溶解度を有するが、中性または塩基性pHにおいては容易に溶解するため、有益な微小粒子マトリックスを提供する。このような特性により、FDKPは酸性下では結晶化し、結晶は自己集合して粒子を形成することができる。当該粒子は、pHが中性である生理学的条件下では容易に溶解する。1つの実施の形態では、ここに記載された微小粒子は、インシュリンのような活性剤が導入されたFDKPの微小粒子である。

0116

FDKPは、ジケトピペラジン環での置換炭素における置換基の配置に関し、トランスおよびシス異性体を有するキラル分子である。米国特許出願公開第2010/0317574号明細書の「Diketopiperazine microparticle with definrd isomer contents」に記載されているように、異性体の含有を約45から65%トランスと規定することにより、より強固な空気力学的特性および粒子形態の一貫性を得ることができる。異性体の割合は、分子の合成および再結晶において制御することができる。塩基曝露すると、例えば末端カルボキシレート基から保護基を除去する間に、ラセミ化へと導かれる環のエピマー化が促進される。しかし、このステップにおける溶媒メタノール含有の増加は、トランス異性体の含有の増加へと導く。トランス異性体はシス異性体よりも溶解度が低く、再結晶化の間における温度および溶解組成物の制御が、このステップにおけるトランス異性体の富化の促進および減少のため、使用され得る。

0117

約0.5と約10ミクロンとの間の直径を有する微小粒子は、首尾よく天然障壁を通り抜け、肺へ到達することができる。約10ミクロンよりも小さい直径は喉を曲がって通るために必要とされ、約0.5ミクロンまたはそれよりも大きい直径は息により吐き出されることを避けるために必要とされる。約35と約67m2/gとの間の比表面積SSA)を有するジケトピペラジン微小粒子は、改良された空気力学的特性および改良された薬物吸着性のような、肺への薬物の送達のための有益な特性を表す。

0118

国際公開第2010/144789号「Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas」に記載されているように、FDKP結晶のサイズ分布および形状は、新しい結晶の核生成と既存の結晶の成長との間のバランスによって影響を受ける。両方の現象は、溶液中における濃度および過飽和に強く依存している。FDKP結晶の特徴的な大きさは、核生成および成長の相対的割合の示すところにある。核生成が優る場合、多くの結晶が形成されるが、これらは全て溶液中のFDKPを目標競合するので、相対的に小さくなる。成長が優る場合、競合する結晶は少なくなり、結晶の特徴的な大きさは、より大きくなる。

0119

結晶化は過飽和に強く依存し、すなわち、供給流中の成分の濃度に強く依存する。より高い過飽和は多くの小さい結晶の形成に関連し、より低い過飽和はより少ない、より大きい結晶を作り出す。「過飽和」に関して次のような理解がある。1)FDKP濃度が増加すると過飽和が上昇する、2)アンモニア濃度の増加は、より高いpHの系へとシフトさせ、平衡溶解度を上昇させ過飽和を減少させる、3)酢酸濃度の増加は、平衡溶解度がより低い状態であるより低いpHへと終点をシフトさせるため、過飽和は増加する。これらの成分の減少は、逆の作用を誘発させる。

0120

温度は、FDKP溶解度、ならびにFDKP結晶の核生成および成長の動力学におけるその作用を通して、FDKP溶解度ならびに微小粒子形成に影響を与える。低い温度においては、高い比表面積を有する小さい結晶が形成される。これらの粒子の懸濁液は、強い粒子間の引力を示す高い粘度がみられる。約12℃から約26℃の範囲の温度であると、ここに記載されている吸入器システムを含む様々な吸入器システムを用い、許容可能な(またはより良い)空気力学的性能を持つ粒子を作り出した。

0121

これらの本発明のデバイスおよびシステムは、広範な特性を持つ粉末のための肺送達において有益である。本発明の実施の形態は、吸入器と一体化している、または装着可能となっている単位用量カートリッジと、改良されまたは最適な性能の範囲を提供する特徴が定められた粉末と、を備えるシステムを含有する。例えば、デバイスは効率的な解凝集エンジンを構成し、その結果、効果的に凝集性の粉末を送達することができる。これは、自由に流動した、または流動が最適化された粒子に基づき、乾燥粉末吸入システムを発達させようとした多くのその他のものによって追求された経過からは異なるものである(例えば、米国特許第5,997,848号明細書および同第7,399,528号明細書、米国特許出願公開第2006/0260777号明細書、ならびにFerrari et al. AAPSPharmSciTech 2004; 5 (4) Article 60参照)。このように、実施の形態は、凝集性粉末を加えたシステムを含む。

0122

粉末の凝集性は、その流動性により評価することができ、または形状および褶曲度のような凹凸変形の評価と相関させることができる。米国薬局方USP29、2006、セクション1174で論じられているように、粉末の流動性を評価するために、医薬分野において一般的に4つの技術が使用されており、安息角圧縮性(Carr)指数およびハウスナー比オリフィスを通り抜ける流れ、ならびに剪断セル法が使用されている。後者の2つの技術では、方法の多様性のため、一般的なスケールが開発されていない。オリフィスを通る流れは、流量を測定するために、または、流れを可能とする臨界直径を決定するために、使用することができる。関連のある変数は、オリフィスの形状および直径、粉末床の直径および高さ、ならびに装置が製造される材料である。剪断セルデバイスは、円筒形、環状および平面状の種類を含み、大きな程度の実験制御を提供する。これら2つの方法のいずれにとっても、設備および方法の記載は重要であるが、一般的なスケールがないにもかかわらず、これらは粉末流動性の定性および相対的な特徴付けを提供するために、首尾よく使用される。

0123

安息角は、そこに注がれる、水平のベースに対する材料の円錐状のパイルにより仮定された角度として定められている。ハウスナー比は、タップ体積(タッピングが体積にさらなる変化をもたらさなくなった後の体積)により沈降していない体積を割った値であり、または代替として、タップ密度バルク密度で割った値である。圧縮性指標CI)は、CI=100×(1−(1/HR))として、ハウスナー比(HR)から算出することができる。

0124

例示的な方法における若干の変更にもかかわらず、流動特性の一般的に許容されるスケールは、安息角、圧縮性指標およびハウスナー比に関して公表されている(Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72: 163-168)。

0125

EMA(The Conveyer Equipment Manufactures Association)コードは、いくらか異なる安息角特性を提供する。

0126

優または良の、上記の表による流動特性を有する粉末は、凝集性に関し、非または最小の凝集性として特徴付けることができ、凝集性として特徴付けられる流動性が低い粉末は、さらに、中程度の凝集性(普通または可の流動特性に対応)および高い凝集性(任意の程度の劣である流動特性に対応)に分けられる。CEMAスケールによる安息角の評価において、安息角≧30°を有する粉末は凝集性であると見なすことができ、安息角≧40°を有する粉末は高い凝集性であると見なすことができる。これらのそれぞれの範囲の粉末、またはこれらの組み合わせは、本発明の異なる実施の形態の面を構成する。

0127

凝集性は、褶曲度、粒子表面の凹凸度尺度とも相関し得る。褶曲度は、粒子の実際の比表面積と、同等な球の比表面積との比である。

0128

通気性のような、直接的な褶曲度の測定方法についても、当技術分野では公知である。2またはそれよりも大きい褶曲度は、増加した凝集性に相関している。より大きい粒子(例えば100ミクロン程度)がいくらか上昇した褶曲度にもかかわらず妥当な流動性を有することができるようにするよう、粒子の大きさも流動性に影響を及ぼすということを心に留めておくべきである。しかし、1から3ミクロンの1次粒子直径を有するような、深い肺の中への送達のために有益な粒子にとっては、さらに適当に上昇した褶曲度、2から6が凝集性を有することとなり得る。高い凝集性を有する粉末は、褶曲度≧10を有することができる(下記の実施例参照)。

0129

下記の実施例の多くでは、FDKPを備える乾燥粉末の使用に関連している。成分の微小粒子は、結晶質プレートが自己集合した凝集体である。プレート状の表面を有する粒子からなる粉末は、一般的に十分でない流動性を有することが知られており、すなわち、これらは凝集性を有する。実際に、滑らかな球状の粒子は一般的に最良の流動性を有し、流動性は、一般的に、粒子が長円形となり、鋭い縁部を有し、実質的に2次元の不規則な形状になり、不規則なインターロック形状を有し、または繊維状であるにつれ、減少する。限定されるものではないが、FDKP微小粒子の結晶質プレートは、介挿およびインターロックすることができ、これらを含むバルク粉末の凝集性(流動性の反対)に寄与すること、さらに当該粉末を、凝集性をあまり有さない粉末よりも解凝集することをより困難にすることが、本出願人の発明の理解するところである。粒子の構造に影響を与えているさらなる因子は、空気力学的性能において作用することができる。粒子の比表面積が閾値を過ぎて増加するにつれ、呼吸可能画分として測定されるその空気力学的性能は、減少する傾向にあることが観察されている。さらにFDKPは、ピペラジン環内において2個のキラル炭素原子を有し、その結果、N−フマリル−4−アミノブチルのアームは、環の平面に対してシスまたはトランス構成をとることができる。微小粒子の作製において使用されるFDKPのトランス−シス比が、ラセミ混合物を含めて最適な範囲から離れるにつれ、呼吸可能画分は減少し、好ましい範囲からより大きく外れると、SEMにおける粒子の形態は目に見えて異なるということが観察された。このように、本発明の実施の形態は、好ましい範囲内における比表面積を有するジケトピペラジン粉末を加えたデバイスのシステムと、好ましい範囲内のトランス−シス異性体比を有するFDKP粉末を加えたデバイスのシステムを含む。

0130

変形していない、または例えばインシュリン等の薬物を含んでいない、FDKP微小粒子は、高い凝集性の粉末で構成される。FDKP微小粒子は、1.8のハウスナー比、47%の圧縮性指標、および40°の安息角を有していると測定された。FDKP微小粒子に導入されたインシュリン(TECHNOSPHERE(登録商標)インシュリン、TI、MannKind Corporation, Valencia, CA)は、1.57のハウスナー比、36%の圧縮性指標、および50°±3°の安息角を有していると測定された。さらに、臨界オリフィス試験において、重力下で流れを確立するためには、2から3フィート(60から90cm)の程度のオリフィス直径が必要とされ得るということが推定された(床高さ2.5フィートと仮定、高い圧力は必要とされる直径の大きさを増大させる。)。同様の条件下において、自由に流れる粉末では、わずか1から2cm程度のオリフィス直径を必要とするだろう(Taylor, M. K. et al. AAPSPharmSciTech 1, art. 18)。

0131

従って、1つの実施の形態では、本発明の吸入システムは、乾燥粉末吸入器と凝集性粉末を解凝集するための容器とを備え、当該容器は、16から50の範囲のCarr指数を有する凝集性乾燥粉末を備える。1つの実施の形態では、乾燥粉末製剤は、FDKPを含むジケトピペラジンと、インシュリン、GLP−1、副甲状腺ホルモン、オキシントモジュリンおよび本明細書の他の場所に記載されているその他のもののような、内分泌ホルモンを含むペプチドまたはタンパク質とを備えている。

0132

約0.5と約10ミクロンとの間の直径を有する微小粒子は、天然障壁のほとんどを首尾よく通り抜け、肺へと到達することができる。約10ミクロンよりも小さい直径は喉を曲がって通るために必要とされ、約0.5ミクロンまたはそれよりも大きい直径は息により吐き出されることを避けるために必要とされる。ここに記載されている実施の形態は、約35m2/gと約67m2/gとの間のSSAを有する微小粒子が、改良された空気力学的性能および改良された薬物吸着のような、肺への薬物の送達のための特徴となる有益性を表していることを示している。

0133

ここには、約45%から約65%の特定のトランス異性体比を有するFDKP微小粒子も開示されている。この実施の形態では、微小粒子は改良された飛行性を提供する。

0134

1つの実施の形態では、吸入可能な乾燥粉末の送達のためのシステムも提供される。当該システムは、a)薬物を含有する凝集性粉末と、b)粉末を収容するための内部空間を定めており、入口を通り内部空間に入る気体の流れを出口に向かう気体の流れに方向付けるよう入口および出口が配置されている、気体入口および気体出口を備えているエンクロージャを含む吸入器と、を備えている。1つの実施の形態では、システムは、18から50のCarr指数を有する凝集性粉末を解凝集するために有益である。システムは、凝集性粉末が30°から55°の安息角を有する場合の粉末の送達のためにも有益であり得る。凝集性粉末は、ファンネルフローでは≦3.2フィートの臨界オリフィス寸法、または質量流では≦2.4フィートの寸法、また褶曲度≧2により特徴づけることができる。例示的な凝集性粉末粒子では、50%から65%のトランス:シスの範囲におけるFDKP異性体比となっているFDKP結晶から構成される粒子を含む。

0135

別の実施の形態では、吸入システムは吸入器を備えることができ、当該吸入器はマウスピースを備え、≧2kPaの圧力降下を吸入器に適用すると、マウスピースから放出された粒子のプルームが発生し、放出された粒子の50%が≦10ミクロンのVMGDを有し、放出された粒子の50%が≦8ミクロンのVMGDを有し、または放出された粒子の50%が≦4ミクロンのVMGDを有している。

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