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技術 キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の新規の調節放出剤形

出願人 タケダファーマシューティカルズユー.エス.エー.インコーポレイティド
発明者 タネジヤ,ラジネーシユグプテ,ビジエイバキリーネジヤド,マジード
出願日 2011年6月15日 (9年5ヶ月経過) 出願番号 2013-515463
公開日 2013年7月11日 (7年4ヶ月経過) 公開番号 2013-528651
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 繰返し期間 線形図 プレス成形物 固体物体 密封コーティング 向クロス 細孔形成材料 模擬データ
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2013年7月11日)のものです。
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図面 (12)

課題・解決手段

概要

背景

2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシフェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(「フェブキソスタット」および「TMX−67」としても知られている。)は、キサンチンオキシドレダクターゼの強力な非プリン選択的阻害剤である。フェブキソスタット40および80mgの毎日1回(QD)の投与は、痛風患者における高尿酸血症慢性管理のために米国において承認されている。痛風は、血液中飽和過度尿酸塩が存在する場合の髄液および他の組織における尿酸結晶堆積から生じる疾患である。フェブキソスタットは、尿酸の合成に必要なキサンチンオキシドレダクターゼ酵素の強力な選択的阻害剤(すなわちキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤)である。

キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、2つの異なる形態で存在し得る(Enroth Cら、「Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase:structure−based mechanism of conversion」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97(20):10723−8(2000年9月26日)を参照されたい。)。一形態において、キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、キサンチンデヒドロゲナーゼとして合成される。この形態の酵素は、酸素との反応性が非常に低い。しかし、ストレスまたは疾患状態、例えば、虚血再灌流障害および鬱血性心不全などの下では、キサンチンデヒドロゲナーゼは、分子ジスルフィド結合の形成またはタンパク質分解切断を受けることができ、それにより、該酵素は、第2の形態、キサンチンオキシダーゼ転換する。キサンチンオキシダーゼは、酸素との反応性が高い。したがって、キサンチンオキシダーゼの形態のキサンチンオキシドレダクターゼ酵素によるキサンチンおよびヒポキサンチンからの尿酸の合成は、酸素遊離基、例えば、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素などの発生を伴う。これらの遊離基は、体内で様々な毒性作用、例えば、タンパク質不活性化、DNA破壊リピド酸化細胞膜破壊を引き起こす)などを引き起こし、炎症誘発性サイトカインを増大させる恐れがある。

多数の疾患状態が、高いキサンチンオキシドレダクターゼ活性、特に、高いキサンチンオキシダーゼ活性に伴う。そのような疾患としては、高尿酸血症、高血圧症代謝症候群糖尿病心筋虚血アテローム性動脈硬化、脳卒中、鬱血性心不全、炎症性腸疾患腎疾患進行、前立腺炎睡眠時無呼吸および自己免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されない。高尿酸血症には、また、多数の疾患状態、例えば、腎損傷および高血圧症などが伴う。

アロプリノールは、高尿酸血症の処置において使用されている。アロプリノールは、キサンチンオキシドレダクターゼを阻害し、したがって尿酸レベルを低減することにより、高尿酸血症に伴う腎損傷および高血圧症を予防することが示されてきた。対照的に、高尿酸血症に苦しんでいる対象における腎損傷および高血圧症に対する保護の程度が、尿酸排泄剤ベンズヨーダロンで処置された対象における保護の程度より低いことが見出された。ベンズヨーダロンは、キサンチンオキシドレダクターゼ活性を阻害しないが、その代わり、腎臓における尿酸の排出を増大させることにより血漿中尿酸レベルを低減する(Mazzali Mら、「Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal−independent mechanism」、Hypertension、38:1101−1106(2001)およびMazzali Mら、「Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure−independent mechanism」、Am.J.Physiol Renal Physiol.、282:F991−F997(2002)を参照されたい。)。

概要

本開示は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の新規剤形に関する。

目的

本明細書に記載の様々なビーズ組成物の目的のために、ポリマー結合剤構成成分は、即時放出ポリマーと同じ材料を含み、即時放出ポリマーの組成パーセンテージには、不活性コアの周囲の即時放出層において使用する即時放出ポリマーならびに不活性コアのシールコートを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

その処置を必要としている対象への投与後、(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび(b)対象に約2.5μg/mLと1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすことを示す、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含む調節放出剤形

請求項2

約40から約240mgのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する、請求項1に記載の剤形

請求項3

キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.70μg/Lである、請求項1に記載の剤形。

請求項4

キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.60μg/Lである、請求項1に記載の剤形。

請求項5

キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.50μg/Lである、請求項1に記載の剤形。

請求項6

前記キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤が、式:を含み、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素ヒドロキシル基COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ(−CN)基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:で示すA、B、CもしくはDであり、式中、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結しており、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、R10は、水素または低級アルキル基ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、上述の1,2,4−トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している、請求項1に記載の剤形。

請求項7

化合物が2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシフェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項8

化合物が2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項9

化合物が2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項10

化合物が2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項11

化合物が2−[4−(2−カルボキシプロポキシ)−3−シアノフェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項12

化合物が1−3−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項13

化合物がピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)である、請求項6に記載の剤形。

請求項14

化合物が3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。

請求項15

痛風高尿酸血症前立腺炎炎症性腸疾患QT間隔延長心筋梗塞心肥大高血圧症腎結石症腎機能障害慢性腎疾患代謝症候群糖尿病糖尿病性腎障害鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項1の剤形を投与するステップを含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者処置方法

請求項16

組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、遅延放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延放出ビーズは、(a)不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、(c)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、(d)トリエチルシトレートを含む可塑剤遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。

請求項17

組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項16に記載の調節放出医薬組成物。

請求項18

前記ビーズが、丸薬錠剤カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項16に記載の調節医薬組成物。

請求項19

組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量の、6.0以上のpHレベルで溶解する、遅延放出pH6.0フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ35%からおおよそ45%(w/w)の範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、遅延放出pH6.8フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延放出pH6.0ビーズは、(a)不活性コアを遅延放出pH6.0ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出pH6.0ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、(c)メタクリル酸コポリマータイプAを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.0腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17%から約19%(w/w)の範囲の量で含み、(d)トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含み、前記遅延放出pH6.8ビーズは、(a)不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、(c)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.8腸溶ポリマー層を遅延放出pH6.8ビーズの約17%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、(d)トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。

請求項20

組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項19に記載の調節放出医薬組成物。

請求項21

前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項19に記載の調節医薬組成物。

請求項22

組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、約4時間から約6時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、遅延制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延制御放出ビーズは、(a)不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約34%から約37%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約31%から約34%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1.5から約2.5の範囲であり、(c)エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約10%から約14%(w/w)の範囲の量で含み、メチルセルロース水性ディスパーションのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、(d)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む遅延放出pH6.8ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出pH6.8層を遅延制御放出ビーズの重量の約17.5%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、コポリマータイプAのコポリマータイプBに対する比は、約0.1から約0.5の範囲であり、(e)トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。

請求項23

組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項22に記載の調節放出医薬組成物。

請求項24

前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項22に記載の調節医薬組成物。

請求項25

組成物総重量のおおよそ10%からおおよそ30%(w/w)の範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ70%からおおよそ90%(w/w)の範囲の量の、約10時間から約12時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、(a)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記制御放出ビーズは、(a)不活性コアを制御放出ビーズの重量の約47%から約51%(w/w)の範囲の量で含み、(b)フェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を制御放出ビーズの重量の約42%から約48%(w/w)の範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1.5から約2.5の範囲であり、(c)エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を制御放出ビーズの重量の約4%から約8%(w/w)の範囲の量で含み、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1から約2の範囲である、前記調節放出医薬組成物。

請求項26

組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項25に記載の調節放出医薬組成物。

請求項27

前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項25に記載の調節医薬組成物。

請求項28

痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項16、19、22または25の調節放出医薬組成物を投与するステップを含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法。

技術分野

0001

本出願は、その内容全体を参照により本明細書に組み込む2010年6月16日出願の米国仮出願第61/355,164号の優先権を主張するものである。

0002

本開示は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む新規剤形に関する。さらに、本開示は、本開示の新規の剤形を使用した特定の疾患の処置方法にも関する。

背景技術

0003

2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシフェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(「フェブキソスタット」および「TMX−67」としても知られている。)は、キサンチンオキシドレダクターゼの強力な非プリン選択的阻害剤である。フェブキソスタット40および80mgの毎日1回(QD)の投与は、痛風患者における高尿酸血症慢性管理のために米国において承認されている。痛風は、血液中飽和過度尿酸塩が存在する場合の髄液および他の組織における尿酸結晶堆積から生じる疾患である。フェブキソスタットは、尿酸の合成に必要なキサンチンオキシドレダクターゼ酵素の強力な選択的阻害剤(すなわちキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤)である。

0004

キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、2つの異なる形態で存在し得る(Enroth Cら、「Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase:structure−based mechanism of conversion」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97(20):10723−8(2000年9月26日)を参照されたい。)。一形態において、キサンチンオキシドレダクターゼ酵素は、キサンチンデヒドロゲナーゼとして合成される。この形態の酵素は、酸素との反応性が非常に低い。しかし、ストレスまたは疾患状態、例えば、虚血再灌流障害および鬱血性心不全などの下では、キサンチンデヒドロゲナーゼは、分子ジスルフィド結合の形成またはタンパク質分解切断を受けることができ、それにより、該酵素は、第2の形態、キサンチンオキシダーゼ転換する。キサンチンオキシダーゼは、酸素との反応性が高い。したがって、キサンチンオキシダーゼの形態のキサンチンオキシドレダクターゼ酵素によるキサンチンおよびヒポキサンチンからの尿酸の合成は、酸素遊離基、例えば、スーパーオキシドアニオンおよび過酸化水素などの発生を伴う。これらの遊離基は、体内で様々な毒性作用、例えば、タンパク質不活性化、DNA破壊リピド酸化細胞膜破壊を引き起こす)などを引き起こし、炎症誘発性サイトカインを増大させる恐れがある。

0005

多数の疾患状態が、高いキサンチンオキシドレダクターゼ活性、特に、高いキサンチンオキシダーゼ活性に伴う。そのような疾患としては、高尿酸血症、高血圧症代謝症候群糖尿病心筋虚血アテローム性動脈硬化、脳卒中、鬱血性心不全、炎症性腸疾患腎疾患進行、前立腺炎睡眠時無呼吸および自己免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されない。高尿酸血症には、また、多数の疾患状態、例えば、腎損傷および高血圧症などが伴う。

0006

アロプリノールは、高尿酸血症の処置において使用されている。アロプリノールは、キサンチンオキシドレダクターゼを阻害し、したがって尿酸レベルを低減することにより、高尿酸血症に伴う腎損傷および高血圧症を予防することが示されてきた。対照的に、高尿酸血症に苦しんでいる対象における腎損傷および高血圧症に対する保護の程度が、尿酸排泄剤ベンズヨーダロンで処置された対象における保護の程度より低いことが見出された。ベンズヨーダロンは、キサンチンオキシドレダクターゼ活性を阻害しないが、その代わり、腎臓における尿酸の排出を増大させることにより血漿中尿酸レベルを低減する(Mazzali Mら、「Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal−independent mechanism」、Hypertension、38:1101−1106(2001)およびMazzali Mら、「Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure−independent mechanism」、Am.J.Physiol Renal Physiol.、282:F991−F997(2002)を参照されたい。)。

先行技術

0007

Enroth Cら、「Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase:structure−based mechanism of conversion」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、97(20):10723−8(2000年9月26日)
Mazzali Mら、「Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal−independent mechanism」、Hypertension、38:1101−1106(2001)
Mazzali Mら、「Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure−independent mechanism」、Am.J.Physiol Renal Physiol.、282:F991−F997(2002)

発明が解決しようとする課題

0008

したがって、当技術分野において、高尿酸血症に苦しんでいる対象において尿酸レベルを低減するだけではなく、高レベル(すなわち、少なくとも80%)のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害を対象において維持して、これらの剤形を服用している対象をそれらの処置レジメン全体を通して(すなわち、その投薬間隔は一般に24時間である。)酸素遊離基の濃度の増大から保護することもできる新しい剤形が必要とされている。

0009

上で言及した通り、高尿酸血症のための別の処置は、化合物フェブキソスタットを用いるものである。広範な薬物動態学的および薬力学的データにより、血漿中のフェブキソスタットの濃度を長期間にわたって維持することによって高用量の薬物による処置と同様の効力が得られることが証明されている。一般に、これらの試験は、95%以上のキサンチンオキシダーゼの阻害を実現するために100ng/mlのフェブキソスタット血漿中濃度を維持することが必要であることを示している。現在、市販されている唯一のフェブキソスタットの製剤は、即時放出製剤である。現在、フェブキソスタットの延長または遅延放出製剤は市販されていない。したがって、薬物濃度を100ng/mlの臨界濃度を超えて長期間にわたって維持するフェブキソスタットの製剤は、より高い効力の薬物となることが期待されており、高尿酸血症、痛風および多くの他の疾患状態の制御のための望ましい処置の選択肢となるであろう。

課題を解決するための手段

0010

(発明の要旨)
一実施形態において、本開示は、調節放出剤形に関する。調節放出剤形は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。

0011

別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

0012

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。

0013

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。

0014

一態様において、本開示の調節放出剤形は、約5から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。別の態様において、本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

0015

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mLまたは約0.5μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約1.0μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約1.5μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0016

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

0017

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。

0018

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。

0019

本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

0020

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mL、約0.090μg/mL、約0.089μg/mL、約0.088μg/mL、約0.087μg/mL、約0.086μg/mL、約0.085μg/mL、約0.084μg/mL、約0.083μg/mL、約0.082μg/mL、約0.081μg/mL、約0.080μg/mL、約0.079μg/mL、約0.078μg/mL、約0.077μg/mL、約0.076μg/mL、約0.075μg/mL、約0.074μg/mL、約0.073μg/mL、約0.072μg/mL、約0.071μg/mL、約0.070μg/mL、約0.069μg/mL、約0.068μg/mL、約0.067μg/mL、約0.066μg/mL、約0.065μg/mL、約0.064μg/mL、約0.063μg/mL、約0.062μg/mL、約0.061μg/mL、約0.060μg/mL、約0.059μg/mL、約0.058μg/mL、約0.057μg/mL、約0.056μg/mL、約0.055μg/mL、約0.054μg/mL、約0.053μg/mL、約0.052μg/mL、約0.051μg/mLまたは約0.050μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0021

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
のうちの少なくとも一方を示す。

0022

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
を示す。

0023

あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、
(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよび
(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすこと
の各々を示すことができる。

0024

本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。

0025

その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mLまたは約0.091μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0026

本開示の調節放出剤形において使用することができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の一例は、式:

0027

を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素ヒドロキシル基COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ(−CN)基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:

0028

で示すA、B、CもしくはDであり、
式中、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結しており、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
R10は、水素または低級アルキル基ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、上述の1,2,4−トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。

0029

上記式を有する化合物の例は、(a)2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸または医薬として許容されるその塩、(b)2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、(c)2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、(d)2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、(e)2−[4−(2−カルボキシプロポキシ)−3−シアノフェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、(f)1−3−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸または医薬として許容されるその塩、(g)ピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)および(h)3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である。

0030

本開示の調節放出剤形において使用することができる少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の別の例は、式:

0031

を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、
式中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニルであるまたはR11およびR12は、それらが付着している炭素原子一緒になって4から8員炭素環を形成することができ、
R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
R14は、水素、ハロゲンニトロ基、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、−−OR16および−SO2NR17R17’(式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステルヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキルである。)からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、
R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Yは、酸素、硫黄窒素または置換窒素であり、
Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合二重結合または2個の単結合のいずれかを指している。

0032

別の実施形態において、本開示は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞心肥大、高血圧症、腎結石症腎機能障害慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法に関する。該方法は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む上記調節放出剤形を投与するステップを含む。

0033

さらなる実施形態において、本開示は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩および少なくとも1種の医薬として許容されるポリマーを含む医薬組成物に関し、該医薬組成物は、以下のもの:即時放出構成成分遅延放出構成成分および/または制御放出構成成分のうちの少なくとも1種を含む。該医薬組成物に組み込むことができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、先に列挙した全てのものが挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の一例は、オキシプリノールまたはアロプリノールである。さらに、即時放出構成成分、遅延放出構成成分および制御放出構成成分は、様々な放出プロファイルを実現する1種または複数のビーズを含み得る。即時放出ビーズは、摂取の直後にキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、遅延放出ビーズは、特定のpHレベルを有する内部環境曝露されるとキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、制御放出ビーズは、即時放出ビーズと比較して長期間にわたってキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出する。個々のビーズは、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤化合物でコーティングされた不活性コアおよび医薬として許容されるポリマーの1種または複数の層を含む。

0034

さらなる実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量で含む。例えば、一態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20%(w/w)の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ80%(w/w)の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25%(w/w)の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ75%(w/w)の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ30%(w/w)の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ70%(w/w)の量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ40%(w/w)の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60%(w/w)の量で含む。

0035

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、6.0以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量で含み、pH6.0遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ35%からおおよそ45%(w/w)の範囲の量で含む。

0036

本開示のさらなる実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含し、遅延放出ビーズは、少なくとも6.8のpHレベルで溶解し、制御放出速度は、おおよそ4から6時間である。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量で含み、遅延制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ(6.8以上のpHレベルで溶解しキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約4時間から約6時間の期間にわたる持続放出を実現する)を組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量で含む。

0037

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよびおおよそ10からおおよそ12時間にわたる活性放出が可能な制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、一般には、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ10%からおおよそ30%(w/w)の範囲の量で含み、制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ(キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約10時間から約12時間の期間にわたる持続放出を実現する)を組成物総重量のおおよそ70%からおおよそ90%(w/w)の範囲の量で含む。

0038

先述の実施形態の開発は、長い薬物開発プロセスの結果生じたものである。最初に、経口投与によるフェブキソスタットの安全性および最大耐量を評価することを意図した、用量漸増プラセボ対照、二重盲検試験が12人の健康な対象に対して実施された。この試験は、1日1回および1日2回投与の両方を含めた様々な用量および範囲にわたる複数の1日経口用量の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価することも意図していた。この試験の結果により、フェブキソスタットのインビボでのバイオアベイラビリティーに関する貴重な薬物動態学的および薬力学的情報が確立された。この試験の結果は、Dose Escalation Study in Healthy Subjects、CLINICAPHARMACOKINETICS、2006:45(8):821−841の論文:Reza Khosravanら、Pharmcokinetics,Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat,Non−Purine Selective Inhibitor of xanthine Oxidaseで公開された。具体的に、この試験の薬物動態パラメーターは、この論文の829頁で論じられており、本明細書に含まれる実施例1の表1に示されている。

0039

フェブキソスタットを用いたフェーズ1、複数用量、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設、多拠点の用量漸増試験においては、健康な対象においてフェブキソスタットの薬物動態および薬力学の試験を行った。この試験において、フェブキソスタットの即時放出剤形(キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤)の経口用量は、10mg1日1回から240mg1日1回(以下「QD」と呼ぶ)の範囲であり、30mg1日2回(以下「BID」と呼ぶ)などであった。この試験において、1日2回投与される30mgのフェブキソスタットの用量(総用量は1日60mg)が、120mg1日1回のフェブキソスタット用量と同様に尿酸レベルを低下させるのに効果的であることが分かった。以上のことから、薬物レベルを最小濃度より高く維持することが良好な尿酸低下にとって重要であることが分かった。さらなる調査および薬物動態データの収集を通して、インビボフェブキソスタット濃度を100ng/mL(0.1μg/mL)以上に維持することにより、80%以上の尿酸レベルの阻害が生じることが分かった。この驚くべき判定を考慮して、本発明者らは、100ng/mL(0.1μg/mL)の最低限界フェブキソスタット濃度より高い状態の時間を最大化するのに効果的な延長放出フェブキソスタット製剤を開発した。

0040

その後、上で言及した臨床試験で得られた薬物動態データを使用して、延長放出マトリックス錠剤、2パルスフェブキソスタット製剤および3パルスフェブキソスタット製剤を含めた様々なフェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の推定データは、1種または複数のポリマーを組み込んだマトリックス製剤に基づき、2パルスおよび3パルス製剤の推定データは、異なる放出プロファイルを有する2つ以上のタイプのビーズを組み込んだ製剤に基づいていた。この情報および方法論は、実施例2において論じる。さらに、延長放出フェブキソスタット製剤の開発プロセスの一部として、様々な吸収部位を調査して、延長放出フェブキソスタット製剤の最適な生理的薬物吸収部位を求めた。早期の前臨床試験において、胃腸管の様々な領域からのフェブキソスタットの吸収がラットにおいて試験された。ラットモデルにおけるこの試験は、結腸領域からのフェブキソスタットの吸収が非常に不十分であることを示していた。所望の血漿中濃度−時間プロファイルをもたらす剤形の開発を導くために、吸収部位試験は、ヒトにおいて実行した。このデータおよび情報収集の方法論は、実施例3に含まれる。この吸収部位データは、驚くべきことに、結腸におけるフェブキソスタットの吸収が、ラットデータから予想されるものより高い即時放出の近位腸および遠位腸製剤で示された吸収プロファイルと比較して、たったおおよそ40%であったことを示していた。

0041

この驚くべき試験データを考慮して、本発明者らは、結腸におけるフェブキソスタット曝露を最小化し、、近位腸および遠位腸を含めた他の領域におけるフェブキソスタット曝露を最大化する延長放出フェブキソスタット製剤の開発を開始した。新規のフェブキソスタット製剤は、即時放出構成成分、pHレベルに基づいた遅延放出構成成分および長期間にわたる放出プロファイルに基づいた連続放出構成成分を有するフェブキソスタット製剤を製造することにより開発した。具体的な製剤は、実施例4−9に記載する。次いで、新規のフェブキソスタット製剤は、実施例10に記載の通り、イヌモデルにおいて試験した。イヌモデルにおける試験の結果は、イヌモデルにおける薬物動態試験の周知の限界を前提として予想した。イヌ胃腸管の長さに関して限界があるにもかかわらず、遅延放出(すなわち、pH依存性)製剤は、標準即時放出フェブキソスタット製剤と比較して改善された薬物動態パラメーターを示した。次いで、これらの製剤は、実施例11に記載の単回用量試験でヒトにおいて試験した。

0042

延長放出フェブキソスタット製剤の具体的なパラメーターおよび範囲は、発明を実施するための形態においてより詳細に説明する。

図面の簡単な説明

0043

胃腸管の異なる部分でフェブキソスタットを放出することを意図した複数の80mgのフェブキソスタット製剤の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。具体的に、図1は、フェブキソスタットを胃、近位小腸、遠位小腸および結腸で直ちに放出することを意図した剤形の経時的な平均血漿中フェブキソスタット濃度を例示している。
フェブキソスタット用量の30%は直ちに(時間=0時間)放出され(すなわち、パルス1)、フェブキソスタット用量の30%は5時間後に放出され(すなわち、パルス2)、フェブキソスタット製剤の40%は10時間後に放出される(すなわち、パルス3)、80mg3パルスフェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例3において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。
フェブキソスタット用量の20%は直ちに(時間=0時間)放出され(すなわち、パルス1)、フェブキソスタット用量の75%は5時間後に放出され、フェブキソスタット製剤の5%は10時間後に結腸で放出される(5時間および10時間の放出はまとめてパルス2を構成する。)、80mgの2パルスフェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例3において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。
フェブキソスタット用量の90%は投薬後6時間以内に吸収され、フェブキソスタット用量の残りの10%は結腸により吸収される、80mgの延長放出(ER)フェブキソスタット製剤を含む剤形の模擬フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。模擬データは、実施例3において言及し論じる吸収部位データから得られたパラメーターを使用して算出した。
8種のフェブキソスタット調節放出マトリックス錠剤製剤の組成を列挙している表である。
8種の異なるフェブキソスタット調節放出マトリックス錠剤製剤の経時的な溶解プロファイルを例示する図である。具体的に、溶解プロファイルは、0.5Mホスフェート緩衝剤の存在下で6.8のpHを有する溶液に50mgの調節放出マトリックス錠剤製剤を溶解することにより得た。
実施例10に記載の複数の調節放出剤形のイヌモデルにおいて試験した血漿中フェブキソスタット濃度−時間プロファイルを例示する図である。
実施例11に記載の4種の延長放出およびIRフェブキソスタット製剤の単一の80mg経口用量の投与後の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイル(線形および対数)を示す図である。図8Aにおいて、各製剤は以下の通りである。 製剤A(標準):フェブキソスタット(Uloric)IR80mg錠剤。 製剤B(試験):2拍動性プロトタイプ(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤B)。 製剤C(試験):3拍動性プロトタイプ(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤C)。 製剤D(試験):拍動性および連続放出を組み合わせた(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67製剤D)。 製剤E(試験):連続放出(80mg)プロトタイプフェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤E)。
実施例11に記載の4種の延長放出およびIRフェブキソスタット製剤の単一の80mg経口用量の投与後の平均フェブキソスタット血漿中濃度−時間プロファイル(線形および対数)を示す図である。図8Bにおいて、各製剤は以下の通りである。 製剤A(標準):フェブキソスタット(Uloric)IR80mg錠剤。 製剤B(試験):2拍動性プロトタイプ(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤B)。 製剤C(試験):3拍動性プロトタイプ(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤C)。 製剤D(試験):拍動性および連続放出を組み合わせた(80mg)フェブキソスタットカプセル(TMX−67製剤D)。 製剤E(試験):連続放出(80mg)プロトタイプフェブキソスタットカプセル(TMX−67XR製剤E)。
セルロースアセテートポリエチレングリコール(PEG)に対する比に応じて実施例12に記載の製剤の溶解プロファイルを変える方法を示す図である。
時間の遅延を克服するために、実施例12に記載の製剤を薬物(フェブキソスタット)の即時放出層オーバーコートする方法を示す図である。
実施例12に記載の多粒子製剤に含有されるエチルセルロースコーティングの量を変えることにより、所望の放出特性を有するように前記製剤を調製する方法を示す図である。

0044

I.定義
このセクションおよび開示全体において使用するセクション見出しは、限定することを意図したものではない。

0045

本明細書において使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈上明白な別段の指示がない限り複数の指示対象を含む。本明細書における数値の範囲の列挙について、その間にある同じ精度の数の各々を明示的に意図している。例えば、6−9という範囲について、6および9に加えて7および8という数を意図しており、6.0−7.0という範囲について、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0という数を明示的に意図している。

0046

本明細書において使用する場合、「約」という用語は、「おおよそ」という用語と同義的に使用する。実例として、「約」という用語の使用は、列挙した値のわずかに外側、すなわち、プラスまたはマイナス10%の値を示す。したがって、そのような投薬量は、「約」および「おおよそ」という用語を使用している請求項の範囲に包含される。

0047

本明細書において使用する場合、「AUC」という用語は、活性薬剤の血漿中濃度時間曲線面積を指し、これは、台形法則を使用して算出する。「AUCt」という用語は、台形法則を使用して求めるng・h/mLという単位の投与後時間0から120時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。「AUC∞」という用語は、時間0から無限時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。AUC∞は、AUCt+LMT/(−β)として算出し、ここで、「LMT」は、測定可能な最終血漿中濃度であり、βは、終末排出速度定数である。本明細書において別段の記載のない限り、AUCについて報告している値は、AUCの中心値である。AUCの「中心値」は、平均AUC+標準偏差である。

0048

「投与する(administer)」、「投与すること(adrninistering)」、「投与した(administered)」または「投与(administration)」という用語は、薬物(キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩など)の対象または患者への提供の任意の様式を指している。投与の経路は、当業者により知られている任意の手段を通して実現することができる。そのような手段としては、経口、頬側静脈内、皮下、筋肉内、経皮投与吸入によるもの等が挙げられるがこれらに限定されない。

0049

「活性薬剤」という用語は、本明細書において使用する場合、(1)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または(2)キサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩を指している。「活性薬剤」および「薬物」という用語は、本明細書において互換的に使用する。本開示の剤形の調製において使用する活性薬剤が固体形態であるかどうかは重要なことではない。例えば、本開示の調節放出剤形の調製において使用する活性薬剤は、非晶質または結晶質とすることができる。最終剤形は、少なくとも検出可能な量の結晶活性薬剤を含有する。活性薬剤の結晶性性質は、粉末X線回折分析を使用して、示差走査熱量測定または当技術分野において知られている任意の他の技術により検出することができる。

0050

「Cmax」という用語は、本開示の剤形の摂取により生じたキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはその塩の観察された最大の血漿濃度を指している。本明細書において別段の記載のない限り、Cmaxについて報告している値は、Cmaxの中心値である。Cmaxの「中心値」は、平均Cmax+標準偏差である。

0051

本明細書において使用する場合、「遅延放出」という用語は、薬物剤形が、薬物剤形の経口投与と前記剤形からの薬物の放出の間に遅延時間を示す調節放出の一種を指している。当業者によく知られているパルス放出系(「拍動性薬物放出」としても知られている。)および腸溶コーティングの使用は、遅延放出機構の例である。一般に、遅延放出剤形は、所定の時間または特定のpHレベルへの曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出が直ちに発生する。

0052

本明細書において使用する場合、「遅延制御放出」という用語は、薬物剤形が、該剤形の摂取後の特定の時間の遅延の後まで放出を開始せず、設定された期間にわたる薬物の持続放出を示す調節放出の一種を指している。一般に、「遅延制御放出」剤形は、所定の時間または特定のpH範囲への曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出がさらに長期間にわたって発生する。

0053

「剤形」という用語は、特定の所定の量(すなわち、用量)の特定の活性薬剤を含有することを意図した任意の固体物体半固体または液体組成物を指している。適切な剤形は、経口投与、頬側投与、直腸投与局所もしくは粘膜送達のためのものまたは皮下移植物または他の埋込み薬物送達系等を含めた医薬品送達系とすることができる。好ましくは、本開示の剤形は、固体であると見なされるが、しかし、それらは、液体または半固体構成成分を含有し得る。より好ましくは、該剤形は、活性薬剤を対象の胃腸管に送達するための経口投与系である。本開示の剤形は、活性薬剤の調節放出を示す。

0054

「有効量」または「治療有効量」の活性薬剤とは、非毒性であるが所望の効果を得るのに十分な量の活性薬剤を意味する。「有効」である活性薬剤の量は、個体の年齢および全身状態、具体的な活性薬剤(1種または複数)等に応じて対象毎に変動する。したがって、正確な「有効量」を特定することが必ずしも可能であるとは限らない。しかし、任意の個々の場合の適切な「有効量」は、当業者が慣例の実験を使用して求めることができる。

0055

本明細書において使用する場合、「延長放出」という用語は、漸進的な薬物の放出を長期間にわたってもたらす薬物製剤を指している。「制御」放出という用語は、漸進的な薬物の放出が特定の長期間にわたって制御または操作される延長放出製剤の一種を指している。

0056

「即時放出」という用語は、その従来の意味で使用し、薬物投与の直後に活性薬剤の放出をもたらす剤形を指している。

0057

本明細書において使用する場合、「調節」という用語は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤を指す(例えば、参照により本明細書に組み込むGuidance for Industry SUPAC−MR:Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Scale−Up and Postapproval Changes:Chemistry,Manufacturing,and Controls;In Vitro Dissolution,Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation、U.S.Department of Health and Human Services、Food and Drug Administration、Center for Drug Evaluation and Research(「CDER」)、1997年9月CMC8、34頁を参照されたい。)。調節製剤、調節放出剤形または調節剤形において、前記製剤または剤形の投与は、薬物または活性薬剤の吸収プールへの即時放出につながらない。該用語は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995)において定義されている「非即時放出」と互換的に使用する。本明細書において使用する場合、「調節放出」という用語は、延長または制御放出、遅延放出および遅延制御放出製剤を含む。

0058

「医薬として許容される賦形剤」または「医薬として許容される添加剤」における記述などの「医薬として許容される」は、生物学的にまたは他の観点から望ましくないものではない材料、すなわち、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができる材料を意味する。

0059

「対象」という用語は、動物を指し、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物を含めた哺乳動物を指している。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」という用語は、症状の重症度および/または頻度の低減、症状および/または根底にある原因の排除、症状および/またはそれらの根底にある原因の発生の予防ならびに損傷の改善または治療を指している。したがって、例えば、患者を「処置すること(treating)」は、障害もしくは疾患を阻害するまたは障害もしくは疾患の後退を引き起こすことによる、感受性の高い個体における特定の障害または有害な生理学的事象の予防ならびに臨床的症状を示している個体の処置を伴っている。

0060

本明細書において使用する場合、「キサンチンオキシドレダクターゼ」という用語は、少なくとも1つの形態のキサンチンオキシドレダクターゼの酵素、すなわちキサンチンオキシダーゼおよび/またはキサンチンデヒドロゲナーゼを指している。

0061

本明細書において使用する場合、「キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤」という熟語は、(1)キサンチンオキシダーゼが挙げられるがこれに限定されないキサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤であり、(2)化学的に、その構造内にプリン環を含有していない(すなわち、「非プリン型」である)任意の化合物を指している。本明細書に定義の「キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤」という熟語は、以下の式Iおよび式IIに記載の化合物の代謝産物多形体、溶媒和物およびプロドラッグを含めた、そのような化合物の代謝産物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグも含む。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、2−[4−(2−カルボキシプロポキシ)−3−シアノフェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸および以下の式Iまたは式IIを有する化合物が挙げられるがこれらに限定されない。

0062

式Iの化合物:

0063

式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ(−CN)基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:

0064

で示すA、B、CもしくはDであり、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結または結合させ、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1−C10アルキル基、非置換もしくは置換C1−C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO−グルコロニドまたはCOO−スルフェートであり、
R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、
R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、式Iにおいて、上述の1,2,4−トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。

0065

式IIの化合物:

0066

式中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニル(この式IIの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、p−トリルおよびp−クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。)であるまたはR11およびR12は、それらが付着している炭素原子と一緒になって4から8員炭素環を形成することができ、
R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、
R14は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニル(この式IIの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、p−トリルおよびp−クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。)、−−OR16および−SO2NR17R17’(式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基である。)からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、
R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、
Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、
Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、
Yは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、
Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、
点線は、単結合、二重結合または2個の単結合のいずれかを指す(例えば、Bがエチレンジチオである場合、環構造中の点線は、2個の単結合とすることができる。)。

0067

本明細書において使用する場合、「低級アルキル(複数可)」基という用語は、メチル、エチル、n−プロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルヘキシルヘプタル等が挙げられるがこれらに限定されないC1−C7アルキル基を指している。

0068

本明細書において使用する場合、「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシブトキシ、イソブトキシ、ペントキシヘキソキシ、ヘプトキシ等が挙げられるがこれらに限定されない、低級アルキル基の酸素原子への結合により形成される基を指している。

0069

本明細書において使用する場合、「低級アルキルチオ基」という用語は、低級アルキルの硫黄原子への結合により形成される基を指している。

0070

本明細書において使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素臭素およびヨウ素を指している。

0071

本明細書において使用する場合、「置換ピリジル」という用語は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換されていてもよいピリジル基を指している。

0072

本明細書において使用する場合、「4から8員炭素環」という用語は、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル等を指している。

0073

本明細書において使用する場合、「医薬として活性なエステル形成性基」という熟語は、エステル結合を通してカルボキシル基に結合している基を指している。そのようなエステル形成性基は、医薬として活性な物質、特にプロドラッグの調製に一般に使用されるカルボキシ保護基から選択することができる。本開示の目的のために、前記基は、エステル結合を通して式IIを有する化合物(式中、R15は水素である。)に結合することができる基から選択すべきである。結果として生じるエステルは、式IIを有する前記化合物の対応する非エステル化形態の安定性、溶解度および胃腸管における吸収を増大させるのに有効であり、さらにはその有効血中濃度持続させる。さらに、エステル結合は、体液のpHでまたはインビボでの酵素的作用により容易に開裂して、式IIを有する化合物の生物活性形態を生じることができる。好ましい医薬として活性なエステル形成性基としては、1−(酸素置換)−C2からC15アルキル基、例えば、直鎖、分枝鎖状、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチルアセトキシエチルプロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど、C3からC15アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、t−ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど、C2からC8アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチルメトキシエチルなど、C4からC82−オキサシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニルテトラヒドロフラニルなど、置換C8からC12アラルキル、例えば、フェナシル、フタリジル等、C6からC12アリール、例えば、フェニルキシリルインダニル等、C2からC12アルケニル、例えば、アリル、(2−オキソ−1,3−ジオキソリル)メチル等および[4,5−ジヒドロ−4−オキソ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]メチル等が挙げられるがこれらに限定されない。

0074

式IIのR16において、「カルボキシメチルのエステル」という熟語において使用する「エステル」は、低級アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステルなどを指し、「ヒドロキシエチルのエーテル」という熟語において使用する「エーテル」という用語は、脂肪族または芳香族アルキル基、例えばベンジルなどによるヒドロキシエチル基中のヒドロキシル基の水素原子の置換により形成されるエーテルを意味する。

0075

カルボキシ保護基は、様々な様式で置換することができる。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。

0076

本明細書において使用する場合、上記式IIのAの定義における「直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカル」という用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指している。

0077

本明細書において使用する場合、上記式IIのYおよびZの定義の「置換窒素」の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。

0078

本明細書において使用する場合、「フェニル置換低級アルキル」という用語は、フェニルで置換された低級アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルなどを指している。

0079

本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボで医薬として活性な化合物となる、上記の式Iおよび式IIにおいて示す化合物の誘導体を指している。カルボン酸のエステルは、本開示の剤形において使用することができるプロドラッグの一例である。メチルエステルプロドラッグは、メタノールなどの媒体における、上記の式を有する化合物と酸または塩基エステル触媒(例えば、NaOH、H2SO4)との反応により調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、同様の方式でメタノールの代わりにエタノールを使用して調製する。

0080

上記式Iを有する化合物の例は、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(「フェブキソスタット」としても知られている)、2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−[4−(2−カルボキシプロポキシ)−3−シアノフェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、1−(3−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、1−3−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸、ピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)または3−(2−メチル−4−ピリジル)−5−シアノ−4−イソブトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾールである。

0081

上記式Iを有する好ましい化合物は、2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸、2−[3−シアノ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−[3−シアノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸、2−[4−(2−カルボキシプロポキシ)−3−シアノフェニル]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸である。これらの好ましい化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与している以下の酵素:グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼプリンヌクレオチドホスホリラーゼオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン−5−一リン酸デカルボキシラーゼのいずれかの活性時に対象において治療有効量で効果を有していないことも分かっている(すなわち、該化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与しているこれらの酵素のいずれに対しても「選択的」ではないことを意味する。)。上記の酵素の各々の活性を求めるためのアッセイは、Yasuhiro Takanoら、Life Sciences、76:1835−1847(2005)に記載されている。これらの好ましい化合物は、該文献において、キサチンオキシダーゼの非プリン型、選択的阻害剤(NP/SIXO)としても言及されている。

0082

上記式IIを有する化合物の例は、米国特許第5,268,386号およびEP0415566A1に記載されており、本明細書にその全体を組み込む。

0083

ピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)を除いて、本開示の方法において使用するための式IおよびIIのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物作製方法は、当技術分野において知られており、例えば、米国特許第5,268,386号、同第5,614,520号、同第6,225,474号、同第7,074,816号およびEP0415566A1ならびに刊行物Ishibuchi,Sら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、11:879−882(2001)に記載されており、各々、参照により本明細書に組み込む。他のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物は、そのような候補化合物がキサンチンの尿酸への転換を阻害するかどうかを求めるためのアッセイにおいてキサンチンオキシドレダクターゼおよびキサンチンを使用して見出すことができる。そのようなアッセイは、当技術分野においてよく知られている。

0084

ピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)は、大塚製薬株式会社(東京)から入手可能であり、以下の刊行物:Uematsu T.ら、「Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor,BOF−4272,in Healthy Volunteers、J.Pharmacology and Experimental Therapeutics、270:453−459(1994年8月)、Sato,S.、Novel Xanthine Deydrogenase Inhibitor(BOF−4272),In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man、Vol.VII、Part A、P.A.Harkness編、135−138頁、Plenum Press、New Yorkに記載されている。ピラゾロ[1,5−a]−1,3,5−トリアジン−4−(1H)−オン,8−[3−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)フェニル]−ナトリウム塩(+)は、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して作製することができる。

0085

II.剤形
本開示は、少なくとも1種の活性薬剤を含む調節放出固体剤形に関する。具体的に、本開示の調節放出固体剤形に含有される少なくとも1種の活性薬剤は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。

0086

本開示の調節放出剤形は、多数の目的のいずれか1つを実現することができる。第1に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に投与すると、観察された最大の血漿中濃度(すなわちCmax)で高いパーセンテージのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害をもたらし、この濃度は、現在利用可能な最高用量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤(すなわち、現在利用可能な投薬量(例えば、80mg(米国)または120mg(欧州))の2−[3−シアノ−4−(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸(「フェブキソスタット」)としても知られている。)と同程度もしくはそれらより低い少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、対象に1日1回投与される、40mg、80mg、120mgまたは240mgのフェブキソスタットを含有する即時放出剤形)または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤(例えば、対象に1日1回投与される300mgのアロプリノールを含有する即時放出剤形)を含有する即時放出剤形によりもたらされるものよりかなり低い。第2に、本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害を長時間の(投薬)期間にわたってもたらすので、これらの固体剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全および他の障害が挙げられるがこれに限定されない様々な異なる状態または疾患を処置するのに使用することができる。第3に、本開示の調節放出剤形は、これらの剤形を服用している対象を、それらの処置レジメン全体を通して、酸素遊離基の濃度の増大から保護する。

0087

これらの利益を得るために、本開示の調節放出剤形は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤剤形と比較して特定の薬物動態プロファイルを実現しなければならない。

0088

一実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.0μg/mLから約1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって0.1μg/mL超に維持し、(b)対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。

0089

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間、約14.0時間、約15.0時間、約16.0時間、約17.0時間、約18.0時間、約19.0時間、約20.0時間、約21.0時間、約22.0時間、約23.0時間または約24.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。

0090

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間(ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL、約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL、約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL、約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなど)の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mLまたは約0.5μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0091

本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

0092

別の実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間0.1μg/mL超に維持し、(b)対象に約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。

0093

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間、約14.0時間、約15.0時間または約16.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。

0094

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量(ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約2.5μg/mLから約0.06μg/mL、約2.5μg/mLから約0.07μg/mL、約2.5μg/mLから約0.08μg/mL、約2.5μg/mLから約0.09μg/mL、約2.5μg/mLから約0.1μg/mL、約2.5μg/mLから約0.2μg/mL、約2.5μg/mLから約0.3μg/mL、約2.5μg/mLから約0.40μg/mL、約2.5μg/mLから約0.5μg/mL 約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.5μg/mLから約0.9μg/mL、約2.5μg/mLから約1.0μg/mL、2.4μg/mLから約0.05μg/mL、2.4μg/mLから約0.06μg/mL、約2.4μg/mLから約0.07μg/mL、約2.4μg/mLから約0.08μg/mL、約2.4μg/mLから約0.09μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.2μg/mL、約2.4μg/mLから約0.3μg/mL、約2.4μg/mLから約0.40μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL 約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.4μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.9μg/mL、2.4μg/mLから約1.0μg/mL、2.3μg/mLから約0.06μg/mL、約2.3μg/mLから約0.07μg/mL、約2.3μg/mLから約0.08μg/mL、約2.3μg/mLから約0.09μg/mL、約2.3μg/mLから約0.1μg/mL、約2.3μg/mLから約0.2μg/mL、約2.3μg/mLから約0.3μg/mL、約2.3μg/mLから約0.40μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL 約2.3μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.7μg/mL、約2.3μg/mLから約0.8μg/mL、約2.3μg/mLから約0.9μg/mL、約2.3μg/mLから約1.0μg/mL、2.2μg/mLから約0.05μg/mL、2.2μg/mLから約0.06μg/mL、約2.2μg/mLから約0.07μg/mL、約2.2μg/mLから約0.08μg/mL、約2.2μg/mLから約0.09μg/mL、約2.2μg/mLから約0.1μg/mL、約2.2μg/mLから約0.2μg/mL、約2.2μg/mLから約0.3μg/mL、約2.2μg/mLから約0.40μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL 約2.2μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.2μg/mLから約0.8μg/mL、約2.2μg/mLから約0.9μg/mL、約2.2μg/mLから約1.0μg/mL、2.1μg/mLから約0.05μg/mL、2.1μg/mLから約0.06μg/mL、約2.1μg/mLから約0.07μg/mL、約2.1μg/mLから約0.08μg/mL、約2.1μg/mLから約0.09μg/mL、約2.1μg/mLから約0.1μg/mL、約2.1μg/mLから約0.2μg/mL、約2.1μg/mLから約0.3μg/mL、約2.1μg/mLから約0.40μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL 約2.1μg/mLから約0.6μg/mL、約2.1μg/mLから約0.7μg/mL、約2.1μg/mLから約0.8μg/mL、約2.1μg/mLから約0.9μg/mL、約2.1μg/mLから約1.0μg/mL、2.0μg/mLから約0.05μg/mL、2.0μg/mLから約0.06μg/mL、約2.0μg/mLから約0.07μg/mL、約2.0μg/mLから約0.08μg/mL、約2.0μg/mLから約0.09μg/mL、約2.0μg/mLから約0.1μg/mL、約2.0μg/mLから約0.2μg/mL、約2.0μg/mLから約0.3μg/mL、約2.0μg/mLから約0.40μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL 約2.0μg/mLから約0.6μg/mL、約2.0μg/mLから約0.7μg/mL、約2.0μg/mLから約0.8μg/mL、約2.0μg/mLから約0.9μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、1.9μg/mLから約0.05μg/mL、1.9μg/mLから約0.06μg/mL、約1.9μg/mLから約0.07μg/mL、約1.9μg/mLから約0.08μg/mL、約1.9μg/mLから約0.09μg/mL、約1.9μg/mLから約0.1μg/mL、約1.9μg/mLから約0.2μg/mL、約1.9μg/mLから約0.3μg/mL、約1.9μg/mLから約0.40μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL 約1.9μg/mLから約0.6μg/mL、約1.9μg/mLから約0.7μg/mL、約1.9μg/mLから約0.8μg/mL、約1.9μg/mLから約0.9μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、1.8μg/mLから約0.05μg/mL、1.8μg/mLから約0.06μg/mL、約1.8μg/mLから約0.07μg/mL、約1.8μg/mLから約0.08μg/mL、約1.8μg/mLから約0.09μg/mL、約1.8μg/mLから約0.1μg/mL、約1.8μg/mLから約0.2μg/mL、約1.8μg/mLから約0.3μg/mL、約1.8μg/mLから約0.40μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL 約1.8μg/mLから約0.6μg/mL、約1.8μg/mLから約0.7μg/mL、約1.8μg/mLから約0.8μg/mL、約1.8μg/mLから約0.9μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、1.7μg/mLから約0.05μg/mL、1.7μg/mLから約0.06μg/mL、約1.7μg/mLから約0.07μg/mL、約1.7μg/mLから約0.08μg/mL、約1.7μg/mLから約0.09μg/mL、約1.7μg/mLから約0.1μg/mL、約1.7μg/mLから約0.2μg/mL、約1.7μg/mLから約0.3μg/mL、約1.7μg/mLから約0.40μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL 約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約0.9μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、1.6μg/mLから約0.05μg/mL、1.6μg/mLから約0.06μg/mL、約1.6μg/mLから約0.07μg/mL、約1.6μg/mLから約0.08μg/mL、約1.6μg/mLから約0.09μg/mL、約1.6μg/mLから約0.1μg/mL、約1.6μg/mLから約0.2μg/mL、約1.6μg/mLから約0.3μg/mL、約1.6μg/mLから約0.40μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL 約1.6μg/mLから約0.6μg/mL、約1.6μg/mLから約0.7μg/mL、約1.6μg/mLから約0.8μg/mL、約1.6μg/mLから約0.9μg/mL、約1.6μg/mLから約1.0μg/mL、1.5μg/mLから約0.05μg/mL、1.5μg/mLから約0.06μg/mL、約1.5μg/mLから約0.07μg/mL、約1.5μg/mLから約0.08μg/mL、約1.5μg/mLから約0.09μg/mL、約1.5μg/mLから約0.1μg/mL、約1.5μg/mLから約0.2μg/mL、約1.5μg/mLから約0.3μg/mL、約1.5μg/mLから約0.40μg/mL、約1.5μg/mLから約0.5μg/mL 約1.5μg/mLから約0.6μg/mL、約1.5μg/mLから約0.7μg/mL、約1.5μg/mLから約0.8μg/mL、約1.5μg/mLから約0.9μg/mLまたは約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなどのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mL、約0.090μg/mL、約0.089μg/mL、約0.088μg/mL、約0.087μg/mL、約0.086μg/mL、約0.085μg/mL、約0.084μg/mL、約0.083μg/mL、約0.082μg/mL、約0.081μg/mL、約0.080μg/mL、約0.079μg/mL、約0.078μg/mL、約0.077μg/mL、約0.076μg/mL、約0.075μg/mL、約0.074μg/mL、約0.073μg/mL、約0.072μg/mL、約0.071μg/mL、約0.070μg/mL、約0.069μg/mL、約0.068μg/mL、約0.067μg/mL、約0.066μg/mL、約0.065μg/mL、約0.064μg/mL、約0.063μg/mL、約0.062μg/mL、約0.061μg/mL、約0.060μg/mL、約0.059μg/mL、約0.058μg/mL、約0.057μg/mL、約0.056μg/mL、約0.055μg/mL、約0.054μg/mL、約0.053μg/mL、約0.052μg/mL、約0.051μg/mLまたは約0.050μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0095

本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

0096

さらに別の実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたは(b)対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。(a)対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間0.1μg/mL超に維持し、(b)対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度(Cmax)をもたらす。

0097

本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間または約14.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。

0098

やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間(ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば約2.5μg/mLから約0.1μg/mL、約2.5μg/mLから約0.2μg/mL、約2.5μg/mLから約0.3μg/mL、約2.5μg/mLから約0.40μg/mL、約2.5μg/mLから約0.5μg/mL 約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.5μg/mLから約0.9μg/mL、約2.5μg/mLから約1.0μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.2μg/mL、約2.4μg/mLから約0.3μg/mL、約2.4μg/mLから約0.40μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL 約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.4μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.9μg/mL、2.4μg/mLから約1.0μg/mL、約2.3μg/mLから約0.1μg/mL、約2.3μg/mLから約0.2μg/mL、約2.3μg/mLから約0.3μg/mL、約2.3μg/mLから約0.40μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL 約2.3μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.7μg/mL、約2.3μg/mLから約0.8μg/mL、約2.3μg/mLから約0.9μg/mL、約2.3μg/mLから約1.0μg/mL、約2.2μg/mLから約0.1μg/mL、約2.2μg/mLから約0.2μg/mL、約2.2μg/mLから約0.3μg/mL、約2.2μg/mLから約0.40μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL 約2.2μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.2μg/mLから約0.8μg/mL、約2.2μg/mLから約0.9μg/mL、約2.2μg/mLから約1.0μg/mL、約2.1μg/mLから約0.1μg/mL、約2.1μg/mLから約0.2μg/mL、約2.1μg/mLから約0.3μg/mL、約2.1μg/mLから約0.40μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL 約2.1μg/mLから約0.6μg/mL、約2.1μg/mLから約0.7μg/mL、約2.1μg/mLから約0.8μg/mL、約2.1μg/mLから約0.9μg/mL、約2.1μg/mLから約1.0μg/mL、約2.0μg/mLから約0.1μg/mL、約2.0μg/mLから約0.2μg/mL、約2.0μg/mLから約0.3μg/mL、約2.0μg/mLから約0.40μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL 約2.0μg/mLから約0.6μg/mL、約2.0μg/mLから約0.7μg/mL、約2.0μg/mLから約0.8μg/mL、約2.0μg/mLから約0.9μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、約1.9μg/mLから約0.1μg/mL、約1.9μg/mLから約0.2μg/mL、約1.9μg/mLから約0.3μg/mL、約1.9μg/mLから約0.40μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL 約1.9μg/mLから約0.6μg/mL、約1.9μg/mLから約0.7μg/mL、約1.9μg/mLから約0.8μg/mL、約1.9μg/mLから約0.9μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、約1.8μg/mLから約0.1μg/mL、約1.8μg/mLから約0.2μg/mL、約1.8μg/mLから約0.3μg/mL、約1.8μg/mLから約0.40μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL 約1.8μg/mLから約0.6μg/mL、約1.8μg/mLから約0.7μg/mL、約1.8μg/mLから約0.8μg/mL、約1.8μg/mLから約0.9μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、1.7μg/mLから約0.05μg/mL、約1.7μg/mLから約0.1μg/mL、約1.7μg/mLから約0.2μg/mL、約1.7μg/mLから約0.3μg/mL、約1.7μg/mLから約0.40μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL 約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約0.9μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、1.6μg/mLから約0.1μg/mL、約1.6μg/mLから約0.2μg/mL、約1.6μg/mLから約0.3μg/mL、約1.6μg/mLから約0.40μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL 約1.6μg/mLから約0.6μg/mL、約1.6μg/mLから約0.7μg/mL、約1.6μg/mLから約0.8μg/mL、約1.6μg/mLから約0.9μg/mL、約1.6μg/mLから約1.0μg/mL、約1.5μg/mLから約0.1μg/mL、約1.5μg/mLから約0.2μg/mL、約1.5μg/mLから約0.3μg/mL、約1.5μg/mLから約0.40μg/mL、約1.5μg/mLから約0.5μg/mL 約1.5μg/mLから約0.6μg/mL、約1.5μg/mLから約0.7μg/mL、約1.5μg/mLから約0.8μg/mL、約1.5μg/mLから約0.9μg/mLまたは約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなどの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度(Cmax)をもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL 約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mLまたは約0.090μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。

0099

本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。

0100

キサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤のCmaxおよびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の血漿中濃度を求める方法は、当技術分野においてよく知られている。ある剤形が示すキサンチンオキシドレダクターゼの阻害のパーセンテージを求めるために、以下の反応式を使用することができる。

0101

キサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害パーセント(「阻害%」):

0102

式中、C=対象の血漿中のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤(「XORI」)の血漿中濃度であり、fu=血漿中のXORIの遊離画分であり、Ki=XORIのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害定数である。

0103

XORIの血漿中濃度は、当技術分野において知られている技術、例えば、蛍光検出による高速液体クロマトグラフィーまたは有効な高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析などを使用して求めることができる(Mayer、Mら、American Journal of Therapeutics、12:22−34(2005)を参照されたい。)。fuは、当技術分野においてよく知られている平衡透析技術を使用しながら、名目上の濃度が1μg/mLの14C XORIのインビトロ結合を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのXORIのfuは、通常の患者において0.9+0.2であり、重度の腎機能障害を患った患者において1.2+0.2であると算出された(Mayer、Mら、American Journal of Therapeutics、12:22−34(2005)を参照されたい。)。より多数の対象による別の試験において、血漿中のフェブキソスタットの遊離画分パーセントは、対象の男性女性青年および中高年群において0.7+0.1であると算出された(Khosravan R.ら、Clinic.Pharmacology&Therapeutics、P50(2005)を参照されたい。)。

0104

XORIのKiは、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのXORIのKiは、Osada Y.ら、European J.Pharmacology、241:183−188(1993)に記載されているものなどのキサンチンオキシダーゼアッセイを使用して求められてきた。より具体的に、フェブキソスタットのKiは、それぞれ0.7nMおよび0.6nMであることが分かっている(Osada Y.ら、European J.Pharmacology、241:183−188(1993)およびTakano、Y.ら、Life Sciences、76:1835−1847(2005)を参照されたい。)。

0105

さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する。少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有するこれらの調節放出剤形は、対象への経口投与後、アロプリノールを含有する即時放出製剤と比較して長い期間、血漿中で臨界濃度を維持し、それにより標的酵素を長期間阻害することが期待されている。したがって、これらの調節放出剤形は、オキシプリノールおよびアロプリノールの半減期の変動が原因の患者間のばらつきを低減し、それにより治療転帰を改善するので、即時放出錠剤より有益となる。

0106

本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤に加えて、他の薬物を含有することができる。これらの他の薬物は、非ステロイド性抗炎症剤鎮痛剤麻酔剤抗狭心症剤、抗関節炎剤抗不整脈剤抗喘息剤、抗細菌剤、抗BPH剤、抗癌剤抗コリン剤抗凝固剤抗痙攣剤抗うつ剤抗糖尿病剤止痢剤、抗てんかん剤抗真菌剤、抗痛風剤、駆虫剤抗ヒスタミン剤降圧剤抗炎症剤抗マラリア剤抗片頭痛剤抗ムスカリン剤、制嘔吐剤抗悪性腫瘍剤抗肥満剤抗骨粗鬆症剤、抗パーキンソン病剤、抗原虫剤止痒剤抗精神病剤解熱剤鎮痙剤抗甲状腺剤抗結核剤抗潰瘍剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤抗不安剤食欲抑制剤注意欠陥障害(ADD))および注意欠陥多動性障害ADHD)薬物、カルシウムチャネル遮断薬強心剤ベータ遮断薬中枢神経刺激剤認知改善薬コルチコステロイド、COX−2阻害剤、鬱血除去剤利尿剤胃腸剤、遺伝物質、痛風の管理において使用する薬物(コルチンなど;尿酸排泄剤、例えば、プロベネシドスルフィンピラゾン、ベンズヨーダロンなど;キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、オキシプリノール、アロプリノールなど)ヒスタミン受容体拮抗薬抗ホルモン剤睡眠剤血糖降下剤免疫抑制剤角質溶解剤ロイコトリエン阻害剤脂質調節剤マクロライド有糸分裂阻害剤筋弛緩剤麻酔拮抗薬神経弛緩剤ニコチン、栄養油、キサンチン誘導体カフェインおよびカフェインの誘導体が挙げられるがこれに限定されない。)、副交感神経遮断剤鎮静剤、性ホルモン交感神経刺激剤、精神安定剤血管拡張剤ビタミンおよびそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない様々なクラスの薬剤のいずれかから選択することができる。前述の薬物のいずれかは、本開示の剤形において使用するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。

0107

本開示の利益は、薬物放出の特定の機構を有する単一のタイプの剤形に限定されるものではない。この増強された薬物動態プロファイルは、上記教示に従った拍動性放出剤形延長放出剤形または遅延放出剤形が挙げられるがこれに限定されない当技術分野において知られている経口延長剤形のいずれかを用いて得ることができる。

0108

多くの異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形が当技術分野において知られており、本開示において使用することを意図したものである。3種の異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形の例、例えば、マトリックス系浸透圧ポンプまたは膜制御技術(貯蔵系とも呼ばれる)などは、以下でより詳細に説明する。これらの剤形の詳細な議論は、(i)Handbook of pharmaceutical controlled release technology、D.L.Wise編、Marcel Dekker,Inc.New York、N.Y.(2000)および(ii)Treatise on controlled drug delivery,fundamentals,optimization,and applications、A.Kydonieus編、Marcel Dekker,Inc.New York、N.Y.(1992)でも見られ、各々の内容は参照により本明細書に組み込む。

0109

これらの3種の経口ポリマー調節放出剤形についてより詳細に説明するが、当業者に知られている他の調節放出剤形も本開示の範囲内であることを意図するものである。
マトリックス系
マトリックス系は、当技術分野においてよく知られている。マトリックス系において、薬物は、従来の賦形剤と共にポリマー中に均一に分散している。この混合物は、一般に、圧力をかけて圧縮されて、錠剤となる。薬物は、この錠剤から拡散および侵食により放出される。マトリックス系は、前述のWiseおよびKydonieusにより詳細に記載されている。

0110

本開示のマトリックス剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤および医薬として許容されるポリマーを含むことができる。一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤は、2−[3−シアノ−4−2(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸である。別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。

0111

医薬として許容されるポリマーは、水溶性親水性ポリマーまたは(ワックスを含めた)水不溶性疎水性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリジンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロース酢酸ビニルコポリマー多糖類(アリグネート、キサンタンガムなど)、ポリエチレンオキシドメタクリル酸コポリマー無水マレイン酸メチルビニルエーテルコポリマーおよび誘導体ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、アクリレートセルロース誘導体、例えば、エチルセルロースまたはセルロースアセテートなど、ポリエチレンメタクリレートアクリル酸コポリマーおよび高分子量ポリビニルアルコールが挙げられる。適切なワックスの例としては、脂肪酸およびグリセリドが挙げられる。

0112

一態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択される。別の態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに別の態様において、ポリマーは、約4,000cpsから約100,000cpsの範囲の粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピル−メチルセルロースである。最も好ましい高粘度ポリマーは、The Dow Chemical CompanyからMethocel(登録商標)という商品名で市販されている、約15,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

0113

該剤形中のポリマーの量は、一般に、該組成物の約10重量%から約70重量%まで変動する。

0114

本開示の剤形は、一般に、医薬として許容される賦形剤を含む。当業者によく知られている通り、医薬賦形剤は、通常、固体剤形に組み込まれている。これは、製造プロセスを容易にするためならびに該剤形の性能を改善するために行われる。一般的賦形剤としては、希釈剤または増量剤潤滑剤、結合剤等が挙げられる。そのような賦形剤は、本開示の剤形において使用することができる。

0115

希釈剤または充填剤は、個々の用量の質量を錠剤圧縮に適したサイズまで増大させるために添加することができる。適切な希釈剤としては、粉糖リン酸カルシウム硫酸カルシウム微結晶性セルロースラクトースマンニトールカオリン塩化ナトリウム乾燥デンプンソルビトール等が挙げられる。

0116

潤滑剤は、様々な理由で剤形に組み込むことができる。潤滑剤は、圧縮および取り出しの間の顆粒型壁の間の摩擦を低減する。このことにより、例えば、顆粒の打錠機への固着が防止され、その打錠機からの取り出しが促進される。使用することができる適切な潤滑剤の例としては、タルクステアリン酸植物油ステアリン酸カルシウムステアリン酸亜鉛ステアリン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。

0117

滑剤も剤形に組み込むことができる。滑剤は、顆粒の流動性を改善する。適切な滑剤の例としては、タルク、二酸化ケイ素およびコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。

0118

結合剤を剤形に組み込むことができる。結合剤は、一般に、剤形の製造が顆粒ステップを含む場合に利用する。適切な結合剤の例としては、ポビドンポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロースゼラチンデンプンおよびアルファ化デンプンが挙げられるがこれらに限定されない。

0119

剤形に組み込むことができる他の賦形剤としては、保存剤酸化防止剤または一般に医薬産業において使用する任意の他の賦形剤等が挙げられるがこれらに限定されない。剤形において使用する賦形剤の量は、一般にマトリックス系において使用する量に相当する。賦形剤、充填剤および増量剤等の総量は、剤形の約10重量%から約70重量%まで変えることができる。

0120

マトリックス剤形は、一般に、当技術分野においてよく知られている標準的技術を使用して調製する。一般に、それらは、ポリマー、充填剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、2−[3−シアノ−4−2(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸などまたはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどならびに他の賦形剤を乾燥ブレンドし、その後、適当な顆粒が得られるまでアルコールを使用して混合物を造粒することにより調製する。顆粒化は、当技術分野において知られている方法により実施する。湿った顆粒は、流動層乾燥器で乾燥させ、にかけ、適切なサイズまで粉砕する。平滑剤を乾燥した顆粒と混合させて、最終剤形を得る。

0121

あるいは、マトリックス剤形は、粉末状の活性薬剤(複数可)を単独でまたは1種もしくは複数の担体、添加剤等と組み合わせて含有する結晶または顆粒状組成物直接圧縮を使用して作製することができる。直接圧縮の方法は、当技術分野においてよく知られている。

0122

本開示の剤形は、錠剤、丸薬の形態で経口投与することができ、または顆粒は、カプセルに軽く充填することができる。錠剤は、当技術分野において知られている技術により調製することができ、治療有効量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤およびそのような技術により錠剤を形成するのに必要な賦形剤を含有する。錠剤および丸薬は、さらに、酸保護、嚥下の容易化等の目的のための腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを用いて調製することができる。該コーティングは、医薬として一般に認められた染料を用いて着色することができる。該コーティング液体中の染料および他の賦形剤の量は、変えることができ、調節放出錠剤の性能に影響を及ぼさない。該コーティング液体は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステルまたはエーテル(セルロースアセテートまたはエチルセルロースなど)、アクリルポリマーまたはポリマーの混合物が挙げられるがこれに限定されないフィルム形成ポリマーを含む。該コーティング溶液は、一般に、プロピレングリコールソルビタンモノレエート、ソルビン酸、充填剤、例えば二酸化チタンなどおよび医薬として許容される染料をさらに含む水溶液または有機溶媒である。

0123

浸透圧ポンプ
浸透圧ポンプ系において、錠剤コアは、少なくとも1つのオリフィスを有する半透性膜により包まれている。半透性膜は、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に曝露されると、水が半透性膜を通って浸透性賦形剤および活性薬物を含有する錠剤コアに進入する。該剤形内浸透圧が増大し、圧力を等しくしようとオリフィスを通して薬物が放出される。

0124

より複雑なポンプにおいて、錠剤コアは、2種の内部区画を含有する。第1の区画は、薬物を含有する。第2の区画は、流体と接触すると膨張するポリマーを含有する。摂取後、このポリマーは、膨張して薬物を含有する区画に所定の速度で入り、その速度で薬物を該剤形から押し出す。そのような剤形は、ゼロ次放出プロファイルが望ましい場合にしばしば使用される。

0125

浸透圧ポンプは、当技術分野においてよく知られており、文献に記載されてきた。その全てをここで参照により組み込む米国特許第4,088,864号、同第4,200,098号および同第5,573,776号は、浸透圧ポンプおよびそれらの製造方法について記載している。

0126

一般的ガイドラインとして、本開示の浸透圧ポンプは、浸透圧的に活性な薬物(または浸透圧的に活性な薬剤もしくはオスマジェントと組み合わせた浸透圧的に不活性な薬物)の錠剤を圧縮し、次いで、外部の水性ベースの流体に対して透過性であるが薬物および/またはオスマジェントの通過に対して不透過性である半透性膜で該錠剤をコーティングすることにより形成することができる。半透性膜壁に1つまたは複数の送達オリフィスを開けることができる。あるいは、該壁に開けられたオリフィス(複数可)は、該壁に浸出可能な細孔形成材料を組み込むことによりインサイツで形成することができる。作動中、外部の水性ベースの流体は、半透性膜壁を通して吸収され、薬物および/または塩と接触して、薬物の溶液または懸濁液を形成する。次いで、薬物溶液または懸濁液は、半透性膜を通して新たな流体が吸収されるとオリフィスを通して送り出される。

0127

一実施形態において、該錠剤は、2種の異なる区画を含有する。第1の区画は、上記の薬物を含有する。第2の区画は、膨張可能な親水性ポリマーの層からなる拡張可能推進メンバーを含有しており、このメンバーは、薬物により占拠される体積を減少させるように作用し、それにより、長期間にわたって制御された速度でこのデバイスから薬物を送達する。

0128

半透性膜の一般的材料としては、当技術分野で浸透および逆浸透膜として知られている半透性ポリマー、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテートセルローストリアセテート寒天アセテートアミローストリアセテートベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメートポリアミドポリウレタンスルホン化ポリスチレンセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートp−トルエンスルホネートセルロースアセテートブチレート、米国特許第3,173,876号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,006号および同第3,546,142号で開示されているポリアニオンポリカチオン共沈により形成される架橋選択的半透性ポリマー、米国特許第3,133,132号でLoebおよびSourirajanにより開示されている半透性ポリマー、軽度に架橋したポリスチレン誘導体架橋ポリナトリウムスチレンスルホネート)、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド)、米国特許第4,160,020号で開示されている、最大で1の置換度および最大で50%のアセチル含量を有するセルロースアセテート、1から2の置換度および21から35%のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、2から3の置換度および35から44.8%アセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。

0129

薬物自体が浸透圧的に活性ではない場合に使用することができる、該ポンプ中に存在する浸透剤は、該デバイスに入る流体に可溶性であり、半透性壁全域で外部の流体に対する浸透圧勾配を示す浸透圧的に有効な化合物である。本目的に有用な浸透圧的に有効なオスマジェントとしては、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム硫酸カリウム炭酸ナトリウム亜硝酸ナトリウム硫酸リチウム塩化カリウム硫酸ナトリウム、d−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトールラフィノーススクロースグルコース、親水性ポリマー、例えば、セルロースポリマーなど、それらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。オスマジェントは、通常、過剰な量で存在し、任意の物理的形態、例えば、粒子、粉末、顆粒などとすることができる。本開示に適したオスマジェントの雰囲気における浸透圧は、ゼロより大きく、一般に最大で約500atm以上である。

0130

拡張可能な推進メンバーは、一般に、水および水性生物学的流体相互作用し、平衡状態となるように膨張または拡張する膨張可能な親水性ポリマーである。該ポリマーは、水中で膨張し、該ポリマー構造内に吸収された水の大部分を保持する能力を示す。該ポリマーは、非常に高度に膨張または拡張し、通常2から50倍の体積の増大を示す。該ポリマーは、非架橋でも架橋していてもよい。膨張可能な親水性ポリマーは、軽度に架橋していてもよく、そのような架橋は、共有イオン結合または水素結合により形成されている。該ポリマーは、植物、動物または合成由来のものとすることができる。本開示における使用に適した親水性ポリマーとしては、30,000から5,000,000の分子量を有するポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート);カッパカラギーナン、10,000から360,000の分子量を有するポリビニルピロリドン;アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル高分子電解質複合体;アセテート残量が低く、グリオキサールホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋されており、200から30,000の重合度を有するポリ(ビニルアルコール);メチルセルロースの混合物;架橋寒天およびカルボキシメチルセルロース;無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとの微粉化コポリマー(コポリマー中の無水マレイン酸1モル当たり0.001から約0.5モルの飽和架橋剤で架橋されている)のディスパーションを形成することにより製造される水不溶性、水膨張可能なコポリマー;N−ビニルラクタムの水膨張可能なポリマー等が挙げられるがこれらに限定されない。

0131

本明細書において使用する「オリフィス」という表現は、該系から薬物を放出するのに適した手段および方法を含む。この表現は、機械的手順により半透性膜に開けられた1つまたは複数の開口またはオリフィスを含む。あるいは、オリフィスは、侵食可能な要素、例えば、ゼラチン栓などを半透性膜に組み込むことにより形成することができる。半透性膜が薬物の通過に対して十分に透過性である場合、該膜の細孔は、薬剤/薬物を治療有効量で放出するのに十分である可能性がある。そのような場合、「流路」という表現は、穴または他のオリフィスがそこに開けられていない場合でも、該膜壁内の細孔を指す。浸透流路ならびに流路の最大および最低寸法の詳細な記述は、それらの開示を参照により本明細書に組み込む米国特許第3,845,770号および同第3,916,899号に開示されている。

0132

本開示の浸透圧ポンプは、標準的技術により製造することができる。例えば、一実施形態において、流路に隣接した区画の1つの領域に収容することができる薬物および他の成分をプレスして固体(該薬剤が占拠する区画の領域の内部寸法に対応する寸法を有する)にし、または従来の方法、例えば、ボールミル粉砕カレンダリング撹拌もしくはロール練りなどにより該薬剤および他の成分および溶媒を混合して、固体または半固体の形態とし、次いで、プレスして予め選択した形状とする。次に、親水性ポリマーの層を同様の様式で薬剤の層と接触するように置き、2種の層を半透性の壁で包囲する。薬剤製剤および親水性ポリマーの積層化は、従来の2層プレス技術により行うことができる。該壁は、成形噴霧または壁形成材料へのプレス成形物液浸により設置することができる。該壁の設置に使用することができる別の技術は、エアサスペンション手順である。この手順は、該薬剤−親水性ポリマー複合材に壁が設置されるまで、プレスした薬剤および乾燥親水性ポリマーを空気および壁形成組成物の流れの中で懸濁および混転することからなる。エアサスペンション手順は、米国特許第2,799,241号、J.Am.Pharm.Assoc.、Vol.48、451−459頁、(1979)に記載されている。他の標準的製造手順は、Modern Plastics Encyclopedia、Vol.46、62−70頁(1969);およびMack Publishing Company、Easton、Pa出版のRemingtonによるPharmaceutical Sciences、第14版、1626−1678頁(1970)、に記載されている。

0133

貯蔵ポリマー系
貯蔵系は、当技術分野においてよく知られている。この技術は、一般に、マイクロカプセル化、ビーズ技術またはコーティング錠とも呼ばれる。薬物の小さい粒子は、医薬として許容されるポリマー(複数可)を用いて封入される。このポリマーおよびその相対量により、貯蔵部から胃腸管への薬物拡散に対する所定の耐性が付与される。したがって、薬物は、ビーズから胃腸管へ徐々に放出され、(1)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、2−[3−シアノ−4−2(2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸などまたは(2)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどの所望の制御放出が実現する。

0134

これらの剤形は、当技術分野においてよく知られている。いずれもここで参照により組み込む米国特許第5,286,497号および同第5,737,320号は、そのような製剤およびそれらの製造方法について記載している。当業者は、本出願ならびに米国特許第5,737,320号および同第5,286,497号の教示を考慮して、上記の薬物動態プロファイルに適合しているビーズまたはペレットベースの剤形を製造することができる。

0135

しかし、一般的ガイドラインとして、ビーズは、不活性コア球およびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて、場合によって従来の賦形剤と共に形成される。前記ビーズのコアは、一般に製剤学において使用され、活性薬物との相溶性およびビーズの物理化学的性質に基づいて選択されるべきである任意の材料を場合によって含むことができる。さらなる構成成分としては、結合剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤可溶化剤、安定剤等が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、このコアは、次いで、多様な放出特性を付与すことができる1種または複数の医薬として許容されるポリマーでコーティングされる。中心コアは、当技術分野において知られている多数の技術により調製することができる。一般に、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、従来の結合剤を用いて不活性コアに結合される。一般に、不活性コアは、デンプン、糖または微結晶性セルロースを含む。当業者は、様々な糖をビーズコアに組み込むことができ、適切な糖を選択するときに相溶性の問題を考慮すべきであることを理解しよう。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、不活性コアに結合させる前に、一般に、その取扱を容易にし、最終剤形の性質を改善するために従来の賦形剤とブレンドする。これらの賦形剤は、マトリックス系に関して上記したものと同一である。これらの賦形剤の量は、幅広く変えることができるが、一般に、従来の量で使用する。次いで、結合剤を利用して粉末状キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ブレンドを固体担体に付着させることにより不活性コアを製造する。これは、医薬ビーズの製造に関して当技術分野において知られている手段により実現することができる。適切な手段としては、従来のコーティングパン流動層処理装置押出球形化または回転造粒装置の利用が挙げられる。これらの中心コアの製造は、参照により本明細書に組み込むPharmaceutical Pelletization Technology、I.Ghebre−Sellassie編、Marcel Dekker,Inc.New York、N.Y.(1989)により詳細に記載されている。

0136

ビーズの第2の主要な構成成分は、ポリマーコーティングである。上述の通り、ポリマーコーティングは、ビーズへのそれらの延長放出特性の付与に関与する。ポリマーコーティングは、当技術分野において知られている方法および技術を使用して中心コアに適用することができる。適切なコーティングデバイスの例としては、流動層コーターパンコーター等が挙げられるがこれらに限定されない。適用技術は、その内容をここで参照により組み込む1)Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms、J.W.McGinity編、Marcel Dekker,Inc.New York、N.Y.(1997)および2)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Vol.3、H.A.Lieberman編、L.LachmanおよびJ.B.Schwartz、Marcel Dekker,Inc.New York、N.Y.77−287頁、(1990)により詳細に記載されている。

0137

該ポリマーは、医薬活性成分に付着した層(コアより遠位)によりビーズに組み込むことができ、さらには、複数の層(各層が異なるポリマーを組み込んでおり、各層で多様な放出特性が提供される。)で提供することができる。そのようなポリマー層の一例としては、調節放出ポリマー層が挙げられる。医薬活性成分は、該ポリマーが周囲の環境に可溶性となるにつれて活性粒子が放出されるように、調節放出ポリマー層から放出することができる。即時放出ポリマー層に使用することができる即時放出ポリマーの好適な例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーション(AQUAOAT(登録商標)、SURELEASE(登録商標))、ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)、ポリ(メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸)、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)、タイプAメタクリル酸コポリマー、タイプBメタクリル酸コポリマー、タイプCメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、(EUDRAGIT(登録商標)化合物)、OPADRY(登録商標)等およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。一態様において、即時放出ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。

0138

コアを封入しているポリマー層は、患者による摂取の直後に可溶性となり、活性薬物を放出し始める。特定の状況の下では、コア材料密封しコアのコーティングを容易にする、ポリマーによるコアのコーティングが有益となる可能性がある。

0139

本開示のビーズは、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することにより密封コーティングと共にまたは密封コーティングなしでコアに適用される腸溶コーティング層も含み得る。全ての市販されているpH感受性ポリマーは、本開示の範囲に含まれる。腸溶コーティング層を用いると、この値に限定されないがおおよそpH4.5未満の酸性の胃環境では、医薬活性成分は放出されない。医薬活性成分は、一般に、より高いpHでpH感受性層が溶解すると放出される。遅延放出腸溶ポリマーの好適な例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリビニルアセテートフタレートカルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸/メタクリル酸メチルエステル、例えば、EUDRAGIT(登録商標)L12.5、L100、EUDRAGIT(登録商標)S12.5、S100という商品名で知られている材料などまたは腸溶コーティングを得るのに使用される同様の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。共重合メタクリル酸/メタクリル酸メチルエステルは、一般に、化合物の3種のサブクラスを含む:メタクリル酸コポリマータイプA、メタクリル酸コポリマータイプBおよびメタクリル酸コポリマータイプC。コポリマーの様々なタイプは、メタクリル酸のメタクリル酸メチルエステルに対する比が様々な化合物を表している。したがって、メタクリル酸コポリマータイプAは、おおよそ1:1のメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの比を有し、タイプBは、おおよそ1:2の比を有し、タイプCは、タイプAと同様の比を有するが、さらなる構成成分、例えば、界面活性剤などを組み込むことができる。水性コロイド状ポリマーディスパーションまたはリディスパーションも適用することができ、例えば、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55、EUDRAGIT(登録商標)L100−55、EUDRAGIT(登録商標)S100、EUDRAGIT(登録商標)調製4110D(Rohm Pharma);EUDAGRIT(登録商標)FS30D;AQUATERIC(登録商標)、AQUACOAT(登録商標)CPD30(FMC);KOLLICOAT MAE(登録商標)30Dおよび30DP(BASF);およびEASTACRYL(登録商標)30D(Eastman Chemical)という商品名で販売されているポリマーが挙げられる。一態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプAを含む。さらに別の態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む。

0140

当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく遅延放出ポリマーにさらなる構成成分を添加できることを理解しよう。例えば、遅延放出ポリマー層の物理的特性を改善するために、遅延放出腸溶ポリマーに可塑剤を添加することができる。可塑剤の非限定的な例としては、トリエチルシトレートアセチルトリエチルシトレートトリブチルシトレートアセチルトリブチルシトレートトリヘキシルシトレート、アセチルトリヘキシルシトレート、トリオクチルシトレート、アセチルトリオクチルシトレート、ブチリルトリヘキシルシトレート、アセチルブチリルトリヘキシルシトレート、トリメチルシトレート、アセチル化モノグリセリドおよびアルキルスルホン酸フェニルエステルが挙げられる。さらに別の態様において、可塑剤は、トリエチルシトレートを含む。

0141

さらに、本開示において使用する腸溶ポリマーは、pH感受性が高くない他の知られているコーティング製品との混合により改変することができる。そのようなコーティング製品の例としては、現在EUDRAGIT(登録商標)およびEUDRAGIT(登録商標)RLという商品名で販売されている、少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する中性メタクリル酸エステル、EUDRAGIT(登録商標)NE30DおよびEUDRAGIT(登録商標)NE30という商品名で販売されている、任意の官能基を有していない中性エステルディスパーションならびに他のpH非依存性コーティング製品が挙げられる。

0142

腸溶コーティング層の上にさらなる改変層を添加できることも本開示の範囲である。この改変層としては、腸溶コーティング層の透水度を低減し、したがって薬物放出の遅延時間を増大させるために腸溶コーティングの後に連続的にコーティングすることができる透水遮断層(半透性ポリマー)が挙げられる。制御放出コーティングは、一般に当業者に知られており、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することによりこの目的のために使用することができる。例えば、以下の制御放出ポリマーの非限定的なリストを本開示において使用することができる。セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(塩化ビニル)、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーション、例えば、AQUACOAT(登録商標)およびSURELEASE(登録商標)など、ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)、ポリ(メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸)、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)、タイプAメタクリル酸コポリマー、タイプBメタクリル酸コポリマー、タイプCメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、(EUDRAGIT(登録商標)化合物)、OPADRY(登録商標)、脂肪酸およびそれらのエステル、ワックス、ゼインならびに水性ポリマーディスパーション、例えば、EUDRAGIT(登録商標)RSおよびRL 30D、EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dなど、セルロースアセテートラテックス。上記ポリマーと親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(KLUCEL(登録商標)、Hercules Corp.)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)、Dow Chemical Corp.)およびポリビニルピロリドンなどとの組合せも組み込むことができる。一態様において、制御放出ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは約0.1から約10、約0.2から約5、約0.5から約3および約1から約2の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比で、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは、約0.1から約10、約0.1から約5、約0.5から約4および約1.5から約3の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロース水性ディスパーションの比で、エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。

0143

本開示の医薬組成物は、一態様において、1つまたは複数のタイプのビーズを含み、複数の剤形、例えば、カプセル、丸薬および錠剤などに組み込むことができる。硬質ゼラチンカプセルを含めたカプセルは、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。一般に、該カプセルは、本明細書で論じたビーズを組み込むことができ、先述のさらなる賦形剤を場合によって組み込むことができる。該医薬組成物は、錠剤に組み込むこともできる。一般に、このプロセスは、先述の錠剤マトリックスへのビーズの組込みを伴う。当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、所望の物理的特性を付与するためにさらなる構成成分を該製剤に添加できることを理解しよう。

0144

ビーズのタイプ
先述のポリマーに一致する様々なポリマーを組み込んだ多くのタイプのビーズ製剤が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ビーズ製剤を改変して、特定の化学的特性を付与することができる。一態様において、本開示は、4種の主要なタイプのビーズについて記載している。すなわち、4種のタイプのビーズは、即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズと記載することができる。即時放出ビーズは、適切なポリマー結合剤により不活性コア、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などの上に積層したキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。ポリマー結合剤は、不活性コア材料の周りに、不活性コアの脆砕性を改善するシールコートを作成する働きをする。ポリマー結合剤は、先述の即時放出ポリマーのいずれかを含み得る。一態様において、ポリマー結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本明細書に記載の様々なビーズ組成物の目的のために、ポリマー結合剤構成成分は、即時放出ポリマーと同じ材料を含み、即時放出ポリマーの組成のパーセンテージには、不活性コアの周囲の即時放出層において使用する即時放出ポリマーならびに不活性コアのシールコートを提供するポリマー結合剤が含まれる。

0145

即時放出ビーズは、一般に、約5%から約55%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20%から約80%(w/w)の不活性コアおよび約1%から約40%(w/w)の即時放出ポリマーを含む。一態様において、即時放出ビーズは、一般に、約25%から約35%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40%から約60%(w/w)の不活性コアおよび約10%から約20%(w/w)の即時放出ポリマーを含む。別の態様においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、全組成物の約29%から約34%(w/w)を構成し、不活性コアは、全組成物の約50%から約55%(w/w)を構成し、即時放出ポリマーは、全組成物の約14%から約18%(w/w)のを構成する。

0146

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延放出ビーズである。遅延放出ビーズは、水性ディスパーションまたは有機溶媒中の遅延放出腸溶ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。これらのポリマーは、該ポリマー上の官能基に応じたpH依存性の溶解度を有する。適切な量の遅延放出腸溶ポリマーでコーティングされた遅延放出ビーズについて、薬物放出は、該ポリマーが溶解するpHを媒体pHが上回らない限り、媒体において発生しない。本開示の遅延放出腸溶ポリマーは、一般に、一般に胃の環境より酸性ではないpHレベルにビーズが曝露されると可溶性となる。具体的に、遅延放出ポリマーは、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9および10.0以上のpHレベルで可溶性となり得る。一態様において、遅延放出ポリマーは、5.5、6.0および6.8以上のpHレベルで可溶性となる。

0147

遅延放出ビーズの即時放出構成成分の組成は、先述したものと同じであり、一般に、先述の通り、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、不活性コアおよび即時放出ポリマーを含む。遅延放出ビーズは、先述の通り、pH感受性腸溶ポリマーをさらに含む。遅延放出ビーズの非限定的な例は、ビーズが6.0以上のpHレベルで溶解するものである。この遅延放出pH6.0ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約5%から約50%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約20%から約70%(w/w)を構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約1%から約35%(w/w)を構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約1%から約35%(w/w)の範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出ビーズは、約20%から約30%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40%から約50%(w/w)の不活性コア、約10%から約16%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約13%から約20%(w/w)の遅延放出ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出pH6.0ビーズは、おおよそ1%からおおよそ3%(w/w)の可塑剤をさらに含む。

0148

遅延放出ビーズの別の非限定的な例は、ビーズが6.8以上のpHレベルで溶解するものである。この遅延放出pH6.8ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約5%から約50%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約20%から約70%(w/w)を構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約1%から約35%(w/w)を構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約1%から約35%(w/w)の範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出pH6.8ビーズは、約20%から約30%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40%から約50%(w/w)の不活性コア、約10%から約16%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約13%から約20%(w/w)の遅延放出ポリマーを含む。一態様において、遅延放出pH6.8ビーズは、約23%から約27%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40.5%から約43%(w/w)の不活性コア、約12%から約14%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約17%から約19%(w/w)の1種または複数の遅延放出腸溶ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出pH6.8ビーズは、おおよそ1%からおおよそ3%(w/w)の可塑剤をさらに含む。

0149

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、制御放出ビーズである。制御放出ビーズは、現在当技術分野において知られている方法に従った制御放出ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。一般に、制御放出ビーズは、薬物が長期間にわたって放出されるようにビーズからの薬物の放出速度を減少させる1種または複数のポリマーを組み込んでいる。制御放出ビーズは、溶出溶媒への曝露後に制御放出ビーズからの放出が長期間にわたって継続し、一方、遅延放出ビーズの場合は、そのpHを上回ると遅延放出腸溶ポリマーが可溶性となるpHにビーズが一旦曝露されると非常に急速に放出されるという点で、遅延放出ビーズとは異なる。一般に、制御放出ポリマー層の組成は、おおよそ1時間からおおよそ24時間の範囲の期間にわたって放出が可能であるように改変することができる。具体的に、制御放出製剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24時間の期間にわたって活性薬物を放出することができる。

0150

本開示の一実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ4時間からおおよそ6時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約5%から約40%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20%から約50%(w/w)の不活性コア、約5%から約25%(w/w)の即時放出ポリマー、約10%から約50%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約20%から約24%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30%から約40%(w/w)の不活性コア、約9%から約13%(w/w)の即時放出ポリマー、約25%から約35%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約25%から約35%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40%から約60%(w/w)の不活性コア、約12%から約18%(w/w)の即時放出ポリマー、約3%から約9%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。

0151

さらなる実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ10時間からおおよそ12時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約10%から約50%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30%から約70%(w/w)の不活性コア、約5%から約25%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約1%から約15%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約25%から約35%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40%から約60%(w/w)の不活性コア、約12%から約18%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約3%から約9%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約28%から約31%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約47%から約51%(w/w)の不活性コア、約14%から約16%(w/w)の即時放出ポリマーおよび約5%から約7%(w/w)の制御放出ポリマーを含む。

0152

本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延制御放出ビーズである。遅延制御放出ビーズは、上記の遅延放出ビーズおよび上記の制御放出ビーズの属性を兼ね備えており、ポリマーが溶解するpHより大きいpHにビーズが曝露されるまで薬物放出を遅延させ、その後、薬物放出を長期間にわたって持続させることを目標としている。例示のために、単独で投与される制御放出ビーズは、一般に、放出を摂取の直後に開始し、活性構成成分を長期間にわたって放出するであろう。単独で投与される遅延放出ビーズは、環境が最低pHレベルを満たすまで活性構成成分の放出を開始しない。例えば、腸におけるpHレベルは、胃におけるpHレベルより高く、したがって、遅延放出ビーズは、pHレベルが低い領域、例えば、胃などでは活性構成成分を全く放出せず、腸のpHレベルに達した時点で活性構成成分を放出するように設計することができる。しかし、一旦そのpHレベルに達すると、薬物は、一般に急速に放出される。

0153

この実施形態において、遅延放出ポリマー層は、制御放出ポリマー層を封入しており、その結果、制御放出ポリマーが可能にする活性構成成分の持続放出が、遅延制御放出ビーズが最低pHレベルに曝露されるまで開始されない。したがって、当業者は、先述の通り、ビーズが一般に約5から約10の範囲のpHレベルに曝露されるまで遅延放出ポリマーが可溶性とならないように遅延制御放出ビーズの特性を改変できることを理解しよう。さらに、遅延制御放出ビーズは、先述の通り、約1時間から約24時間の範囲の期間にわたって活性構成成分を放出するように設計することができる。

0154

本開示の一実施形態において、遅延制御放出ビーズは、6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出腸溶ポリマーおよび活性化合物の4から6時間にわたる長期の送達を可能にする制御放出ポリマーを組み込んでいる。この実施形態の遅延制御放出ビーズは、一般に、約5%から約35%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20%から約50%(w/w)の不活性コア、約5%から約20%(w/w)の即時放出ポリマー、約5%から約20%(w/w)の制御放出ポリマーおよび約5%から約35%(w/w)の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延制御放出ビーズは、約15%から約25%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30%から約40%(w/w)の不活性コア、約8%から約14%(w/w)の即時放出ポリマー、約8%から約15%(w/w)の制御放出ポリマーおよび約13%から約22%(w/w)の遅延放出腸溶ポリマーを含む。別の態様において、遅延制御放出ビーズは、約20%から約23%(w/w)のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約34%から約37%(w/w)の不活性コア、約10%から約12%(w/w)の即時放出ポリマー、約11%から約13%(w/w)の制御放出ポリマーおよび約17%から約20%(w/w)の遅延放出腸溶ポリマーを含む。

0155

当業者は、本開示の様々な調節放出ビーズが、当技術分野において知られている任意の手段により製造できることを理解しよう。ビーズの製造方法の非限定的な例としては、流動層処理、遠心造粒、押出球形化、高剪断造粒溶融押出および溶液または懸濁液の積層化が挙げられる。流動層プロセスにおいて、即時放出ポリマーは水に溶解され、微粉化された薬物は即時放出ポリマー溶液に懸濁される。次いで、この懸濁液は、不活性な球形支持材ビーズ、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などに噴霧される。または、非微粉化された薬物は、即時放出ポリマー溶液に懸濁することができ、懸濁液をミルに通すことができる。遠心造粒プロセスにおいて、不活性ビーズは、造粒機の底部の回転円盤に置かれる。微粉化された薬物は造粒機に導入され、即時放出ポリマーの溶液が同時に噴霧される。押出および球形化は、即時放出ビーズの別の製造方法であり、薬物は、乾燥賦形剤と混合され、結合剤溶液の添加により湿式凝集され、スパゲッティ様のストランドを形成するように押し出される。次いで、押出物は、細断され、スフェロナイザーを使用して高密度の球形ビーズに転換される。ビーズの別の製造方法としては、高剪断造粒が挙げられる。高剪断造粒は、活性構成成分と他の構成成分とのドライミックスを伴う。次いで、混合物は、高剪断造粒機/混合機に結合剤溶液を添加することにより浸潤される。顆粒は、浸潤後、混合とミル粉砕との複合作用により練られる。得られた顆粒またはペレットは、その後、乾燥され、篩にかけられる。さらなる方法は、溶融押出または溶融造粒を含む。このプロセスは、一般に、通常固体疎水性結合剤材料、例えばワックスまたは同様の物質の溶融およびそこへの粉末状薬物の組込みを伴う。制御または延長放出剤形を得るために、さらなる疎水性放出材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融ワックスの疎水性結合剤材料に組み込むことができる。さらに、溶液または懸濁液積層化は、流動層処理装置または他の適切な装置において、結合剤を含んでいるまたは含んでいない活性構成成分の溶液またはディスパーションが特定の粒径を有する出発種子に噴霧されるプロセスを伴う。したがって、薬物は、出発種子の表面にコーティングされる。薬物負荷ペレットは、さらなる適用のために乾燥させる。

0156

医薬剤形
本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のパルス状の薬物送達を実現するために、異なる活性放出プロファイルを有する本明細書に記載の様々なタイプのビーズを、単一または複数の医薬剤形において組み合わせることができることが当業者に理解されよう。即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズの様々な組合せを使用して、異なる放出プロファイルを付与することができる。本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の分布のための即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの任意の潜在的な組合せが本開示の範囲内であることを理解されたい。

0157

一実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20%からおおよそ40%(w/w)の範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60%からおおよそ80%(w/w)の範囲の量で含む。

0158

即時放出ビーズは、a.)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、b.)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。)を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含む。不溶性崩壊剤、例えば、低置換度ヒドロキシルプロピルセルロース(L−HPC)などを添加して、活性薬剤の放出を促進することができる。

0159

pH6.8遅延放出ビーズは、a.)不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、b.)(前述の)不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。)を遅延放出ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、c.)メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17%から約20%(w/w)の範囲の量で含み、d.)可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む。該医薬組成物の一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。別の態様において、該医薬組成物中のキサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。

0160

本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、6.0以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量で含み、pH6.0遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25%からおおよそ35%(w/w)の範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ35%からおおよそ45%(w/w)の範囲の量で含む。

0161

即時放出ビーズは、a.)不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50%から約55%(w/w)の範囲の量で含み、b.)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。)を即時放出ビーズの重量の約45%から約50%(w/w)の範囲の量で含む。

0162

遅延放出pH6.0ビーズは、a.)不活性コアを遅延放出pH6.0ビーズの重量の約40.5%から約43%(w/w)の範囲の量で含み、b.)キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層(ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。)を遅延放出pH6.0ビーズの重量の約35%から約40%(w/w)の範囲の量で含み、c.)メタクリル酸コポリマータイプAを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.0腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17%から約19%(w/w)の範囲の量で含み、d.)可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1%から約3%(w/w)の範囲の量で含む。

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