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技術 生物学的な用途のための容器

出願人 フェイトセラピューティクス,インコーポレイテッド
発明者 ムルターニ,プラティックグレイソン,ポールシューメーカー,ダニエル
出願日 2011年5月9日 (8年9ヶ月経過) 出願番号 2013-510212
公開日 2013年7月11日 (6年7ヶ月経過) 公開番号 2013-528373
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 品質管理テスト 作動経過 取り扱い段階 多目的容器 化学活性剤 射出成形製 熟練労働 製作材料
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

細胞培養細胞貯蔵、細胞の処理、および細胞治療用に改善された容器が提供される。改善された容器は、1つ以上の温度表示デバイス経過時間表示デバイス、および/またはpH、酸素および二酸化炭素の濃度、およびグルコース濃度などの、容器の内容物の環境条件を表示するデバイスを備える。一実施形態において、内毒素非含有容器が提供され、この容器は:a)該容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイス、b)少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイス、およびc)細胞集団を備え、該容器は、細胞培養、細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処理または細胞治療に適したものである。

概要

背景

細胞治療は21世紀医療行為の主流となる構成要素になっている。従って、細胞を基にした治療法の使用を容易にする材料に対する必要性がある。具体的には、当該分野では、細胞培養、細胞貯蔵、および細胞治療での使用に適するように改善された容器の必要性がある。現時点では、単一の容器を使用して、これらの複雑な操作を達成することは出来ない。従って、当該分野で述べられている多くの細胞治療法は、非効率的であり、汚染されやすい。なぜならば、患者投与する前に、細胞を広範囲にわたって処理しなければならないからである。現時点では、当該分野では、再生可能で正確に、特定の長さの時間、様々な温度で、細胞の操作を達成するために充分な多目的容器を提供することが出来ていない。従って、当該分野では、細胞培養、細胞貯蔵、細胞の処理、および細胞治療を含む様々な操作のために使用することが出来る多目的容器の必要性がある。

概要

細胞培養、細胞貯蔵、細胞の処理、および細胞治療用に改善された容器が提供される。改善された容器は、1つ以上の温度表示デバイス経過時間表示デバイス、および/またはpH、酸素および二酸化炭素の濃度、およびグルコース濃度などの、容器の内容物の環境条件を表示するデバイスを備える。一実施形態において、内毒素非含有容器が提供され、この容器は:a)該容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイス、b)少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイス、およびc)細胞集団を備え、該容器は、細胞培養、細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処理または細胞治療に適したものである。

目的

現時点では、当該分野では、再生可能で正確に、特定の長さの時間、様々な温度で、細胞の操作を達成するために充分な多目的容器を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

内毒素非含有容器であって、該容器は:a)該容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイス、b)少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイス、およびc)細胞集団を備え、該容器は、細胞培養細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処理または細胞治療に適したものである、容器。

請求項2

前記容器が、少なくとも1つの入力ポートと、少なくとも1つの出力ポートとを備える、請求項1に記載の容器。

請求項3

前記少なくとも1つの入力ポートと前記少なくとも1つの出力ポートとが、それぞれ独立して、バルブフィルタ、またはそれらの組み合わせを備える、請求項2に記載の容器。

請求項4

前記少なくとも1つの温度インジケータが可逆性である、請求項1に記載の容器。

請求項5

前記少なくとも1つの温度インジケータが、前記容器の温度が、標的温度範囲よりも高いか、それよりも低いか、またはその範囲内であることを示す信号を生成する、請求項1に記載の容器。

請求項6

前記少なくとも1つの温度インジケータが、標的温度範囲よりも高いか、それよりも低いか、またはその範囲内である、前記容器の温度に対応する色を含む信号を生成する、請求項5に記載の容器。

請求項7

前記少なくとも1つの温度インジケータが、前記容器の温度のデジタル表示である信号を生成する、請求項1に記載の容器。

請求項8

前記少なくとも1つの温度インジケータが、前記容器の温度を表示する温度目盛を備え、表示された前記温度が0℃〜65℃の範囲である、請求項1に記載の容器。

請求項9

表示された前記温度が、0℃〜50℃の範囲である、請求項8に記載の容器。

請求項10

表示された前記温度が、4℃〜37℃の範囲である、請求項8に記載の容器。

請求項11

前記少なくとも1つの経過時間インジケータが、経過時間を示す信号を生成する、請求項1に記載の容器。

請求項12

前記少なくとも1つの経過時間インジケータが、ユーザによってか、または前記容器の温度が所定のしきい値温度に到達することによって作動される、請求項1に記載の容器。

請求項13

作動された経過時間信号が、前記容器が所定の経過時間にわたり所定の温度範囲にさらされたことを示す、請求項11に記載の容器。

請求項14

前記経過時間が少なくとも10分である、請求項11〜請求項13のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項15

前記経過時間が少なくとも1時間である、請求項11〜請求項13のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項16

前記経過時間が少なくとも2時間である、請求項11〜請求項13のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項17

前記経過時間が少なくとも4時間である、請求項11〜請求項13のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項18

前記経過時間を示す前記経過時間信号が、視覚信号可聴信号赤外信号無線信号デジタル信号、およびアナログ信号からなる群より選択される、請求項11〜請求項13のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項19

前記経過時間信号が所定の間隔で示される、請求項11に記載の容器。

請求項20

前記経過時間信号が継続的に示される、請求項11に記載の容器。

請求項21

pH、酸素濃度二酸化炭素濃度容量オスモル濃度、およびグルコース濃度からなる群より選択される、前記容器内の環境条件を示す少なくとも1つの環境条件インジケータを備える環境条件表示デバイスを備える、請求項1に記載の容器。

請求項22

前記少なくとも1つの環境条件インジケータが、前記容器で示された前記環境条件が所定の濃度範囲外れた場合に、信号を生成する、請求項21に記載の容器。

請求項23

前記容器が、バッグポーチフラスコ三次元マトリックス、およびバイオリアクタからなる群より選択される、請求項1に記載の容器。

請求項24

前記バッグが、ジエチルヘキシルフタレートポリ塩化ビニルポリエチレンポリプロピレン、およびフッ化エチレンプロピレンからなる群より選択される1つ以上の材料を含む、請求項1に記載の容器。

請求項25

前記バッグが遠心分離に適している、請求項1に記載の容器。

請求項26

前記容器の体積が、10mLと2000mLの間である、請求項1に記載の容器。

請求項27

前記容器の体積が、100mL、250mL、500mL、1000mL、および2000mLからなる群より選択される、請求項1に記載の容器。

請求項28

前記細胞集団が、幹細胞人工多能性幹細胞、および始原細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の容器。

請求項29

前記細胞集団が、末梢血臍帯血骨髄、または胎盤から取得される、請求項28に記載の容器。

請求項30

前記細胞集団が、造血幹細胞および/または造血始原細胞を含む、請求項28に記載の容器。

請求項31

細胞培養培地を備える、請求項1に記載の容器。

請求項32

前記細胞培養培地が細胞増殖培地である、請求項31に記載の容器。

請求項33

前記細胞培養培地が血清を含まない、請求項31に記載の容器。

請求項34

前記細胞培養培地が、規則的な間隔で、別の細胞培養培地と交換される、請求項31に記載の容器。

請求項35

前記細胞培養培地が細胞貯蔵培地と交換される、請求項31に記載の容器。

請求項36

前記細胞培養培地が薬学的に受容可能な細胞培養培地と交換される、請求項31に記載の容器。

請求項37

1つ以上の薬剤を含む、請求項1に記載の容器。

請求項38

前記1つ以上の薬剤が、PTH/PTHrPポリペプチドプロスタグランジン受容体アゴニストPGE2EP4受容体選択的アゴニスト、Wnt経路アゴニストヘッジホッグ経路アゴニスト、およびNotch経路アゴニストからなる群より選択される、請求項37に記載の容器。

請求項39

造血幹細胞の集団と薬剤とを含む、請求項1に記載の容器であって、該薬剤が、ジメチルスルホキシドDMSO)で供給される16,16ジメチルPGE2を含む、容器。

請求項40

前記DMSOが、実質的に酢酸メチルを含まず、前記16,16ジメチルPGE2が、約1μM〜約100μMの最終濃度で使用される、請求項41に記載の容器。

請求項41

前記DMSOが、実質的に酢酸メチルを含まず、前記16,16ジメチルPGE2が、約10μMの最終濃度で使用される、請求項41に記載の容器。

請求項42

前記容器が、閉鎖細胞加工処理系を形成するか、または該閉鎖細胞加工処理系の一構成要素である、請求項1〜41のうちのいずれか1項に記載の容器。

請求項43

前記閉鎖細胞加工処理系が、1つ以上の細胞加工処理工程を自動化する、請求項42に記載の容器。

請求項44

前記1つ以上の細胞加工処理工程が、細胞インキュベーション、細胞培養、細胞の処理、細胞貯蔵、遠心分離、細胞選択、培地添加、培地交換、細胞洗浄、および細胞注入からなる群より選択される、請求項43に記載の容器。

技術分野

0001

本発明は、細胞培養細胞貯蔵、および細胞治療用に改善された容器に関する。これらの容器は、細胞治療のための細胞の調製を改善するために、温度、時間、および/または他の環境条件を表示する1つ以上のデバイスを備える。

背景技術

0002

細胞治療は21世紀医療行為の主流となる構成要素になっている。従って、細胞を基にした治療法の使用を容易にする材料に対する必要性がある。具体的には、当該分野では、細胞培養、細胞貯蔵、および細胞治療での使用に適するように改善された容器の必要性がある。現時点では、単一の容器を使用して、これらの複雑な操作を達成することは出来ない。従って、当該分野で述べられている多くの細胞治療法は、非効率的であり、汚染されやすい。なぜならば、患者投与する前に、細胞を広範囲にわたって処理しなければならないからである。現時点では、当該分野では、再生可能で正確に、特定の長さの時間、様々な温度で、細胞の操作を達成するために充分な多目的容器を提供することが出来ていない。従って、当該分野では、細胞培養、細胞貯蔵、細胞の処理、および細胞治療を含む様々な操作のために使用することが出来る多目的容器の必要性がある。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明の容器は、当該分野における、これらの必要性や、関連する他の必要性に対処する。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、1つ以上の時間インジケータ、1つ以上の温度インジケータ、および1つ以上の環境インジケータ、またはそれらの組み合わせを備える容器に関する。

0005

一実施形態において、本発明は、容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイスと、細胞集団とを備える内毒素非含有容器を企図し、その容器は、細胞培養、細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処置、または細胞治療に適している。

0006

特定の実施形態において、容器は、容器から物質を導入および/排出するための、少なくとも1つの入力ポートと、少なくとも1つの出力ポートとを備える。ある実施形態において、少なくとも1つの入力ポートと少なくとも1つの出力ポートは、それぞれ独立して、バルブフィルタ、またはそれらの組み合わせを備える。一部の実施形態において、入力ポートと出力ポートは取外し可能である。

0007

ある実施形態において、少なくとも1つの温度インジケータは可逆性である。

0008

関連する追加の実施形態において、少なくとも1つの温度インジケータは、容器の温度が、標的温度範囲よりも高いか、それよりも低いか、またはその範囲内であるかを示す信号を生成する。

0009

特定の実施形態において、少なくとも1つの温度インジケータは、標的温度範囲よりも高いか、それよりも低いか、またはその範囲内である容器の温度に対応する色を備える信号を生成する。

0010

別の特定の実施形態において、少なくとも1つの温度インジケータは、容器の温度のデジタル表示である信号を生成する。

0011

さらなる実施形態において、少なくとも1つの温度インジケータは、容器の温度を表示する温度目盛を備え、表示される温度は、0℃〜65℃の範囲である。

0012

関連する実施形態において、表示される温度は、0℃〜50℃の範囲である。別の関連する実施形態において、表示される温度は、4℃〜37℃の範囲である。

0013

ある特定の実施形態において、少なくとも1つの経過時間インジケータは、経過時間を示す信号を生成する。

0014

一実施形態において、少なくとも1つの経過時間インジケータは、ユーザによってか、または所定のしきい値温度に到達した容器の温度によって作動される。

0015

別の実施形態において、作動された経過時間信号は、容器が、所定の経過時間の間、所定の温度範囲にさらされたことを表示する。

0016

一実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかの経過時間は、少なくとも10分である。一実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかの経過時間は、少なくとも1時間である。一実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかの経過時間は、少なくとも2時間である。一実施形態において、上記の実施形態のうちのいずれかの経過時間は、少なくとも4時間である。

0017

様々な実施形態において、経過時間を示す経過時間信号は、視覚信号可聴信号赤外信号無線信号デジタル信号、およびアナログ信号からなる群より選択される。

0018

特定の実施形態において、経過時間信号は、所定の時間間隔で表示される。

0019

追加の実施形態において、経過時間信号は継続的に表示される。

0020

一実施形態において、容器は、pH、酸素濃度二酸化炭素濃度容量オスモル濃度、およびグルコース濃度からなる群より選択される、容器の環境条件を表示する少なくとも1つの環境条件インジケータを備える環境条件表示デバイスを備える。

0021

関連する実施形態において、少なくとも1つの環境条件インジケータは、表示された容器の環境条件が所定の濃度範囲外れている場合に信号を生成する。

0022

特定の実施形態において、容器は、バッグポーチフラスコ三次元マトリックス、およびバイオリアクタからなる群より選択される。

0023

ある実施形態において、バッグは、ジエチルヘキシルフタレートポリ塩化ビニルポリエチレンポリプロピレン、およびフッ化エチレンプロピレンからなる群より選択される1つ以上の材料を含む。

0024

さらなる実施形態において、バッグは遠心分離に適している。

0025

様々な実施形態において、容器の体積は、10mLと2000mLとの間である。様々な他の実施形態において、容器は、100mL、250mL、500mL、1000mL、および2000mLからなる群より選択される。

0026

特定の一実施形態において、細胞集団は、幹細胞人工多能性幹細胞(induced pluripotent stem cell)、および始原細胞からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、細胞集団は、末梢血臍帯血骨髄、または胎盤から取得される。

0027

他の実施形態において、細胞集団は、造血幹細胞および/または造血始原細胞を含む。

0028

追加の実施形態は、細胞培養培地を備える。

0029

特定の実施形態において、細胞培養培地は、細胞増殖培地である。

0030

特定の他の実施形態において、細胞培養培地は、無血清である。

0031

さらなる実施形態において、細胞培養培地は、一定間隔で別の細胞培養培地と交換される。

0032

追加の実施形態において、細胞培養培地は、細胞貯蔵培地と交換される。

0033

好適な実施形態において、細胞培養培地は、薬学的に受容可能な細胞培養培地と交換される。

0034

一部の実施形態において、細胞培養培地は、1つ以上の薬剤を含む。

0035

特定の実施形態において、1つ以上の薬剤は、PTH/PTHrPポリペプチドプロスタグランジン受容体アゴニスト、選択的PGE2 EP4アゴニスト、Wnt経路アゴニストヘッジホッグ経路アゴニスト、およびNotch経路アゴニストからなる群より選択される。

0036

好適な実施形態において、容器は、造血幹細胞集団と薬剤とを備え、薬剤は、ジメチルスルホキシドDMSO)で供給される16,16ジメチルPGE2を含む。

0037

別の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約1μMから約100μMの最終濃度で使用される。

0038

特定の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約1μMから約10μMの最終濃度で使用される。

0039

別の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約10μMから約100μMの最終濃度で使用される。

0040

好適な一実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約100μMの最終濃度で使用される。

0041

ある好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約10μMの最終濃度で使用される。

0042

別の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約1μMの最終濃度で使用される。

0043

一実施形態において、本発明は、部分的には、容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイスと、少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイスと、細胞集団とを備える内毒素非含有容器、1つ以上の薬剤、およびキットを使用するための取扱説明書を備えるキットを企図する。

0044

特定の一実施形態において、キットは、幹細胞、人工多能性幹細胞、および始原細胞からなる群より選択される細胞集団を備える。ある特定の実施形態において、細胞集団は、末梢血、臍帯血、骨髄、または胎盤から取得される。

0045

他の実施形態において、キットは、造血幹細胞および/または始原細胞を備える。

0046

追加の実施形態において、キットは、細胞培養培地を備える。

0047

特定の実施形態において、キットは、細胞増殖培地である細胞培養培地を備える。

0048

キットに関する他の特定の実施形態において、細胞培養培地は、無血清である。

0049

キットに関するさらなる実施形態において、細胞培養培地は、一定間隔で、他の細胞培養培地と交換される。

0050

キットに関する追加の実施形態において、細胞培養培地は、細胞貯蔵培地と交換される。

0051

キットに関する好適な実施形態において、細胞培養培地は、薬学的に受容可能な細胞培養培地と交換される。

0052

キットに関するある実施形態において、1つ以上の薬剤は、PTH/PTHrPポリペプチド、プロスタグランジン受容体2アゴニスト、Wnt経路アゴニスト、ヘッジホッグ経路アゴニスト、およびNotch経路アゴニストからなる群より選択される。

0053

キットに関する好適な実施形態において、薬剤は、内毒素非含有容器に凍結乾燥された形態で供給される。

0054

キットに関する別の好適な実施形態において、細胞の集団は、造血幹細胞の集団を含み、薬剤は、ジメチルスルホキシド(DMSO)で供給される16,16ジメチルPGE2を含む。

0055

キットに関するある好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、DMSO中の16,16ジメチルPGE2は、Teflonコートの栓を有する2mlの小瓶で供給され、小瓶にはエアオーバレイが存在する。

0056

特に好適な実施形態において、キットは、10mM、100mM、または1MのPGE2濃度でDMSO中にPGE2を含む。一実施形態において、キットは、約10mMの濃度でDMSO中にPGE2を含む。

0057

一実施形態において、本発明は、細胞治療を必要とする対象を選択すること、培養される細胞集団を提供すること、容器の温度を示す信号を生成する少なくとも1つの温度インジケータを備える温度表示デバイス、少なくとも1つの経過時間インジケータを備える経過時間表示デバイス、および細胞集団を備える内毒素非含有容器で細胞集団を培養すること、対象に投与するための細胞を調製するために充分な温度および持続時間で1つ以上の薬剤を細胞集団と接触させること、および調製された細胞集団を対象に投与することを含む、対象に投与するために細胞集団を調製する方法を提供する。

0058

特定の実施形態において、治療を必要とする患者は、骨髄を提供した骨髄ドナーであるか、まだ骨髄を提供していない骨髄ドナーであるか、骨髄ドナーの移植片レシピエントであるか、環境ストレス下の造血始原細胞を有するか、貧血を有するか、健常な対象と比較して免疫細胞機能のレベルが低いか、または免疫系欠損を有する。

0059

ある実施形態において、治療を必要とする患者は、骨髄腫非ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病急性リンパ芽球性白血病急性非リンパ芽球性白血病、または前白血病を有する。

0060

本発明方法に関する追加の実施形態において、細胞集団は、造血幹細胞を含み、薬剤は、ジメチルスルホキシド(DMSO)で供給される16,16ジメチルPGE2を含む。特定の好適な実施形態において、本発明方法は、10mM、100mM、または1Mの濃度で、DMSO中にPGE2を含む。一実施形態において、本発明方法は、約10mMの濃度でDMSO中にPGE2を含む。

0061

方法に関するさらなる実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約1μMから約100μMの最終濃度で添加される。特定の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約1μMから約10μMの最終濃度で使用される。本発明方法の別の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約10μMから約100μMの最終濃度で使用される。別の好適な実施形態において、DMSOは、実質的に酢酸メチルを含まず、16,16ジメチルPGE2は、約10μMの最終濃度で使用される。

0062

方法に関する特定の実施形態では、細胞集団を、約10分間、1つ以上の治療薬と接触させる。

0063

方法に関する別の特定の実施形態では、細胞集団を、約1時間、1つ以上の治療薬と接触させる。

0064

方法に関する別の特定の実施形態では、細胞集団を、約2時間、1つ以上の治療薬と接触させる。

0065

方法に関する別の特定の実施形態では、細胞集団を、約4時間、1つ以上の治療薬と接触させる。

0066

方法に関するある実施形態において、細胞増殖培地は、対象に投与するための細胞を調製するのに充分な持続時間で、1つ以上の薬剤と細胞集団を接触させた後で交換される。

0067

方法に関する他の実施形態において、容器中の細胞集団は、対象に投与する前に新たな容器に移される。

0068

方法に関する好適な実施形態において、細胞は非経口投与される。

0069

様々な実施形態において、非経口投与は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内眼球内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下髄腔内、および胸骨内の注射および注入からなる群より選択される。

0070

上記の実施形態のうちのいずれか1つ以上において、本発明は、部分的には、本明細書において開示されている容器の使用を企図し、その容器は、閉鎖細胞加工処理系(closed cell processing system)であるか、閉鎖細胞加工処理系の一構成要素であるか、または閉鎖細胞加工処理系と組み合わせて使用される。

0071

上記の実施形態のうちのいずれか1つ以上において、本発明は、部分的には、閉鎖細胞加工処理系を形成する容器、または閉鎖細胞加工処理系の一構成要素である容器を企図する。一部の実施形態において、容器は、1つ以上の細胞加工処理工程を自動化する閉鎖細胞加工処理系であるか、またはその閉鎖細胞加工処理系の一構成要素である。

0072

特定の実施形態において、閉鎖細胞加工処理系によって自動化された1つ以上の細胞加工処理工程は、細胞インキュベーション、細胞培養、細胞の処理、細胞貯蔵、遠心分離、細胞選択、培地の添加、培地の交換、細胞洗浄、および細胞注入からなる群より選択される。

実施例

0073

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「1つ」、「1つの」、および「その」は、内容が明らかに異なるように指示する場合でなければ、複数形の言及を含む。

0074

本明細書を通して、文脈が異なるように要求する場合でなければ、「備える」、「備え」、および「備えている」(「含む」の表現も用いられ得る)という用語は、述べられた段階もしくは要素または述べられた一群の段階もしくは要素の包含を意味するが、その他のあらゆる段階もしくは要素またはその他のあらゆる一群の段階もしくは要素の除外を意味しないものとして理解される。「からなる」は、「からなる」という成句に続くものを全て含め、かつそれらに限定されることを意味する。従って、「からなる」という成句は、列挙された要素が必要とされるか、または必須であることを示し、他の要素は存在し得ないことを示す。「から実質的になる」は、その成句の後に列挙されたあらゆる要素を含み、列挙された要素に関する開示において特定された活性または作用と干渉しないか、またはその活性または作用に寄与しない他の要素に限定されることを意味する。従って、「から実質的になる」という成句は、列挙された要素が必要であるか、または必須であることを示すが、任意選択的な他の要素は無く、それらが、列挙された要素の活性または作用に影響を与えるか否かにより、存在する場合も存在しない場合もあり得ることを示す。

0075

「約」とは、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量または長さに対して30%、25%、20%、25%、10%、9%、8%、7%,6%、5%、4%、3%、2%または1%の量だけ変化する数量、レベル、値、数、頻度、割合、寸法、サイズ、量、重量または長さを意味する。

0076

「上部」、「下部」、「上側」、「下側」、「右」、「左」、「垂直」、「水平」、「長さ」、「幅」、「高さ」、「厚さ」、「前」、「後」、「後方」、「側方」などの用語は、単に基準となる点を記載するために本明細書において使用され、特定の立体配置または配向に本発明を限定しないものとする。

0077

A.容器
本発明は、単一の容器を使用して正確に細胞を操作するための容器を提供する。細胞治療技術を改善するために、本発明の容器は、再生可能かつ正確な方法で所望の条件下での細胞培養、細胞貯蔵、および細胞の処理を可能にするために、温度、時間、および/またはpHを含む環境条件をモニタリングする。企図される容器は、容器の温度および/または環境条件を表示するデバイスを有し、インキュベーションの温度と時間を含む、薬剤と細胞集団をインキュベートするためのインキュベーション条件に対する正確な制御を可能にする。

0078

本発明は、部分的には、例えば、容器の内容物の温度、容器が所与の温度である時間、および様々な環境条件を表示する1つ以上のインジケータを備える、細胞治療において有用な細胞を正確に操作するための容器に基づく。本明細書において使用される場合、「容器」という用語は、概して、エキソビボもしくはインビトロで細胞および細胞の副産物を培養、取り扱い、操作、貯蔵、分析、インキュベート、投与および定着、支持、成長採取、処置、ならびに使用する目的のために、または本明細書において述べられ、かつ、本明細書で企図されるような様々な目的のために使用されることが出来るあらゆる入れ物に関する。

0079

様々な実施形態において、本発明の容器は、閉鎖処理系を形成し、または、他の実施形態において、本発明の容器は、閉鎖細胞加工処理系と組み合わせて使用されるか、または閉鎖細胞加工処理系の一構成要素である。閉鎖細胞加工処理系は、処置、遠心分離、インキュベーション、培地添加、細胞選択、細胞洗浄、および最終的な充填を含む処理を自動化し、そして、本発明の「閉鎖」容器または取外し可能「容器」内で完了する。閉鎖細胞加工処理系は、処理を統合して自動化し、オペレータに依存しない一貫した品質を提供するように、質的に制御された多くの手動の作業を反復する。

0080

自動化閉鎖細胞加工処理系からもたらされる利益は、治療費の顕著な削減(典型的には、25〜90%)および必要とされるオペレータの数の顕著な削減(典型的には、>70%)、熟練労働に対する依存度の低下、より良い設備の使用を通じた資本投資の顕著な節約(典型的には、30〜50%)、品質の改善および品質的な事故の減少、ならびに市場の要求に適合するように、より迅速にスケールアップおよびスケールアウトする能力を含む。

0081

本発明において有用である例示的な閉鎖細胞加工処理系は、CaridianBCTのQuantum Cell Expansion SystemおよびElutra System、Miltenyi BiotecのCliniMACs Prodigy System、BioSafe SAのSepax System、KBI BiopharmaのkSep System、および、例えば、国際特許出願公開番号WO2010/008563号および同2010/008579号に開示されている系を含むが、それらには限定されない。

0082

種類
容器の例示的な実施形態は、バッグ(例えば、静脈内(IV)バッグ、細胞培養バッグ、例えば、VueLife(商標)、KryoSure(商標)、KryoVue(商標)、Lifecell(登録商標)、PermaLife(商標)、X−Fold(商標)、Si−Culture(商標)、VectraCell(商標))、バイオリアクタ、細胞または組織培養デバイス、ポーチ、カプセル、培養小瓶、装置、細胞工場、入れ物、培養チューブ(例えば、微小遠心管EPPENDORF TUBES(登録商標)、FALCON(登録商標)円錐管など)、培養皿(例えば、ペトリ皿)、培養フラスコスピナフラスコ、ローラボトルマルチウェルプレート(例えば、2ウェル、4ウェル、6ウェル、12ウェル、24ウェル、48ウェル、96ウェル、384ウェルのプレート)、マイクロインキュベータマイクロキャリアマイクロプレートマイクロスライド、およびチャンバスライド、ならびにインプラントデバイス(例えば、コラーゲンスポンジ)を含むが、それらには限定されない。容器は複数回使用されてもよく、または単一使用の容器であってもよい。

0083

本発明の容器は、培養フラスコのように開いていてもよく、または容器の内容物が外側の環境に対して開いていないような閉鎖系であってもよい。容器は、細胞を処置、洗浄、培養、およびインキュベートすることなどの1つ以上の細胞操作段階を自動化する閉鎖細胞加工処理系であってもよい。一部の実施形態において、容器は、閉鎖細胞加工処理系と組み合わせて使用されるか、または閉鎖細胞加工処理系の一構成要素を形成する。

0084

内毒素非含有
好適には、本発明の容器は、内毒素を含まず、GMP基準に従って製造される。本明細書において使用される場合、「内毒素非含有」という用語は、多くても痕跡量(すなわち、対象に対して有害な生理学的影響を及ぼさない量)のエンドトキシン、好適には、検知できない量のエンドトキシンしか含まない容器および/または組成物を指す。一実施形態において、「内毒素非含有」という用語は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%内毒素非含有容器および/または組成物を指す。エンドトキシンはListeria monocytogenesなどのグラム陽性菌において見出され得るが、エンドトキシンは、ある種の細菌、典型的には、グラム陰性菌と関連付けられる毒素である。最も普及しているエンドトキシンは、様々なグラム陰性菌の外膜において見出されるリポ多糖類LPS)またはリポオリゴ糖類(LOS)であり、それらは、病気を引き起こすこれらの細菌の能力における中心的な病理学的特徴を表す。ヒトにおけるわずかな量のエンドトキシンは、有害な生理学的影響の中で特に、発熱と、血圧の低下と、炎症および凝固の活性化をもたらすことが出来る。従って、ごくわずかな量でもヒトにおいて有害な影響を誘発し得るので、大部分または全ての痕跡量のエンドトキシンを医薬品の入れ物から除去することが多くの場合に望ましい。エンドトキシンは、当該分野において公知の方法を使用して容器から除去されることが出来、例えば、容器は、内毒素を含まない水を用いてHEPAフィルタ付き洗浄機器で清潔にされ、250℃で脱発熱物質化し、そして、クラス100/10のクリーンルーム(例えば、クラス100のクリーンルーム、1立方フィートの空気中で0.5μmよりも大きい粒子を100粒子しか含まない)の内側に位置決めされたHEPAフィルタ付きワークステーションで清潔にパッケージされることが出来る。

0085

GMP
本明細書において使用される場合、「適正製造基準(GMP)」という用語は、食品、医薬品、および医療デバイスの製造および品質管理テストの制御および管理を指す。GMPは、必ずしもサンプリングに依存しないが、その代わりに、薬物および医療デバイスの製造に関連するプロセス、活動、および作業のあらゆる局面に関する文書に依存する。どのように製品が作成されテストされたかを示す文書(トレーサビリティを可能にし、将来の問題の場合において、市場からの回収を可能にする)が正しくなく、正常な状態ではない場合には、その製品は必要とされる仕様を満たしておらず、汚染された(すなわち、米国においては法定基準に適合していない)と考えられる。さらに、GMPは典型的には、全ての製造およびテスト装置が使用に適していると見なされることと、薬物製造工程において利用される全ての作業方法および作業手順(例えば、製造すること、清潔にすること、および分析的にテストすること)が、それらの意図された機能(複数も可)を行うことが出来ることを示すように所定の仕様に従って検証されることとを必要とする。米国においては、「医薬品適正製造基準」という語句は、1938年の食品医薬品化粧品法(21U.S.C.§351)の501(B)に現れる。

0086

材料
特定の実施形態において、容器は以下の特性:気体透過性酸素二酸化炭素および窒素に対して適切な気体転移率を有する材料)、ごくわずかな水分損失率(材料が水に対して実質的に不浸透性である)、化学的および生物学的に不活性(材料が容器の内容物と反応しない)、様々な条件における柔軟性と耐久性の保持(材料は、容器が、電子レンジかけられること、UV照射で処理されること、遠心分離されること、または、例えば、−100℃〜+100℃の広い温度範囲内で使用されることを可能にする)のうちの1つ以上を備える材料から製作され得る。

0087

業者であれば、所望の透過性生体反応性および生体適合性温度耐性、柔軟性、熱伝導性、および耐久性を有する適切なポリマー材料を選択することが出来る。

0088

様々な例示的な実施形態において、容器の内容物(例えば、培地)への材料の浸出を最小化することが望ましいことがあり得る。培養された細胞、またはそれらの製品が、ヒト、植物、動物、または他の有機体において使用され得る特定の実施形態において、ポリマー材料は、ヒト、植物、動物、微生物などに有害な影響をほとんどまたは全く及ぼさないことがさらに望ましい。さらに好適には、食品医薬品局は、米国規制基準(CFR)パート170〜199およびパート800〜1299のタイトル21において安全であるとして材料を指定する。

0089

関連の実施形態において、酸、塩基、塩、または他の刺激性または腐食性の可能性がある試薬媒質、および緩衝剤に対して少なくとも多少は耐久性がある材料を使用して本発明の容器を製作することが望ましいことがあり得る。

0090

他の例示的な実施形態において、広範囲の温度でのインキュベーションおよび/または貯蔵、輸送および出荷、遠心分離、繰り返される凍結解凍サイクル放射線照射高温インキュベーション低温および極低温貯蔵、オートクレーブ殺菌、および/またはそれらの組み合わせ、ならびに他の分子生物学的、臨床的、工業的、もしくは研究的適用に対して耐性がある材料から容器を製作することが望ましいことがあり得る。

0091

別の特定の実施形態において、容器は、熱伝導材料、すなわち、周囲の環境(例えば、事前に調整されたインキュベータ、氷浴)の温度が容器の内容物に容易に転移される材料から製作される。従って、容器の内容物の温度、容器の温度、および周囲の環境の温度が実質的に同じである。

0092

本発明の容器を製作するのに適した例示的な材料は、ガラスセラミック、金属、熱硬化性およびエラストマーモノマーおよびポリマー、ならびにモノマーおよびポリマーの熱可塑性物質を含むが、それらには限定されない。本発明の容器を製作するのに適した例示的な熱可塑性材料は、アセタール樹脂デルリンフルオロカーボンポリエステルポリエステルエラストマーメタロセンポリアミドナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリブタジエンシリコーン樹脂、ABS(「アクリロニトリルブタジエンスチレン」の頭字語)、ポリカーボネートプラスチック業界では「PC」とも呼ばれる)、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン液晶ポリマー、それらの合金、およびそれらの組み合わせ、およびそれらの混合物、およびそれらの合成物、ならびにそれらの強化合金、およびそれらの組み合わせ、およびそれらの混合物、およびそれらの合成物を含むが、それらには限定されない。

0093

ローラ製造、射出成形製造、または他の好適または可能な製造方法に対する材料の従順さもまた、本発明によって企図される容器の製作のために使用される材料の選択に影響を与え得る。

0094

分子生物学または細胞培養に対して多少特有であり得るこれらの基準や他の基準に加えて、価格、入手可能性、耐久性、スカッフィングもしくは衝撃に対する耐性などの追加要因もまた、本発明によって企図される容器を製造するために使用される材料の適切な選択に影響を与え得る。

0095

特定の実施形態において、容器は、ジエチルヘキシルフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびフッ化エチレンプロピレンからなる群より選択される1つ以上の材料から製作することが出来る。

0096

ある実施形態において、容器はフッ化レチレンプロピレンから製作される。

0097

寸法
様々な例示的な実施形態において、容器は、選択された材料と意図された適用に基づいた断面壁厚を有するように製作することが出来、その断面壁厚は、選択された材料と意図された適用の陰関数である。例示的な断面壁厚は、約0.25mmと約2.0mmとの間、約0.5mmと約1.5mmとの間、および約0.75mmと約1.25mmとの間の厚さを含むが、それらには限定されない。特定の実施形態において、容器の断面壁厚は、少なくとも0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.5mm、1.6mm、1.7mm、1.8mm、1.9mm、もしくは2.0mm、または任意の間にある厚さである。

0098

特定の例示的な実施形態において、本発明の容器は、特定の体積を収容するように設計される。本発明の容器の例示的な体積は、約10mL、約25mL、約50mL、約75mL、約100mL、約150mL、約250mL、約500mL、約750mL、約1000mL、約1250mL、約1500mL、約1750mL、約2000mL、またはそれ以上の体積を含むが、それらには限定されず、任意の間にある体積を含む。例えば、10mLと25mLとの間にある体積は、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、21mL、22mL、23mL、および24mLを含む。

0099

ある実施形態において、本明細書において企図される容器は、1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの区画を備える。その区画は、同じサイズであっても異なるサイズであってもよく、同じ多孔性であっても異なる多孔性であってもよい。一実施形態において、隣接する区画の多孔性は、小さい分子、栄養分、ポリペプチド、および/または成長因子が区画間で自由に交換され得るようなものであるが、各区画の細胞は、それぞれの区画に制限される。そのような設計は、細胞因子の生成が、細胞の隣接区画に対する望ましい効果のために必要とされるときに有用である。

0100

当業者であれば、容器の製作材料の知識と意図した用途にに基づいて、所望の厚さ、体積、および区画数を有する容器を製造することが出来る。

0101

コーティング
特定の実施形態において、容器は、特定のコーティング、膜、または他の薬剤に適応する材料から製作されることが出来、一部の実施形態においては、容器の内面は、例えば、試薬、化学活性剤もしくは化学抑制剤、または薬物などの粒子でコーティングされてもよい。例えば、一部の実施形態において、容器の内面は、容器に導入された細胞を試薬にさらしたり試薬で処理したりすることを可能にするように、原薬などの特定の試薬でコーティングされる。一部の実施形態において、容器の内面は、本明細書の別の箇所で考察されるように、PTH/PTHrPポリペプチド、プロスタグランジン受容体アゴニスト(例えば、PGE2受容体アゴニストおよびPGE4受容体アゴニスト)、Wnt経路アゴニスト(例えば、Wntアゴニスト、GSK−3βアンタゴニスト)、ヘッジホッグ経路アゴニスト、またはNotch経路アゴニストなどの薬物でコーティングされる。

0102

容器の内面は、当業者に公知の方法を使用して、様々な疎水性分子親水性分子、もしくは両親媒性分子でのコーティングに適応するように設計されることが出来る。例えば、熱硬化性材料、エラストマー、ゴム、およびポリスチレン、ポリカーボネート、ABSなどの熱可塑性材料などの一般的に使用される疎水性材料、ならびに本明細書に開示されている他のポリマー材料は、疎水性分子(例えば、1つ以上の疎水性領域を有するタンパク質)の結合に適応する。さらに、特定の、実験的、工業的、または臨床的な適用は、例えば、核酸、タンパク質、炭水化物などの様々な種類の分子の結合を必要としたり、それらを除外したり、それらと無関係であったりしてもよい。また、特定適用の目的によっては、基質に分子を結合すことを妨げ、最小化し、および/または最大化することが望ましくなり得る。

0103

ポート
特定の例示的な実施形態において、本発明は、1つ以上のポートを備える容器を企図し、その1つ以上のポートは、好適には取外し可能である。ポートは、化合物、細胞、細胞培養培地、および他の物質を容器から導入、交換、または除去するための入力ポートおよび/または出力ポートであり得る。ポートは、ニードルレスアクセスを提供することが出来るか、または必要に応じて、ニードルのためのアクセスポイントを含むことが出来る。各ポートは、1つ以上のアダプタ(例えば、ルアーアダプタ)、バルブ、および/またはフィルタを含んでもよい。様々な実施形態において、ポートは、開放細胞処理系、閉鎖細胞加工処理系、または開放および閉鎖細胞加工処理系との使用に適するように設計される。

0104

フィルタは、細菌や真菌などの大部分の微生物、大きい細胞、、考えられる他の汚染物質を容器から排除または除去する際に重要であり得る。例示的なフィルタの多孔率には、細菌、真菌、および他の微生物の除去のための0.2ミクロンのフィルタと、大きな屑を除去するための10〜20ミクロンのフィルタとがある。他の例示的なフィルタサイズは、容器の特定の適用に従って、約0.01ミクロン〜約200ミクロンの範囲であり得る。フィルタは、単独で使用されても、他のフィルタと組み合わせて使用されてもよい。フィルタは、様々なフィルタ材料または様々な孔サイズを組み合わせたハイブリッドフィルタとして利用可能であるか、または利用可能であってもよい。あるいは、フィルタは、比較的大きな孔から比較的小さな孔まで、孔サイズの勾配を有してもよい。

0105

孔サイズに加えて、フィルタはまた、複数の材料で入手可能である。フィルタは、例えば、ガラス、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレンポリビニリジエンフルオリド混合セルロースエステルポリエーテルスルホン、ナイロンなどの多くの異なる材料のうちの1つ、またはそれらの組み合わせで作製され得る。フィルタは、米国マサチューセッツベッドフォードのMilliporeと米国ジョージア州フェアバーンのPorex Corporationを含む数社の販売業者から市販されている。

0106

B.デバイス
本発明は、部分的には、例えば、容器の内容物の温度、容器が所与の温度である時間、および様々な環境条件(例えば、pH、酸素濃度、二酸化炭素濃度、グルコース濃度)を表示する1つ以上のデバイスを備える容器を企図する。本発明は、カードストリップディスクステッカー、ラベル、プローブセンサ、および小さい電子デバイス、ならびに容器の内側の環境条件、例えば、温度を表示する他の適切なデバイスの形式でデバイスを企図する。企図されたデバイスは、容器の材料に統合されることが出来るか、あるいは、容器とは別個に製造されて、次に、永久的または非永久的に容器に付着または接着させることが出来る。

0107

デバイスは、任意の信号方式によって、温度または他の環境条件を表示してもよい。様々な種類の信号は、本発明のインジケータにおける使用を企図される。例えば、インジケータは、視覚信号(例えば、デジタル表示、色の変化、グラフ)、可聴信号、赤外信号、無線信号、アナログ信号、デジタル信号、またはそれらの組み合わせを生成することによって温度または環境条件を表示することが出来る。一部の実施形態において、信号は容器の外面に表示され、一部の実施形態において、信号は、コンピュータトラッキングデバイス、または携帯電話などの電子デバイスまたは電子機器伝送される。他の実施形態において、信号は、本明細書で開示されるような1つ以上のデバイスを備える容器と組み合わせて使用される閉鎖細胞加工処理系に伝送または表示される。

0108

一実施形態において、容器は、温度表示デバイスを備える。好適な実施形態において、容器は、個々のデバイスとして別個に、または単一のデバイスとして組み合わせた形で、温度表示デバイスと経過時間表示デバイスの両方を備える。さらなる実施形態において、容器は温度表示デバイスと、経過時間表示デバイスと、環境条件を表示する1つ以上のデバイスとを備える。複数のデバイスが、個々のデバイスとして別個に製作されても、単一のデバイスとして製作されてもよい。

0109

温度表示デバイス
本発明は、部分的には、細胞培養、細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処理、および/または細胞治療に適した容器を企図し、容器は少なくとも1つの温度表示デバイスを備える。本明細書において使用されるように、「温度表示デバイス」という用語は、容器および/または容器の内容物の温度を検知、測定、および/または表示し、1つまたは複数の「温度インジケータ」を備えるデバイスを指す。

0110

特定の実施形態において、容器は、熱伝導材料、すなわち周囲の環境(例えば、事前に調節されたインキュベータ、氷浴)の温度が容器の内容物に容易に転移される材料から製作される。好適な実施形態において、容器は、容器の温度が容器の内容物と実質的に同じであるように、熱伝導材料から製作される。従って、そのような実施形態においては、温度インジケータは、容器の内容物の温度と容器の温度とを表示する。なぜならば、2つの温度が実質的に同じであるからである。

0111

本明細書において使用されるように、「温度インジケータ」という用語は、温度を示す信号を生成するインジケータを指す。温度インジケータは、リアルタイムの温度、または所定の長さの時間特定の温度にさらされることに対応する信号を生成することが出来る。

0112

温度表示デバイスは、容器と一体で製作されることが出来るか、容器の外面に永久的または非永久的に取り付けられることが出来るか、容器の外面に積層されることが出来るか、または容器のライナー内で、容器で包まれることが出来る。デバイスは小さい電子デバイス、プローブ、センサ、またはそれらの組み合わせであり得る。

0113

温度表示デバイスは、任意のサイズまたは任意の形状のものであってもよい。温度表示デバイスの例示的な形態には、カード、ストリップ、ディスク、ステッカー、ラベル、プローブ、電子デバイス、またはそれらの組み合わせがあるが、それらには限定されない。例えば、カードまたはストリップの形態の温度表示デバイスは、1つまたは複数の温度表示ディスクを備えてもよく、またはディスクの形態の温度表示デバイスが、1つまたは複数の温度表示カードまたはストリップを備えてもよい。

0114

温度表示デバイスは、ユーザ作動されることが出来るか、または所定の温度にさらされることによって作動されることが出来る。さらに、複数の温度インジケータを備える温度表示デバイスにおける各温度インジケータは、異なる所定の温度で作動されることが出来る。本明細書において使用される場合、「所定の温度」という用語は、ユーザによるモニタリングのために選択された温度または温度範囲を指す。様々な実施形態において、所定の温度は、容器が使用のために企図される所望の温度または所望の温度範囲を示す「標的温度」である。他の実施形態において、所定の温度は、企図された標的温度または企図された標的温度範囲を外れた、容器の基準を超える温度または基準未満の温度である。様々な実施形態において、温度表示デバイスは、1つ以上の所定の温度、すなわち、標的温度における、標的温度を超える、もしくは標的温度を下回る、容器および/または容器の内容物の温度、または標的温度範囲を超える、標的温度範囲を下回る、もしくは標的温度範囲内の容器および/または容器の内容物の温度を表示する温度インジケータを提供する。

0115

基準を超える温度と基準未満の温度と含む例示的な標的温度は、0℃、4℃、20℃、25℃、37℃、42℃、50℃、65℃、100℃、または任意の間にある温度を含むが、それらには限定されない。当業者は、容器および/または容器の内容物に対する特定の適用(複数も可)に基づいて標的温度を選択することが出来る。従って、標的温度を表示する温度インジケータは、当該分野で公知の方法を使用して約−100℃〜約100℃の範囲の任意の温度に確実に較正されることが出来る。

0116

他の例示的な実施形態において、標的温度は、温度範囲の中央値であってもよい。例えば、温度範囲は、約−2℃〜約6℃、約18℃〜約22℃、約23℃〜約27℃、約−35℃〜約39℃、約40℃〜約44℃、約45℃〜約55℃、約60℃〜約70℃、または約95℃〜約105℃である。本発明は、限定を伴うことなく、様々な標的温度と様々な標的温度範囲とを企図する。

0117

特定の実施形態において、温度表示デバイスは、温度を可逆的に表示する、すなわち、容器の温度および/または容器の内容物の温度をリアルタイムで検知、測定、および表示する1つ以上の温度インジケータを備える。他の実施形態において、1つ以上の温度インジケータは、容器および/または容器の内容物が、所定の温度に到達したか、または特定の長さの時間、所定の温度を経験したことを不可逆的に表示する。さらなる実施形態において、温度表示デバイスは、1つ以上の可逆性および不可逆性の温度インジケータを任意の数または任意の組み合わせで備える。可逆性および不可逆性の温度インジケータは、同じ温度表示デバイスまたは異なる温度表示デバイスに製作されることが出来る。

0118

様々な種類の信号が、本発明の温度インジケータでの使用のために企図される。例えば、温度インジケータは、視覚信号(例えば、デジタル表示、色の変化、グラフ)、可聴信号、赤外信号、無線信号、アナログ信号、デジタル信号、またはそれらの組み合わせを生成することによって温度を表示することが出来る。

0119

例えば、温度表示デバイスは、温度を表示するために液晶ディスプレイ(LCD);温度を表示するためか、または項目が所定の標的温度を下回っていること、もしくは超過していることを特定するためのボイスシンセサイザまたはスピーチシンセサイザ;音波、超音波、もしくは他の波を介して温度を表示するアナログ信号、赤外信号、もしくは無線信号;および/または電子的に温度を表示するデジタル信号のうちの1つ以上を含むことが出来る。

0120

特定の実施形態において、温度表示デバイスは、容器および/または容器の内容物の温度が、標的温度であるか、標的温度よりも高いか、もしくは標的温度よりも低いか、または標的温度範囲よりも高いか、標的温度範囲よりも低いか、もしくは標的温度範囲内であるかを示す信号を生成する1つ以上の温度インジケータを備える。複数の標的温度と、複数の標的温度範囲とが、複数の温度インジケータを備える単一の温度表示デバイスを使用することによってモニタリングされ得る。

0121

温度の視覚表示をもたらす温度インジケータは、標的温度であるか、標的温度よりも高いか、もしくは標的温度よりも低いか、または標的温度範囲よりも高いか、標的温度範囲よりも低いか、もしくは標的温度範囲内である、容器および/または容器の内容物の温度に対応する色を備える信号を生成することが出来る。一例示的な実施形態において、温度表示デバイスは、標的温度または標的温度範囲よりも低い温度を表示するための青色を含む信号を生成することが出来る1つ以上の温度インジケータ、標的温度であるか、または標的温度範囲内である温度を表示するための緑色を含む信号を生成することが出来る1つ以上の温度インジケータ、および標的温度または標的温度範囲を超える温度を表示するための赤色を含む信号を生成することが出来る1つ以上の温度インジケータを備える。本発明は、いかなる色の組み合わせでも、限定を伴うことなく、任意の数および組み合わせの温度インジケータで使用されることが出来ることを企図する。当業者は、ある温度である色を表す任意の数の化学物質を利用することが出来、特定の温度に対応するように所望の色を表すような化学物質を選択することが出来る。例示的な温度感知物質は、米国特許第3,651,695号(Brown)、米国特許第3,861,213号(Parker)、米国特許第3,864,976号(Parker)、米国特許第4,859,360号、(Suzuki et al)、および米国特許第5,806,528号(Magliochetti)に開示されている。

0122

温度インジケータはまた、標的温度であるか、標的温度よりも高いか、もしくは標的温度よりも低いか、または標的温度範囲よりも高いか、標的温度範囲よりも低いか、もしくは標的温度範囲内である容器および/または容器の内容物の温度を表示するデジタル信号を生成することが出来、あるいは、もしくは加えて、容器および/または容器の内容物の正確な温度を表示するデジタル信号を生成することが出来る。様々な実施形態において、デジタル信号は、LED、有機発光ダイオード(OLED)、またはLCD上に生成される英数字信号として温度を表示する。

0123

一実施形態において、温度インジケータは、BLUETOOTHインタフェース、ZIGBEE、またはWIFIインタフェースなどの短距離ワイヤレスインタフェース長距離の携帯電話もしくは衛星の通信インタフェース、またはRS 232、USB、もしくはFIREWIREインタフェースなどの有線インタフェースを備える。

0124

追加の例示的な実施形態において、温度表示デバイスは、1つまたは複数の温度目盛を備えることが出来、各温度目盛は、所定の温度または温度範囲を表示する1つ以上の温度インジケータを備える。温度目盛内の各温度インジケータは、信号(例えば、視覚信号、デジタル信号)を生成することが出来る。

0125

一例示的な実施形態において、温度目盛における各温度インジケータは、例えば、色を変えることによって、または温度目盛の所望の温度範囲を照明することによって、温度を表示する対応する温度感性物質を備える。言い換えると、温度目盛における各温度インジケータは、典型的には、その温度または温度範囲に対応する特定の温度しきい値範囲を有する温度感性物質と関連付けられる。容器および/または容器の内容物の温度が、物質のしきい値温度範囲内である時に、その物質は、色を変えるか、または温度を示す信号を生成するように関連する温度インジケータを照明する。例えば、温度が37℃である場合には、温度目盛における37℃または37℃を含む範囲を表す温度インジゲータが、温度を表示するための信号を生成する。温度しきい値は、1つまたは複数の温度インジケータが、温度目盛における連続する温度インジケータ間に存在する温度に応答して信号を生成することを可能にするあらゆる方法で調節されることが出来ることものとする。さらに、温度しきい値は、連続するインジケータに対する信号を生成するように設定されることが出来る(例えば、37℃の標的温度インジケータは、35℃と39℃との間の任意の温度で信号を生成するように設定されてもよい)。

0126

温度目盛は、例示的には、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃きざみで、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃、125℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、もしくは200℃、またはそれ以上の範囲にわたって温度インジケータを含む。

0127

さらに例示的な温度範囲は、限定を伴うことなく、約−100℃〜約100℃、約−80℃〜約100℃、約−20℃〜約100℃、約−10℃〜約100℃、約0℃〜約100℃、約4℃〜約100℃、約−20℃〜約65℃、約−20℃〜約50℃、約−10℃〜約65℃、約0℃〜約65℃、約0℃〜約50℃、約0℃〜約42℃、約0℃〜約37℃、約4℃〜約65℃、約4℃〜約50℃、約4℃〜約42℃、約4℃〜約37℃の範囲、またはあらゆる間にある温度範囲を含む。

0128

非限定的な一実施形態において、単一の温度目盛は、0℃〜65℃の範囲の温度を表示してもよく、例えば、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、および65℃など、連続する5℃きざみで14個の温度インジケータを含んでもよい。例示的な一実施形態において、温度4℃は、0℃と5℃の両方の温度インジケータに対する信号を生成し、温度22℃は、20℃と25℃の両方の温度インジケータに対する信号を生成し、そして、温度37℃は、35℃と40℃の両方の温度インジケータに対する信号を生成する。本発明は、より広い温度範囲とより狭い温度範囲の両方にわたって、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃きざみを有する関連実施形態を企図する。

0129

別の例示的な実施形態において、単一の温度目盛は、0℃〜65℃の範囲の温度を表示してもよく、連続する5℃の範囲、例えば、0℃〜5℃、6℃〜10℃、11℃〜15℃、16℃〜20℃、21℃〜25℃、26℃〜30℃、31℃〜35℃、36℃〜40℃、41℃〜45℃、46℃〜50℃、51℃〜55℃、56℃〜60℃、および61℃〜65℃の範囲で14個の温度インジケータを含んでもよい。例示的な一実施形態において、温度4℃は、0℃〜5℃の範囲の温度を表示する温度インジケータに対する信号を生成し、温度22℃は、21℃〜25℃の範囲の温度を表示する温度インジケータに対する信号を生成し、温度37℃は、36℃〜40℃の範囲の温度を表示する温度インジケータに対する信号を生成する。好適な実施形態において、信号は、対応する温度インジケータを照明する色であり得るか、または対応するインジケータにおける、容器および/または容器の内容物の正確な温度の英数字表示であり得る。本発明は、より広い温度範囲とより狭い温度範囲との両方にわたって、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃きざみを有する関連実施形態を企図する。

0130

本発明は、限定を伴うことなく、温度表示デバイスが、所定の温度または温度範囲を表示するように、任意の温度範囲にわたって任意のきざみで、1つ以上の温度目盛を備え得ることを企図し、各スケールは、任意の数および組み合わせの温度インジケータを備える。

0131

さらに、温度表示デバイスは、容器および/または容器の内容物が、所定の温度に到達した時、または定められた長さの時間、ある温度を経験した時を表示する1つ以上の可逆性または不可逆性の温度インジケータを備え得る。不可逆性の温度インジケータは、容器の内容物が、特定の期間、所望の温度または望ましくない温度を経験した時を表示することに有用であり得る。好適な実施形態において、不可逆性温度インジケータは、視覚信号および/または可聴信号を表示する。視覚信号は、特定の温度に到達したこと、または所定の長さの時間、特定の温度を経験したことを表示する永久的な色変化の形態のものであり得る。可聴信号は、手動で止めることを必要とするアラームの形態のものであり得る。

0132

さらなる実施形態において、温度表示デバイスは、容器の温度が、容器の内容物の生存能力を保存すること、または容器内で反応を行うことを可能にする最大温度などの所望の最大温度に近づいているという警告信号を生成する温度インジケータを備える。

0133

一実施形態において、温度表示デバイスは、複数の可逆性温度インジケータを備え、各可逆性インジケータは、特定の温度範囲と関連付けられるものとし、そして、温度表示デバイスは、1つまたは複数の所定の温度に到達した時、または所定の長さの時間、1つまたは複数の所定の温度を経験した時を表示する1つ以上の不可逆性温度インジケータを備える。可逆性インジケータは、リアルタイムで温度の視覚インジケータを個々に提供する。温度の視覚表示は、標的温度であるか、標的温度よりも高いか、もしくは標的温度よりも低いか、または標的温度範囲よりも高いか、標的温度範囲よりも低いか、もしくは標的温度範囲内である容器および/または容器の内容物の温度に対応する。不可逆性インジケータは、所定の温度に到達すると、視覚表示を維持する。

0134

本発明はさらに、1つ以上の温度表示デバイス、および1つ以上の経過時間表示デバイス、または様々な環境条件を表示するデバイスを備える容器を企図する。

0135

経過時間表示デバイス
本発明は、部分的には、細胞培養、細胞貯蔵、細胞注入、細胞の処理、および/または細胞治療に適した容器を企図し、その容器は、少なくとも1つの経過時間表示デバイスを備える。一実施形態において、容器は、少なくとも1つの温度表示デバイスと、1つの経過時間表示デバイスとを備える。本明細書において使用される場合、「経過時間表示デバイス」という用語は、1つまたは複数の「経過時間インジケータ」を備えるデバイスを指す。本明細書において使用される場合、「経過時間インジケータ」という用語は、所定の長さの時間が経過した時を測定、モニタリング、および表示するインジケータを指す。各経過時間インジケータは、独立的に、ユーザによって作動されるか、または特定の所定温度もしくは温度範囲にさらされることによって作動されることが出来る。

0136

作動されると、経過時間インジケータは、作動からの時間を表示する。一実施形態において、所与の経過時間インジケータは、所定量の時間を測定し、それから、所定量の時間が経過した時を示す信号を生成する。様々な例示的な実施形態において、経過時間表示デバイスは、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上の経過時間インジケータを備え、各経過時間インジケータは、ユーザによってか、または同じもしくは異なる所定の温度もしくは温度範囲にさらされることによって、独立して作動することが個々に可能である。

0137

様々な実施形態において、本発明は、部分的には、容器および/または内容物が、1つもしくは複数の所定の温度もしくは温度範囲にさらされた時間、それを経験した時間、またはそこで維持された時間を表示する経過時間インジケータを備える容器を企図する。関連実施形態において、経過時間インジケータは、容器および/または内容物が、1つもしくは複数の所定の温度もしくは温度範囲にさらされた所定量の時間、それを経験した所定量の時間、またはそこで維持された所定量の時間を表示する。経過時間インジケータは、全所定時間の所定割合が経過した時点で、連続信号、または1つもしくは複数の信号を生成することが出来、例えば、測定される全経過時間の規則的な間隔での信号を生成する。

0138

経過時間表示デバイスは、容器と一体で製作されることが出来るか、容器の外面に永久的もしくは非永久的に取り付けられることが出来るか、容器外面に積層されることが出来るか、または容器のライナー内で、容器で包まれることが出来る。デバイスは、小さい電子デバイス、プローブ、センサ、またはそれらの組み合わせであり得る。

0139

経過時間表示デバイスは、任意のサイズまたは形状のものであってもよい。経過時間表示デバイスの例示的な形状には、カード、ストリップ、ディスク、ステッカー、ラベル、プローブ、またはそれらの組み合わせがあるが、それらには限定されない。例えば、カードまたはストリップの形態の温度表示デバイスは、1つまたは複数の温度表示ディスクを備えてもよく、またはディスクの形態の温度表示デバイスが、1つまたは複数の温度表示カードまたはストリップを備えてもよい。

0140

例示的な一実施形態において、経過時間インジケータは、約1分、約5分、約10分、約15分、約20分、約30分、約45分、約1時間、約1.5時間、約2時間、約3時間、約4時間、約6時間、約8時間、約12時間、もしくは約24時間、またはそれ以上の経過時間を示す。別の実施形態において、経過時間インジケータは、少なくとも1分、少なくとも5分、少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、少なくとも30分、少なくとも45分、少なくとも1時間、少なくとも1.5時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、もしくは少なくとも24時間、またはそれ以上の経過時間を示す。

0141

一実施形態において、経過時間インジケータは、測定される全経過時間の規則的な間隔での信号を生成する。例えば、経過時間インジケータが、1時間の全経過時間を測定および表示するように設計される場合には、インジケータは、15分、30分、45分、および1時間が経過した時点を示す信号を生成することが出来る。例示的な規則的な間隔は、1分間隔、2分間隔、5分間隔、10分間隔、15分間隔、20分間隔、30分間隔、45分間隔、60分間隔、90分間隔、120分間隔、またはそれ以上を含む。任意の全経過期間内の規則的な間隔の例示的な数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の間隔を含む。

0142

別の実施形態において、経過時間インジケータは、経過した時間、またはまだ経過していない時間(すなわち残りの時間)の量を表示する連続信号を生成する。例えば、1時間の全経過時間を測定および表示するように設計された経過時間インジケータは、プログレスバー円グラフ、または時計の形態であってもよく、信号は作動の際に生成され、経過した全経過時間の割合と比較して線形で増加する。一実施形態において、全時間が経過すると、経過時間インジケータは、信号を生成することを中断するか、または全時間が経過したことを表示する異なる信号を生成することが出来る。

0143

特定の例示的な実施形態において、経過時間表示デバイスは、1つまたは複数の任意の組み合わせの経過時間インジケータを備える。各経過時間インジケータは、ユーザによって独立して作動されるか、または異なる所定温度にさらされることによって独立して作動されることが出来る。さらに、各経過時間インジケータは、異なる所定の長さの時間、信号を測定および生成することが出来る。

0144

単に例示の目的のために、単一の経過時間表示デバイスは、ユーザによって作動され、1時間の経過時間を測定および表示する経過時間インジケータ、ユーザによって作動され、2時間の経過時間を測定および表示する経過時間インジケータ、ユーザによって作動され、10分の経過時間を測定および表示する経過時間インジケータ、4℃という所定の温度にさらされることによって作動され、作動から、1時間、2時間、またはそれ以上の経過時間を測定および表示する経過時間インジケータ、および/または30℃〜40℃の範囲の所定温度にさらされることによって作動され、作動から、1時間、2時間、またはそれ以上の経過時間を測定および表示する経過時間インジケータを備えてもよい。

0145

本発明は、独立して作動されることが出来ると共に、様々な所定の長さの時間が経過した時を独立して測定および表示することが出来る任意の数の経過時間インジケータを経過時間表示デバイスが備えることが出来ることを企図する。

0146

経過時間インジケータによって生成される信号の例示的な種類は、視覚信号、可聴信号、赤外信号、無線信号、デジタル信号、アナログ信号、およびそれらの組み合わせを含むが、それらには限定されない。

0147

様々な例示的な実施形態において、経過時間表示デバイスは経過時間インジケータを備える。経過時間インジケータの特定の実施形態は、(1)第1の試薬および/または検知可能な薬剤を含む組成物を含有するレザバ、(2)繰り返し可能かつ正確に組成物が移動する、第2の試薬を含む移動媒質、および(3)レザバと移動媒質とを隔離するバリアを備える。組成物の移動速度は、経過時間の量と線形相関を示す。移動速度、すなわち、経過時間は、例えば、組成物の粘度、検知可能な試薬の分子量および/または移動媒質の多孔率を変えることによって較正されることが出来る。

0148

例示的な移動媒質は、概して、無色または白色であり、微小孔性ポリマー材料、シリカ充填物セルロースを基にした材料、ゾルゲル、および粒子充填Teflon(登録商標)、およびそれらの組み合わせを含むが、それらには限定されない。

0149

特定の実施形態において、経過時間インジケータは、第1および第2の試薬系を備え、視覚信号、例えば、色の変化をもたらす。例示的には、レザバ中の組成物は、第1試薬および/または検知可能な薬剤を含み、移動媒質は、前記第1試薬と反応する第2試薬を含み、それにより、検知可能な薬剤と相互作用または反応することによって、第1試薬が色の変化を生じることを可能にする。組成物は、例えば、水、チキソトロピック材料、アルコール、もしくは不燃性溶媒、または他の有機種をさらに含んでもよい。例えば、組成物は、界面活性剤脂肪酸、または脂肪族アルコールをさらに含んでもよい。

0150

例示的な第1および第2の試薬系は、キレート剤による金属イオンキレート化、pHインジケータとの酸/塩基の反応、レドックスインジケータとの電子供与体電子受容体の反応、および酵素と基質間の酵素反応を含むが、それらには限定されない。

0151

例示的な金属イオンは、亜鉛イオン銅イオン鉄イオン、およびカルシウムイオンを含むが、それらには限定されず、対応するキレート剤は、1,10−フェナントロリンジンコン、および2,2’−ビキオリン(クプロン)および4−(2−ピリジルアゾ)レゾルシノールモノナトリウム塩(PAR)を含むが、それらには限定されない。例示的な酸/塩基試薬は、塩酸クエン酸アスコルビン酸水酸化ナトリウム、およびリン酸水素ナトリウムを含むが、それらには限定されず、対応するpHインジケータは、ブロモチモールブルーメチルレッドおよびクレゾールレッドを含むが、それらには限定されない。例示的な電子供与体/電子受容体は、さらし粉、およびバナジウム塩を含むが、それらには限定されず、対応するレドックスインジケータは、n−フェニルアンスラニル(phenylanthrancilic)酸、および漂白可能染料を含むが、それらには限定されない。

0152

様々な例示的な実施形態において、経過時間インジケータは、(1)染料を含む組成物を含有するレザバ、(2)繰り返し可能かつ正確に、組成物が移動する移動媒質、および(3)レザバと移動媒質を隔離するバリアを備える。組成物の移動速度は、経過時間の量と線形相関を示す。移動速度、すなわち、経過時間は、例えば、組成物の粘度、染料の分子量および移動媒質の多孔率を変えることによって較正されることが出来る。特定の実施形態において、染料は、視覚信号を生成するのに化学反応を必要としないが、その代わりに、信号は、着色されていない移動媒質または異なる着色の移動媒質を通る着色染料の移動速度の関数として徐々に生成される。

0153

当業者には明らかであるように、様々な種類のグラフィックデザインが、経過時間を視覚化するために利用されてもよい。その様々な種類のグラフィックデザインには、様々な線、曲線楕円長方形または点があるが、それらには限定されない。同様に、液体移動前線進捗を示す印もまた利用されてもよく、その印には、異なるサイズの様々な矢印、曲線、線および点があるが、それらには限定されない。例えば、信号は、プログレスバー上に進捗として連続ウインドウで見ることが出来るか、または経過時間の特定間隔で見ることが出来る複数のウインドウで見ることが出来る。さらに、各実施形態は、時間インジケータの状態を示すための多数の追加の印を含むように適合化されてもよい。そのような印は、全経過時間まで徐々に進むことを示す図形記号を含む。

0154

例示的な一実施形態において、複数のユーザ作動経過時間インジケータは、デバイスに存在し、各インジケータは、同じかまたは異なる所定の長さの時間を測定および表示することが出来る。例えば、ユーザ作動の経過時間インジケータは、膜を通って組成物が移動するのを通常妨げる、組成物を含むレザバと移動媒質との間のバリアを除去または崩壊させることによって独立して作動されることが出来る。

0155

別の例示的な実施形態では、所定の温度または温度範囲にさらされることによって作動される複数の経過時間インジケータが、デバイスに存在し、各インジケータは、異なる温度にさらされることによって作動されることが出来、インジケータは、同じかまたは異なる所定の長さの時間を測定および表示することが出来る。

0156

例えば、本明細書で記載されるような、もしくは当該分野において公知のような、検知可能な試薬および/または染料を含む組成物はさらに、1つ以上の化合物を含み、化合物の流動率は、特定の温度または温度範囲にさらされることによって変えられる。このように、個々の経過時間インジケータは、適切な温度依存性化合物を選択することによって異なる温度で作動されるように較正されることが出来る。各温度における各個々の経過時間インジケータに対する移動速度はさらに、染料の特定の分子量および膜の特定の孔サイズを較正することによって制御されることが出来る。

0157

特定の例示的な実施形態において、適切な化合物は、例えば、時間および/または累積的な熱暴露に応答して移動に所望の特性を提供する、粘弾性および粘性流体、ならびにそれらの組み合わせを含む。弾性特性粘性特性の両方を同時に示す材料は、粘弾性材料と呼ばれる。粘弾性液体は、せん断応力を受けると無限に変形し続ける粘弾性材料として識別されることが出来る。一実施形態において、粘弾性材料は、ガラス遷移温度Tgとして公知の温度で、静止したガラス質の状態から粘弾性の液体の状態への遷移を示し得る。粘弾性材料はまた、結晶質材料融解する温度Tmで、部分的に結晶質の状態から非晶質の状態への遷移も示し得る。多くの場合、そのような材料は、Tmよりも低い温度で、粘弾性固体として挙動する。例えば、John D. Ferry、Viscoelastic Properties of Polymers(John Wiley & Sons, Inc.、1980年)を参照されたい。

0158

本発明品において使用するのに適し得る粘弾性および粘性の材料に関する、決して排他的なものではない例示的なリストは、天然ゴムブチルゴム;ポリブタジエン、およびアクリルニトリルおよびスチレンとのポリブタジエンのコポリマー;ポリヘキセンポリオクテンなどのポリアルファオレフィン、およびこれらのコポリマー、および他のコポリマー;ポリアクリレートポリクロロプレンポリジメチルシロキサンシリコーン油およびシリコーンゴム鉱油;スチレン−イソプレンブロックコポリマーなどのブロックコポリマーならびに上記のものの任意のものの混合物を含む。固体挙動から液体挙動へ変えるための融解またはガラス遷移を受けると共に、本発明において有用であり得る材料は、炭化水素ワックス、エラストマー/粘着性付与剤の混合物などを含む。

0159

粘弾性材料は、例えば、感圧接着剤として慣用的調合されるエラストマーを含んでもよい。例示的なエラストマーは、ポリイソプレンアタクチックポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンシリコーンエチレンビニルアセテート、およびアクリレートを基にしたエラストマーを含むが、それらには限定されず、典型的には、粘着性付与剤および/または可塑剤を含むことが出来る。

0160

関連する経過時間表示デバイスの例示的な例は、例えば、米国特許第7,280,441号、同7,232,253号、同7,004,621号、同6,752,430号、同6,544,925号、同6,042,264号、同5,785,354号、同5,719,828号、同5,709,472号、同5,667,303号、同5,602,804号、同5,368,905号、同5,058,088号、および同5,057,434号に記載されている。

0161

例示的な一実施形態において、経過時間表示デバイスは、デジタル経過時間インジケータを備える。一部の実施形態において、デジタル経過時間インジケータは、製造するのが容易であり、非常に薄く柔軟性があり、ごく少量の電流だけを使用し、クリアな視覚表示を提供し、広い範囲の所定の時間に製造場所で容易に較正されるので有利である。さらに、デジタル経過時間インジケータは、所定の温度に到達すると経過時間インジケータを作動させる温度センサと統合されることが出来る。

0162

デジタル時間経過インジケータは、ユーザが、所定の時間のどの部分が経過したかと、所定の時間のどの部分がまだ経過していないかに気づくように、全経過時間だけでなくこの時間の規則的な間隔を知らされるように、時間の経過を表す信号を生成する手段を含む。信号は、好適には、視覚信号であり、さらに好適には、LED、OLED、またはLED上に生成される英数字信号である。

0163

一部の実施形態において、デジタル経過時間インジケータは、BLUETOOTHインタフェース、ZIGBEE、もしくはWIFIインタフェースなどの短距離ワイヤレスインタフェース、長距離携帯電話もしくは衛星通信インタフェース、またはRS 232、USB、もしくはFIREWIREインタフェースなどの有線インタフェースを備える。

0164

関連するデジタル経過時間表示デバイスの例示的な例は、例えば、米国特許第7,532,106号、同7,362,663号、および同5,802,015号、ならびに米国特許出願公開第2009/0002185号に記載される。

0165

環境条件表示デバイス
本発明は、部分的には、例えば、容器の内容物に関するpH、二酸化炭素濃度、酸素濃度、容量オスモル濃度、またはグルコース濃度を測定、モニタリング、および表示する1つ以上の環境インジケータを備える表示デバイスを備える容器をさらに企図する。一実施形態において、環境インジケータは、環境条件を示す信号を継続的にモニタリングおよび生成する。別の実施形態において、環境インジケータは、1つ以上の所定の時間で、および/または規則的な間隔で信号をモニタリングおよび生成する。信号は、好適には、視覚信号であり、さらに好適には、LED、OLED、またはLCD上に生成される英数字信号である。

0166

様々な実施形態において、環境インジケータは、容器内の環境条件を測定、モニタリング、および表示するデジタルセンサを備える。さらに、センサは、限定を伴うことなく、環境条件のあらゆる範囲を測定するために較正されることが出来ることが企図される。従って、各環境条件に対する正常範囲は、各環境表示デバイスに事前にプログラミングされることが出来る。その範囲は、最小しきい値、最適な条件、または最大しきい値のうちの1つ以上を含むことが出来る。特定の実施形態において、測定またはモニタリングされる環境条件が、最小しきい値または最大しきい値を外れる時には、環境インジケータは、環境条件が許容され得る範囲内にないことを表示するための可聴信号を生成する。

0167

他の例示的な環境インジケータには、Ca++、カリウムナトリウムマグネシウムマンガン硫酸塩、リン酸塩、および塩化物の濃度があるが、それらに限定されない。

0168

組み合わせ表示デバイス
本発明は、部分的には、例えば、容器の内容物の温度、容器が所与の温度であった時間、および、所望により、1つ以上の様々な環境条件(例えば、pH、酸素濃度、グルコース濃度)を表示する表示デバイスの組み合わせを備える容器を企図する。好適な実施形態において、組み合わせデバイスは、本明細書に開示される個々のデバイスおよびインジケータを含むことが出来、そして、それらの特徴のものであることが出来る。環境表示デバイスが、好適には、容器の内容物と接触することを当業者は理解するはずである。企図されるデバイスは、容器の透過性が、特定の環境検知デバイスが容器の管腔または容器の内容物と接触するようなものである地点で、容器の材料に組み込まれることが出来る。別の実施形態において、環境表示デバイスは、容器とは別個に製造されることが出来、それから、永久的または非永久的に、容器の外面に付着または接着されることが出来る。関連する一実施形態において、付着または接着されるデバイスは、特定の環境検知デバイスが容器の管腔または容器の内容物と接触するように容器を穿孔する。関連する別の実施形態において、付着または接着されるデバイスは、特定の環境検知デバイスが容器の管腔または容器の内容物と接触するように透過性があるデバイスの一部分に適用される。

0169

好適な実施形態において、容器は、個々のデバイスとして別個に、または単一のデバイスとして、温度表示デバイスと経過時間表示デバイスの組み合わせを備える。さらなる実施形態において、容器は、個々のデバイスとして別個に、または単一のデバイスとして、温度表示デバイス、経過時間表示デバイス、および1つ以上の環境条件表示デバイスの組み合わせを備える。

0170

組み合わせ表示デバイスは、容器と一体で製作されることが出来るか、容器の外面に永久的または非永久的に取り付けられることが出来るか、容器外面に積層されることが出来るか、または容器のライナー内で、容器で包まれることが出来る。デバイスは、小さい電子デバイス、プローブ、センサ、またはそれらの組み合わせであってもよい。

0171

組み合わせ表示デバイスは、任意のサイズまたは形状のものであってもよい。組み合わせ表示デバイスの例示的な形状には、カード、ストリップ、ディスク、ステッカー、ラベル、プローブ、またはそれらの組み合わせがあるが、それらには限定されない。例えば、カードまたはストリップの形態の温度表示デバイスは、1つまたは複数の温度表示ディスクを備えてもよく、またはディスクの形態の温度表示デバイスが、1つまたは複数の温度表示カードまたはストリップを備えてもよい。

0172

当業者には明らかなように、様々な種類のグラフィックデザインが、経過時間と容器の温度とを視覚化するために利用されてもよく、そのグラフィックデザインは、様々な線、曲線、楕円、長方形または点を含むが、それらには限定されない。同様に、液体移動前線の進捗を示す印が利用されてもよく、その印は、異なるサイズの様々な矢印、曲線、線および点を含むが、それらには限定されない。例えば、信号は、プログレスバー上の進捗として連続ウインドウで、または特定の温度もしくは温度範囲に対する経過時間の特定の間隔で見ることが出来る複数のウインドウで見ることが出来る。さらに、各実施形態は、時間インジケータの状態または容器の温度を示すための多数の追加の印を含むように適合化されてもよい。そのような印は、温度に対する全経過時間に徐々に進むことを示す図形記号を含む。

0173

さらに好適な実施形態において、容器は、温度表示デバイスと経過時間表示デバイスとの組み合わせを備える。他の実施形態では、本発明の容器における上記のデバイスのうちのいずれかからの信号が、容器と組み合わせて使用される閉鎖細胞加工処理系に伝送されたり表示されたりする。

0174

C.細胞
様々な実施形態において、本発明の容器は、細胞集団を含む。細胞は、細菌、酵母植物細胞哺乳類細胞、ヒトの細胞、細胞株初代細胞胚性幹細胞もしくは成体幹細胞、または人工多能性幹細胞を含む任意の種類の細胞であってもよい。細胞は、血液、尿、唾液、または脳脊髄液などの体液由来するか、またはそれらに含有されてもよく、特定の実施形態においては、細胞の供給源は、ヒトの臍帯血、ヒトの骨髄、またはヒトの動員末梢血である。一部の実施形態において、細胞は、エキソビボまたはインビトロの細胞治療で使用されてもよい。細胞の供給源は、事実上、同種、同系、自生、または異種であることが出来る。細胞の供給源は、好適には、哺乳類であり、さらに好適には、ヒトである。

0175

一実施形態において、細胞集団は、中胚葉幹細胞中胚葉始原細胞、内胚葉幹細胞/内胚葉始原細胞、および外胚葉幹細胞/外胚葉始原細胞を含む、成人または新生児の幹細胞/または始原細胞から選択される。

0176

中胚葉幹細胞/中胚葉始原細胞の例示的な例は、間葉幹細胞間葉始原細胞、内皮幹細胞内皮始原細胞、骨髄幹細胞/骨髄始原細胞、臍帯幹細胞臍帯始原細胞、脂肪組織由来の幹細胞/始原細胞、造血幹細胞/造血始原細胞(HSC)、臍帯幹細胞/臍帯始原細胞、胎盤幹細胞/胎盤始原細胞、末梢血から取得される幹細胞/始原細胞、筋肉幹細胞/筋肉始原細胞、腎臓幹細胞腎臓始原細胞、骨幹細胞/骨芽始原細胞、軟骨細胞幹細胞/軟骨細胞始原細胞などを含むが、それらには限定されない。

0177

外胚葉幹細胞/外胚葉始原細胞の例示的な例は、神経幹細胞神経始原細胞網膜幹細胞網膜始原細胞、皮膚幹細胞/皮膚始原細胞などを含むが、それらには限定されない。

0178

内胚葉幹細胞/内胚葉始原細胞の例示的な例は、肝臓幹細胞肝臓始原細胞、膵臓幹細胞膵臓始原細胞上皮幹細胞上皮始原細胞などを含むが、それらには限定されない。

0179

本発明での使用に適した細胞集団に関する他の例示的な例は、膵島細胞CNS細胞、PNS細胞心筋細胞骨格筋細胞平滑筋細胞造血細胞骨細胞肝臓細胞脂肪細胞網膜細胞肺細胞、軟骨細胞、皮膚細胞濾胞細胞血管細胞上皮細胞、免疫細胞、内皮細胞などからなる群より選択される、単離された異種または同種の細胞集団を含む。

0180

他の例示的な実施形態において、細胞集団は、人工多能性幹細胞を含む。

0181

D.細胞培養培地
本発明の細胞集団は、培養条件、処置条件、貯蔵条件、操作や取り扱いに適した条件、および個体への投与に適した条件を含む複数の条件にさらされてもよい。

0182

様々な実施形態において、本発明の容器は、細胞集団と、任意の適切な細胞培養培地とを備える。適切な細胞培養培地は、細胞増殖培地、調整細胞培養培地無血清培地、細胞凍結培地、および薬学的に受容可能な細胞培養培地を含むが、それらには限定されず、それらの調合は、当該分野において開示される。一部の実施形態において、規則的な間隔または所定の間隔で、同じまたは異なる細胞培養培地および/または生理学的に受容可能な緩衝剤(例えば、PBSリンガー溶液生理食塩水)と細胞培養培地を交換することが望ましいことがあり得る。

0183

例えば、細胞集団は、細胞増殖培地で増殖され、1つ以上の薬剤を含む細胞培養培地で処置され、そして、凍結培地で凍結もしくは貯蔵されるか、または薬学的に受容可能な細胞培養培地で個体に投与されるかのいずれかであり得る。細胞集団はまた、適用によっては、細胞培養培地間での交換を必要とし、追加的に、「洗浄」段階を必要としたり「洗浄」段階から利益を得たりし得、細胞培養培地の交換は、リン酸緩衝食塩水または別の適切な生理学的緩衝剤(例えば、食塩水、リンガー溶液)に細胞をさらす中間の段階を含む。培地の交換は、容器内の1つ以上のポートを介して達成されてもよい。

0184

E.薬剤
様々な例示的な実施形態において、本発明は、部分的には、細胞集団と、細胞培養培地と、薬剤とを備える容器を企図する。特定の実施形態において、細胞集団は、細胞を処置するのに充分な量かつ持続時間で1つ以上の薬剤と容器内で接触する。一部の実施形態において、細胞は、1つ以上の薬剤と接触していない細胞集団と比較して、細胞の増殖、移植、またはホーミングポテンシャルを増加させるように薬剤で処置される。細胞は、単一の組成物において、逐次的に、または同時に、1つ以上の薬剤と容器内で接触させられてもよい。あるいは、細胞集団は、個別に、または同時に、複数の組成物と接触させられてもよく、各組成物は、1つ以上の薬剤を含む。さらに、細胞集団は、複数の組成物と接触させられてもよく、ここで、培地は交換され、および/または細胞が各処置間で洗浄される。細胞増殖の増加は、処置を延長する間に容器内で生じ得、または細胞が短時間の処置の後に個体に投与されると生じ得る。薬剤および医薬医薬組成物は、好適には、エンドトキシンを含有せず、細胞集団に接触する前に無菌容器に貯蔵される。

0185

持続時間が延長された例示的な処置置は、概して、12時間を超える処置時間、18時間を超える処置時間、24時間を超える処置時間、36時間を超える処置時間、またはそれ以上の持続時間を含む。特定の実施形態において、持続時間が延長された処置は、1つ以上の集団が2倍になるのに要する時間である。

0186

短い持続時間の例示的な処置は、概して、12時間未満の処置時間、6時間未満の処置時間、5時間未満の処置時間、4時間未満の処置時間、3時間未満の処置時間、2時間未満の処置時間、1時間未満の処置時間、またはそれよりも少ない処置時間を含む。他の実施形態において、短い持続時間の処置は、概して、約5分間、約10分間、約15分間、約20分間、約30分間、約45分間、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、または約6時間の処置時間を含む。特定の実施形態において、短い持続時間の処置は、第1の集団が2倍になる前の時間の量である。

0187

様々な実施形態において、細胞集団は、1つまたは複数の組成物を用いた複数の処置を受け、各組成物は1つ以上の薬剤を含む。細胞集団は、同じ期間または異なる期間、同じ組成物または異なる組成物と接触させられてもよい。現在企図される容器の利点は、そのような操作が、入力ポートおよび出力ポートを通じて同じ容器内で達成され得ることであり、ここで、培地は交換され、および/または細胞は困難を伴うことなく各処置間で洗浄される。

0188

企図される容器は、容器の温度および/または環境条件を表示するためのデバイスを有し、インキュベーション温度および時間を含む、薬剤と細胞集団をインキュベートするためのインキュベーション条件に対する正確な制御を可能にする。

0189

特定の実施形態において、細胞集団は、1つ以上の薬剤で処置され(例えば、1つ以上の薬剤と接触させられ)、各薬剤は、約1μM〜約100μMの最終濃度である。特定の実施形態において、細胞集団は、1つ以上の薬剤で処置され、各薬剤は、約1×10−14M〜約1×10−3M、約1×10−13M〜約1×10−4M、約1×10−12M〜約1×10−5M、約1×10−11M〜約1×10−4M、約1×10−11M〜約1×10−5M、約1×10−10M〜約1×10−4M、約1×10−10M〜約1×10−5M、約1×10−9M〜約1×10−4M、約1×10−9M〜約1×10−5M、約1×10−8M〜約1×10−4M、約1×10−7M〜約1×10−4M、約1×10−6M〜約1×10−4Mの最終濃度、またはその間にある任意の範囲の最終濃度である。

0190

別の特定の実施形態において、細胞集団は、1つ以上の薬剤で処置され、各薬剤は、約1×10−14M、約1×10−13M、約1×10−12M、約1×10−10M、約1×10−9M、約1×10−8M、約1×10−7M〜約1×10−6M、約1×10−5M、約1×10−4M、約1×10−3Mの最終濃度、または間にある任意の最終濃度である。1つ以上の薬剤を含む処置において、アゴニストは、互いに異なる濃度であることも同じ濃度であることも出来る。

0191

特定の実施形態において、細胞集団は、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、もしくは10回、またはそれ以上の回数、処置される(例えば、1つ以上の薬剤と接触させられる)。細胞集団は、断続的、時々、または逐次的に、同じ容器内で、1つ以上の薬剤と接触させられる(例えば、一定の期間、1つの薬物と細胞集団を接触させ、細胞培養培地を交換および/または細胞集団を洗浄し、それから、同じ所定の期間または異なる所定の期間の間、同じかまたは異なる組み合わせの薬剤を用いてサイクルを繰り返す)ことが出来る。

0192

本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されたような、細胞集団を含む容器へ投与するために、薬学的に受容可能であるかまたは生理学的に受容可能である溶液中で調合される1つ以上の薬剤を含んでいてもよい。所望される場合には、本発明の組成物は、例えば、他のタンパク質もしくは他のポリペプチドまたは様々な薬学活性剤などの他の薬剤とも組み合わせて投与されてもよいこともまた理解される。組成物に含まれてもよい他の成分に関して事実上制限はないが、追加の薬剤は、達成されることが所望される増殖効果に悪影響を与えないことを条件とする。

0193

本発明の医薬組成物において、薬学的に受容可能な賦形剤および担体溶液の調合は、当業者には周知である。従って、これらの組成物は、例えば、水、エタノール、またはポリオール(例えば、グリセロールプロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)の不活性希釈剤と調合されてもよい。遊離塩基または薬学的に受容可能な塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製されてもよい。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製されてもよい。貯蔵および使用の通常の条件の下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。

0194

例示的な薬剤は、副甲状腺ホルモン副甲状腺関連ペプチド(PTH/PTHrP)ポリペプチド、cAMPエンハンサ、成長因子、サイトカイン、プロスタグランジン受容体2アゴニスト(PGE−2)、非PGE−2プロスタグランジンアゴニスト、Wnt経路アゴニスト、およびNotch経路アゴニスト、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0195

PTH/PTHrPポリペプチドの例示的な例は、PTH、PTHrP、PTH(1−84)、PTH(1−31)、PTH(1−34)、PTH(1−36)、PTH(1−37)、PTH(1−38)、PTH(1−41)、PTH(28−48)およびPTH(25−39)を含むが、それらには限定されない。安定性を向上させられた、PTHの変異体は、例えば、国際公開92/11286号および国際公開93/20203号から当業者には公知であり、閉環PTH類似体は、例えば、国際公開98/05683号に開示されている。

0196

cAMPエンハンサの例示的な例は、ジブチリルcAMP(DBcAMP)、ホルボールエステルフォースコリンスクレリン、8−ブロモ−cAMP、クロレラトキシン(CTx)、アミノフィリン、2,4ジニトロフェノールDNP)、ノルエピネフェリン、エピネフェリン、イソプロテレノールイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、カフェインテオフィリン(ジメチルキサンチン)、ドーパミンロリプラムイロプロストプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、および血管作動性腸ポリペプチド(VIP)、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0197

特定の実施形態において、EP受容体アゴニストは、PGE2 EP4またはEP2受容体優先的に相互作用し、そして、それらに対して選択的である。アゴニストが、PGE2 EP1、EP2、およびEP3受容体に対する結合親和性と比較して、PGE2 EP4受容体に対して高い結合親和性を有する場合、そのアゴニストは、PGE4 EP4受容体に対して選択的である。プロスタグランジンEP受容体アゴニストの例示的な例は、プロスタグランジンE2(PGE2)、16,16−ジメチルPGE2、16−16ジメチルPGE2p−(p−アセトアミドベンズアミドフェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16、16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、9−ケトフルプロステノール、5−トランスPGE2、17−フェニル−オメガトリノルPGE2、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニールテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、15(R)−15−メチルPGE2、8−イソ−15−ケトPGE2、8−イソPGE2イソプロピルエステル、20−ヒドロキシPGE2、11−デオキシPGE1、ノクロロストスルプロストンブタプロスト、15−ケトPGE2、および19(R)ヒドロキシPGE2、およびそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0198

特定の実施形態において、細胞集団は、1つ以上のプロスタグランジンEP受容体アゴニストで処置され、各アゴニストは、約1×10−13M〜約1×10−4M、約1×10−12M〜約1×10−4M、約1×10−11M〜約1×10−4M、約1×10−10M〜約1×10−4M、約1×10−9M〜約1×10−4M、約1×10−8M〜約1×10−4M、約1×10−7M〜約1×10−4M、約1×10−6M〜約1×10−4Mの最終濃度、または間にある任意の最終濃度範囲である。一部の実施形態において、細胞集団は、約1×10−13M〜約1×10−4M、約1×10−12M〜約1×10−4M、約1×10−11M〜約1×10−4M、約1×10−10M〜約1×10−4M、約1×10−9M〜約1×10−4M、約1×10−8M〜約1×10−4M、約1×10−7M〜約1×10−4M、約1×10−6M〜約1×10−4Mの最終濃度、または間にある任意の最終濃度範囲で、16,16−ジメチルPGE2などのEP4特異的アゴニストで処置される。

0199

別の特定の実施形態において、細胞集団は、1つ以上のプロスタグランジンEP受容体アゴニストで処置され、各アゴニストは、約1×10−14M、約1×10−13M、約1×10−12M、約1×10−10M、約1×10−9M、約1×10−8M、約1×10−7M〜約1×10−6M、約1×10−5M、約1×10−4M、約1×10−3Mの最終濃度、または間にある任意の最終濃度である。一部の実施形態において、細胞集団は、約1×10−14M、約1×10−13M、約1×10−12M、約1×10−10M、約1×10−9M、約1×10−8M、約1×10−7M〜約1×10−6M、約1×10−5M、約1×10−4M、約1×10−3Mの最終濃度、または間にある任意の最終濃度で、16,16−ジメチルPGE2などのEP4特異的アゴニストで処置される。

0200

好適な実施形態において、細胞集団は、1つ以上のプロスタグランジンEP受容体アゴニストで処置され、各アゴニストは、約1μM〜約100μMの最終濃度である。ある好適な実施形態において、細胞集団は、1つ以上のプロスタグランジンEP受容体アゴニストで処置され、各アゴニストは、1μM、10μM、または100μMの最終濃度である。1つ以上のアゴニストを含む処置において、アゴニストは、互いに異なる温度または同じ温度であり得る。一部の実施形態において、細胞集団は、約1μM〜約100μMの最終濃度または1μM、10μM、もしくは100μMの最終濃度で、16,16−ジメチルPGE2などのEP4特異的アゴニストで処置される。

0201

非PGE2プロスタグランジンアゴニストの例示的な例は、例えば、ONO−DI−004およびONO−8713などのEP1アゴニスト、例えば、CAY10399、ONO_8815Ly、ONO−AE1−259、およびCP−533,53などのEP2アゴニスト、例えば、AE5−599、MB28767、GR 63799X、ONO−NT012、およびONO−AE−248などのEP3アゴニスト、および例えば、ONO−4819、APS−999 Na、AH23848、およびONO−AE1−329などのEP4アゴニスト、およびそれらの活性誘導体を含むが、それらには限定されない。

0202

成長因子またはサイトカインの例示的な例は、脳由来神経栄養因子(BDNF)、骨形成タンパク質2(BMP−2)、骨形成タンパク質−6(BMP−6)、骨形成タンパク質−7(BMP−7)、カルジオトロフィン1(BMP−2)、CD22、CD40、毛様体神経栄養因子(CNTF)、CCL1−CCL28、CXCL1−CXCL17、XCL1、XCL2、CX3CL1、血管内皮細胞増殖因子VEGF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、FAS−リガンド線維芽細胞成長因子1(FGF−1)、線維芽細胞成長因子2(FGF−2)、線維芽細胞成長因子4(FGF−4)、線維芽細胞成長因子5(FGF−5)、線維芽細胞成長因子6(FGF−6)、線維芽細胞成長因子1(FGF−7)、線維芽細胞成長因子1(FGF−10)、Flt−3、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージ刺激因子GM−CSF)、肝細胞増殖因子HGF)、インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンβ(IFN−β)、インターフェロンγ(IFNg)、インスリン様成長因子1(IGF−1)、インスリン様成長因子2(IGF−2)、インターロイキン1(IL−1)、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン3(IL−3)、インターロイキン4(IL−4)、インターロイキン5(IL−5)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)、インターロイキン8(IL−8)、インターロイキン9(IL−9)、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン11(IL−11)、インターロイキン12(IL−12)、インターロイキン13(IL−13)、インターロイキン15(IL−15)、インターロイキン17(IL−17)、インターロイキン19(IL−19)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、マクロファージ炎症性タンパク質3a(MIP−3a)、マクロファージ炎症性タンパク質3b(MIP−3b)、神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン3(NT−3)、ニューロトロフィン4(NT−4)、血小板由来成長因子AA(PDGF−AA)、血小板由来成長因子AB(PDGF−AB)、血小板由来成長因子BB(PDGF−BB)、血小板由来成長因子CC(PDGF−CC)、血小板由来成長因子DD(PDGF−DD)、RANTES、幹細胞因子(SCF)、ストロマ細胞由来因子1(SDF−1)、トランスフォーミング増殖因子α(TGF−α)、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)、および腫瘍壊死因子α(TNF−α)、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0203

Wnt経路アゴニストの例示的な例は、GSK−3βインヒビタ、Wnt1、Wnt2、Wnt2b/13、Wnt3、Wnt3a、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a、Wnt7b、Wnt7c、Wnt8、Wnt8a、Wnt8b、Wnt8c、Wnt10a、Wnt10b、Wnt11、Wnt14、Wnt15、およびWnt16、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0204

ヘッジホッグ経路アゴニストの例示的な例は、レチノール酸ソニックヘッジホッグデザートヘッジホッグ、およびインディアンヘッジホッグ、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0205

Notch経路アゴニストの例示的な例は、Notch−1、Notch−2、Notch−3、Notch−4、Jagged 1、Jagged 2、Lunatic−Fringe、Manic−Fringe、Radical Fringe、Delta、Serrate、ならびにそれらの活性フラグメントおよび誘導体を含むが、それらには限定されない。

0206

F.キット
本発明はまた、部分的には、本明細書の別の箇所で記載されたような内毒素非含有容器と、本明細書の別の箇所で記載されたような細胞集団と、本明細書の別の箇所で記載されたような1つ以上の薬剤と、キットを使用するための取扱説明書とを備えるキットを企図する。

0207

特定の例示的な実施形態において、キットは、少なくとも1つの温度表示デバイスを備える内毒素非含有容器を備える。好適な実施形態において、容器は、本明細書の別の箇所で記載されたような、少なくとも1つの温度表示デバイスと少なくとも1つの経過時間表示デバイスとを備える。関連する実施形態において、容器は、少なくとも1つの温度表示デバイス、少なくとも1つの経過時間表示デバイス、および少なくとも1つの環境条件表示デバイスを備える。

0208

一実施形態において、キットは、造血幹細胞集団と、ジメチルスルホキシド(DMSO)で供給される16,16ジメチルPGE2とを含む。好適には、DMSO中の16,16ジメチルPGE2は、テフロン(登録商標)被覆の栓を有する2mlの小瓶の中に供給され、小瓶内にはエアオーバレイが存在する。

0209

特定の実施形態において、キットは、約1×10−4M〜約1M、約1×10−3M〜約1M、約1×10−2M〜約1M、約1×10−3M〜約1M、約1×10−4M〜約1×10−2M、約1×10−4M〜約1×10−3M、約1×10−3M〜約1×10−2Mの濃度、または間にある任意の最終濃度範囲でDMSO中にPGE2を含む。

0210

別の特定の実施形態において、キットは、約1×10−4M、約1×10−3M、約1×10−2M、約1Mの濃度、または間にある任意の最終温度でDMSO中にPGE2を含む。

0211

好適な実施形態において、キットは、約10mM〜約1Mの濃度でDMSO中にPGE2を含む。ある好適な実施形態において、キットは、10mM、100mM、または1Mの濃度でDMSO中にPGE2を含む。一実施形態において、キットは、約10mMの濃度でDMSO中にPGE2を含む。

0212

G.細胞治療
本発明は、本明細書において開示されるような容器が、エキソビボまたはインビトロなどで、細胞および細胞の副産物を培養、取扱、操作、貯蔵、分析、インキュベート、投与、ならびに定着、支持、採取、および使用する、連続的または不連続的な複数の段階に適することを企図する。本発明の容器中の細胞は、細胞の成長もしくは増殖を補助するように、または細胞の活性または特性を変えるように処置されることが出来る。一部の実施形態において、細胞集団は、細胞の生存、増殖、移植、またはホーミングを向上させるために、温度および経過時間の表示デバイスを有する、本発明の容器中で処置される。

0213

企図される容器の特定の利点は、最初の細胞収集および細胞培養段階から、細胞または副産物を患者に投与する段階まで1つの容器を使用することが出来ることである。特定の実施形態において、細胞が個体から収集または単離され、本明細書に記載されるような容器に移されると、その細胞は、個体への投与前に別の容器には移されない。本発明の容器は、このようにして、細胞の生存可能性を低下させ得る、細胞を取り扱ったり処理したりする段階を減らす。

0214

特定の実施形態において、容器は閉鎖細胞加工処理系と組み合わせて使用される。一部の実施形態において、本発明の容器は、閉鎖細胞加工処理系における一構成要素である。所望により、本発明の「閉鎖」または取外し可能容器内における、処置、遠心分離、インキュベーション、培地添加、細胞選択、細胞洗浄、ならびに最終的な充填および仕上げなどの1つ以上の取り扱い段階が自動化されてもよく、このことは、細胞培養操作の品質や再現性を向上させ得る。

0215

様々な実施形態において、本発明の容器は、エキソビボまたはインビトロの細胞治療のために細胞を調製するのに使用される。一部の実施形態において、細胞は、移植や他の治療、特に、血液病および腫瘍のために調製される。エキソビボ法やインビトロ法が有用である。なぜならば、かなりの数の自己移植ドナー移植に含まれる所望の細胞集団は不充分だからである。同様に、個体は多くの場合、組織適合性ドナーを見つけることが出来ず、移植のための細胞集団を拡大させるための方法を改善する必要があることを際立たせている。

0216

一実施形態において、本発明は、細胞治療が必要な個体へ投与するために細胞集団を調製する方法を提供し、その方法は、培養される細胞集団を提供すること、本明細書の別の箇所で記載されたような内毒素非含有容器中で細胞集団を培養すること、個体へ投与するために細胞を調製するのに充分な条件の下で、本明細書の別の箇所で記載されたように、容器中で1つ以上の薬剤と細胞集団を接触させること、および調製された細胞集団を個体に投与することを包含する。

0217

好適な一実施形態において、本明細書において企図されるエキソビボ細胞治療法は、本明細書で記載されたような内毒素非含有容器中で実行される。特定の実施形態において、容器は、閉鎖細胞加工処理系であるか、閉鎖細胞加工処理系と組み合わせて使用されるか、または閉鎖細胞加工処理系の一成要素である。

0218

細胞治療を必要とする個体の例示的な例は、骨髄を提供した骨髄ドナー、骨髄をまだ提供していない骨髄ドナー、骨髄ドナーの移植片のレシピエント、環境ストレスの下の造血始原細胞を有する個体、貧血を有する個体、正常な対象と比較して免疫細胞機能の程度が低下した個体、または免疫系の欠陥を有する個体を含むが、それらには限定されない。

0219

細胞治療を必要とする個体の他の例示的な例は、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性非リンパ芽球性白血病、または前白血病を有する個体を含む。

0220

例示的な投与方法は、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内の注射および注入からなる群より選択される非経口投与を含む。

0221

一実施形態において、造血細胞の集団が、それを必要とする個体への投与のために、本発明の容器内で調製される。本発明の容器を使用して、細胞集団は、収集され、温度および時間表示デバイスを使用して、所望の温度と時間で正確に処置され、容器から薬物試薬を除去するために洗浄され、そして、同じ容器から投与されてもよい。造血幹細胞を含む細胞集団は、骨髄、末梢血、臍帯血、または胎盤から取得される。細胞の異種混合物は、本明細書の別の箇所に記載されたような、温度表示デバイスと経過時間表示デバイスとを備える容器に収集されるか、またはその容器に移され、適切な増殖培地が提供される。細胞集団は、容器内で、16,16−ジメチルPGE2の最終濃度が10μMで、DMSO中に16,16−ジメチルPGE2を含む医薬組成物と接触させられる。細胞は、約4℃のインキュベーション温度で(例えば、氷浴で)、あるいはほぼ室温(約22℃)またはほぼ体温(約37℃)で、約10分から約1時間のインキュベーション期間、好適には、約1時間の間、容器内でインキュベートされる。温度インジケータは、容器の内容物の温度を表示するための信号を提供し、経過時間インジケータは、容器の内容物が所望のインキュベーション温度(すなわち、約4℃、22℃、または37℃)にさらされた時に作動され、インキュベーション温度におけるインキュベーション期間(すなわち、約10分、約15分、約1時間)が経過した時を表示する。インキュベーションの後、細胞培養培地は交換され、細胞を含む容器は体温まで温められる。適切な温度に到達すると、容器上の温度インジケータは、細胞が個体に投与される準備が出来たという信号を生成する。

0222

所望の温度または温度範囲で所定の期間さらされたことを表示する、本明細書に記載されたような、温度インジケータと経過時間インジケータとを有する、本発明の容器の使用が、処置時間と温度とを正確に制御することを可能にする。単一の容器中で細胞を処置し、容器から薬物物質を除去するために容器内の細胞を洗浄することにより、細胞を取り扱い処理する有害な余分な段階が減らされ、さらに、細胞の処置に関する臨床プロトコルが、適切な温度で適切な期間、適切に行われたことが保証される。

0223

上に記載された様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされることが出来る。本明細書で言及され、および/または出願データシートで列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献の全てについて、出典明示により援用する。またさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願および刊行物概念を利用するために必要である場合には、実施形態の局面は改変することが出来る。

0224

これらの変更や他の変更が、上記の詳細な記載を鑑みて実施形態に対して行われることが出来る。概して、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、本明細書や特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定すると考えられるべきではなく、かかる特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に考えられる全ての実施形態を含むと考えられるべきである。従って、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。

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