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技術 石灰化物質を減少させた体内に移植するためのバイオプロテーゼを得るための方法。

出願人 シュッスレール,オリヴィエ
発明者 シュッスレール,オリヴィエ
出願日 2011年1月14日 (9年1ヶ月経過) 出願番号 2012-533666
公開日 2013年6月27日 (6年7ヶ月経過) 公開番号 2013-526889
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード クライオジェニック 固定圧力 実地形態 フリーダム 適合システム コック弁 密閉システム 耐久年数
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課題・解決手段

この発明は、動物組織由来する物質を含む、患者移植可能医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、前記患者の体内移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程を含む、前記方法に関連している。

概要

背景

体内移植するためのバイオプロテーゼは何年も前から知られている。それは主に、動物組織由来するプロテーゼで構成されており、通常は血管や動脈管あるいは心臓弁の、組織機能不全を克服するために、患者の体内に移植されるものである。
心臓弁バイオプロテーゼに於いては、僧帽弁大動脈弁肺動脈弁三尖弁、あるいは側膜修復インプラントが特に知られている。
血管バイオプロテーゼに於いては、大動脈導管あるいはの導管が特に知られており、他のバイオプロテーゼに於いては、足首や肩の「人工靭帯なども、知られている。

体内に移植するためのバイオプロテーゼは、主にウシブタヒツジの組織から、またはカンガルーアザラシラクダウマなどの組織からも作られる。心臓弁自体、血管、皮膚、硬膜心膜、靭帯、消化器粘膜などの動物組織を化学固定したものが、広く使用されている。

体内に移植するためのバイオプロテーゼは、少なくとも40年前から正常にヒトに使用されている。特にバイオプロテーゼは、機械的プロテーゼに比べて、多くの利点があり、とりわけ、バイオプロテーゼでは、機械的プロテーゼで観察されるような血栓症リスクが発生しない。従って、バイオプロテーゼの使用は、快適な治療に大きく貢献しており、機械的プロテーゼと違って、出血の原因となる抗凝固剤を使用しなくてよい。また移植手術の間、バイオプロテーゼの作動能率は徐々に減るかもしれないが、機械的プロテーゼのような突然の破裂がなく、患者の機能障害をかなり制限することができる。そして、バイオプロテーゼ移植のための非侵襲的外科技術が、特に心臓弁交換の際に今日可能となった。

上記の理由から、バイオプロテーゼは、特に心臓や血管の機能障害を治療するために、現在最も頻繁に使用されるプロテーゼである。

バイオプロテーゼは、若い患者、妊婦高齢者の患者に対する、最も一般的な処方である。

しかし、バイオプロテーゼの主な欠点は寿命が短いことであり、患者の体内で耐久年数は15年以下である。大動脈弁バイオプロテーゼの平均寿命は12年から14年である。

バイオプロテーゼの障害の主な原因は、石灰化の進行に伴う退化で、バイオプロテーゼ組織の厚さを増加させて機械的特性を損ない、正常機能を狂わせて裂け目から破裂する。(Tyers, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S464-468; discussion S468-469 ; Bortolotti, et al. (1991). J Card Surg 6, 638-643 ; Grunkemeier, et al. (1995) J Heart Valve Dis 4, 49-55 ; Schoen, et al. (1984) Cardiol Clin 2, 717-739。)。

その寿命の短さから、バイオプロテーゼは原則として50以上の患者に移植されており、小児の移植には適さない。バイオプロテーゼは70歳以上の患者に適する(上山ら(2002)。人工臓器26、105-1062)一方、70歳未満の患者には、余命がバイオプロテーゼの寿命よりも長い場合、バイオプロテーゼ移植の使用は、リスクがより高くなる(Schoen, et al. (1999) Founder's Award, 25th Annual Meeting of the Society for Biomaterials, perspectives. Providence,RI, April 28-May 2, 1999.. J Biomed Mater Res 47, 439-465)。特に、若い患者や小児の移植ではリスクが高まり、バイオプロテーゼの損傷の進行が特に早い。(Williams, et al. (1982. J Thorac Cardiovasc Surg 84, 446-450 ; Rocchini et al. (1981)Circulation 64, II162-171)。新生児の移植では2年未満で障害が出る。残念ながら、小児に適する移植は現在のところ存在しない。

バイオプロテーゼの石灰化に関するその他の要因は、まだ全て確立されていないが、関連する要因は次の通りである:(i)患者の移植時の年齢(Bortolotti, et al. (1991). J Card Surg 6, 638-643 ; Jamieson, et al. (1988). Ann Thorac Surg 46, 155-162)、(ii)代謝の問題(例えば、高カルシウム血症甲状腺機能亢進状態、糖尿病パジェット病など)、カルシウム経口投与慢性腎不全(Schoen, et al. (1988) J Biomed Mater Res 22, 11-36)、(iii)食事要因、(iv)感染の発現、(V)挿入時の組織の脱水、(vi) 移植または大動脈輪狭窄による歪みに起因する機械的ストレス、(vii)移植部位の位置(大動脈または僧帽弁)(Jamieson, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S235-240)(心臓弛緩時の拡張期動脈ベルでS状の閉鎖がおこる一方で、心室収縮時の機械的ストレスと収縮

血圧状態が過剰にかかり、僧帽弁の移植位置が悪くなる)、(Viii)感染、(IX)慢性的な炎症(石灰化が、体内の炎症すべての原因となる(結核珪肺などがその例 )、(X)妊娠(Jamieson, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S282-286; discussion S287)、(Xi)子供の成長過程(Silver, et al. (1980) Am J Cardiol 45, 685-689)、および(Xii)初期の非最適な抗凝固

若年層や小児のリン酸石灰代謝は、高齢患者よりも進行が早く、バイオプロテーゼの石灰化が加速する原因となる。しかし、シミオネッスら(Simionescu, et al. (2004) Expert Opin Biol Ther 4, 1971-1985)は、成長思春期に沿った小児のバイオプロテーゼの石灰化に関連した多数の科学実験分析を行い、それによると、バイオプロテーゼの機能障害は成長過程前後の同一方法で起こり、これは単純なリン酸石灰代謝のような他の機序関与する可能性があることを示唆している。
バイオプロテーゼの短い寿命に関する欠点を打開するために、他の技術が使用されている。

移植中のバイオプロテーゼの歪みが起こらないように、バイオプロテーゼの固定組織から受けた機械的ストレスを特に低減し、移植技術を改善する試みがなされている。

他の技術では、バイオプロテーゼの機械的および/または化学的性質を改善するために、特に開始からの動物組織固定の様々な治療を完成させた。また、グルタルアルデヒドによる固定の従来技術を改善するために提案された技術として、例えば、アルコール/トゥイーン/ホルムアルデヒドの混合物を含む溶液と固定後の技術が、殺菌手順として提案された(Carpentier, et al. (1984)Circulation)また、変性剤の入っていない界面活性剤によるグルタルアルデヒド固定組織の治療が提案された(米国特許出願2004/0093674)。最近では、グルタルアルデヒド固定による治療を組み合わせた技術や、界面活性剤あるいは変性剤および熱による理学療法によるアジュバント療法が、固定の工程で開発された(米国特許出願2006/0217805、2005/0071926、2004/0030405、2003/0226208)。

バイオプロテーゼの石灰化を防ぐために、グルタルアルデヒド以外の架橋剤を用いた治療も(Ogle, et al. (2003) Ann Thorac Surg 75, 1267-1273; Chen, (1994)Circulation 90, 323-329; Vyavahare et al. (1997) Circulation 95, 479-488 ; Clark, et al. (2005) Ann Thorac Surg 79, 897-904)開発された。

患者の身体的な機械的ストレスを減らすために、改良されたジオメトリでバイオプロテーゼを取得するための技術も施行された。また、機械的ストレスの勾配を制限することを目的に、心臓弁バイオプロテーゼのための「ステント」なしのバイオプロテーゼが開発された。(Hopkins, (2006)Circulation 114, 261-264 ; Schoen, et al. (1999) Founder's Award, 25th Annual Meeting of the Society for Biomaterials, perspectives. Providence,RI, April 28-May 2, 1999. J Biomed Mater Res 47, 439-46)

上記の議論は、バイオプロテーゼ組織の石灰化を減らすか、または遅らせる技術を含む多数の技術が、バイオプロテーゼの寿命を向上させるために開発されているという事実を示唆している。

しかしそれでもなお、身体内での寿命を増加させるために、特に若い患者に移植するためのバイオプロテーゼとして、石灰化を防いだバイオプロテーゼの、その可用性のための最先端技術を開発する、という課題が残されている。

概要

この発明は、動物組織に由来する物質を含む、患者に移植可能医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、前記患者の体内に移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程を含む、前記方法に関連している。

目的

本発明では、患者の体内に移植されるときに石灰質を減少させ、長寿命の体内に移植するためのバイオプロテーゼを取得するための新しい方法を提供する

効果

実績

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請求項1

動物組織由来する物質を含む、患者移植可能医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、前記患者の体内移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程を含む、前記方法。

請求項2

動物組織に由来する物質を含む、患者に移植可能な医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、以下の工程:a)バイオプロテーゼが体内に移植される患者のABO/ABH式血液型を決定する工程、b)1つのバイオプロテーゼの候補、または複数のバイオプロテーゼの候補のABO/ABH式血液型を決定する工程、およびc)前記患者の体内に移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程を含み、ここで工程a)および工程b)の実行順序は問わない、前記方法。

請求項3

動物組織に由来する物質を含む、患者に移植可能な医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、以下の工程:a)ABO/ABH式血液型が既知の、複数のバイオプロテーゼを提供する工程、およびb)前記患者の体内に移植するための少なくとも1つのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程、を含む、前記方法。

請求項4

バイオプロテーゼに含まれる動物組織に由来する物質が、哺乳動物、好ましくはブタウシヒツジカンガルーアザラシラクダおよびウマから選択される哺乳動物に由来する物質から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

バイオプロテーゼが、心臓弁型バイオプロテーゼ、動脈バイオプロテーゼ、血管バイオプロテーゼ、パッチまたは組織バイオプロテーゼ、置換または再生組織から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

バイオプロテーゼが、僧帽弁大動脈弁肺動脈弁および三尖弁から選択される心臓弁からなる、請求項5に記載の方法。

請求項7

請求項2の工程c)または請求項3の工程b)におけるバイオプロテーゼの選択が、以下の適合性ルール:−ABO/ABH血液型がA型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、AまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、−ABO/ABH血液型がO型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、H型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、−ABO/ABH血液型がB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、B(ヒト)またはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、−ABO/ABH血液型がAB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、A、BまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、および、−すべての患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が検出されない場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択する、に従って実行される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

ABO/ABH式血液型が検出されないバイオプロテーゼが、(i)遺伝子改変動物を含む、ABO/ABH式血液型の一部の抗原発現しない動物に由来する物質を含むバイオプロテーゼ、および(ii)1つまたは複数の化学的酵素的生物学的処理または他の処理を受け、ABO/ABH式血液型の抗原の発現が変化したバイオプロテーゼから選択される、請求項7に記載の方法。

請求項9

−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのルイス式血液型が、決定されているか、知られていること、および−ルイス式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること、をさらに特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのRh式血液型が、決定されているか、知られていること、および−Rh式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること、をさらに特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、体内移植するためのバイオプロテーゼの分野に関する。

背景技術

0002

体内に移植するためのバイオプロテーゼは何年も前から知られている。それは主に、動物組織由来するプロテーゼで構成されており、通常は血管や動脈管あるいは心臓弁の、組織機能不全を克服するために、患者の体内に移植されるものである。
心臓弁バイオプロテーゼに於いては、僧帽弁大動脈弁肺動脈弁三尖弁、あるいは側膜修復インプラントが特に知られている。
血管バイオプロテーゼに於いては、大動脈導管あるいはの導管が特に知られており、他のバイオプロテーゼに於いては、足首や肩の「人工靭帯なども、知られている。

0003

体内に移植するためのバイオプロテーゼは、主にウシブタヒツジの組織から、またはカンガルーアザラシラクダウマなどの組織からも作られる。心臓弁自体、血管、皮膚、硬膜心膜、靭帯、消化器粘膜などの動物組織を化学固定したものが、広く使用されている。

0004

体内に移植するためのバイオプロテーゼは、少なくとも40年前から正常にヒトに使用されている。特にバイオプロテーゼは、機械的プロテーゼに比べて、多くの利点があり、とりわけ、バイオプロテーゼでは、機械的プロテーゼで観察されるような血栓症リスクが発生しない。従って、バイオプロテーゼの使用は、快適な治療に大きく貢献しており、機械的プロテーゼと違って、出血の原因となる抗凝固剤を使用しなくてよい。また移植手術の間、バイオプロテーゼの作動能率は徐々に減るかもしれないが、機械的プロテーゼのような突然の破裂がなく、患者の機能障害をかなり制限することができる。そして、バイオプロテーゼ移植のための非侵襲的外科技術が、特に心臓弁交換の際に今日可能となった。

0005

上記の理由から、バイオプロテーゼは、特に心臓や血管の機能障害を治療するために、現在最も頻繁に使用されるプロテーゼである。

0006

バイオプロテーゼは、若い患者、妊婦高齢者の患者に対する、最も一般的な処方である。

0007

しかし、バイオプロテーゼの主な欠点は寿命が短いことであり、患者の体内で耐久年数は15年以下である。大動脈弁バイオプロテーゼの平均寿命は12年から14年である。

0008

バイオプロテーゼの障害の主な原因は、石灰化の進行に伴う退化で、バイオプロテーゼ組織の厚さを増加させて機械的特性を損ない、正常機能を狂わせて裂け目から破裂する。(Tyers, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S464-468; discussion S468-469 ; Bortolotti, et al. (1991). J Card Surg 6, 638-643 ; Grunkemeier, et al. (1995) J Heart Valve Dis 4, 49-55 ; Schoen, et al. (1984) Cardiol Clin 2, 717-739。)。

0009

その寿命の短さから、バイオプロテーゼは原則として50以上の患者に移植されており、小児の移植には適さない。バイオプロテーゼは70歳以上の患者に適する(上山ら(2002)。人工臓器26、105-1062)一方、70歳未満の患者には、余命がバイオプロテーゼの寿命よりも長い場合、バイオプロテーゼ移植の使用は、リスクがより高くなる(Schoen, et al. (1999) Founder's Award, 25th Annual Meeting of the Society for Biomaterials, perspectives. Providence,RI, April 28-May 2, 1999.. J Biomed Mater Res 47, 439-465)。特に、若い患者や小児の移植ではリスクが高まり、バイオプロテーゼの損傷の進行が特に早い。(Williams, et al. (1982. J Thorac Cardiovasc Surg 84, 446-450 ; Rocchini et al. (1981)Circulation 64, II162-171)。新生児の移植では2年未満で障害が出る。残念ながら、小児に適する移植は現在のところ存在しない。

0010

バイオプロテーゼの石灰化に関するその他の要因は、まだ全て確立されていないが、関連する要因は次の通りである:(i)患者の移植時の年齢(Bortolotti, et al. (1991). J Card Surg 6, 638-643 ; Jamieson, et al. (1988). Ann Thorac Surg 46, 155-162)、(ii)代謝の問題(例えば、高カルシウム血症甲状腺機能亢進状態、糖尿病パジェット病など)、カルシウム経口投与慢性腎不全(Schoen, et al. (1988) J Biomed Mater Res 22, 11-36)、(iii)食事要因、(iv)感染の発現、(V)挿入時の組織の脱水、(vi) 移植または大動脈輪狭窄による歪みに起因する機械的ストレス、(vii)移植部位の位置(大動脈または僧帽弁)(Jamieson, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S235-240)(心臓弛緩時の拡張期動脈ベルでS状の閉鎖がおこる一方で、心室収縮時の機械的ストレスと収縮

0011

血圧状態が過剰にかかり、僧帽弁の移植位置が悪くなる)、(Viii)感染、(IX)慢性的な炎症(石灰化が、体内の炎症すべての原因となる(結核珪肺などがその例 )、(X)妊娠(Jamieson, et al. (1995) Ann Thorac Surg 60, S282-286; discussion S287)、(Xi)子供の成長過程(Silver, et al. (1980) Am J Cardiol 45, 685-689)、および(Xii)初期の非最適な抗凝固

0012

若年層や小児のリン酸石灰代謝は、高齢患者よりも進行が早く、バイオプロテーゼの石灰化が加速する原因となる。しかし、シミオネッスら(Simionescu, et al. (2004) Expert Opin Biol Ther 4, 1971-1985)は、成長思春期に沿った小児のバイオプロテーゼの石灰化に関連した多数の科学実験分析を行い、それによると、バイオプロテーゼの機能障害は成長過程前後の同一方法で起こり、これは単純なリン酸石灰代謝のような他の機序関与する可能性があることを示唆している。
バイオプロテーゼの短い寿命に関する欠点を打開するために、他の技術が使用されている。

0013

移植中のバイオプロテーゼの歪みが起こらないように、バイオプロテーゼの固定組織から受けた機械的ストレスを特に低減し、移植技術を改善する試みがなされている。

0014

他の技術では、バイオプロテーゼの機械的および/または化学的性質を改善するために、特に開始からの動物組織固定の様々な治療を完成させた。また、グルタルアルデヒドによる固定の従来技術を改善するために提案された技術として、例えば、アルコール/トゥイーン/ホルムアルデヒドの混合物を含む溶液と固定後の技術が、殺菌手順として提案された(Carpentier, et al. (1984)Circulation)また、変性剤の入っていない界面活性剤によるグルタルアルデヒド固定組織の治療が提案された(米国特許出願2004/0093674)。最近では、グルタルアルデヒド固定による治療を組み合わせた技術や、界面活性剤あるいは変性剤および熱による理学療法によるアジュバント療法が、固定の工程で開発された(米国特許出願2006/0217805、2005/0071926、2004/0030405、2003/0226208)。

0015

バイオプロテーゼの石灰化を防ぐために、グルタルアルデヒド以外の架橋剤を用いた治療も(Ogle, et al. (2003) Ann Thorac Surg 75, 1267-1273; Chen, (1994)Circulation 90, 323-329; Vyavahare et al. (1997) Circulation 95, 479-488 ; Clark, et al. (2005) Ann Thorac Surg 79, 897-904)開発された。

0016

患者の身体的な機械的ストレスを減らすために、改良されたジオメトリでバイオプロテーゼを取得するための技術も施行された。また、機械的ストレスの勾配を制限することを目的に、心臓弁バイオプロテーゼのための「ステント」なしのバイオプロテーゼが開発された。(Hopkins, (2006)Circulation 114, 261-264 ; Schoen, et al. (1999) Founder's Award, 25th Annual Meeting of the Society for Biomaterials, perspectives. Providence,RI, April 28-May 2, 1999. J Biomed Mater Res 47, 439-46)

0017

上記の議論は、バイオプロテーゼ組織の石灰化を減らすか、または遅らせる技術を含む多数の技術が、バイオプロテーゼの寿命を向上させるために開発されているという事実を示唆している。

0018

しかしそれでもなお、身体内での寿命を増加させるために、特に若い患者に移植するためのバイオプロテーゼとして、石灰化を防いだバイオプロテーゼの、その可用性のための最先端技術を開発する、という課題が残されている。

0019

本発明は、動物組織に由来する物質を含む、患者に移植可能医療用バイオプロテーゼを得る方法であって、前記患者の体内に移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程を含む、前記方法に関する。

0020

本発明はまた、動物に由来する物質を含み、次の工程を含む、患者への体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得る方法に関する。

0021

a)バイオプロテーゼが体内に移植される患者のABO/ABH式血液型を決定する工程、
b)1つのバイオプロテーゼの候補、または複数のバイオプロテーゼの候補のABO/ABH式血液型を決定する工程、
および
c)前記患者の体内に移植するためのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程
を含み、ここで工程a)および工程b)の実行順序は問わない、前記方法。
本発明はまた、動物に由来する物質を含み、次の工程を含む、患者への体内に移植するためのバイオプロテーゼを得る方法に関する。
a)ABO/ABH式血液型が既知の、バイオプロテーゼ数種が提示される工程、および
b)(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、数種のうち、少なくとも1つのバイオプロテーゼが積極的に選択される工程

0022

一般に、上記で定義されたような方法により得られたバイオプロテーゼは、前記患者の体内での石灰質を減少させる。
バイオプロテーゼの前記の実施形態では、バイオプロテーゼに含まれている動物組織からの物質は、哺乳動物の、特にブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、アザラシ、カンガルーから選択される物質であることが好ましい。
前記のバイオプロテーゼは、特に心臓弁、ステント弁、弁を含む心臓組織、心膜パッチ心室拘束システム冠状動脈グラフト、ステント付きまたはステントなしの脈管人工装具中心静脈シャントハイブリッド人工血管または弁膜リングなし、消化管、皮膚、膀胱血管導管、導管、創傷組織のような軟部組織、 IVCフィルター血液透析へのアクセス緑内障のための排水装置気管内-気管支チューブまたはステント、陰茎インプラント、整形外科用インプラント歯科インプラント顎顔面復元装置人工腱、靭帯プロテーゼ、神経再生チューブ、パッチ、再構成組織活性剤給送器具(特許出願PCT/FR2008000785に記載)、動脈バイオプロテーゼ、血管バイオプロテーゼ、肺バイオプロテーゼ、組織交換または再生の際に選択される。

0023

前記のバイオプロテーゼは、特に僧帽弁、大動脈、肺動脈弁、三尖弁から選択される心臓弁からなる。

0024

本発明に係る医療バイオプロテーゼを得るための方法における、好ましい実施形態として、前記の方法は、バイオプロテーゼの選択が次の適合性の規則に従って行われることで特徴づけられる。

0025

−ABO/ABH血液型がA型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、AまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がO型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、H型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、B(ヒト)またはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がAB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、A、BまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
および、
−すべての患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が検出されない場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択する、

0026

ある実施形態の中で、前記の方法が次のように特徴づけられる。
−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのRh式血液型が、決定されているか、知られていること、
および
−Rh式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること、

0027

その他の実施形態で、前記の方法が次のように特徴づけられる、
−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのルイス式血液型が、決定されているか、知られていること、
および
−ルイス式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること、

0028

ルイス式血液型で、A型と同じ選択基準で、lex-とley-型のバイオプロテーゼを割り当てることができる。
- H型と同じ選択基準は、lex-とley+-型のバイオプロテーゼを割り当てることができる。
-I型(A-/H-/I+)と同じ選択基準は、lex+とley-型のバイオプロテーゼを割り当てることができる。

0029

ある実施形態では、I型(A-/H-/I+)バイオプロテーゼなどのABH型のバイオプロテーゼを体系的に削除することにより、負の選択に進むことができる。

0030

発明の詳細説明
本発明では、患者の体内に移植されるときに石灰質を減少させ、長寿命の体内に移植するためのバイオプロテーゼを取得するための新しい方法を提供する。

0031

本発明により、移植手術前に移植を受ける患者がバイオプロテーゼと適合すれば、体内に移植するためのバイオプロテーゼの石灰化現象を減少または遅らせることができることが明らかになった。

0032

より具体的には、前記の患者の体内に移植されたバイオプロテーゼが、ABO/ABH式血液型によって選択され、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型と、前記の患者のABO/ABH式血液型が適合していれば、石灰化現象を減少させることができる、ということが、本発明により明らかになった。

0033

特に、生体内移植後に、移植された哺乳類のABO/ABH式血液型と適合した1番目のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、見た目が1番目とそっくりだが、移植された哺乳動物のABO/ABH式血液型が適合しない2番目のバイオプロテーゼよりも、カルシウム含量が1/5程度であった、ということが、例から明らかになった。

0034

バイオプロテーゼ移植を受けた920人の患者を対象に行われた多変量統計解析から、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型と患者のABO/ABH式血液型との適合性が、生体内埋め込み式バイオプロテーゼの寿命に関する主な予測因子であった、ということが例から明らかになった。特に、前記の多変量統計解析から、移植バイオプロテーゼの型は患者の体内での寿命の予測因子とは無関係であることが判明した。

0035

また、バイオプロテーゼ移植を受けた920人の患者の中で、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、患者のABO/ABH式血液型と適合している可能性が高い患者のバイオプロテーゼの寿命は、その他のABO/ABH式血液型のバイオプロテーゼよりも2.33歳以上長い、ということが例から明らかになった。

0036

また、バイオプロテーゼ移植を受けた920人の患者の中で、移植されたバイオプロテーゼが16年以上耐久している患者のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、その患者のABO/ABH式血液型と適合している可能性が高い、ということが明らかになった。

0037

また、移植されたバイオプロテーゼと患者のABO/ABH式血液型が適合していることで、移植バイオプロテーゼの石灰化を減少または遅延できることが明らかになった。それゆえ、例に示される多変量統計研究で、患者のABO/ABH式血液型と適合しないバイオプロテーゼを移植された患者に、石灰化バイオプロテーゼがより多く見つかった。

0038

具体的に、移植されたバイオプロテーゼが16年以上耐久している患者の中で、全ての患者のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、その患者のABO/ABH式血液型と適合している。特に、A型のバイオプロテーゼ移植をうけた患者は、その患者の血液型もA型であった。

0039

患者の体内に移植されたバイオプロテーゼの寿命の延命は、移植を受ける患者と一致するABO/ABH式血液型のバイオプロテーゼを移植前に選ぶことで得られる、ということが 前記に記載された事項から判明した。

0040

出願人の知識の範囲では、カルシウム代謝免疫機構生理学的関係は全く文献に示されておらず、この結果はさらに驚くべきことである。時間の経過とともに発生するバイオプロテーゼの機能不全が、特に機能不全が起こる前の移植期間によって証明され、バイオプロテーゼ移植から7、8年経過して発生し、免疫抑制のための治療を受けていない患者のための早熟期の血管臓器移植片拒絶反応のいずれの機序にも似ていないことが明らかになった。

0041

本発明はまた、(i)バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)患者のABO/ABH式血液型に適合性があるとき、動物に由来する物質を含み、バイオテーゼが積極的に患者の移植に選択される工程を含む、患者への体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得る方法に関する。

0042

上記の方法は、本詳細において「一番目の方法」と呼ばれる。
本発明はまた、動物に由来する物質を含み、次の工程を含む、患者への体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得る方法に関する。
a)バイオプロテーゼが移植される体の中で、患者のABO/ABH式血液型を決定する工程
b)1つのバイオプロテーゼ、またはいくつかのバイオプロテーゼの候補の中でのABO/ABH式血液型を決定する工程、および
c)(i)バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)患者のABO/ABH式血液型に適合性があるとき、バイオテーゼが積極的に患者の移植に選択される工程

0043

ここで工程a)および工程b)の実行順序は問わない。
このようにして、移植される必要のある患者の体内で、石灰化が減少したバイオプロテーゼが得られた。

0044

上記の方法は、本詳細において「二番目の方法」と呼ばれる。
本発明はまた、動物に由来する物質を含み、次の工程を含む、患者への体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得る方法に関する。
a)ABO/ABH式血液型が既知の、複数のバイオプロテーゼを提供する工程、
および
b)前記患者の体内に移植するための少なくとも1つのバイオプロテーゼを、(i)前記バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記患者のABO/ABH式血液型に適合性がある場合に、積極的に選択する工程、
を含む、前記方法。

0045

このようにして、移植された患者の体内にあるバイオプロテーゼの石灰化が減少された。
上記の方法は、本詳細において「三番目の方法」と呼ばれる。

0046

一般的に、上記のいずれかの方法によって得られたバイオプロテーゼは、移植される患者の体内で、石灰化が減少した。

0047

上記の方法を総称して、本詳細において「方法」または、「方法群」と呼ばれる。当分野の技術者は、上記の一番目、二番目および三番目の方法は、バイオプロテーゼを取得するための一般的な方法の選択肢から構成されることを理解している。

0048

「体内に移植するための医療用バイオプロテーゼ」、「体内に移植するためのバイオプロテーゼ」とは、一部または全部が動物組織でできており、その動物組織は必要に応じて適切な物理的、化学的または機械的特性を持たせるため、化学的・生物学的または物理学的に処理された、発明による人体または動物移植用バイオプロテーゼを意味する。

0049

バイオプロテーゼは、特に心臓バイオプロテーゼとして使用され、左房室弁、大動脈弁、肺動脈弁、三尖弁、僧帽弁あるいは側膜修復インプラントに使用することができる。

0050

バイオプロテーゼはまた、血管バイオプロテーゼとしても使用され、特に大動脈管路または肺導管にも使用することができる。

0051

バイオプロテーゼはまた、人工靭帯としても使用され、膝・足首・肩の人工靭帯、ステントつきまたはステントなしの弁膜、弁尖を含む心臓組織、心膜パッチ、心室密閉システム、冠状動脈グラフト、ステントつきまたはステントなしの人工血管、中心静脈シャント、シャント、ハイブリッドまたは非ハイブリッド人工血管、弁膜リング、消化管、皮膚、膀胱、血管導管、導管または創傷組織などの軟組織、IVCフィルター、血液透析へのアクセス、緑内障のための排水装置、気管内-気管支チューブまたはステント、陰茎インプラント、整形外科用インプラント、歯科インプラント、顎顔面復元装置、人工腱、靭帯プロテーゼ、神経再生チューブ、パッチ、再構成組織、活性剤給送器具(特許出願PCT/FR2008000785に記載)に使用することができる。

0052

本発明での取得方法で使用できる様々な種類のバイオプロテーゼは、特に開示される中でも最先端の資料を参照し、本詳細の後半で説明する。

0053

動物の組織から得られる「物質」は、バイオプロテーゼの種類によって異なる。前記の「物質」は、特に動物組織自体を含み、心臓組織、血管組織、皮膚、靭帯、腱や消化器系粘膜下組織を含む。心臓組織とは、心臓弁と頭頂心臓組織を意味する。血管組織とは、導管、静脈管動脈管路を含む静脈組織動脈組織を意味する。

0054

体内に移植するためのバイオプロテーゼの中には、動物組織からの「物質」に、コラーゲンなどの一つまたは複数の細胞外マトリックスの1つまたは複数の成分が含まれる。

0055

動物から採取される前記の物質は、バイオプロテーゼの種類によってかなり違ってくることがあるが、一般的には、哺乳動物組織からの物質が使用される。殆どの場合、ブタ、ウシ、ヒツジおよびウマの哺乳動物から選ばれた組織の物質が使用される。最も一般的なバイオプロテーゼ、特に心臓バイオプロテーゼは、ブタ種およびウシ亜科、好ましくはブタおよびウシの組織から作られる。

0056

従って、本発明による体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための方法で、バイオプロテーゼに含まれている動物組織からの物質は哺乳動物から採取され、好ましくはブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタの哺乳動物から選択して採取される。

0057

「患者」とは、ヒトまたはヒト以外のイヌネコ、ウマ等を含む哺乳動物を意味する。

0058

「ABO/ABH式血液型」とは、ヒトや特にブタなどの動物の「ABO」と「ABH」の血液型区分と、 特にブタなどの動物の「ABH」血液型区分を意味する。本詳細で後述するが、ABO/ABH血液型の抗原は、赤血球だけでなく殆どの生体組織で発現する。またABO/ABH血液型の抗原は、分泌することができるので、体内を自由に循環し、身体の物質や細胞膜上によく吸着する。組織のABO/ABH血液型は、通常、A、B、ABとO型の4種類のうちのいずれかに属する。後述されるように、他の血液型を持つヒトや動物もあり、統計的には少数派で、ボンベイ型と呼ばれる。

0059

患者の血液型を決定するための技術として、ABO/ABH式血液型がよく知られている。例えば、血清学検査では、患者の抗Aおよび抗B抗体の有無を決定するために使用される。決定方法は以下の通り。

0060

- A型を有する個人において、抗B抗体の存在と、抗A抗体の非存在が決定される。
-B型を有する個人において、抗A抗体の存在と、抗B抗体の非存在が決定される。
-AB型を有する個人において、抗A抗体と抗B抗体の非存在が決定される。
-O型を有する個人において、抗A抗体と抗B抗体の存在が決定される。

0061

各個人のABO/ABH式血液型を決定するための検査が、公知の免疫学的手法に従って頻繁に実施されている。

0062

-抗A、抗B抗体、必要に応じて抗H抗体を用いて、検査される患者の赤血球の血液型を決定する。
あるいは、
- A型またはB型の抗原が固定されたサポートを使用し、例えば既知の血液型の赤血球または前記の抗体が既知の技術によって固定された免疫学的検査に適合したサポートを使用して、抗A、抗B抗体の有無を決定する。

0063

ABO/ABH式血液型で、体内に移植するための医療用バイオプロテーゼの血液型を決定するために、よく知られた免疫学的検査の技術は、我々が接触している間の工程を含む、抗A、抗Bまたは抗H(抗H1、抗H2)または抗I、抗Lexおよび抗Ley抗体、レクチン(他の抗Hおよび/または抗UE1レクチンUE1、PNAラッカセイのような抗-Iレクチン(参考:Oriol R. Transplant international 1994))にて、前記のバイオプロテーゼの表面、またはより一般的には前記のバイオプロテーゼに含まれる動物組織の物質を使って施行する。

0064

体内に移植するための医療用バイオプロテーゼの血液型をABO/ABH式血液型で決定するための、血液型に対応する遺伝子型を決定するための技術もまた、適切なプライマー核酸増幅DNAを用いて、それから適切なヌクレオチドプローブを用いた検出方法で特徴づけられるDNA増幅反応で施行する。これらの遺伝子型の検出技術は、当分野の技術者の間でよく知られており、現在一般的に医療分析研究所で施行され、民間の病院や分析ラボでも行われている。

0065

患者のABO/ABH式血液型とバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型の「適合性」の規則は、それぞれ、通常は血清学検査のABO/ABH式血液型の適合性を決定するための技術で使用されているものである。

0066

例に示すように、上記の方法に従って得られるバイオプロテーゼは、多くの場合、今日移植に使用されている人工のプロテーゼよりも、患者の体内での平均寿命が大幅に長くなっている。いずれの理論に縛られることなく、出願人は、(I)患者に適合するバイオプロテーゼおよび(ii)患者との適合性がないバイオプロテーゼで、観察される寿命の違いは、臨床研究の中で実際に観察される寿命の違いよりもはるかに低い、と考える。患者の体内のバイオプロテーゼの寿命は、バイオプロテーゼ配置選択の現在の優位ファクターとして既に現れており、他のどのような既知のファクターよりも優勢である。

0067

本発明の方法によって、治療を受けた患者の中で、移植期間が7年未満で発生する初期の変化の影響を制限することで、バイオプロテーゼの移植を行うことが可能になった。

0068

本発明による、体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための最初の方法では、(i)前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、(ii)前記の患者のABO/ABH式血液型に適合するとき、本質的な特徴は、前記のバイオプロテーゼの積極的な選択の技術的工程にある。

0069

前記の一番目の方法の施行は、前記の患者のABO/ABH式血液型が、先に決まっていることに関与する。

0070

前記の一番目の方法を述べた実施形態の中では、患者と適合するバイオプロテーゼの選択が積極的にされる技術工程を踏めるよう、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型も事前に決定される。

0071

前記の一番目の方法を述べた他の実施形態では、ABO/ABH式血液型が検出されない、またはABO/ABH式血液型がO型であり、積極的な選択の技術的工程が選択されるべき中で、全てのバイオプロテーゼが「検出できないABO/ABH式血液型O型」となる場合を必然的に含むとき、「普遍的な」バイオプロテーゼが使用される。

0072

対称的に、当分野の技術者は、技術的工程の積極的な選択が、医療用バイオプロテーゼを体内移植された患者のABO/ABH式血液型と一致しないABO/ABH式血液型のバイオプロテーゼの技術的工程の消極的な選択の必然的な具現化である、と理解する。

0073

医療バイオプロテーゼを得るための他の方法のために書かれた技術的特徴がバイオプロテーゼの積極的選択の工程に関連するため、上記の一番目の方法の実行に直接移行する、ということが特定された。

0074

3つの重要なステップを含む、本発明の体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための二番目の方法の中で、ここで工程a)および工程b)の実行順序は問わない。患者と適合するバイオプロテーゼを選択するために工程c)を実行する時点で、ABO/ABH式血液型での前記の患者の血液型とバイオプロテーゼの血液型が適合することが判明している、ということだけで十分である。

0075

2番目の方法の実施形態のいくつかでは、患者の血液型の決定工程a)が、前記のバイオプロテーゼの血液型決定工程b)に先駆けて、7、8年前に実行される場合があるが、これは、ヒトまたはヒトではない哺乳動物の間で生涯変わることはないので、不利にはならない。

0076

2番目の方法の実施形態のいくつかでは、工程b)が工程a)に先駆けて実行されることがあるが、例えば、ABO/ABH式血液型が決定された数多くのバイオプロテーゼが、移植手術に先駆けて数ヶ月間の与えられた時間で製作される場合や、 例えば短期間でバイオプロテーゼ移植手術が決定された場合など、移植を受ける患者の血液型が後で決定された場合が、上記に該当する。

0077

上記の体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための三番目の方法によると、ABO/ABH式血液型が先に決定され、そのため既知の7、8個のバイオプロテーゼが、準備された。三番目の方法によると、移植を受ける患者のABO/ABH式血液型も先に決定され、そのため既知である。それゆえ、発明された三番目の方法の重要な工程は、上記の一番目の方法についての、7、8個のバイオプロテーゼの中から少なくとも1個のABO/ABH式血液型が患者と適合するバイオプロテーゼが選択されることである。

0078

本発明による体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための方法の実施形態の例では、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が決定されるという事実が、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、あるいはバイオプロテーゼの製造ロットのABO/ABH式血液型が、製造者によって記録されるという事実により具現化される。その他の実地形態の例では、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、そのバイオプロテーゼの包装に記録されることが可能で、或いは、バイオプロテーゼが数個入ったロットの包装にも同じABO/ABH式血液型を記録することができる。またその他の実施形態によれば、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、バイオプロテーゼ包装または多数のバイオプロテーゼが入ったロット包装に添付される書類に記録することも可能である。さらにその他の実施形態によれば、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、製造元やバイオプロテーゼを販売する中間業者の書類にも記録されている。それらの実施形態によると、医師はバイオプロテーゼの指示において、患者のABO/ABH式血液型を販売業者または製造業者に指定し、彼らが前記の書類を使用して移植を受ける患者に適合するバイオプロテーゼを送ることができるようにしている。そしてまたその他の実施形態では、医師がバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型の参照がオンライン等で、製造業者や販売業者からできるようにされている。

0079

バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型に関する情報の可用性に関する上記の記述は、前記のバイオプロテーゼの血液型情報と共に、他の既知の適用システムや、前記のバイオプロテーゼの選択基準を構成している、一つないし複数のその他の既知の適用システムの中の血液型の発明の実施形態の中で一般化されている。

0080

ブタのコロニーグループ品種の血液型が判っている場合は、各バイオプロテーゼの血液型を検索する必要はなく、患者の血液型に基づいてバイオプロテーゼを割り当てればそれで十分である。

0081

本発明による、バイオプロテーゼを取得するための方法の実施形態のいくつかでは、前記のバイオプロテーゼは、心臓弁型バイオプロテーゼ、動脈バイオプロテーゼ、血管バイオプロテーゼ、パッチ、または組織、肺バイオプロテーゼ、交換または再生組織で使用されている。

0082

交換または再生組織は、特に表皮真皮のような皮膚の様々な組織が含まれている。

0083

本発明による、バイオプロテーゼを取得するための方法による実施形態の例では、左房室弁、大動脈弁、肺動脈弁、三尖弁に使用される弁膜バイオプロテーゼが作製されている。

0084

本発明の方法の実施形態の例では、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、バイオプロテーゼに含まれる動物組織の物質の血液型と一致する。

0085

また、別の本発明の方法の実施形態の例では、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、バイオプロテーゼに含まれる動物組織の物質の血液型とは異なる。

0086

例えば、バイオプロテーゼ製造方法では、開始からの動物組織の化学的、生物学的または物理的治療法は、ABO/ABH抗原を損なう可能性があり、それは、動物の組織によって発現したABH /ABO抗原が検出できなくなり、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型がそれゆえH型になると決定されるような、糖によってなされる。

0087

他の例では、開始からの動物組織の化学的、生物学的または物理的治療法は、バイオプロテーゼ製造方法の間に、ほんの部分的にABO/ABH抗原を損ない、前記のバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型は、それゆえHまたはI型であると結果的に決定される。

0088

上記の理由から、本発明の方法で、前記のバイオプロテーゼが含む動物組織の物質の血液型だけではなく、最終的なバイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、決定された患者に移植されるという意味で重要である。

0089

本詳細に記載された、体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを得るための方法の実施形態の例では、請求項2の工程c)または請求項3の工程b)のバイオプロテーゼ選択が、次の適合性ルールに従って実行される。

0090

−ABO/ABH血液型がA型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、AまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がO型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、H型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、B(ヒト)またはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
−ABO/ABH血液型がAB型である患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が、A、BまたはHから選択される血液型である場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択し、
および、
−すべての患者に対して、バイオプロテーゼのABO/ABH式血液型が検出されない場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択する、

0091

上記の実施形態の第1の態様によれば、本発明の方法は、ABO/ABH式血液型が検出されないバイオプロテーゼが、(i)遺伝子組み換え動物を含む、ABO/ABH抗原を発現しない動物の物質を含むバイオプロテーゼおよび(ii)ABO/ABH抗原障害の原因となる1つまたは複数の化学的、生物学的、物理学的または酵素治療を受けたバイオプロテーゼから選択される。

0092

ABO/ABH抗原を発現していない動物は、好ましくは、遺伝子組み換え動物で、特にそのゲノムDNAが人工的遺伝子組み換え技術によって変更されている動物であり、遺伝子では、コードする酵素がABO/ABH抗原の構成糖の合成を触媒するのが好ましい。この型の遺伝子組み換え動物を製作する技術は、例えば、米国特許7126039に記載されるような技術だが、異種移植片急性血管性拒絶反応を誘発せず、ヒトの移植のためにつくられた動物の血管臓器の供給のための申請のための技術である。

0093

ノックアウト」と呼ばれる動物を含む、遺伝子組み替え動物は、ヒトのABO/ABH抗原の合成に関与する遺伝子のためのものである。これは、ヒトのABO/ABH抗原のための、特に糖転移酵素A1と糖転移酵素Bのようなフコース転移酵素、あるいは糖転移酵素酵素をコードする遺伝子のための、トランスジェニックアニマルと成り得る。これらの遺伝子組み替え動物はまた、α-ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素、異種超急性拒絶反応のための主要な酵素の拒絶に関与する、他の糖残基または他のアンチジーンのノックアウトとなる可能性がある。

0094

本発明による、体内に移植するための医療用バイオプロテーゼを取得するための方法の、実施形態の例では、移植を受ける患者のバイオプロテーゼの適合性規則は、依然として、当分野の技術者の間で良く知られたRh型血液型追加の必要性がある。

0095

従って、本発明の方法の実施形態のいくつかでは、これらの方法は次のことがらでさらに特徴づけられる。
−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのRh式血液型が、決定されているか、知られていること、
および
−Rh式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること、
Rh式血液型で、移植を受ける患者がRh陽性の場合、Rh陽性のバイオプロテーゼが、積極的に選択されること、
Rh式血液型で、移植を受ける患者がRh陽性あるいはRh陰性の場合、Rh陰性のバイオプロテーゼが、積極的に選択されること。

0096

実例を通して、バイオプロテーゼと移植を受ける患者の間の適合性規則の具体例を、以下に記載する。

0097

O型グループの患者には、バイオプロテーゼのA型および、好ましくはI型が回避される。バイオプロテーゼの血液型がA-およびH+およびI-が選択されるのが好ましいが、次候補としての選択肢は、A-およびH+およびI+である。つまり、O型グループの患者には、上記に記述したように、H型のバイオプロテーゼを提供することが可能である。

0098

B型グループの患者には、バイオプロテーゼのA型または、好ましくはI型が回避される。そして、バイオプロテーゼの血液型がA-およびH+およびI-が選択されるのが好ましいが、次候補としての選択肢は、A-およびH+およびI+である。つまり、B型グループの患者には、上記に記述したように、H型またはヒトB型のバイオプロテーゼを提供することが可能である。

0099

AB型グループの患者には、H型、動物またはヒトA型、ヒトB型のバイオプロテーゼを移植することができる。

0100

ボンベイ型の患者には、血液型H、BおよびABのバイオプロテーゼは避ける。ボンベイ型の患者は、包括的に糖質残基の発現を減らしたバイオプロテーゼによって改善される。

0101

通常、血液型の結合されたバイオプロテーゼは避ける。
I型には2種類のバイオプロテーゼがあり、A-/H-/I+型バイオプロテーゼと、バイオプロテーゼまたは抗原Iは、抗原Aまたは抗原Hのどちらかと結合している。この2種類を見分ける方法は、抗I抗体とレクチンPNA間の抗原の検出感度の違いを調べることである。抗I抗体は、A-/H-/I+型の抗I抗体を認識するが、殆どの場合、レクチンPNAは特異なA、H型の抗-I抗体を認識しない。それゆえ、血液型がレクチンおよび抗Iで認識される場合は、生物学的適合としてA-/H-/I+型は排除してよい。

0102

しかし、本発明における実地形態の例では、これらの方法は次のように特徴づけられる、
−(i)1つまたは複数のバイオプロテーゼ候補、および(ii)患者の、それぞれのルイス式血液型が、決定されているか、知られていること、
および
−ルイス式血液型についての適合性がさらに確立された場合に、バイオプロテーゼを積極的に選択すること。

0103

分泌型およびルイス式血液型の患者は、機能するFUT2遺伝子と相互関係がある。この遺伝子は2H核をコード化する。それは、分泌型またはルイス式の特徴により、H1-1型またはH2型の代わりに、ブタの組織を患者に与えるほうが役立つ。A、H、I+型バイオプロテーゼとルイス式血液型などのABH式血液型のもうひとつの抗原との間の直接相関がしばしば存在する。動物のA+型(A+/H+/I- または A+/H-/I+)は、一般的にlex-およびley-型である。動物のH型(H+/A-/I+またはH+/A-/I-)は、一般的にley+およびlex-型である。動物のI+型(A-/H-/I+)は、一般的にlex+およびley-型である。それゆえ、バイオプロテーゼの血液型は、以下のようになる。

0104

-患者へA型を使用する場合、バイオプロテーゼはlex-およびley-型である。
-患者へH型を使用する場合、バイオプロテーゼはley+およびlex-型である。
-患者へI型を使用する場合、バイオプロテーゼはlex+およびley-型である。

0105

つまり、配分としてABO/ABH式血液型群を、他のABO/ABH式血液型群またはこの血液型に関連する全ての生物学的変形に置き換えてよい。

0106

H+抗原の動物は、一般にI-抗原がないことに注意する(約80%の確率)。

0107

本発明による方法で得た移植型医療バイオプロテーゼの実地形態の例で、バイオプロテーゼは、肯定的または否定的にも、ABO/ABH式血液型の適合性に加えて、他の互換ステムでの患者の血液型、MNS型、P型、ルター型、ケル型、ダッフィ型、キッド型、ディエゴ型、カートライト型、Xg型、シアナ型、ドンブロック型コルトン型、レンステナー・ウィーナー型、チド・ロジャース型、HH型、KX型、ガービッチ型、クロマー型、ノップス型、インディアン型、OK型、RAPH型、ジョン・ミルトンハーゲン型、II型グロボシド型とGIL型などの、他の互換システムにも適合性がある。(Hosoi, E. (2008) Biological and clinical aspects of ABO blood group system. J Med Invest 55, 174-182を参照)

0108

本発明による方法で得た移植型医療バイオプロテーゼの実地形態の例で、患者のABO/ABH式血液型の適合性に加えて、Rh式(CED) (RHD遺伝子, CE) (41)、A、B、AB、O型グループの核H型(H1, H2, H3, H4型)(FUT遺伝子)、分泌型(SE, se)(分泌型・非分泌型)、ルイス式(Lea, Leb, Lex)(FUT遺伝子)、ケル(KEL遺伝子)、キッド(JK遺伝子)、ルセラン(LU遺伝子)、MNS、ダッフィ、Tn、T、 Cad/sd、ディエゴ(DI) (AE1遺伝子)、カートライト(YT) (ACHE遺伝子)、Xg (XG) (XG 遺伝子)、シアナ (SC ) (SC 遺伝子),ドンブロック (DO) (DO 遺伝子),コルトン(CO) (AQP1 遺伝子),LW(LW) (LW 遺伝子), チド・ロジャース(CH/RG) (CH/RG 遺伝子), Kx (XK) (XK 遺伝子), ガービッチ (GE) (GYPC遺伝子),クロマー (CROM) (DAF遺伝子),ノップス(KN) (CR1遺伝子),インディアン(IN) (CD44遺伝子), MN (glycophorin) Pk, 等、(Hosoi (2008))などの他の適合性においても積極的に選択される。

0109

その他の発明の特徴は下記に詳細を記す。これらは、実地形態の例で、単体または組み合わせで利用される。

0110

適合システムの詳細な説明

0111

血液型抗原は、赤血球の表面で発現される糖残基である。すべての赤血球抗原は必ずしも赤芽球によって合成されていない。例えば、ルイス抗原は血漿中に輸送される糖脂質から赤血球に吸着する。最もよく知られる抗原は、ABO式とRh式だが、ルイス、ケル、ダフィー、TN、T、CAD/ SD、PK、P型(E. Hosoi (29) 2008の総説)のような血液型抗原もある。最近まで、ヒトのABO式血液型のグループ認識は、特定の抗原を持つ赤血球を凝集するための血清にある、抗体能力によって行われていた。したがって、ヒトのABO式血液型によると、血液型O、B型の抗原Aに対する血清の抗体があり、血液型A、O型の抗原Bに対する血清の抗体があり、最終的には血液型AB型のこれらの抗原に対する血清の抗体がある。

0112

実際、A1、A2、B、O1、O2、ABというグループがあり、グループA1とA2の間で認識される糖は同じである。組織中の抗原の発現と局在複数レベルであり、これは異なっている(30)。ABO式血液型が複雑なため、分子生物学的手法(31-34)は、数年後には現存の血清学技術に置き換えられるかも知れない。ヒトのABO式血液型は非常に複雑で、Rh式(85%はRh式+ (DDor Dd)、ルイス式+ (Le (a+b-)またはLe (a-b+))、ダッフィ、ケル、キッド、ルセラン、MNS、分泌型などの特徴を含む。抗原の存在により(または非存在により)、各個人が血液中に、対応する抗原が欠けた抗体を持つ(または持たない)。これらの抗体数は、輸血または妊娠によって増やすことができる。他グループ影響度は、民族によって異なる。白人では、A,O型がそれぞれ、他の血液型より40-45%多く、B型は10%未満であり、AB型は約3%である。アジア地域では、B型は20%で、アフリカ地域では、15-20%である。アジア地域でのAB型は、約10-15%である。

0113

ABO抗原は、赤血球上に発現する抗原だけではない。ABOは、唾液分泌あるいは乳に含まれるムチンの形で患者の体内に存在し、凝固タンパク質ウィルブランド因子)のように、様々な循環要因の中にある。また、内皮および上皮細胞の多くの組織、特に腺組織に発現する。別の要因が、組織の血液型、特にABO特異性、ルイス、分泌の特異性と非特異性細胞の種類と組織型(35)の種類、量および組織分布に影響を与える。「分泌型」と呼ばれる患者では、ABO型が、唾液やその他の分泌物でも発現する。また、毛髪等のケラチン付属物でも発現する。H抗原のガラクトースで、ガラクトースは、B抗原群(糖)を形成するα結合1,3の形式で関連付けられる。N-アセチルガラクトサミンがH抗原のガラクトースに輸送された場合、糖抗原A群が形成される。AとB群の形成は、遺伝子AとBによってコード化された糖転移酵素AまたはBによる。O群に関しては、この酵素は活性化されず、01または02の特異性用にコード化されたO群の特殊な酵素が発現するが、この酵素は遺伝子欠損により活性化されない。また、ガラクトシルトランスフェラーゼA用にコード化されたA1 およびA2遺伝子という2種類が存在するが、抗原Aの組織発現によって多少活性がある。少なくとも4種類のH核がヒトには存在し、最も一般的なものは1型および2型である。3と4型は、主に消化管や気道上皮に存在する。ブタと同じように、ヒトでは、上皮系細胞のH群のH物質は、表面タンパク質のSer またはThrに架橋するGalNAcによる「O-グリコシル化リンクされた」タンパク質によって運ばれた炭化水素構造である(36)。

0114

他の抗原は、ルイス式、Rh式、ケル式、ダフィー式の抗原など、ABO式にリンクされている。ルイス特異性は、フコース転移酵素の作用で形成される。H、分泌型とルイス型の特異性は、複合糖質糖鎖末尾特徴的形態が1型の二糖類(Galb1-3GlcNAc)または2型(Galb1-4GlcNAc)である、2つの主要な物質にあるL-フコースを添加することによって決定される。フコース転移酵素Hは、患者の分泌型SEがL-フコースを主に1型鎖のどこかに転移させるとき、フコース転移酵素L-フコースの転移を(GDPFucとして)、2型鎖のガラクトース(Gal)の位置1-2の中に触媒する。一方、ルイス式特異性の過程にあるフコース転移酵素は、Lea と Leb を形成するために、N‐アセチルグルコサミン(GIAc)の1型鎖とH1型のa1-3位置にL-フコースを転移させ、また一方、別の専門用語で知られる物質(CD15, X, Lex) または (SSEA-1 and Y or Ley)を形成するため、2型鎖のa1-3位置と2型のH位置にL-フコースを転移させる。

0115

フコース転移酵素は、FUT遺伝子(総説として、「JP Baron Vers une approche moleculaire de la structure, du polymorphisme et de la fonction des groupes sanguins TCB (1996)181-210」)によってエンコードされた事実である。ルイス特異性は、実際にはフコース転移酵素FUT4月6日特にFUT3によってエンコードされます。他の活動は分泌としてフコシルトランスフェラーゼによってエンコードまたはFUT2遺伝子によってコードされる他のフコース転移酵素、フコシル2によって決定されるタイプではない。グループHタイプ1の形成は、主にFUT2と少しFUT1が含まれます。グループHタイプ2の形成は、主にFUT1と少しFUT2が含まれる。Hタイプ1:Galのα1-2にL-Fucを有するGalβ1-3GlcNAc-R/ Hタイプ2:Galのα1-2にL-Fucを有するGalβ1-4GlcNAc-R。

0116

ルイス抗原は、特に慢性の炎症または腫瘍組織現象における「シアル酸」にすることができる。リー抗原はFUT3でエンコードされている。FUT2によって分泌プロフィールSE。lexは、FUT4-6によるCD15(X、SSEA-1)だけでなく、FUT3(LE)。FUT3とFUT2または多分FUT1によってLEB。LEBの分泌は必ずしもされている理由抗原の形成はそのFUT2遺伝子がアクティブである必要があるので、これは、説明している。FUT7またはFUT5。SLEX Sylil型2 FUT6が含まれます。そのようなブタなどの動物では、血液型A+の動物はlex-/ley-が一般的である。A-/H+。動物は一般にley+/lex-である。A-/H-/I+動物は一般的にlex+/ley-である。

0117

上記の議論は、ヒトまたは動物でのH鎖に存在するタイプが密接にルイス式では、その分泌または非分泌血液型に連結することができる方法を示している。動物では、いくつかの感染症またはいくつかの行動への感受性はまた、フコース転移酵素のいくつかの形態の発現と相関していたことが示されている。

0118

発明の方法で使用可能な移植型医療バイオプロテーゼ
移植用医療バイオプロテーゼは人間に移植できるように意図されている装置を含んでいる動物組織をまたは動物の統合プロダクト部分的または完全に含み、または動物組織から浄化され、架橋結合するおよび/または修理される部品。装置は他の自己由来のものに一致する、総合的なまたは総合された生物的部品を含むことができる。装置は組織(例えば米国特許
6936070, 5067962, 6790213, 4585458, 7404819, 20070254005)、マトリックス(例えば米国特許20010051824, 20040157206, 6652583, 6174333, 5855620, 5613982)、コラーゲン(例えば米国特許20030203008, 6548077, 6127143, 5814328, 5374539)、管、心臓バイオプロテーゼ(例えば20090118826, 7348175, 20020173843, 5824061, 6391538, 7316712, 20090030511, 6719789, 6074417, 7011681, 6530952, 5824067, 20040024452, 5769780, 4692164, 4626255, 20080154358, 2003010729 7331993 7503930, 7503929, 6997950, 20030196274, 20030181974, 20030181974, 7322932, 6027530, 7166124, 7163556, 6540781, 20010002445, 7354749, 20080095662, 5545214, 20040106991, 7320705, 2004143323, 7455689, 5662704, 20030125805, 20030125793, 7125418, 7125418, 7318998, 7041132, 7033390, 6719785, 6682558, 6087552, 5755782, 5571174, 5549665, 5545215, 5489297, 5352240, 5326370, 5728152, 5156621, 5080670, 4626255, 4561129, 4388735, 4378224, 2008702554, 7579381, 7214344, 6878168, 6561970, 6547827, 6214054, 6008292 ;, 5935168, 5931969, 5931969, 5782931 , 5215541, 4885005, 4838888, 4648881, 4647283, 20060217805, 20040052830, 20030228692, 5632778, 5613982, 6350732, 20040136965, 7129035, 7014655, 6861211, 7438850, 6203755, 20060207031, 20050071926, 20040253291, 20050010284, 6322593, 6302909, 6231614, 6193749, 6177514, 6156531, 6156531, 6132986, 6093530, 5919472, 5094661, 5002566 , 4976733, 5447536, 5368608, 7479164, 5733339, 6596471, 30030196274, 7156881, 20020091445, 6998418, 6545042, 7014655, 6106555, 5080670, 7078163, 6509145, 2003010746, 5935168, 6471723, 6350732, 5613982)、心臓弁、パッチ(例えば米国特許20010051824, 20040157206, 6652583, 6174333, 5855620)、弁プロテーゼ(例えば、米国特許20090118826、5545215、WO/2000/047136)、としてPCT/FR2008000785、例えば定義されている足場であってもよい。それは注射することができる。これは、その重合一部のコンポーネント自発的または注入後、または写真の活性化、紫外線照射ガンマ線照射電流磁気的相互作用イオン相互作用、化学的、酵素的、生物学、温度、超音波、塩、疎水性/後に生成媒体であることができる親水性巻線ファンデルワールス力芳香族結合-金属 -配位子は、pH、濃度、酸化還元酸化スタッキング、機械的電磁または重力または団体。

0119

本発明の範囲内に、植込み型医療バイオプロテーゼは、すべての固定異種の組織が含まれている。組織/組織抽出/コラーゲン:用語の組織または組織抽出物、コラーゲンは同じ意味で使用して関連付けることができる。それは、天然または合成のかもしれません。この組織はない物理的及び/又は酵素(コラゲナーゼなど)、および/または化学的に修飾されたか(例えば、米国特許20040052830、20030228692、5632778、5613982、20010000804、20050266390のように)関連した脱細胞またはすることができる。この組織は、(例えば、米国特許7141064)圧縮することができる。組織は、合成成分(米国特許20020172706、6596024、6562069、4729139、4481009例のような)に関連付けることができる。組織は、トランスグルタミナーゼによる例スルホ/NHS(20060159641、7479164)またはgenipin(20020091445、6998418)により架橋されることがある。架橋の一般的な方法は、(米国特許20020177223)が記載されている。架橋(米国特許20050244460)自発的に可逆的であることがある。

0120

装置は)、コラーゲン(米国特許20030203008、6548077、6127143、5814328、5374539)例えば米国特許7189259のような組織、中心の心臓弁または一部分、例えば20040158320、20010020191、6358275、6206917、6110212、6087552)、例えば米国特許20040157206、6652583、6174333、5855620のようなマトリックスのような管の水路のどちらである場合もある。

0121

組織は石灰化に特性、例えば、身体検査、低下、免疫原性への抵抗を、傾向、血栓形成能を一般に改良するため、承諾、抵抗、生物的特性固定である場合もある。それは"を変えるために変更することができる; ABH「それを」と、より互換性があるようにする広の抗原性; ABO"血液型。組織エキスのために細胞外のマトリックスの部品はコラーゲン、エラスチンを含む蛋白質のような特に含まれている。コラーゲンの浄化のための異った方法は例えばのように提案された(米国特許20030203008、6548077、6127143、5814328、5374539)。

0122

コラーゲンを合成することができる。コラーゲンを含む様々なコンポーネントは、変更することができる。コラーゲン項はそのようなコラーゲン(I、II、III、IV、V、VI、VII、XIおよび他のコラーゲン)のような様々なコラーゲンタイプが含まれていたり、異なる種の関連用語「コラーゲン」はまた、コラゲナーゼ以外のプロテアーゼを使用して、コラーゲン分子の両端のテロペプチドを削除することによって調製し不溶性コラーゲン可溶性コラーゲンアテロコラーゲンを意味する。コラーゲンや組織がこのような尿管、心膜などの組織から調製することができる、血管、腱、筋膜、脱細胞または真皮、腱膜羊膜型の膜を脱細胞ません。ブタ「SIS」 {Lindberg, 2001 #184; Badylak, 1998 #185}の例については、腸粘膜下組織のように、心臓弁は、消化組織、硬膜、心臓弁など...)。このようなポリマー繊維線維形成ペプチドのようなコラーゲンの合成のコピーである可能性がある。コラーゲンは化学的に修飾され、製品スクシニルまたはエステル化またはカルボキサミドの形成、またはコラーゲンの脱アミノ化することによって得ることができる上記のように、ポリ乳酸などの合成ポリマーとコラーゲンの混合物)(PGA)および/またはポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)および/またはポリ(DL-ラクチド - コ -カプロラクトン)(PCLコラーゲンにリンクされている)、ゼラチン、加熱により変性コラーゲン、コラーゲンの加水分解によって得られたポリペプチドとして、コラーゲンの誘導体合成ポリマーは、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(L-乳酸の間で選択することができる)(PLLA)、PLGA、ポリ(無水物)(PA)、ポリカーボネート(PC)、ヒドロキシ酸ポリオルトエステル(POE)、propylfumarates)(PPF)、多糖類ラクトン(PL)、ポリカプロラクトンポリアミドポリ酸ポリホスファゼンポリアセタール(PPZ)、生分解性シアノ、生分解性ポリウレタン中央ユニット)、多糖類、ポリピロールポリアニリンポリチオフェンポリスチレンポリエステル(PE)、非生分解性ポリウレタンポリ尿素、ポリ(エチレンテレフタレート)(PET)、ポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリプロピレンポリメタクリレートポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエチレンオキシドポリビニルアルコールPVA)、ゴアテックスポリテトラフルオロエチレン)、ダクロンポリエチレンテレフタレート)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリエチレングリコール(PEG)、コポリマーは、説明した上記は、上記の添加剤ポリマー、コポリマー、およびそれらと生物学的製剤合成誘導体会合の間に添加剤のいずれかの混合物のいずれか。

0123

コラーゲン、組織抽出物は、唯一の合成、無機物質(例えば、ガラス、Si/Si02として、チタン/酸化チタン、金、クロムコバルトダイヤモンドプラチナヒドロキシアパタイトニチノール鉄鋼シリカストレプトアビジン-ビオチン、関連付けることができるこのようなラテックスナイロン、catguth、綿、、ポリエステル、シルクセラミックプラスチック合金、繊維、アビジン、ストレプトアビジン、共重合体スポンジ-カプロラクトン-CO-L-ラクチドなどの人工タンパク質は、ポリ-L-ラクチドで補強したヒアルロン酸(PCLA)、デンプン、任意の混合物)のニット組織の生物学的有機材料(例えば、そのプロテオグリカン糖タンパク質グリコサミノグリカンアルギン酸アガロース、ヒアルロン酸、アガロース、キトサンフィブリノーゲン/フィブリンペアカルボキシメチルキトサンとの混合物として、ゼラチン、スクロース、八硫酸蔗糖デキストランセルロースメチル化セルロース、セファロースセファデックス(例えば、ラテックスなど)、またはそれらの結合によって模倣タンパク質。

0124

組織は、化学的、酵素的または物理的に変更することができる。これは、接着分子を含むさまざまな分子または生物活性剤に関連付けることができ、これらの異なる薬剤は、または組織の構成要素に接続されていない場合がある。生物活性剤および接着分子は、国際特許出願で定義されている(PCT/FR2008000785)。

0125

生物活性剤の物理的な刺激は、ストレス、熱、電磁波として含まれている。これは、滅菌方法(例えば、米国特許7438850、6203755、2008008906、6946098、6908591、6682695、6036918など)に、その保全の向上を目指して治療に供することができる(例えば、米国特許20040136965、7129035、7014655、6861211)。異なる組織と治療が関連付けることができる。

0126

移植型医療バイオプロテーゼの製造のための所望の血液型の動物の組織を得るための方法
1)決定されたブタABH/ヒトABO-ABO組織の取得
「ヒトの ABO-ABH 血液型」:「ABO-ABH 血液型」により、我々はABOまたはABH血液型システムやヒト組織広い意味で同様の遺伝子の異なる抗原を意味し、これらの遺伝子の転写産物調節因子、糖または糖残基またはこれらの抗原とそのレギュレータと同様にリンクされている抗原のすべて変数は、これらの抗原の発現については、製品にリンクされ、ABOグループ(32、34、37)または移植される患者の組織ABH/ルイス/分泌(30、38)(35、39、40)。ABO抗原は、糖残基が行われているタンパク質や脂質で、これらは糖タンパク質や一般的な糖脂質の糖残基である。また分泌製品の組織、体液中のこれはABO式血液型システムの抗原のみではなく、これらの抗原の家族が血中に発現するが、これは、ABO式血液かもしれません必ずしも赤血球上に発現されていないが、組織や分泌製品、唾液、ヒトの体液に発現することができる別の報告抗原決定基と広い意味での患者のグループのシステムである。これらは、広い意味でのABO群である。国際を含む輸血((A1、A2)を参照のことA、B、AB、O)の命名(ABO遺伝子)だけでなく、他のRh式の特異性(CED)(RHD遺伝子、CE)(41)、タイプに応じて23のメインシステムよりたとえば、グループA、B、ABまたはOのコアH(タイプH1、H2、H3、H4)(FUT遺伝子)、分泌型(SE、SE)(分泌/非分泌)、ルイス(リー、LEB、Lexの()FUT遺伝子)、ケル(KEL遺伝子)、キッド(JK遺伝子)、ルター派(LU遺伝子)、MNS、ダフィー、TN、T、CAD/ SD、サンディエゴ(DI)(AE1遺伝子)、カートライト(YT)(コルトンACHE遺伝子)、XG(XG)(XG遺伝子)、Scianna(SC)(SC遺伝子)、Dombrock(DO)(ジーンDO)、(CO)(AQP1遺伝子)、LW(LW)(LW遺伝子)、Chido/ロジャース(CH/ RG)(CH/ RG遺伝子)、KX(XK)(XK遺伝子)、Gerbich(GE)(GYPC遺伝子)、クローマー(CROM)(DAF遺伝子)、Knops(KN)(CR1遺伝子)、インド(IN)(CD44遺伝子)、MN(グリコフォリン)PKなど.... 総論として、E. Hosoi (2008)。

0127

これらの遺伝子のための多数の変異が存在する。これらの変異の一つは、ボンベイ/パラボンベイ型患者のH鎖の有無に対応している。これは、突然変異、組み合わせ、特定の組織またはこれらの発現のレベルで、例えば微粒子発現の可能性がある抗原。また、「htg4人間」は、例えばABO式血液型システムに関連付けられている偽にすることができる。ABOグループは、異なる抗原によっても異なる特異性のためにコード化するか、またはそれらの発現を調節する遺伝子で表される。

0128

たとえば、グループは主に酵素トランスフェラーゼ酵素Bによるトランスフェラーゼ、グループBでエンコードされているから、組織発現が異なる別の活動レベルを持っているトランスフェラーゼA1とA2をコードする少なくとも2つの遺伝子を、が存在Hの特異性とルイスと分泌型の特異抗原が。FUT型遺伝子(42)に依存している。

0129

これはまた、その合成ABOシステムの酵素を含む遺伝子であることができる。これらの同じ遺伝子はまた、特異性の生産(CD15、X、Lex)または(SSEA-1およびYまたはLey)に関与している。それが直接表示されない抗原することができるABOグループではなく、その合成シアリルリーは、抗体CA19.9によって認識されるABOグループの酵素や遺伝子または遺伝子レギュレータを含む。(CD15、X、Lex)または(SSEA-1およびYまたはLey)またはフォルス糖脂質合成抗原(33)。

0130

また、これらの異なる特異性または調節因子、またはこれらの異なる抗原またはこれらの抗原のいくつかの発現と相関して抗原の発現の改変をコードする遺伝子であることができる。同じ転写因子は、同じ遺伝子の同じ場所、またはゲノム上の非常に近い。

0131

また、その発現がこれらのグループの一部と相関している糖抗原かどうかを指定できる。より広く、それが患者の行動や特定の生物学的特性であるか、このABO-ABHファミリーサブグループに属することはできません。

0132

ABH血液型動物組織
組織の「ABH血液型」によって、私たちは、血液中のが、ほとんどの組織や分泌の製品や体液中の抗原の発現とヒトのABO式血液型システムの当然の帰結である動物ABHシステム(43)を意味する。ABH血液型のそれに相当するABH血液型での移植時のバイオプロテーゼ。変更し、必要に応じてはバイオプロテーゼの製造時にいつでも場所を取ることができる。これらの糖誘導体は、一般に特に上皮細胞の表面(44)のスフィンゴ糖脂質の形で発現されN-結合型(45)または分泌ムチンで(Julenius, {2005 #297}を参照のこと)。同様に、ブタの上皮細胞上でグループHの結合方法(36)やムチンなどの分泌物中の(46)(47)報告されている。N-アセチルガラクトサミンをH抗原ガラクトース、抗原糖が形成されているグループに転送されます。グループの形成は、ヒトの遺伝子と同一トランスフェラーゼ遺伝子が糖転移酵素酵素に依存してエンコードされている。

0133

本発明は、与えられた血液型、O、B、ABまたはルイス血液や特定の血液型の組織ABHドナー動物におけるABH/ルイス/分泌血液/組織(43)特にブタ(48の患者のための選択方法を提供している - 51)ややABH抗原はほとんどの動物種で発現していることを知っているがいるが、例えばいくつかの抗原の組織発現、Hは、種にも種のレースに応じて可変である。それは可能になりますこのことからインプラントの準備やそのレースを与えられた広い意味でのABO式血液型のグループの患者のために提案することでこのケースでは、配分を考慮し、レースで所望の抗原の発現の影響に関して行われます。それにもかかわらず、選択肢をインプラントの割り当て広い意味での患者のABOグループを検討する。これは、所望の抗原かどうかABH血液型や組織では特にこれらの抗原を発現または発現していないを持って決定し、動物の異なるコロニーまたはクローンを持つことも考えられるABHシステムのいくつかの抗原は、ここで再び、インプラントの最適な配分は、患者にリンクされているABO式血液型システムや組織や変数を検討する。
したがって、ABHシステムは、特にブタや牛や馬やカンガルーやシールでほとんどの哺乳類に存在している。ブタでは、それらのそれぞれをコードする遺伝子の異なる対立遺伝子を持つ多くのL血液型抗原がある。このABHシステムが検索できる。非排他的に血液、組織、特に分泌組織泌尿生殖器系、消化管、唾液腺)、唾液分泌、消化タンパク質ミルクなど...免疫学組織学的または遺伝的またはそれらの組み合わせ技術を用いての製品有用なアプローチは、直接研究である唾液腺上皮細胞上のABHグループ(51)のそれは高速であるため、遺伝子の3種類が特異的に発現されている:抗原、抗原Hと抗原I.抗原は、私がブタに固有である抗原は、とHヒト抗原Aに似ている。抗原Bは異なっている。Oriolの研究(43、49)でとの(51)と(52)に基づき、主に3つの血液型は+、H +とI +それぞれの影響51%、38%、11%は、全体がある。分類は、抗原性Aの発現の有無によって行う。抗原性Aが欠如している場合は、抗原性Hの有無によって行う。AおよびHが陰性のブタは、一般的にI型である。

0134

血液型A+のブタは通常lex-/ley-である。血液型H+のブタは通常ley+/lex-である。血液型I+のブタは通常lex+/ley-である。一般的に、特に抗原Hが発現されたA型において、抗原Iの発現の不在がある。
血液型I+ (A-/H-/I+)のブタはレクチンPNAおよび反私抗体によって確認される両方。A+およびH+のブタは一般にレクチンPNAによって確認されないブタである。血液型A+およびH+のブタの抗原Iの認識は通常反私抗体を使用して行われる。

0135

「ヒトA型」の動物組織の取得
動物Aの抗原のために発現されるとき、そこに完全な類似人間Aの抗原とのある。特定性AはAのトランスフェラーゼの酵素に依存している。最も容易なアプローチはこの特定性を発現している動物の選択である。私達はこの特定性を持っている個人と多分育成を行ってもいい。血液型Aのブタのために、全くそこに2つのタイプ少なくとものブタある。A+のブタおよび人間にようにこうして中心Hの糖の残基を発現するA+およびH+のブタ。第2タイプがより互換性があって両タイプのブタは有用である。

0136

血液型の影響は、ブタの品種に依存している。たとえば、グループの影響はデンマークランドレース種のブタで23%、ハンプシャー州の品種で35%、デュロック種の49%である。グループHはDurocsの46%、29%である。デンマークのランドレース種とニューハンプシャー州の13%であった。私は40から48パーセントの範囲内にあるグループの発現(Andresen E. 1961 PNAS Pig Blood group antigenesを参照)。

0137

グループでは、大多数の52%がHもIもを発現するため、+ / H-/I-である。ただし、このグループのブタのいくつかの数もヒトH抗原を発現し、グループに対してこのように(+ /非常に互換性があるHの+ / I-)(16%)、他の抗原を発現するため、以下の互換性があるが、+ / H/ I+(31%)。

0138

もう一つのアプローチは、バイオプロテーゼを製造するためにこれらのブタからの組織の人間トランスフェラーゼ特異性と使用を発現する遺伝子組み換えブタを得ることである。この変更は、さらに特に、他の糖残基の発現を阻害するようにこれらのブタの他の遺伝子改変を伴うことができるα-Galを抗原として:alpha-Gal(Galα1,3Galβ1,4GlcNAcβ1-R)( 「αGal」)血管の異種拒絶反応の主要抗原(KZ. Konakciら(53))。

0139

H血液型の動物の組織を取得
H抗原は、これは組織や我々がテストした抗原やブタを検索場所に応じてヒトH抗原の代わりに、タイプ1または2のいくつかのケースである。我々は、抗H、抗H1やH2抗体または他のアイソタイプを使用しまたはそのようなUlex Europaeus1などのレクチン、例えば、または遺伝学によって。H1とH2の特異性をコードする遺伝子は、フコース転移酵素であるFUT1とFUT2遺伝子である。H +の血液型は、ブタの38%を占めている。Hグループでは、78%が本当のH(A-/ H+ / I-)が22%にも一方抗原性I.を発現するから、Hの特異性は、グループ(+/ H+ / I-)。Hのブタの16%に存在している+(A-/ H+)ブタは、一般的にLeyである+ /LEX-とI +またはI-(I-一般的に)。A +(A +/ H+)ブタもある、一般的にI-。

0140

したがって、別のアプローチも可能である。最初の血液型H.これらを有する動物は、抗原、Hまたはlex-/ley+システムを認識するレクチンによって認識され、特に抗H抗体により認識される動物、または動物であり、選択するために構成されている。他のソリューションでは、血液型I +組織(LEX+ /レイ・組織あるいは組織)を除去することにより、彼らの人口の血液型Hを持たない動物を除去することにより負の選択を実行することであるし、抗-Iレクチンと反応して組織ますので、我々が自分自身を見つける人口血液型が濃縮された+ / H-/I-、血液型+ / H+ / I-と血液型/ H+ / I-。血液型の集団を得るために+ /-またはH +/ H +は、実行することが可能である。血液型の動物の負の選択は、これらの動物が血液型の通常であるので、/ H +レイ+ / LEX-。次に、抗原、HまたはEUA1に反応しない個人を削除することができ、残りの人口は、その後+ / H血液型に濃縮されます+/ I-(これはターゲットの血液型を得るために負の選択の一例である)。このような人口は、ヒトに移植することを意図したもので弁の発現のために多くの"互換性"である。別の解決策は、+ / H +ブタから作られた組織を使用することであると例α-D-ガラクトシダーゼのような酵素によって、これらの組織を消化するために型の組織を得るようにエキソグリコシダーゼによる消化の - / H +。テクニックも(54)(54)を使用することができる。
異なったアプローチは中心Hを符号化するある人間の遺伝子を発現するtransgenic動物組織を使用することは可能特にFUTの遺伝子のグループAのためにのようにまた可能、である。

0141

「ヒトB型」の動物組織の取得
HおよびBの特定性への反対は、そこにブタ人間Bの特定性を発現しているない。但し、グループBの患者で、Hの血液型の動物から得られる組織はよく容認される。人間Bのトランスフェラーゼの活動を発現しているトランスジェニック動物を発生させることは可能かもしれない。

0142

そのABH血液型に基づくいくつかの動物の非選択
ブタの血液型と兼用している。どちらも有用な抗原を有するブタを選択するだけでなく、そのABH抗原特異性ヒトと少ない互換性のあるブタを選択することができません。血液型のブタI(A-/H-/I+、A-/ H +/ - / I +と - / H+ / I +)は特に懸念している抗原、私は+容易にグループにかかわらず、+を抗I抗体を用いて識別することができ、H +またはI +、ブタ、私は+一般的PNA+またはPNAになりながら。と抗I +ブタ。

0143

一般的に、我々はどちらか積極的に抗原の発現のためのブタを選択することができる+、H +とI +やlex/Ley直接これらの血液型の発現と相関している特異性。負の選択への人口の抗原の頻度を高めるために行うことができる我々がフォーカスされ、元の品種の選択で、例えば、または血液型I +(PNA+、抗I+)の動物を除去することにより、または抗原のようないくつかの抗原を発現する動物を除去することによりI(抗I +およびPNA+ / - 動物)。血液型の負の選択のもう一つの方法は、血液型を除去することであるH +(抗体により認識されるH +とレクチンUEA+)および/またはI+。また、血液型を削除するようになるのlex+ /Leyまたはlex-/ley+。

0144

血液型+(反)とI +(抗-IおよびPNA+)を除去しながら我々は負の選択によってH人口Hを得ることができる。H +人口も除去する血液型を得ることができるleY-。
Iグループでは、大半が+である/ H/ I+、A-/ H+ / I +またはA-/H-/I+:16%。

0145

ABH抗原の低い発現を有する組織の取得
組織に固定ABH抗原を除去することを目指して、酵素的、化学的または物理的手段または関連付けを使用するいくつかのケースでも可能である。しかし、ほとんどの場合、このアプローチは、組織の特性を損なうことになる。
人間のタイプ1と2コアのHの化学構造はよく知られており、一般的には特に(44)N-結合型(45)またはジュレニアス分泌ムチンでJulenius、{2005#297}上皮細胞の表面上のスフィンゴ糖脂質の形で発現されている。同様に、ブタの上皮細胞上でグループHの結合方法(36)またはムチンの形で分泌(46)(47)が報告されている。

0146

アプローチの一つは、サポートからのH体を解放することを目指して治療を使用するように構成されている。もう一つの方法は、パターンが接続されている脂質やprotidicパターンを除去するために構成されている。これは、酵素などを使用してコアHは消えるようにすることが可能であるノイラミニダーゼフラグメントブタの中核となるHに(47またはα-L-フコシダーゼの種類の酵素である。もう一つの化学的手法は、いくつかの糖残基がDerevitskaya、1983#294}で説明した方法として、組織のABHシステムから消えるように構成されます)。化学物質を使用してブタのコアH(55)の断片化に使用されるアルカリ性水素化ホウナトリウム法によりアミノ酸残基臭素基の開裂に起因するエナミングループの臭素化に続いて糖鎖のβ脱離によってコアHをデタッチする方法。使用の可能性メタノール-エチルエーテルによる治療(1:1、v / v)を、クロロホルム- メタノール(1:1、v / v)を(K.Kishi and S. Iseki Immunochemical studies on blood group H and B substances from human hairを参照のこと。)これらすべてのメソッドはバイオプロテーゼで使用することができる。

0147

ブタABHシステムのための遺伝的に変更された動物または人間の原住民システムの発現の抗原の使用
両立性を改善するためには、私達はABHの遺伝子のために遺伝的にそれらを人間の原住民システムと互換性があるようにするのに変更されたブタを、特に使用するかもしれない。

0148

我々は、例えば、従来のブタで表されるいくつかの血液型抗原を発現し(例:AL群抗原の場合)またはブタは遺伝的にこの抗原に特異的にまたは上のリンクされたような血液型抗原または糖誘導体または変数を発現しないように変更されたことはないブタを選択できる。いくつかの他の抗原を発現している。これも上または式の下の血液型抗原の発現の調節することができる。これは、その基質で血液型の生産のための異なる酵素間の競争が頻繁にあることを確認する必要がある。したがって、別の糖抗原は発現しない可能性があるためこれと、その糖残基が多量に生成されます。ブタの生産は、例えば抗原Iなどの抗原を発現しない。

0149

動物の特にブタは遺伝子組み換えが行われていない動物である場合もある。この場合、私達はブタの血液型を調査し、品種を好むことによってもし可能なら興味のブタを選ぶまたは望ましい血液型の抗原の影響は高いまたは興味深い個人のある特定の例えば変異する種か血液型に選択によって行うまたは慣習的なブタの血液型のABHの抗原を発現しない。

0150

また、特にH型ブタで抗原Bを作るために、例えばヒトBトランスフェラーゼ活性のためにとしては、特にABOシステムの遺伝子の特異的活性を発現しながら、人間のABO式血液型システム用のトランスジェニックブタを用いてブタの互換性を向上させることができる。我々はできるまたトランスフェラーゼ、Bトランスフェラーゼまたは「フコース転移酵素」(FUT遺伝子)遺伝子の人間を発現するために遺伝的にそれらを変更することにより、AまたはB、特に所望の組織で、抗原Hの発現を増加させるトランスジェニックブタを行いる。またのためにKOブタを行うことができるブタABHシステムのいくつかの遺伝子(とりわけL抗原に参照のこと)。

0151

ABHの抗原性のこの変更はまた抗原性のαGal糖の残基に関する変更(Galα1,3Galβ1,4GlcNAcβ1-R)のような他の抗原的なパターン(「関連付けることができる; αGal))。これはアルファガラクトシルトランスフェラーゼの伝達のためのKOのブタのような遺伝的に変更されたブタと得ることができるまたは他の中のアルファガラクトシルトランスフェラーゼのような酵素と組織を扱う。

0152

私達はまた管の異種ハイパー激しい拒絶の主要な抗原を発現していないブタのような拒絶にかかわる他のブタの糖の残基に対して変更された抗原を使用してもいい: αGal (Galα1,3Galβ1,4GlcNAcβ1-RR) (「αGal」)。

0153

これらの変更は、所属やABHシステムに属していないバイオプロテーゼの表面に他の糖残基または抗原の発現の発現を変更することを目指し、他のメソッドに関連付けられている、または組み合わせることができる。このメソッドは変更することを目指し、他のアプローチと組み合わせることができる。免疫原性、石灰化、物理的特性、毒性、生体適合性移植組織血栓形成、また時間の経過とともに安定性などの固定の品質を向上させることを目指して技術。
さまざまな処置のアプローチは断固としたな血液型のブタABH/ヒト ABO-ABHの組織を持つために結合することができる。

0154

2)架橋結合の断固としたな動物ABH/ヒト ABO-ABH血液型の組織
互換性のある動物のABH組織は、滅菌方法で採取し、添付ファイルと治療のために用意した。以下の発明では、グルタルアルデヒドが、この添付ファイルに多数の変更や、従来バイオプロテーゼを作るために使用される他の添付ファイル剤の使用により、従来の添付ファイルを使用することを提案されてい使用することができる。

0155

組織は、滅菌水またはPBS洗浄されている。組織が(米国特許4553974を参照のこと)、脂質、脂肪酸コレステロール等を削除する前に固定に界面活性剤で治療することができる。グルタルアルデヒド0.625パーセントのpH7.4の溶液中で組織の固定37℃で2 mmHgの温度制御℃未満の組織がその後3日間の変性剤/界面活性剤/架橋の混合物(4%ホルムアルデヒド、2.2%エタノール、1.2%それぞれのTween80を参照して扱われ、2週間の固定圧力リン酸緩衝液。)

0156

グルタルアルデヒドとし、ホルムアルデヒド/エタノール/トゥイーンによる治療による治療により、ブタ組織の固定は、1984年(6)から提案されている。グルタルアルデヒドを持つ別の注視は、以来、提案だけでなく、様々な変性剤(例えば、米国特許20070255423)されている。抗石灰化エージェントが頻繁に関連付けられている。塩化アルミニウムおよび/またはエタノールによる化学的前処理がしばしば用いられる。界面活性剤(例えばドデシル硫酸、アルファオレイン酸ホモシステイン酸/米国特許20060154230を参照のこと)を使用することができる。組織は、その後滅菌することができる(例えば、米国特許743850、6203755)と保存液を使用することができる(例えば、米国特許5935168、20040136965、7129035、7014655、6861211、7579381、7214344、6878168、6561970、6547827、6214054、6008292、5935168、5931969、5782931、5215541、4885005、4838888、4648881、4647283)。もちろんこれは固定の他の固定方法バリアントグルタルアルデヒド固定液のpHの変化で使用することができ、(例えば、米国特許7579381、7214344、6878168、6561970、6547827、6214054、6008292、還元剤熱固定などの使用5935168、5931969、5782931、5215521、4885005、4838888、4648881、4647283、20070255423、20060217805、20040253291、20070255423、20050071926、7214344、20090164005)。

0157

他の架橋剤:この重合または架橋は、ノルジヒドログアイアレチン酸ジェニピンアグリコンゲニポシド酸エポキシ化合物、例えばとして知られている架橋剤およびそれらの誘導体及び/又はその類似体、誘導体との組み合わせで化学反応に起因することができ、ジアルデヒドデンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、ジメチルsuberimidate、カルボジイミドアシルアジド、 "染料を介した光酸化"、スクシンイミジルジイソシアネート、アシルアジド、グリセルアルデヒドシアナミドジイミド、ジメチルadipimidate、ruterine、ノルジヒドログアイアレチン酸、酵素変換トロンビン、 dehydrothermal治療、内因性の架橋細胞およびそれらの正常な生化学的な製品(例えば、細胞が産生するリジンオキシダーゼなど...)によって、バインドされていないグルタルアルデヒドを削除したりするためとして、アミン成分を遮断することにより、グルタルアルデヒド残基の放出を減少させることを目指し方法例では、組織に固定されたジホスホの使用は以前にグルタルアルデヒドで固定したり、脂肪族基共有結合グルタルアルデヒドで固定組織に固定されて「アミノ酸置換脂肪族官能性酸」で置換処理した組織、酸に直接与えられた、鉄に富むまたはスズ塩の前または後にグルタルアルデヒド固定、多糖と組織の治療は、コンドロイチン硫酸の使用例として、「硫酸化多糖類を」硫酸キトサン/ヘパリン架橋リン酸塩豊富なソリューションを使用して、グルタルアルデヒド、塩またはポリマー「主にエラストマー性ポリマー」で固定する前または後の治療をエステルまたは第四級アンモニウム塩またはこれらのメソッドのいくつかのグルタルアルデヒドまたは団体で固定後、「硫酸化高級脂肪族アルコール」。別の架橋結合が提案されている(例えば、米国特許7579381、20050071926、6214054、7214344、20090164005)。スルホ-NHS(例えば、米国特許7479164、5733339)、Triglycidylamine(TGA)(米国特許20030196274、7156881を参照のこと)、ビスマレイミド(米国特許6596471を参照のこと)、ジェニピン(例:他のカップリング剤または架橋の例米国特許20020091445、6998418、6545042)、エポキシド(例えば、米国特許7014655、6106555、5080670)は、他のカップリング剤(例えば、米国特許5094661、5002566、4976733、5679112、5447536、5368608、6322593、6302909、66231614、6193749、 6177514、6156531、6132986、6093530、5919472、20060207031、200500719326、2003010746、6471723)。

0158

他の関連した治療法:デセル化組織(たとえば米国特許20040052830、20030228692、5632778、5613982、他の化学的または物理的または生物学的製剤の架橋剤または架橋に加えて、酵素は次のように関連付けることができるとして使用することができる還元剤、界面活性剤型の薬剤、を目指しエージェントが元の組織細胞性(例えば米国特許6479079)が不可逆ことにより、グルタルアルデヒド固定を改善するための脂質(例えば、米国特許6350732、20040253291)を、削除することを目指し剤。
架橋結合、処置または方法の異った方法は準である場合もある。

0159

3) 定められ、固定されるか、または架橋結合する動物ABH/ヒト ABH-ABO式血液型の動物組織からのバイオプロテーゼ装置の製造
本発明では、我々は以前に取得した組織と弁膜バイオプロテーゼのような植込み型装置の製造を提案する。決定ABHと組織は、その後無菌室に運ばれ、処理され洗練された、または設定され、(例えばステント、サポート、身体の上昇、アニュラスコンジット、ポリエステル・メッシュセグメントなどのために組み立てたり、任意の生物学的または非生物学的なコンポーネントにアタッチされている.. ..)生体デバイスを形成する。バイオプロテーゼ三弁、大動脈弁輪交連再現する3体の上昇とコバルトとクロムの合金で作られた円形の金属製のフレームに取り付けられたブタの一大動脈弁で構成されている。部分的に特に交連のバルブにストレスを相殺するように、このステントは、柔軟性がある。3バルブは、周囲の構造物最大値クリアされ、大動脈からカット、筋の残りの部分は、直接ステントの壁に埋め込まれている。は、シリコンで作られ、任意の編組PTFE製ステントのように覆われている。全体の大動脈ブタバットは、1つのピースシグモイド大動脈、環状および大動脈洞を含む)で使用されるため、他のケースでは、バイオプロテーゼは、再構成する必要はない。

0160

他のバイオプロテーゼは、以前に得られた組織から行うことができる。これらのデバイスの非排他的な例は、次のとおりである。ステントとバイオプロテーゼ:カルペンティエール・エドワーズブタ(エドワーズライフサイエンス)のバルブは1984グルタルアルデヒドによって固定し、ホルムアルデヒド、エタノール、トゥイーンによる治療以来、その後、グルタルアルデヒドで固定しinitialy1975年から販売する。バルブカーペンティア・エドワーズRTMはバイオプロテーゼ、バイオプロテーゼ(カーペンティア・エドワーズ。RTM心バイオプロテーゼTMを参照のこと)、牛心膜で作られた、ハンコック弁(メドトロニックTM)ブタバイオプロテーゼグルタルアルデヒド0.625パーセントの固定(ハンコック私はTM)またはグルタルアルデヒドと界面活性剤ドデシルブタのステント硫酸(ハンコックIITM)、モザイクTM弁(メドトロニックTM)アルファオレイン酸低圧固定とブタバイオプロテーゼグルタルアルデヒド、BiocorTMバルブおよびEpicTM(セントジュードTM)、mitroflowTMバルブ(carbomedixTM)、pericarbonTMバルブ(ソリン)子牛の心膜は、ホモシステイン酸ベースとグルタルアルデヒドと後処理で固定し、上記annumaireモデルソプラノTM、ステントレス大動脈ブタプロテーゼ(エドワーズ。RTMを参照のこと)、バルブフリースタイルTM(メドトロニックTM)ブタ大動脈根はアルファオレインタイプ抗石灰剤とグルタルアルデヒドで固定し、バルブトロントTM(セントジュードメディカルTM)ブタ大動脈弁グルタルアルデヒドで固定し、バルブプリマTM(エドワーズTM)低圧グルタルアルデヒド、牛の心膜の2つの層から組立てによって形成されたバルブPericarbon FreedoomTM(ソリン)バルブに固定ブタ大動脈根とグルタルアルデヒド固定とホモシステイン酸かん流後、バルブCryoLife・オブライエンTM3ブタの非冠状静脈洞から形成され、ATS3FTM、血管内ルート(別バイオプロテーゼ実装コアバルブTM(CoreValve社、パリ、フランス)(WO03079929) 。

0161

主要な現在の心臓バイオプロテーゼ「Surgical Technology International」 www. Surgicaltechnology.com STI XV心臓血管外科"心臓弁置換術、経革新再建手術のための高度な技術" WRジェイミソンE、ハンコック標準とカーペンティア・エドワーズ、標準バイオプロテーゼカーペンティア・エドワーズスープラ、環状(SAV)大動脈ブタ、バイオプロテーゼカーペンティア・エドワーズPERIMOUNT心(エドワーズライフサイエンス、アーバイン、CA、米国)、カーペンティア・エドワーズDuraflex低圧僧帽バイオプロテーゼ、カーペンティア・エドワーズPERIMOUNTマグナ大動脈&バイオプロテーゼ、カーペンティア・エドワーズPERIMOUNTプラス僧帽弁心膜バイオプロテーゼ、カーペンティア・エドワーズPERIMOUNTテオン僧帽弁の交換システム、エドワーズプリマTMプラスステントレスブタバイオプロテーゼ、カーペンティア・エドワーズBiophysio心膜を大動脈バイオプロテーゼ、ハンコックIIブタバイオプロテーゼ(メドトロニック社、ミネアポリスミネソタ州、米国)、メドトロニックモザイクTMブタバイオプロテーゼ(メドトロニック社、ミネアポリス、MN、アメリカ合衆国)、メドトロニックモザイクウルトラTM(メドトロニック社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)、メドトロニックフリースタイルTMステントレスブタバイオプロテーゼ、メドトロニック-Venpro ContegraTM肺弁付き導管(メドトロニック社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)、彼バイオプロテーゼセント・ジュード・メディカル・Biocorブタ(セント・ジュード・メディカル株式会社、ベロオリゾンテ、MG、ブラジル)、セント・ジュード・メディカル・Biocorスープラブタバイオプロテーゼ、セント・ジュード・メディカルエピックブタバイオプロテーゼ(セント・ジュード・メディカル株式会社、セントポール、ミネソタ州、アメリカ、セント・ジュード・メディカルエピックスープラブタバイオプロテーゼ、セント・ジュード・メディカル・トロントSPVステントレスブタバイオプロテーゼ(セント・ジュード・メディカル株式会社、セントポール、ミネソタ州、米国)、セント。・ジュード・メディカル・トロントステントレスルートTMバイオプロテーゼブタ(セント・ジュード・メディカル株式会社、ミネアポリス、ミネソタ州、米国)、セント・ジュード・メディカル・Biocor心バイオプロテーゼ(セント・ジュード・メディカル株式会社、ベロオリゾンテ、MG、ブラジル)、セント・ジュード・メディカル・Biocorステントレスブタバイオプロテーゼ(セント・ジュード・メディカル、ベロオリゾンテ、MG、ブラジル)、セント・ジュード・メディカル連勝単式TM心バイオプロテーゼ(セント・ジュード・メディカル株式会社、セントポール、ミネソタ州、アメリカ)、ソリンPericarbon バイオプロテーゼTMは心(ソリンBioMedica社、Saluggia、イタリア)、ソリンのPericarbonTM自由ステントレス心バイオプロテーゼ(ソリンBioMedica社、Saluggia、イタリア)、ソリンのPericarbonTMフリーダムソロステントレス心バイオプロテーゼ(ソリンBioMedica社、Saluggia CryoValve大動脈弁(ソリン-Mitroflow、リッチモンド、ブリ組織コロンビア州、カナダ)、イタリア)、ソプラノ前掲-環状の大動脈心バイオプロテーゼ(ソリンBioMedica社、Saluggia、イタリア)、Mitroflow心バイオプロテーゼ導管の有無にかかわらず(Cryolifeインターナシナル、 (株)、ケネソー、ジョージア州、米国)、CryoValve僧帽弁(Cryolife International、Inc。のケネソー、ジョージア州、米国)、バイオプロテーゼ Cryolife・オブライエンステントレスブタ(Cryolife社、ケネソー、ジョージア州、米国)、 Shelhighスケルトン超ステントレスTM(Shelhigh、株式会社ユニオンニュージャージー州、米国)、BioMitralTMバルブ(型式NR-900)、現在の世代Shelhighブタ肺動脈弁導管(Shelhigh、株式会社ユニオン、ニュージャージー州、アメリカ合衆国)、ケーラーバイオプロテーゼ熱望ブタ(ケーラー、ベルシルスコトランド)、ケーラーエランステントレス大動脈ブタバイオプロテーゼ(ケーラー、ベルシル、スコットランド)、ケーラールートエランステントレス大動脈ブタバイオプロテーゼ(ケーラー、ベルシル、スコットランド)、3F治療TM (3Fピューティクス社、レイクフォレストカリフォルニア州、米国)バイオプロテーゼ、Labcorがバイオプロテーゼブタ(Labcor社、ベロオリゾンテ、MG、ブラジル)ステント、Labcorは(Labcor社、ベロオリゾンテ、MG、バイオプロテーゼ心ステントブラジル)、バイオプロテーゼ Labcorステントレスブタ(Labcor社、ベロオリゾンテ、MG、ブラジル)、GlycarクワトロTM僧帽バイオプロテーゼ(Glycar社、ヨハネスブルグ、アフリカ)。

0162

非排他的にこれらの発明に対応する主な特許:大動脈バイオプロテーゼの生産(例えば、米国特許7316712、6391538、20020173843、5824061、20090030511、6254636、6086612、6719789、6074417、7011681、6530952、5824067、20040024452、5769780、さまざまな方法4692164、4626255、20080154358、5824060、7166124、7163556、6540781、5728152、5571174、5549665、5352240)、僧帽弁、肺7320705、(例えば、米国特許5156621、5080670、4626255、4561129、4388735、4378224付きまたはステントなしで三尖弁)、縫合の有無に関わらず吸収性ステント(例えば、米国特許5489297(例:20030196274のために、20030181974、7322932、6027530、関連付けられているか、血管内に埋め込んで使用するもの(例:20030125805のために、20030125793のためのステント(例:20090118826)を、7125418、7318998に関連付けられていないと、7041132、7033390、6719785、6682558、6087552、5755782、554521)、またはミニ侵襲手術によって報告されている。また、方法はバルブを形成する層を設定する。製造バルブの可能性が。サポートシステムは、(例えば、米国特許20010002445)その場でバイオプロテーゼを製造する。バイオプロテーゼの製造(例えば、米国特許7348175)の間に物理的な刺激を使用しての可能性。弁修復システム(たとえば、米国特許20040143323、7455689)または(例えば米国特許5326370)(エドワーズライフサイエンス経皮的大動脈心臓弁(エドワーズライフサイエンス、アーバイン、CA、米国)CoreValve経皮的心大動脈弁(CoreValve、アーバイン、CA、米国)メドトロニックメロディ経肺動脈弁(メドトロニック社は、ミネソタ州ミネアポリス、米国)ENABLETM大動脈バイオプロテーゼ (3F治療、レイクフォレスト、カリフォルニア州、米国)ENTRATATMバイオプロテーゼ transventricular大動脈(3F治療、レイクフォレスト、カリフォルニア州、米国)エドワーズAscendraTM弁置換システム(エドワーズライフサイエンス、アーバイン、CA、米国)Sadra経皮的心大動脈バルブ(Sadra医療、キャンベル、カリフォルニア州、米国)私AorTx(AorTx、パロアルト、CA、米国)の概念コラソンPAVRシステム(コラソン・テクノロジー、メンロパーク、カリフォルニア州、米国)コラソン手術大動脈弁修復(SAVR)システム三尖弁逆流(3F治療、レイクフォレスト、カリフォルニア州、米国))の(コラソン・テクノロジー、メンロパーク、カリフォルニア州、米国)を経皮的バイオプロテーゼ。

0163

部分リスト):とパッチマトリックス(例えば、米国特許20010051824、20040157206、6652583、6174333、5855620、6517576)、INクックバイオ株式会社、ウェストラファイエット、アメリカ、SMJTM心膜パッチを作る可能性が他の生体デバイスの例不整合TMテクノロジーセント・ジュード・メディカルTM)、血管の管路(例えば、米国特許5545215、20040158320、20010020191、6358275、6206917、6110212、6087552)、バルブの導管(例えば、米国特許5376112)や生体組織を治療する(例えば、米国特許20060207031)。

0164

足場がPCT/FR2008000785で説明した例と同様にバイオプロテーゼは、足場にすることができる。この足場は、セル化することができる。これは、皮膚を含む細胞治療、再生、交換、組織の再構築に使用することができる。三次元足場は完全にまたは部分的に非分解性である。三次元足場は一度固相(例えば、溶液、ペーストゲル、colloidialサスペンションプラズマ)に変換することができた後、または活性化の有無にかかわらず、配信、液相が形成されている。三次元足場は、巨視的な構造に自発的に自分自身を組み立てることができる疎水性と親水性アミノ酸からなるヒドロゲルで作ることができる。三次元足場はゲルまたは界面活性剤かも知れない。足場は、界面活性剤や "インテリジェントエージェント"である三次元の足場は、分子レベルでの局所相互作用に基づいて大規模に自発的に組み立てられた構造で作られた生物学的物質、すなわち三次元足場では、3Dの建設は別の次元の足場で得られた培養物重畳することによって得ることができる。この2Dサポートへの細胞の接着は、変調することができる。これらの2次元支持体は、接着分子の固定化によって変更されたコラーゲン/フィブリン/フィブリノゲンを含めることができる。いくつかの異なるタイプの3Dスキャフォールドは、連続してかどうかを重畳することができる。三次元足場は、人工組織構築、構造gropuping促進選ばれたフォームマテリアルが含まれているセルのマトリックスを形成することができる。マイクロまたはナノ構造(例えば、マイクロまたはナノチューブナノ粒子、マイクロまたはナノ細孔)。微粒子またはナノ粒子は、シリコン、ポリ作られている -酸共重合体の(乳酸)の混合物- 乳酸グリコール酸シクロデキストリンリポソームナノ粒子量子ドットマグネタイトフィラメント外部インタフェースペプチドアナログを形成するための構造類似物を結合させたかどうかフィラメントやチューブ、スポンジ、粉末、コンジット、球、マイクロフィルム、マイクロまたはナノフィブリル脂質膜、繊維、メッシュ、マトリックス、パッチ、組織層芯地またはそれらの組み合わせを形成する構造b-/or-a構造。

0165

そのような(例えば、米国特許5067962、6936070、6790213、4585458、7404819)のような他の生体デバイス、ShelhighのBioRing(Shelhigh社、ミルバーン、ニュージャージー州、米国)プリマTM、復元TM、オアシスTM、SurgisisTMは、CuffPatchTM、GraftJacketTM、AllodermTM、TissueMendTM、OrthAdaptTM。デバイスはまた、例えば、圧縮された組織(例えば、米国特許7141064)のために、(例えば、米国特許6548077、6127143、5814328、5374539)コラーゲン注射かどうかを指定できる。それがブタの皮膚組織から製造バイオプロテーゼと再建手術の例として、再生、交換、組織の再構築に使用することができる。

0166

上で記述されているさまざまな装置は併用される場合もある。

0167

血液型両立性を支配する主義はABO/ABH血液型で支配する
したがって、これは組織または組織が生体デバイスのABH血液型は、患者のABO式血液型システム「互換性」であることを確認することによって可能性反応性の少なくともを誘発する可能性が抽出移植するための「ABO血液型」の特定の患者のためのものである。

0168

血液型は、移植や組織が準備された動物や動物の血液型ABHとは異なる場合がある時の生体デバイスで表現である。応じて、または抗原の存在に依存しない、B、個人が持っているか、彼らの血向かい合って不足している抗原の免疫学的反応性を持っていません。をこの反応は、抗体、血液中の向かい合って不足している抗原のこれらの個人の存在によって表されます。別にH抗原を持たないため、どのグループAとBのため、持っていない"ボンベイ・グループ"抗H、の個体から抗と抗B抗体は、すべてである人間がHの特異性を発現している。したがって、彼らは反持っていないH抗体。グループの患者は、このように抗Bの反応性を持っているが、Hまたは組織を受け入れる。B群の患者は抗反応性を持っているが、BとHの組織を受け入れる。グループOの患者は抗と抗Bの反応性を持っており、H型の組織を受け入れる。グループABの患者は、抗、抗Bまたは抗H反応性を持っている、したがって、BまたはHの組織を受け付けていない。"ボンベイグループ"の患者は、抗Bと抗H反応性を反持っている。反応性がVIS-aである-VISは、ヒトA、B、H抗原のアイデンティティが存在する場合、ヒトと例えば、ブタなどのいくつかの動物に抗原Hをある程度、これは異なっているヒトBグループの抗原Bには当てはまらない。したがって、免疫学的反応向かい合って動物のBグループの組織を開発する。ブタで表される他の血液グループでは私は頻繁に抗原を発現していないブタで発見され、特にグループは、個人が反応を開発する。異なる抗原性は以前に定義されている。
この発明は次の例で限定され、更に説明される。

0169

実施例
例 1 決定された動物ABH/ヒトABO-ABH血液型を有する動物組織の取得
例1において、私達は「ヒトA型」の組織を得るための彼らの組織にAの抗原性を発現するのにあるブタの特性を使用したが、ある特定の特定性の組織を得る他のアプローチはパテントで前に記述された。

0170

例1では、Aの特定性のためにInvitrogenTMからのDNAの抽出キットを使用することによって増幅された人間のトランスフェラーゼA活動を検出するためブタの小弁エキスDNAにPCRを使用し、DNAが人間のA1遺伝子を増幅することで知られる3組の「プライマー」を使用することによって増幅された。(56)しかし、他のプライマーはFY-520 (5 ' - CCGGAATTCAACACTTCATGGTGGGACAC-3 - SEQID N° 1)およびFY-521 (5 ' - CCGGAATTCTAGCTCTCATCATGCCACAC-3 -SEQ ID N°2)の様に使用される。組織学的アプローチのような他のアプローチはブタを血液型に分類する。

0171

A ..動物組織のABH血液型を得る方法:
動物におけるABH型を識別する方法は、比較的よく見られ、人間におけるABO血液型に適用されるテクニックの多くは動物にも適用する。ブタに使用されるテクニックは、他の生物種、特に雄牛にも延ばされる。間違いなく、ABO/ABHシステムは進化時に非常に保持されるシステムである。

0172

B..ブタの血液型の検出:
ブタの血液型を判定するためには、0.5 mlのブタの血、および0.5 mlのPBSをヘパリン管に入れます。25マイクロ・リットルの薄くされた血を加え、遠心分離のために、それを1本のエッペンチューブに入れます。25マイクロ・リットルのヒト抗マウス抗体Aは温置される、室温で5分間温置され、それから、3分間、900gを分離化させます。分離後赤血球凝集反応が従来の顕微鏡で観察される。ヒト抗B抗体による温置は陰性制御として機能する。(51)

0173

ブタとABH血液と組織系間の相互関係にブタと数種の動物に並行してABH組織システムがある。(43)
ある組織系はABH抗原を表すために他より敏速である。外分泌の組織、消化管の上皮、尿システム特に腎臓睾丸、唾液腺を含む生殖システムである。

0174

C .固定組織のブタのグループの検出:
腎臓の生体検査は(米国Elkhart、Miles、Inc.、)窒素液体クライオジェニック凍結のO.C.T.媒体で凍結する。サンプルは切断され、-80°C.維持される。セクションは10分の冷たいアセトンで直され、PBSで水分を補給されて室温で7分の乾燥する。基本的な騒音を限定するために、スライドは異なった薬品を利用して、3%の過酸化水素(シグマ)およびアビディン(Dako cytoformation)蛋白質の妨害薬品との15分の期間の間温置しました(米国、ピッツバーグPA、熱電子)。各ブロック間、10分の洗浄。スライドは第一次反Aまたは反Hの抗体(Dako Cytoformation)との30分の湿度で温置する。洗浄の後で、セクションは30分(Dako Cytoformation)、「ビオチニル化」ヒツジの反マウスの抗体が付いている二次抗体と二次に温置する。着色された反作用は3アミノ9エチルカルバゾール赤い色を出すための過酸化酵素と反応し、スライドがまたH~E (エオシンヘマトキシリン)と印が付いていた使用によって達成された。(51)

0175

別のソルーションパラホルムアルデヒドを利用してマイクロウェーブの処置と非、ビオチニル化検出のキット(視野の検出のキットHRP/DAB (Dako、H5007)) (58)利用する。

0176

Hの抗原の検出はUlexのEuropaeusIの特定のレクチン(UEAI) (ベクトル実験室、Burlingame、カリフォルニア、米国使用によってすることができる)のまたは反H反H1または反H2抗体(Oriolの移植インターナショナル1994年を参照)。ブタIの抗原はまたガラクトース特定のレクチンのrictinのレクチン (RCA120) (52)、落花生螺旋形のポマチア (HPA San Mateoカリフォルニア米国)のようなレクチンの使用によって識別することができ、大きく白いブタの全体的のグループA.のための抗体は、(37匹のブタの分析)、ブタの51%である繁殖するグループA (印)の抗体。38%は反Aによって確認されないが、しかしタイプ2のHの鎖を、UEAIのレクチンによって確認される特に発現する。最後に、ブタの11%はA-およびH-であるが、別のレクチンによって(落花生Hypogaea (PNA)および反I+抗体を参照)、である一般に草地/lex+確認される。

0177

但し、それはまたI+であるタイプAのいくつかのブタにある。それらがUEA 15/19と反応しないのでタイプAのブタは一般にH-である。但し、人間HおよびAの抗原を発現するこれらのブタの3/19がある。それらはA+/H+/I-である。また血液型A 6/19 ~30%がある。

0178

全くグループAではないまたブタにグループIの細目を発現し、これらのブタの間。これらのブタはA+/H- /I +である(49)。

0179

通常、またH+明白なルイスの特定性、一般にlex-/ley+であるブタ。A-H+の3/14グループのためにI+ (49)はまたある。ブタの腎臓の(大きい白いであるかLandraceまたはDuroc)雑種生検のBusch別のJ.の分析でブタはことを2/8 (25%) A+ H+のA+ 8/11示す。他は3/11 A-H+ (51)である。

0180

Hの鎖からのH1かH2中心のタイプを定めるためには、異なった毒素へのブタの抵抗は「エシェリヒア属大腸菌」(LTs)からの変化しやすい毒素を熱するまたはコレラ(CT)は例えば使用されるかもしれない(私達はまたこれらの動物の組織またはこれらの動物が分泌する蛋白質の特定の反H1または反H2抗体をまたは使用してもいい)。これらの毒素を修理するためにブタの腸の表面の分泌から浄化された蛋白質の容量は考慮されたブタのHの中心のH1かH2血液型に直接つながる。固定がない時、これはLTsのブタI.の固定、中心だけH2である。LTsおよびCTのこれの固定は中心H1である。このタイプのアプローチはのためにHの血液型もっと識別するまたは伝染(52、59、60)へのまたは例えばのような行動によるより少ないより大きい抵抗のためのブタを、くず(61)のサイズ急速な方法である場合もある。エシェリヒア属大腸菌にとりわけH1 Aの中心を確認する受容器がある。この特性はまた中心H1のブタ(62)の識別に使用できる。

0181

我々は、また老化させた3週以上(特に反lexか反草地の抗体を使用する可能性)動物の睾丸のバイオプシーのこれらの動物のルイスの特定性に興味があって、大抵いい。ルイスの特定性はまたH2タイプ中心のHの鎖のために符号化するFUT2遺伝子によって符号化される。味覚はまた原住民の抗原(63)のパネルの大半を検出することを割り当てる。

0182

組織は10%のホルマリンと固定され、セクションのためのパラフィンに含まれている。脱パラフィンの後で、セクションはフルオレスセインが付いている湿気のある部屋の30分の間孵化し、20のmg/mlレクチンsをそして蛍光性(ベクトル実験室、Burlingame、カリフォルニア、米国)のための媒体でそれから示され、けい光顕微鏡(43、49)の下で検査されてローダミン活用する。

0183

検出は複数の組織のバイオプシー、特に外分泌の組織、性尿器システム(51)で、消化管(49)、消化系することができる。検討Nishi K.のため等2005年の原住民の血タイプ(64)。

0184

D.動物の分泌プロダクトのABHの血液型の検出
例えば乳(65)のような分泌のHの物質の分析自身を、submaxillary分泌、気管支粘液することもまた可能である。ABO型は頻繁にmucinsと関連付けられる。HPLC(36)著異なった形態または特定の反H1抗体(クローン17-206 Signet Dedham MA、米国)または反H2クローンの使用を用いる西部のBlottを92 FR-A2 Dako Carpinteria、カリフォルニア、米国)またはLeb (クローンT218 Signet Dedham MA、米国)識別する可能性、草原(クローンKM231 Calbiochem-Novabiochemサンディエゴカリフォルニア)、Lex (クローンP12 Calbiochem-Novabiochemサンディエゴカリフォルニア) (Clonex (65)。ブタの大半が分泌すればタイプH1はミルクのHの、タイプH2の中心Hの分泌より限られている芯を取る(65)。

0185

E.粘膜の上皮細胞におけるブタのAHグループの検出:
もう一つのより容易な技術はの粘膜を綿と摩擦し、スライドガラスのこの綿を加えることによって頬の粘膜の上皮細胞の血液型をすること である。標本室内温度で乾燥するために残っている。スライドは10分の冷たいアセトン(シグマ、セントルイス、MO、米国)を利用し、次にPBSで水分が補給される。人間の反マウスの抗体は1/50年の希薄、Hのモノクローナル抗体(DakoCytoformation、Carpinteria、カリフォルニ ア、米国)がflorescenceの顕微鏡(51)によってヒツジ反マウスによって活用されるFITCの抗体1/100との暗闇の60 min.の湿らせる部屋の応用100マイクロリットル(Vector, Burlingame, CA, USA)である1/50年の希薄IgM観察される。

0186

F .付加物のABHシステムの検出:
Aの抗原は毛(64)のような付加物の中に発現されるように示されていた。

0187

G. ABHシステム用の動物の遺伝子型を同定する
ABO型の複雑さのために、分子生物学の技術(31-34)の危険、ある年に、現在の技術を血清学と取替えるため、これらの技術は動物(66)で使用されるかもしれない。

0188

遺伝子型を同定することによってブタの血液型を行うこともまた可能である(56、57、63、67-69)。これらの糖の全体の開発は遺伝子によって符号化される異なった酵素の管理下にある。非常に興味深い方法では、これらの異なった活動のために符号化する遺伝子は進化の間に非常にように多くの場合、これを配列する私達がのが常であった遺伝子 が動物で使用され、人間のプライマー順序節約された。これは人間Aの抗原(67)のために符号化する内部ガラクトシダーゼの遺伝子Aのための特に箱である(A1かA2)。Hの特定性のために、FUT1および2の遺伝子(42、60、70-72)に特に興味を起こさせられることは可能である。動物のABHのグループのための「遺伝子型」唾液(67)のような分泌、ブタ(57)の下顎組織のようなDNA の組織エキスの血で、遂行された。遺伝子型の同定はで分泌型の状態(73)ABO型また分泌型の非を捜すことができる。

0189

前に記述されている異なった技術はABHの特定性のために有用なブタを識別することを割り当てる。特にA+ (A+H+I-の> A+H-I-の> A+H-I+の)ブタおよびH+ (A-H+I-> A-H+I+の)ブタおよび他のブタ特に私(A-H-I+)ブタ。結果は組織の組織学的なセクションで多分確認することができる。このアプローチは例えば下顎腺の遺伝子型による中心Hの血液型と一緒に結局伴われるかもしれない。

0190

バイオプロテーゼは患者の中心HのタイプのH1かH2血液型に従ってそれから例えば提案される。私達が前見たように、中心H、H1またはH2および分泌型の血液型またはない草原またはLebルイスのグループのための患者そして特徴のタイプ 間に直接関係がある。

0191

例2:定められた動物ABH/人間 ABO-ABHの血液型の組織の固定/架橋結合:
次に前に例1のタイプA+かA-のブタで取除かれるブタの弁組織は2週のそして3日間変性剤か界面活性剤および架橋結合の代理店によって処置に応じる持続期間のための管理された温度37°CのPBSpH 7.4のグルタルアルデヒトの解決0.625%で(ホルムアルデヒド4%、エタノール2.2%およびプレティーン80 1.2%をそれぞれ参照)浸った。

0192

組織の固定の異なった可能性は前に記述され、グルタルアルデヒトのための固
の代わりの例によって固定の代わりに組織を修理するために前に記述されて
いうに異なったタイプの処置私達が例えばのように使用した、非独占的に使用
することができる。(US Patent 7579381, 7214344, 6878168, 6561970, 6547827, 6214054, 6008292, 5935168, 5931969, 5782931, 5215521, 4885005, 4838888, 4648881, 4647283, 20070255423, 20060217805, 20040253291, 20070255423, 20050071926, 7214344, 20090164005)。

0193

例3:架橋結合された組織のABHの血液型の知識はABO/ABHのグループによってレシピエントのより少しを石灰化させるバイオプロテーゼ組織を得ることを可能にする

0194

ブタと同様ラットはBかABの抗原性を発現する。前にA+またはA-の血液型のために固定されるブタの組織はABHの血液型A+ (ABを見れば) A-のWistarのラットで皮下に植え付けられた(生殖不能の方法のB)を参照。

0195

植え付けられたラットの血液型は顎下腺のバイオプシーで組織学的な印を作ることによって定められた。顎下腺組織はパラフィンに置かれる10%のホルムアルデヒドと固定され、5マイクロメートルセクションはなされた。反Aの抗体(オルト診断、Ranitan NJ)は前に記述されているように使用された。(J. Of Forenscic Medicine and toxicology 2001, 20, n°2 Nishimura A参照).

0196

インプラントの石灰化は30日のラットの皮下注入後に分光吸収によって測定された。gのCa/mgによって水分を取り除かれる組織で植え付ける。mグループの石灰化ブタA+ごとのn=10はラットA- 135+/-22の g Ca/mgのカルシウムブタA+インプラントは組織の水分を取り除いた。mラットA+ 30+/-7の私達が受信機のABO/ABHの分け方を知っていれば、そして割振りが私達が定義した規準に従って行われれば、石灰化するより少ない傾向があるかどれが元の組織のABH式血液型の知識が装置をいかに得ることを割り当てるかが、この例に示されている。

0197

例4:植え付けられた患者の原住民の血液型に従うブタのバイオプロテーゼ装置の結果:
4.1 バイオプロテーゼの寿命の患者の原住民の血液型の介入:
現在ある特定の個人のため、バイオプロテーゼの寿命を予測するための非常に少数の変数だけである。バイオプロテーゼの割振りのために、私達は注入の場所(勾配の年齢、構成、空き容量)のための注入の場所を考慮するが、免疫学の反応のような主 題に特定の変数は考慮されない。

0198

次の調査では、私達はこの反応をと考慮すること装置を合わせることによって、石灰化に少し初期故障を用いるより大きい寿命および少し傾向の装置を得ること は可能であり、ABO型の知識がバイオプロテーゼ装置によって運ばれるABHの糖の残基に対する対象の反応を定めるようにする証拠が提供する。
「Carpentier-Edwardsstandard」タイプブタのバイオプロテーゼ(処置かグループA、O、B、ABの患者で植え付けられるためにタイプA+かA-のブタから製造された「殺菌の処置とグルタルアルデヒトによるグルタルアルデヒトの処置(ホルムアルデヒド/エタノール/Tween参照)。

0199

バイオプロテーゼの注入そして生産の間に、ブタの血液型はブタのABHのグループに影響があることができるか、または患者のABO型に バイオプロテーゼの寿命の影響があることができること私達がこの発明でそれをいかに示すか私達が知らなかったので捜せなかった。

0200

ブタの血液型Aの頻度を30%程度で与えられて、グループAの患者は動物でバイオプロテーゼの受け入れの3のチャンスをそれに相当して発現型に製造してもらった。これは2匹のブタから製造されたバイオプロテーゼとの1/6にこれが販売されたバイオプロテーゼのための言い分だったので行った。

0201

従って、私達は10年の時間上の退化がすべてのバイオプロテーゼ移植片原因で調査した。これは何人かのおよそ920人の患者を表す。これらの患者では、バイオプロテーゼ (注入、性、バイオプロテーゼの直径、タイプの年齢のバイオプロテーゼの寿命に影響を及ぼすために報告される異なった要因注入の場所(大動脈か僧帽弁または三尖弁)、植え付けられるバイオプロテーゼの数患者のABO型、また捜された。52%の人、僧帽弁36%大動脈注入の場所62% 2%の三尖弁位置があった。バイオプロテーゼの数はn=1 82%、n=2 17%、n=3 1%を植え付けた。バイオプロテーゼ 14 (12.8%)の寿命退化的なバイオプロテーゼ 36.3% Aの42.4%グループOの15.2%グループBの6.1%グループABを持つ患者のABO型の配分。しかし、グループBとABは、患者の再操作のいずれかより多くの影響と一致している増加した発見されたグループOのA、B、またはABは、A群の患者に比べからのこれらの患者が来たコーカサ地方の人口、ABOグループの分布はグループで> 40%、グループO>40%、グループB <〜3%、それぞれ10%、グループAB。再操作の患者たちの集団では、グループO%の患者は正常であり、グループの比例して少ない患者があった。

0202

次に、従来バイオプロテーゼ、これまでの患者に加えABOグループを含めの寿命に影響を持つものとして報告されたすべてのリスク要因マルチ様々な解析を行った。SEMソフトウェアの使用。

0203

我々は(表1を参照)バイオプロテーゼの寿命を説明する2つの独立変数を発見した。患者の血液、移植部位及び移植バイオプロテーゼの数。非常に興味深い方法で、モデル内の最も重要な要因は、患者のABOグループである。

0204

グループの関与が他のグループに比べかかわらず、他のすべての要因は、グループの患者は他のグループの患者よりも大きいバイオプロテーゼ2.33年の寿命を持っています。それが最も重要なウェイトを持つマルチ様々な分析で最初に出てくるので、この差はすでにメジャーである。それはバイオプロテーゼの注入のために否定し、その選択内のすべての臨床医によって認識されるデータであるバイオプロテーゼ(大動脈/僧帽弁移植部位)の注入サイトと同じ意義がある

0205

我々が報告することの違いは、かなり期待される利益を過小評価する。確かに、オリジナルのブタの品種に応じて、グループの影響を20〜40%から変化する。また、A群では、異なる血液型が+-H +-I-A +-H +-I-だけでなく、+-H-I +〜30%がある。したがって、我々が観察違いは、グループの患者によるものであることを推定することができるブタの組織を受信またはわずか14%と30%の間にいる人。実際の違いは、年間で利得の観点から報告している番号と比較して、おそらく大きい3倍である。この確率は、まだ別のブタから調製バイオプロテーゼを受信するグループの患者の2倍より小さいである。

0206

グループO(表2)の患者は、特別に他のグループに比べてバイオプロテーゼの長期寿命を持っていない。それは、グループB(表3)とAB(表4)の場合と同じである。グループBは主要な異種反応性抗原といくつかの構造的類似性共有していても興味深いのは、「αGal」を、B群の患者は彼らのバイオプロテーゼの特別にマークされた寿命を持っていない。

0207

この発明では、私達はバイオプロテーゼの寿命でABO型の関与を示す。私達は患者のABO型を異種組織に対する反応性のマーカーとして考慮することにより、いかに、ある特定の患者のためのかなり改善された寿命のバイオプロテーゼのような外科装置を得ることが可能かを示す。寿命の利益は主として開発され、販売された異なったタイプのバイオプロテーゼとその時まで得られるすべての結果を超過する。

0208

4.2 この発明では、私達は例外的か説明されていない初期故障として考慮された寿命があるかどれが患者の原住民の知識がいかにバイオプロテーゼを定めるためのキーファクタであるか示す
この発明では、私達は、延命の装置によって患者のABO型の考察がある特定の患者でいかに得ることを割り当てるか彼が適したABH式血液型の装置を受け取ることの是認示し、7年の前にバイオプロテーゼの早い減損による初期故障を限る。これは最少の初期故障と同時に長期でよくする、もっと結果の点ではしっかり止められている装置を作ることを割り当てる。

0209

私達はバイオプロテーゼの寿命および患者のABO型を説明するためにすべての知られていた要因を含んでいることによって別に16年を越える例外的な寿命のバイオプロテーゼのグループを分析した。

0210

再度、テーブルとして5つは、多変えられた分析で、患者のグループによってがである原住民16年間以上バイオプロテーゼの例外的な寿命の主要な予言する要因示す。非常に重要である何がまたグループAがまだ注入の場所の前にバイオプロテーゼの寿命のための最も重要な予言する要因として長期で現われることで ある。再度、植え付けられたバイオプロテーゼのタイプはこの分析のバイオプロテーゼの延長寿命の重要な予言する変数として現われない。

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