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技術 化合物の送達を増強するための方法および組成物

出願人 サンフォード-バーナムメディカルリサーチインスティテュートザソルクインスティチュートオブバイオロジカルスタディーズ
発明者 ロスラッティー,エリキアゲミー,ライラックフリードマン-モルビンスキー,ダイノラコタムラジュ,ベンカッタラマナ菅原一樹ベルマ,インデル
出願日 2011年4月8日 (10年7ヶ月経過) 出願番号 2013-503991
公開日 2013年6月20日 (8年5ヶ月経過) 公開番号 2013-525285
状態 拒絶査定
技術分野 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 ペプチド又は蛋白質 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 閾値密度 ナノ範囲 バルク輸送 字型構造 中心区画 トルーブ ビニングモード 生体工学的
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2013年6月20日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

細胞および組織に向けて標的化される多価の組成物に関する組成物および方法が開示される。開示される上記標的化は、癌、ならびに他の疾患および障害処置に有用である。標的化された細胞および組織に、顕著な量の目的の化合物送達するために有用な組成物および方法が開示される。開示される上記組成物および方法は、例えば、標的化された細胞および組織に、過度に毒性である化合物の有効量を送達するために有用である。例えば、開示されるのは、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の積荷分子を含む組成物である。

概要

背景

(発明の背景
癌の処置における進歩の大きなハードルは、癌を選択的に標的化し得る一方で正常組織に害を与えない薬剤が相対的に欠如していることである。例えば、放射線療法および手術(これは、一般に、局部に制限された処置である)は、処置領域の中の正常組織に実質的な損傷を引き起こし得、正常組織を損ないその喪失を生じ得る。化学療法は(比較すると、一般に、全身投与される)は、迅速な細胞ターンオーバーおよび連続する細胞分裂を受ける器官(例えば、骨髄粘膜、皮膚および小腸)に実質的損傷を引き起こし得る。結果として、望ましくない副作用(例えば、悪心毛髪喪失および血球数の低下)は、しばしば、癌患者静脈内に、化学療法薬で静脈内に処置される場合に起こる。このような望ましくない副作用により、安全に投与され得る薬物の量が制限され得、それによって、生存率が妨げを受け患者クオリティーオブライフが衝撃を受ける。

ナノ医学は、ナノ粒子を使用して、疾患の診断および処置を促進する、出現しつつある分野である。クリニックにおける顕著な初期成功としては、MRIおよびナノ粒子ベース処置システムにおいて造影剤としての超常磁性ナノ粒子の使用が挙げられる(Desai 2006;Weissleder 1995)。腫瘍処置において使用される第1世代のナノ粒子は、腫瘍における優先的蓄積については腫瘍脈管の「漏出性」に依拠する;しかし、この浸透性および保持の増強(EPR)は、腫瘍脈管の不断の特徴ではなく(Sinek 2004)、それが存在する場合においてさえ、依然として、上記ナノ粒子が、腫瘍における高い間質液圧を切り抜けることにゆだねられる(Sinek 2004;Boucher 1990)。魅力的代替手段は、ナノ粒子を血管中の特異的分子レセプターに標的化することである。なぜなら上記レセプターは、血流からの結合に容易に利用可能であり、かつ腫瘍脈管は、正常組織の脈管において顕著には発現されない多量の分子を発現するからである(Hoffman 2003;Oh 2004;Ruoslahti 2002)。

多形神経膠芽腫(GBM)は、最も一般的であり、頭蓋内腫瘍致死的形態である。それらは、毎年米国において成人で診断される、22,500の悪性原発性脳腫瘍の新たな症例のうちの約70%を占める。比較的希であるとはいえ、悪性神経膠腫は、不相応に高い罹病率および死亡率と関連する(メジアン生存期間は、わずか12〜15ヶ月である)。悪性神経膠腫は、脈管性のヒト腫瘍のなかの一つである。しかし、神経膠腫は、処置するのが困難な癌の一つである。脳における神経膠腫の位置次第では、神経膠腫は多くの薬物および治療用組成物に接近不能になる。神経膠腫を効率的に標的とし得る処置が必要である。

腫瘍へのナノ粒子の特異的標的化は、種々の実験系において達成されてきた(DeNardo 2005;Akerman 2002;Cai 2006)が、送達の効率は、一般に低い。本質的に、増幅されたホーミングは、脈管損傷の部位において十分な血小板蓄積を確実にする重要な機構である。これは、標的結合活性化、血小板−血小板結合、および血餅の形成に関わる。

概要

細胞および組織に向けて標的化される多価の組成物に関する組成物および方法が開示される。開示される上記標的化は、癌、ならびに他の疾患および障害の処置に有用である。標的化された細胞および組織に、顕著な量の目的の化合物を送達するために有用な組成物および方法が開示される。開示される上記組成物および方法は、例えば、標的化された細胞および組織に、過度に毒性である化合物の有効量を送達するために有用である。例えば、開示されるのは、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の積荷分子を含む組成物である。

目的

魅力的な代替手段は、ナノ粒子を血管中の特異的分子レセプターに標的化することである

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の膜を混乱させる分子を含む組成物であって、ここで該ホーミング分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、組成物。

請求項2

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。

請求項3

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的改変体を含む、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。

請求項5

1種以上の前記ホーミング分子のうちのすべては、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。

請求項6

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体,(KLAKKLA)2(配列番号5)もしくはその保存的改変体,(KAAKKAA)2(配列番号6)もしくはその保存的改変体、または(KLGKKLG)3(配列番号7)もしくはその保存的改変体、あるいは組み合わせを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。

請求項7

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKKLA)2(配列番号5)、(KAAKKAA)2(配列番号6)、もしくは(KLGKKLG)3(配列番号7)、または組み合わせを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。

請求項8

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。

請求項9

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。

請求項10

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記ホーミング分子のうちの1種以上に結合体化される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。

請求項11

結合体化された前記膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、共有結合で結合される、請求項10に記載の組成物。

請求項12

共有結合で結合される前記膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、融合ペプチドを含む、請求項11に記載の組成物。

請求項13

前記ホーミング分子は、前記表面分子と結合体化される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。

請求項14

結合体化された前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記表面分子に間接的に結合体化される、請求項13に記載の組成物。

請求項15

結合体化された前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記表面分子に直接的に結合体化される、請求項13または14に記載の組成物。

請求項16

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記表面分子に共有結合で結合される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の組成物。

請求項17

共有結合で結合された前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記表面分子に間接的に共有結合で結合される、請求項16に記載の組成物。

請求項18

共有結合で結合された前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記表面分子に直接的に共有結合で結合される、請求項16または17に記載の組成物。

請求項19

前記膜を混乱させる分子は、前記表面分子と結合体化される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。

請求項20

結合体化された前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記表面分子に間接的に結合体化される、請求項19に記載の組成物。

請求項21

結合体化された前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記表面分子に直接的に結合体化される、請求項19または20に記載の組成物。

請求項22

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記表面分子に共有結合で結合される、請求項19〜21のいずれか1項に記載の組成物。

請求項23

共有結合で結合された前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記表面分子に間接的に共有結合で結合される、請求項22に記載の組成物。

請求項24

共有結合で結合された前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記表面分子に直接的に共有結合で結合される、請求項22または23に記載の組成物。

請求項25

結合体化された前記ホーミング分子のうちの1種以上は、リンカーを介して前記表面分子に間接的に結合体化されるか、結合体化された前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、リンカーを介して前記表面分子に間接的に結合体化されるか、またはその両方である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。

請求項26

前記組成物は、複数のリンカーをさらに含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。

請求項27

前記リンカーのうちの少なくとも1種は、ポリエチレングリコールを含む、請求項25または26に記載の組成物。

請求項28

前記組成物は、1種以上の内部移行エレメントをさらに含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。

請求項29

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、前記内部移行エレメントのうちの1種以上を含む、請求項28に記載の組成物。

請求項30

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、前記内部移行エレメントのうちの1種以上を含む、請求項28または29に記載の組成物。

請求項31

前記表面分子は、前記ホーミング分子もしくは前記膜を混乱させる分子のいずれにも含まれない、前記内部移行エレメントのうちの1種以上を含む、請求項28〜30のうちのいずれか1項に記載の組成物。

請求項32

前記組成物は、1種以上の組織浸透エレメントをさらに含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。

請求項33

前記組織浸透エレメントのうちの1種以上は、内部移行エレメントに含まれる、請求項32に記載の組成物。

請求項34

前記組織浸透エレメントは、CendRエレメントである、請求項32または33に記載の組成物。

請求項35

前記組成物は、腫瘍血管の内側に結合する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の組成物。

請求項36

前記組成物は、細胞において内部移行される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の組成物。

請求項37

前記組成物は、組織に浸透する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物。

請求項38

前記組成物は、腫瘍増殖を低下させる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の組成物。

請求項39

前記表面分子は、ナノ粒子を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物。

請求項40

前記表面分子は、ナノワームを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項41

前記表面分子は、酸化鉄ナノワームを含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物。

請求項42

前記表面分子は、酸化鉄ナノ粒子を含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組成物。

請求項43

前記表面分子は、アルブミンナノ粒子を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項44

前記表面分子は、リポソームを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項45

前記表面分子は、ミセルを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項46

前記表面分子は、リン脂質を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項47

前記表面分子は、ポリマーを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項48

前記表面分子は、マイクロ粒子を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項49

前記表面分子は、フルオロカーボンマイクロバブルを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。

請求項50

前記組成物は、少なくとも100個のホーミング分子を含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の組成物。

請求項51

前記組成物は、少なくとも1000個のホーミング分子を含む、請求項50に記載の組成物。

請求項52

前記組成物は、少なくとも10,000個のホーミング分子を含む、請求項51に記載の組成物。

請求項53

前記組成物は、少なくとも100個の膜を混乱させる分子を含む、請求項1〜52のいずれか1項に記載の組成物。

請求項54

前記組成物は、少なくとも1000個の膜を混乱させる分子を含む、請求項53に記載の組成物。

請求項55

前記組成物は、少なくとも10,000個の膜を混乱させる分子を含む、請求項54に記載の組成物。

請求項56

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、改変されたホーミング分子である、請求項1〜55のいずれか1項に記載の組成物。

請求項57

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたホーミング分子を含む、請求項56に記載の組成物。

請求項58

前記メチル化されたホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含む、請求項57に記載の組成物。

請求項59

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、改変された膜を混乱させる分子である、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法。

請求項60

前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化された膜を混乱させる分子を含む、請求項59に記載の組成物。

請求項61

前記メチル化された膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含む、請求項60に記載の組成物。

請求項62

前記アミノ酸配列は、少なくとも1つの位置においてNメチル化されているか、もしくはCメチル化されている、請求項56〜61のいずれか1項に記載の組成物。

請求項63

1種以上の部分をさらに含む、請求項1〜62のいずれか1項に記載の組成物。

請求項64

前記部分は、抗脈管形成因子脈管形成促進因子癌化学療法剤細胞傷害因子抗炎症剤抗関節炎因子、ポリペプチド核酸分子、低分子、画像造影剤蛍光団フルオレセインローダミン放射性核種インジウム−111、テクネチウム−99、炭素−11、および炭素−13からなる群より独立して選択される、請求項63に記載の組成物。

請求項65

前記部分のうちの少なくとも1種は、治療剤である、請求項63に記載の組成物。

請求項66

前記治療剤は、iRGDである、請求項65に記載の組成物。

請求項67

前記治療剤は、アブラキサンである、請求項65に記載の組成物。

請求項68

前記治療剤は、パクリタキセルである、請求項65に記載の組成物。

請求項69

前記治療剤は、タキソールである、請求項65に記載の組成物。

請求項70

前記部分のうちの少なくとも1種は、検出可能な因子である、請求項63に記載の組成物。

請求項71

前記検出可能な因子は、FAMである、請求項70に記載の組成物。

請求項72

前記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み、前記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)を含み、結合体化された該ホーミング分子のうちの1種以上は、リンカーを介して前記表面分子に間接的に結合体化され、そして結合体化された該膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、リンカーを介して前記表面分子に間接的に結合体化される、請求項1に記載の組成物。

請求項73

前記リンカーのうちの少なくとも1種は、ポリエチレングリコールを含む、請求項72に記載の組成物。

請求項74

請求項1〜73のいずれか1項に記載の組成物を被験体投与する工程を包含する方法であって、ここで該組成物は、該被験体における腫瘍血管系に選択的にホーミングし、該組成物は、該腫瘍血管系の部位において細胞へと内部移行される、方法。

請求項75

前記組成物は、治療効果を有する、請求項74に記載の方法。

請求項76

前記治療効果は、腫瘍負荷の増大を遅延させることもしくは腫瘍負荷の低減である、請求項75に記載の方法。

請求項77

前記治療効果は、腫瘍サイズの増大を遅延させることもしくは腫瘍サイズの低減である、請求項75に記載の方法。

請求項78

前記被験体は、標的化されるべき1つ以上の部位を有し、前記組成物は、該標的化されるべき部位のうちの1つ以上にホーミングする、請求項74〜77のいずれか1項に記載の方法。

請求項79

前記被験体は、腫瘍を有し、前記組成物は、該腫瘍に対して治療効果を有する、請求項74〜78のいずれか1項に記載の方法。

請求項80

前記組成物は、組織に浸透する、請求項74〜79のいずれか1項に記載の方法。

請求項81

前記組成物は、腫瘍組織に浸透する、請求項74〜80のいずれか1項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
本願は、2010年4月8日に出願された米国仮特許出願第61/322,207号、および2010年8月25日に出願された米国仮特許出願第61/376,856号の利益を主張する。2010年4月8日に出願された米国仮特許出願第61/322,207号、および2010年4月25日に出願された米国仮特許出願第61/376,856号は、その全体の内容が本明細書中に参考として援用される。

0002

政府支援の研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所(NIH)により授与された助成金番号5 P30 CA 30199−28、およびP01 CA 104898−01、ならびに国防総省DOD)により授与されたDOD/USAMRAA 助成金番号 PC 093283の下、政府支援により成された。政府は本発明に一定の権利を有する。

0003

(発明の分野)
本発明は、一般に、分子医学分野、およびより具体的には、標的化された細胞および組織ホーミングする組成物に関する。

背景技術

0004

(発明の背景
癌の処置における進歩の大きなハードルは、癌を選択的に標的化し得る一方で正常組織に害を与えない薬剤が相対的に欠如していることである。例えば、放射線療法および手術(これは、一般に、局部に制限された処置である)は、処置領域の中の正常組織に実質的な損傷を引き起こし得、正常組織を損ないその喪失を生じ得る。化学療法は(比較すると、一般に、全身投与される)は、迅速な細胞ターンオーバーおよび連続する細胞分裂を受ける器官(例えば、骨髄粘膜、皮膚および小腸)に実質的損傷を引き起こし得る。結果として、望ましくない副作用(例えば、悪心毛髪喪失および血球数の低下)は、しばしば、癌患者静脈内に、化学療法薬で静脈内に処置される場合に起こる。このような望ましくない副作用により、安全に投与され得る薬物の量が制限され得、それによって、生存率が妨げを受け患者クオリティーオブライフが衝撃を受ける。

0005

ナノ医学は、ナノ粒子を使用して、疾患の診断および処置を促進する、出現しつつある分野である。クリニックにおける顕著な初期成功としては、MRIおよびナノ粒子ベース処置システムにおいて造影剤としての超常磁性ナノ粒子の使用が挙げられる(Desai 2006;Weissleder 1995)。腫瘍処置において使用される第1世代のナノ粒子は、腫瘍における優先的蓄積については腫瘍脈管の「漏出性」に依拠する;しかし、この浸透性および保持の増強(EPR)は、腫瘍脈管の不断の特徴ではなく(Sinek 2004)、それが存在する場合においてさえ、依然として、上記ナノ粒子が、腫瘍における高い間質液圧を切り抜けることにゆだねられる(Sinek 2004;Boucher 1990)。魅力的代替手段は、ナノ粒子を血管中の特異的分子レセプターに標的化することである。なぜなら上記レセプターは、血流からの結合に容易に利用可能であり、かつ腫瘍脈管は、正常組織の脈管において顕著には発現されない多量の分子を発現するからである(Hoffman 2003;Oh 2004;Ruoslahti 2002)。

0006

多形神経膠芽腫(GBM)は、最も一般的であり、頭蓋内腫瘍致死的形態である。それらは、毎年米国において成人で診断される、22,500の悪性原発性脳腫瘍の新たな症例のうちの約70%を占める。比較的希であるとはいえ、悪性神経膠腫は、不相応に高い罹病率および死亡率と関連する(メジアン生存期間は、わずか12〜15ヶ月である)。悪性神経膠腫は、脈管性のヒト腫瘍のなかの一つである。しかし、神経膠腫は、処置するのが困難な癌の一つである。脳における神経膠腫の位置次第では、神経膠腫は多くの薬物および治療用組成物に接近不能になる。神経膠腫を効率的に標的とし得る処置が必要である。

0007

腫瘍へのナノ粒子の特異的標的化は、種々の実験系において達成されてきた(DeNardo 2005;Akerman 2002;Cai 2006)が、送達の効率は、一般に低い。本質的に、増幅されたホーミングは、脈管損傷の部位において十分な血小板蓄積を確実にする重要な機構である。これは、標的結合活性化、血小板−血小板結合、および血餅の形成に関わる。

課題を解決するための手段

0008

(発明の要旨)
標的化された細胞および組織に、顕著な量の目的の化合物を送達するために有用な組成物および方法が開示される。開示される上記組成物および方法は、例えば、標的化された細胞および組織に、過度に毒性である化合物の有効量を送達するために有用である。例えば、開示されるのは、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の積荷分子(cargo molecule)を含む組成物である。上記積荷分子は、例えば、過度に毒性の分子であり得る。上記積荷分子は、例えば、膜を混乱させる分子(membrane perturbing molecule)であり得る。別の例として、開示されるのは、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の膜を混乱させる分子を含む組成物である。また開示されるのは、例えば、開示される上記組成物を被験体に投与する工程を包含する方法である。

0009

上記ホーミング分子は、目的の標的(例えば、目的の細胞および組織)にホーミングし得る。例えば、上記ホーミング分子は、腫瘍血管系にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、目的の標的(例えば、目的の細胞および組織)に選択的にホーミングし得る。例えば、上記ホーミング分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、標的化されるべき部位のうちの1つ以上にホーミングし得る。上記組成物は、細胞において内部移行され得る。上記組成物は、組織に浸透し得る。上記組成物は、標的化された部位において細胞へと内部移行され得る。上記組成物は、上記標的化された部位において組織に浸透し得る。上記組成物は、例えば、癌細胞において内部移行され得る。上記組成物は、例えば、腫瘍組織に浸透し得る。上記組成物は、例えば、腫瘍血管の内側に結合し得る。

0010

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKKLA)2(配列番号5)もしくはその保存的改変体、(KAAKKAA)2(配列番号6)もしくはその保存的改変体、(KLGKKLG)3(配列番号7)もしくはその保存的改変体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKKLA)2(配列番号5)、(KAAKKAA)2(配列番号6)、(KLGKKLG)3(配列番号7)、もしくは組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)を含み得る。

0011

いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、1種以上のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、複数のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、1種以上のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、複数のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、1種以上のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。

0012

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子おうおに複数の積荷分子を含み、ここで上記ホーミング分子のうちの1種以上および上記積荷分子のうちの1種以上は、上記表面分子と会合している。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み、ここで複数の上記ホーミング分子の複数および複数の上記積荷分子の複数は、上記表面分子と会合している。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み、ここで上記ホーミング分子および上記積荷分子は、上記表面分子と会合する。

0013

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、ホーミング分子および積荷分子に関して多価である。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、ホーミング分子に関して多価であり。1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、積荷分子に関して多価であり、1種以上のホーミング分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体のうちの1種以上は、1種以上のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体のうちの1種以上は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体のうちの1種以上は、ホーミング分子および積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体の各々は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体の各々は、ホーミング分子および積荷分子を含む。

0014

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、1種以上のホーミング分子および1種以上の1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、ホーミング分子および積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体の各々は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体の各々は、ホーミング分子および積荷分子を含む。

0015

いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記ホーミング分子のうちの1種以上に結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、融合ペプチドを含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子は、上記表面分子と結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に結合体化され得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子は、上記表面分子と結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に結合体化され得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に共有結合で結合され得る。

0016

いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の内部移行エレメントをさらに含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、上記ホーミング分子もしくは上記膜を混乱させる分子のいずれにも含まれない上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の組織浸透エレメントをさらに含み得る。いくつかの形態において、上記組織浸透エレメントのうちの1種以上は、内部移行エレメントに含まれ得る。いくつかの形態において、上記組織浸透エレメントは、CendRエレメントであり得る。

0017

いくつかの形態において、上記表面分子は、ナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、ナノワームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、酸化鉄ナノワームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、酸化鉄ナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、アルブミンナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、リポソームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、ミセルを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、リン脂質を含む。いくつかの形態において、上記表面分子は、ポリマーを含む。いくつかの形態において、上記表面分子は、マイクロ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、フルオロカーボンマイクロバブルを含み得る。

0018

いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも100個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも1000個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも10,000個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも100個の膜を混乱させる分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも1000個の膜を混乱させる分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも10,000個の膜を混乱させる分子を含み得る。

0019

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、改変されたホーミング分子であり得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記メチル化されたホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、改変された膜を混乱させる分子であり得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化された膜を混乱させる分子を含む。いくつかの形態において、上記メチル化された膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含む。いくつかの形態において、そのアミノ酸配列は、少なくとも1つの位置においてN−メチル化もしくはC−メチル化されている。

0020

いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の部分をさらに含み得る。いくつかの形態において、上記部分は、抗脈管形成因子脈管形成促進因子癌化学療法剤細胞傷害因子抗炎症剤抗関節炎因子、ポリペプチド核酸分子、低分子、画像造影剤(image contrast agent)、蛍光団フルオレセインローダミン放射性核種インジウム−111、テクネチウム−99、炭素−11、および炭素−13からなる群より独立して選択され得る。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1つは、治療剤であり得る。いくつかの形態において、上記治療剤は、iRGD、RGD、アブラキサンパクリタキセルタキソール、もしくは組み合わせであり得る。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1つは、検出可能な因子(detectable agent)であり得る。いくつかの形態において、上記検出可能な因子は、FAMであり得る。

0021

いくつかの形態において、上記組成物は、治療効果を有し得る。いくつかの形態において、上記組成物は、腫瘍増殖を低下させ得る。いくつかの形態において、上記治療効果は、腫瘍負荷の増大における遅延もしくは腫瘍負荷の低減であり得る。いくつかの形態において、上記治療効果は、腫瘍サイズの増大の遅延もしくは腫瘍サイズの低減であり得る。いくつかの形態において、上記被験体は、1つ以上の標的化された部位を有し得、ここで上記組成物は、上記標的化された部位のうちの1つ以上にホーミングし得る。いくつかの形態において、上記被験体は、腫瘍を有し得、ここで上記組成物は、上記腫瘍に対して治療効果を有し得る。

0022

開示される上記方法および組成物のさらなる利点は、以下の記載において一部示されるか、一部は、上記記載から理解されるか、または開示される上記方法および組成物の実施によって知らされ得る。開示される上記方法および組成物の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されるエレメントおよび組み合わせによって、実現され、得られる。前述の一般的記載および以下の詳細な記載はともに、例示であり説明に過ぎず、本願発明を限定しないことが理解されるべきである。

図面の簡単な説明

0023

添付の図面は、本明細書に組み込まれ、その一部を形成し、開示される上記方法および組成物のいくつかの実施形態例示し、上記記載と一緒に、開示される上記方法および組成物の原理を説明するように働く。
図1は、アポトーシス細胞の模式図である。
図2A図2Bおよび図2Cは、細胞系におけるD(KLAKLAK)2CGKRKペプチド細胞傷害性を示す。図2Aおよび図2Bは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(A)およびT3(B)細胞におけるD(KLAKLAK)2CGKRKペプチドの細胞傷害性を示す。
図2A図2Bおよび図2Cは、細胞系におけるD(KLAKLAK)2CGKRKペプチドの細胞傷害性を示す。図2Aおよび図2Bは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(A)およびT3(B)細胞におけるD(KLAKLAK)2CGKRKペプチドの細胞傷害性を示す。
図2A図2Bおよび図2Cは、細胞系におけるD(KLAKLAK)2CGKRKペプチドの細胞傷害性を示す。図2Cは、U87細胞におけるD(KLAKLAK)2CGKRKの細胞傷害性を示す。培養細胞を、CGKRK、もしくはD(KLAKLAK)2、またはD(KLAKLAK)2CGKRKペプチドで処理した。上記細胞を、ペプチドとともに24時間にわたってインキュベートし、細胞死を、MTアッセイによって定量化した(n=3)。スチューデントt検定統計分析を行った。エラーバー、s.e.m。
図3A図3Bおよび図3Cは、HUVEC細胞における、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKの細胞傷害性を示す。培養したHUVEC細胞を、非標的化D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2)、CREKA結合体化NW(CREKA)、CGKRK結合体化NW(CGKRK)、もしくはCGKRK−D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2−CGKRK)で処理した。上記細胞を、洗浄せずにNWとともに48時間にわたってインキュベートした(AおよびC)か、または上記NWを20分後に洗浄し(B)、細胞死を、MTTアッセイによって定量化した(n=3)。図3Aは、迅速に増殖しているHUVEC細胞を使用した一方で、図3Cは、同期化したHUVEC細胞を使用した。統計分析を、スチューデントt検定で行った。エラーバー、s.e.m。
図3A図3Bおよび図3Cは、HUVEC細胞における、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKの細胞傷害性を示す。培養したHUVEC細胞を、非標的化D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2)、CREKA結合体化NW(CREKA)、CGKRK結合体化NW(CGKRK)、もしくはCGKRK−D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2−CGKRK)で処理した。上記細胞を、洗浄せずにNWとともに48時間にわたってインキュベートした(AおよびC)か、または上記NWを20分後に洗浄し(B)、細胞死を、MTTアッセイによって定量化した(n=3)。図3Aは、迅速に増殖しているHUVEC細胞を使用した一方で、図3Cは、同期化したHUVEC細胞を使用した。統計分析を、スチューデントt検定で行った。エラーバー、s.e.m。
図3A図3Bおよび図3Cは、HUVEC細胞における、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKの細胞傷害性を示す。培養したHUVEC細胞を、非標的化D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2)、CREKA結合体化NW(CREKA)、CGKRK結合体化NW(CGKRK)、もしくはCGKRK−D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2−CGKRK)で処理した。上記細胞を、洗浄せずにNWとともに48時間にわたってインキュベートした(AおよびC)か、または上記NWを20分後に洗浄し(B)、細胞死を、MTTアッセイによって定量化した(n=3)。図3Aは、迅速に増殖しているHUVEC細胞を使用した一方で、図3Cは、同期化したHUVEC細胞を使用した。統計分析を、スチューデントt検定で行った。エラーバー、s.e.m。
図4は、T3細胞における、NWと結合体化したCGKRK−D(KLAKLAK)2の細胞傷害性を示す。培養したT3細胞を、非標的化D(KLAKLAK)2結合体化NW(D(KLAKLAK)2)、CREKA結合体化NW(CREKA)、CGKRK結合体化NW(CGKRK)、もしくはNW(D(KLAKLAK)2−CGKRK)と結合体化したCGKRK−D(KLAKLAK)2で処理した。上記細胞を、NWとともに48時間にわたってインキュベートし、細胞死を、MTTアッセイによって定量化した。
図5Aおよび図5Bは、U87細胞における、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKの細胞傷害性を示す。培養したU87細胞を、非標的化D(KLAKLAK)2結合体化NW(グラフ上でKLAKLAK−NWとして示される)、KAKEC(配列番号135)結合体化NW(KAKEC−NW)、CGKRK結合体化NW(CGKRK−NW)、もしくはNW(CIMERA−NW)と結合体化したCGKRK−D(KLAKLAK)2で処理した。上記細胞を、NWとともに24時間もしくは48時間にわたってインキュベートし、細胞死を、MTTアッセイによって定量化した。これら結果は、U251で認められたものとほとんど同じ結果(これは、50〜60%の細胞生存を有した)である。
図6は、D(KLAKLAK)2CGKRKペプチド 対ナノワーム上のペプチドのIC50を示す。5−kDa PEG−リンカーを介してD(KLAKLAK)2CGKRKで被覆したNWを、DTTを使用してその粒子から切断し、上記粒子上に存在するペプチドの量を計算して、上記ペプチド被覆ナノ粒子IC50値に対して遊離ペプチドの量を比較した。
図7は、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKがHUVEC細胞においてアポトーシス誘導したことを示す。HUVEC細胞は、未処置のまま(コントロール)であったか、または無関連のペプチド−NW(CREKA−NW;配列番号92)もしくはD(KLAKLAK)2CGKRK−NWで24時間、48時間および72時間にわたって処理した。細胞を、7−アミノアクチノマイシン(7−AAD)を含む緩衝液中、アネキシンV−PEとともにインキュベートし、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシンV陽性細胞(アポトーシス細胞+末期アポトーシスもしくは既に死滅した細胞)のパーセンテージは、各グラフにおいて示される。
図7は、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKがHUVEC細胞においてアポトーシスを誘導したことを示す。HUVEC細胞は、未処置のまま(コントロール)であったか、または無関連のペプチド−NW(CREKA−NW;配列番号92)もしくはD(KLAKLAK)2CGKRK−NWで24時間、48時間および72時間にわたって処理した。細胞を、7−アミノ−アクチノマイシン(7−AAD)を含む緩衝液中、アネキシンV−PEとともにインキュベートし、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシンV陽性細胞(アポトーシス細胞+末期アポトーシスもしくは既に死滅した細胞)のパーセンテージは、各グラフにおいて示される。
図8は、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKがT3細胞においてアポトーシスを誘導したことを示す。T3細胞(腫瘍内皮細胞)は、未処理のまま(コントロール)であったか、または24時間および48時間にわたって、無関連のペプチド−NW(CREKA−NW;配列番号92)もしくは上記D(KLAKLAK)2CGKRK−NWで処理した。細胞を、7−アミノ−アクチノマイシン(7−AAD)を含む緩衝液中、アネキシンV−PEとともにインキュベートし、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシンV陽性細胞(アポトーシス細胞+末期アポトーシスもしくは既に死滅した細胞)のパーセンテージは、各グラフにおいて示される。
図9は、NWと結合体化したD(KLAKLAK)2CGKRKがHUVECの毛細管様管形成インビトロ阻害することを示す。初代HUVECを、5%FCS培地単独(コントロール)、もしくはCGKRK−NW(配列番号92)(10μg/ml)、もしくはD(KLAKLAK)2CGKRK−NW(5μg/mlおよび10μg/ml)を含む5% FCS培地中の増殖因子を低下させたマトリゲル上でプレート培養した。毛細管様構造のネットワークの形成を、プレート培養の24時間後に、位相差顕微鏡法によって40×倍率において調べた。
図10は、D(KLAKLAK)2CGKRK−NWで処理したHUVEC細胞によるカスパーゼ活性を示す。カスパーゼ−3活性を、カスパーゼ−Glo 3/7アッセイキットを使用して、3μgもしくは10μgのD(KLAKLAK)2CGKRK−NWでの処理の24時間後に、HUVEC細胞において決定した。試薬を添加して2時間後に、発光ルミノメーターで記録した。
図11は、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでの多形神経膠芽腫(GBM)処置(実験番号1)の模式図である。RAS−sip53誘発性脳腫瘍(注射後3週間)を有するマウスに、5−kDaポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。上記粒子を、14日間にわたって隔日で投与した(5mg 鉄/kg/日,総累積用量 35mg/kg)。生存を経時的にモニターした(n=3/群)。
図12は、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでのGBM処置(実験番号1)を示す。RAS−sip53誘発性脳腫瘍(注射後3週間)を有するマウスに、5−kDa ポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。上記粒子を、14日間にわたって隔日で投与した(5mg 鉄/kg/日,総累積用量 35mg/kg)。生存を経時的にモニターした(n=3/群)。
図13Aおよび図13Bは、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでのGBM処置(実験番号2)を示す。RAS−sip53誘発性脳腫瘍(右海馬への注射)を有するマウスに、5−kDa ポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。上記粒子単独もしくはiRGDとの同時注射を、6週間にわたって1週間に1回(ウイルス注射後1週間)もしくは2週間半(two weeks and a half weeks)にわたって隔日で(ウイルス注射後3週間)施行した。すべてのマウスを、IVISシステムレンチベクターは、ルシフェラーゼレポーターを含む)を使用してルシフェラーゼシグナルについてモニターし、示された群からの1匹の代表マウスのみを、図に示す。上記マウスの生存は、現在記録している最中である(n=3/群)。
図14は、ナノワーム処置前および処置後のマウスにおけるALT(L−アラニン−2−オキソグルタル酸アミノトランスフェラーゼ)レベルを示す。上記処置開始の1日前および上記2週間半の処置コースの1日後に、マウスから採血した。隔日で注射したマウス群については、処置の最後の日の2週間後に別の採血を行った。上記ALTのレベルを、すべてのマウスの血清において試験した。正常値は、10〜40U/Lになる。
図15A図15Bおよび図15Cは、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでのGBM処置を示す。パネルAは、上記実験の模式図を示す。005脳腫瘍細胞を有するマウス(注射の10日後)に、5−kDa ポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。iRGDなしの上記粒子、およびiRGDと同時注射する上記粒子を、14日間にわたって隔日で投与した(5mg 鉄/kg/日,総累積用量 35mg/kg)。パネルBは、生存のグラフを示す。生存を経時的にモニターした(n=3/群)。パネルCは、3×105 005細胞を右海馬領域に注射することによって誘導された腫瘍を有するマウスの結果を示す。005細胞系は、レンチウイルス(RAS−sip53)誘発性脳腫瘍由来であって(3)。その腫瘍細胞を注射した10日後に、マウスに、NWを静脈内注射した。上記NWを、14日間にわたって隔日で投与し、続いて、1週間の間隔を空けて、14日間にわたって処置を継続した。2匹のコントロールマウスを除くすべてが、上記腫瘍で死滅したのに対して、CGKRK−D[KLAKLAK]2−NWで処置したマウスのすべてが、明白な腫瘍の徴候なく生存する(上の線)(n=8/群)。上記コントロールは、以下であった:NWなし(35日目において約15%生存を有する下の方の線)、D[KLAKLAK]2−NW(35日目において約40%生存を有する真ん中の線)、およびCGKRK−NW(35日目において約50%生存を有する真ん中の線)。
図15A図15Bおよび図15Cは、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでのGBM処置を示す。パネルAは、上記実験の模式図を示す。005脳腫瘍細胞を有するマウス(注射の10日後)に、5−kDa ポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。iRGDなしの上記粒子、およびiRGDと同時注射する上記粒子を、14日間にわたって隔日で投与した(5mg 鉄/kg/日,総累積用量 35mg/kg)。パネルBは、生存のグラフを示す。生存を経時的にモニターした(n=3/群)。パネルCは、3×105 005細胞を右海馬領域に注射することによって誘導された腫瘍を有するマウスの結果を示す。005細胞系は、レンチウイルス(RAS−sip53)誘発性脳腫瘍由来であって(3)。その腫瘍細胞を注射した10日後に、マウスに、NWを静脈内注射した。上記NWを、14日間にわたって隔日で投与し、続いて、1週間の間隔を空けて、14日間にわたって処置を継続した。2匹のコントロールマウスを除くすべてが、上記腫瘍で死滅したのに対して、CGKRK−D[KLAKLAK]2−NWで処置したマウスのすべてが、明白な腫瘍の徴候なく生存する(上の線)(n=8/群)。上記コントロールは、以下であった:NWなし(35日目において約15%生存を有する下の方の線)、D[KLAKLAK]2−NW(35日目において約40%生存を有する真ん中の線)、およびCGKRK−NW(35日目において約50%生存を有する真ん中の線)。
図15A図15Bおよび図15Cは、CGKRK−D(KLAKLAK)2−NWナノワームでのGBM処置を示す。パネルAは、上記実験の模式図を示す。005脳腫瘍細胞を有するマウス(注射の10日後)に、5−kDa ポリエチレングリコールスペーサーを介してペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。iRGDなしの上記粒子、およびiRGDと同時注射する上記粒子を、14日間にわたって隔日で投与した(5mg 鉄/kg/日,総累積用量 35mg/kg)。パネルBは、生存のグラフを示す。生存を経時的にモニターした(n=3/群)。パネルCは、3×105 005細胞を右海馬領域に注射することによって誘導された腫瘍を有するマウスの結果を示す。005細胞系は、レンチウイルス(RAS−sip53)誘発性脳腫瘍由来であって(3)。その腫瘍細胞を注射した10日後に、マウスに、NWを静脈内注射した。上記NWを、14日間にわたって隔日で投与し、続いて、1週間の間隔を空けて、14日間にわたって処置を継続した。2匹のコントロールマウスを除くすべてが、上記腫瘍で死滅したのに対して、CGKRK−D[KLAKLAK]2−NWで処置したマウスのすべてが、明白な腫瘍の徴候なく生存する(上の線)(n=8/群)。上記コントロールは、以下であった:NWなし(35日目において約15%生存を有する下の方の線)、D[KLAKLAK]2−NW(35日目において約40%生存を有する真ん中の線)、およびCGKRK−NW(35日目において約50%生存を有する真ん中の線)。
図16は、標的化された治療診断的(theranostic)NWの構造を示す。アミノ化NWを、Parkら(4)に従って合成し、NHS−PEG(5K)−マレイミドと反応させた。その後、ペプチドを、上記PEGのマレイミド基と、上記ペプチドのシステインチオールとの間の反応を介して、上記NWに被覆した。上記D(KLAKLAK)2CGKRKペプチドにおける中心システインの側鎖を介するカップリングは、図に示されるV字型構造を与える。
図17は、非標識ペプチド(左パネル)およびコントロールペプチド(右パネル)の存在下でミトコンドリアに結合するFAM−CGKRKペプチドのグラフである。FAM−CGKRKを、漸増濃度の非標識CGKRKもしくはコントロールとしての無関連のペプチド(CREKA;配列番号92)のいずれかの存在下で、精製ミトコンドリアとともにインキュベートした。
図18は、ミトコンドリアに結合するファージのグラフである。CGKRKファージおよびCREKA(配列番号92)ファージ(コントロールとして)を、精製ミトコンドリアとともにインキュベートした。結合したファージの力価測定から、上記CGKRKファージの結合が上記コントロールより約80倍高いことが示される。スチューデントt検定(c)、エラーバー、平均値±SD;n.s.,**p<0.01;***p<0.001。
図19は、吸着(A450nm) 対ビオチン−CGKRK濃度(μM)のグラフである。固定化p32タンパク質への漸増量のビオチン標識CGKRKペプチドの結合を、西ワサビペルオキシダーゼに結合させたストレプトアビジンで検出し、p32の非存在下での非特異的結合に対して正規化した。結合曲線から計算した上記ペプチドのp32に対する親和性もまた、示す。示される飽和曲線は、3回の独立した実験の平均である。エラーバー,平均値±SD。
図20Aおよび図20Bは、添加される非標識ペプチドに対する阻害のパーセントのグラフである。図20Aは、ビオチン標識CGKRKの結果を示し、図20Bは、ビオチン標識LyP−1ペプチドの結果を示す。
図21は、種々のペプチド組成物で24時間、48時間および72時間処理した場合のアネキシンV陽性細胞(%)を示す。HUVEC細胞およびT3細胞は、未処理のまま(コントロール)にしておいたか、またはコントロールペプチド(CREKA;配列番号92)、D[KLAKLAK]2、もしくはCGKRKD[KLAKLAK]2のいずれかで被覆した10μg/mlの濃度のNWで処理した。上記細胞をアネキシンで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)の合計パーセンテージを示す。
図22は、種々のペプチド組成物で30分間にわたって処理し(上記粒子を洗い流し)、インキュベーションを72時間にわたって継続した場合のアネキシンV陽性細胞(%)を示す。上記細胞をアネキシンで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)の合計パーセンテージを示す。
図23は、D[KLAKLAK]2−NWもしくはCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置した、レンチウイルス(H−RasV12−sip53)誘発性脳腫瘍を有するマウスの生存(%) 対 時間(日数)を示す。右海馬におけるレンチウイルス(H−RasV12−sip53)誘発性脳腫瘍を有するマウスに、ペプチドで被覆したNWを静脈内注射した。上記粒子を、ウイルス注射の3週間後に始まって、18日間にわたって隔日で投与した。未処置マウスおよび処置マウスの生存曲線(n=8〜10/群)。
図24は、D[KLAKLAK]2−NW、CGKRK−NW、およびCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置した、005腫瘍細胞を有するマウスの生存(%) 対 時間(日数)を示す。腫瘍を、3×105 005細胞をNOD−SCIDマウスの右海馬に移植することによって発生させた。腫瘍細胞移植の10日後に、上記マウスに、NWを静脈内注射した。上記NW(5mgの鉄/kg)を3週間にわたって隔日で投与したか、または同じ期間にわたって中断することなく投与した(n=8/群)。上記処置マウスの生存曲線を示す。
図25は、cRGDもしくはiRGDの同時投与とともに、CGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置した、005腫瘍細胞を有するマウスの生存(%) 対 時間(日数)を示す。10日前に移植した同所性005腫瘍を有するマウスに、3週間にわたって、隔日で4mmol/kgのcRGDもしくはiRGDと混合したCGKRKD[KLAKLAK]2−NW(5mgの鉄/kg)の静脈内注射を与えた。コントロールマウスおよびiRGDのみを投与したマウスの結果もまた、示す。生存曲線を示す(n=8〜10/群)。
図26は、抗p32による、p32へのCGKRKペプチド結合の阻害を示す。1μg/mlのビオチン−CGKRKを、精製p32で被覆したマイクロタイターウェル中でインキュベートし、結合を、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したストレプトアビジンで検出し、p32の非存在下での非特異的結合に正規化した。上記抗p32抗体を、全長p32タンパク質(Protein Production and Analysis Facility of the Sanford−Burnham Medical Research Institute)に対して調製した。上記実験を三連で行った;類似の結果を有する2つの実験のうちの1つを示す。
図27A図27B、および図27Cは、CGKRKD[KLAKLAK]2−NW結合体が、アポトーシスによって細胞死を誘導することを示す。HUVEC(A)細胞およびT3(B)細胞は、未処理のままであったか(コントロール)、または48時間(A)もしくは72時間(B)にわたってCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで被覆した10μg/mlのNWで処置した。27Cにおいて、上記細胞を、示されたNWとともにインキュベートし、洗浄して、過剰なNWを30分後に除去し、次いで、72時間にわたってインキュベートした。アネキシン染色およびフロサイトメトリーによる分析を使用して、培養物におけるアポトーシスを測定した。代表的画像を示す。これは、アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)のパーセンテージを示す。対して調製した。上記実験を三連で行った;類似の結果を有する2つの実験のうちの1つを示す。
図27A図27B、および図27Cは、CGKRKD[KLAKLAK]2−NW結合体が、アポトーシスによって細胞死を誘導することを示す。HUVEC(A)細胞およびT3(B)細胞は、未処理のままであったか(コントロール)、または48時間(A)もしくは72時間(B)にわたってCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで被覆した10μg/mlのNWで処置した。27Cにおいて、上記細胞を、示されたNWとともにインキュベートし、洗浄して、過剰なNWを30分後に除去し、次いで、72時間にわたってインキュベートした。アネキシン染色およびフロサイトメトリーによる分析を使用して、培養物におけるアポトーシスを測定した。代表的画像を示す。これは、アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)のパーセンテージを示す。対して調製した。上記実験を三連で行った;類似の結果を有する2つの実験のうちの1つを示す。
図27A図27B、および図27Cは、CGKRKD[KLAKLAK]2−NW結合体が、アポトーシスによって細胞死を誘導することを示す。HUVEC(A)細胞およびT3(B)細胞は、未処理のままであったか(コントロール)、または48時間(A)もしくは72時間(B)にわたってCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで被覆した10μg/mlのNWで処置した。27Cにおいて、上記細胞を、示されたNWとともにインキュベートし、洗浄して、過剰なNWを30分後に除去し、次いで、72時間にわたってインキュベートした。アネキシン染色およびフロサイトメトリーによる分析を使用して、培養物におけるアポトーシスを測定した。代表的画像を示す。これは、アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)のパーセンテージを示す。対して調製した。上記実験を三連で行った;類似の結果を有する2つの実験のうちの1つを示す。
図27A図27B、および図27Cは、CGKRKD[KLAKLAK]2−NW結合体が、アポトーシスによって細胞死を誘導することを示す。HUVEC(A)細胞およびT3(B)細胞は、未処理のままであったか(コントロール)、または48時間(A)もしくは72時間(B)にわたってCGKRKD[KLAKLAK]2−NWで被覆した10μg/mlのNWで処置した。27Cにおいて、上記細胞を、示されたNWとともにインキュベートし、洗浄して、過剰なNWを30分後に除去し、次いで、72時間にわたってインキュベートした。アネキシン染色およびフロサイトメトリーによる分析を使用して、培養物におけるアポトーシスを測定した。代表的画像を示す。これは、アネキシン陽性細胞(アポトーシス細胞および死細胞)のパーセンテージを示す。
図28は、CGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置したマウスの毒性分析を示す。3週間の処置コースの前(処置前)、その完了後(処置後)、およびその後の2週間の回復期間後(処置の2週間後)に測定した血中L−アラニン−2−オキソグルタル酸アミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを、示す。
図29Aおよび図29Bは、CGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置したマウスの毒性分析を示す。NWに対して起こり得る活動性免疫応答および生得の免疫応答を、処置マウスに由来し、図28におけるように集めた血清中抗体レベル(29A)およびIL−6レベル(29B)を測定することによって試験した。
図30は、CGKRKD[KLAKLAK]2−NWで処置した頭蓋内U87腫瘍を有するマウスの生存曲線を示す。腫瘍を、5×105 GFP発現U87細胞をマウスの右海馬に注射することによって誘導した。CGKRK−D[KLAKLAK]2−NWおよびコントロールNWの静脈内注射での処置を、腫瘍細胞注射の10日後に開始し、3週間にわたって隔日で継続した(n=5/群)。

0024

(発明の詳細な説明)
開示される上記方法および組成物は、以下の特定の実施形態の詳細な記載およびそこに含まれる実施例に、ならびに図面とそれらの先の記載および以下の記載に言及することによってより容易に理解され得る。

0025

本発明の化合物、組成物、物品デバイス、および/もしくは方法が開示され、そして記載される前に、それらは、別段特定されなければ、特定の合成法にも特定の組換え生物工学法にも、別段特定されなければ、特定の試薬にも限定されないことが理解されるべきである。なぜならそれらは、当然のことながら変動し得るからである。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のものであり、限定するとは解釈されないこともまた、理解されるべきである。

0026

(定義)
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかに別のことを指示しなければ、複数の参照を含む。従って、例えば、「薬学的キャリア」への言及は、2種以上のこのようなキャリアなどの混合物を含む。

0027

範囲は、「約」ある特定の値から、および/もしくは「約」別の特定の値までのように、本明細書で表され得る。このような範囲が表される場合、別の実施形態は、上記ある特定の値から、および/もしくは他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって、値が近似値として表される場合、上記特定の値が、別の実施形態を形成することが理解される。上記範囲の各々の端点が、上記他の端点に関連してともに意味のあるものであり、そして上記他の端点とは独立していることはさらに理解される。多くの値が本明細書で開示され、そして各値がまた、本明細書においてその値自体に加えて「約」その特定の値として開示されることもまた、理解されるべきである。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」もまた、開示される。値が開示される場合、当業者に適切に理解されるように、上記値「以下」、上記値「以上」およびそれらの値の間の実行できる範囲もまた開示されることもまた、理解される。例えば、上記値「10」が開示される場合、「10以下」ならびに「10以上」もまた、開示される。本願全体を通じて、データは、多くの異なる形式において提供され、このデータは、端点および出発点、ならびにデータ点の任意の組み合わせの範囲を代表することもまた、理解される。例えば、特定のデータ点「10」および特定のデータ点15が開示される場合、10より大きい、および15より大きい、10以上、および15以上、10未満、および15未満、10以下、および15以下、10に等しいおよび15に等しいということは、10〜15の間もまた開示されるとみなされることが理解される。2つの特定のユニットの間の各ユニットもまた開示されることが、また理解される。例えば、10および15が開示される場合、そのときは、11、12、13、および14もまた、開示される。

0028

本明細書および以下の特許請求の範囲において、多くの用語が言及され、上記用語は、以下の意味を有すると定義されるものとする:
任意選択の」もしくは「必要に応じて」とは、続いて記載される事象もしくは状況が、起こってもよいし起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が、上記事象もしくは状況が起こる場合、上記事象もしくは状況が起こらない場合を含むことを意味する。

0029

本願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、それらの全体において、本願がが属する技術分野の現在の技術水準をより十分に記載するために、本明細書によって、本願に参考として援用される。開示される参考文献はまた、個々にかつ具体的に、そこに含まれる材料について、本明細書に参考として援用され、上記参考文献が依拠される文章において述べられる。

0030

開示される上記方法および組成物が、別段特定されなければ、具体的合成法にも、具体的分析技術にも、特定の試薬にも限定されず、よって、変動し得ることは、理解されるべきである。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のものであり、限定されるとは解釈されないこともまた、理解されるべきである。

0031

(材料)
開示される上記組成物を調製するために使用される成分、ならびに本明細書で開示される方法内で使用されるべき上記組成物自体が開示される。これらおよび他の材料は、本明細書で開示され、これら材料の組み合わせ、サブセット相互作用、群などが開示される場合、これら化合物の各種々の個々のかつ集合的な組み合わせおよび順列の具体的な言及は、明示的に開示されていなくてもよい一方で、各々は、具体的に企図されかつ本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示され、述べられ、上記ペプチドを含む多くの分子に対してなされ得る多くの改変が述べられる場合、具体的に企図されるのは、上記ペプチドの各々のおよびすべての組み合わせおよび順列、ならびに反対のことが具体的に示されない限り、実行できる改変である。従って、分子A、B、およびCのクラスが開示され、同様に、分子D、E、およびFのクラス、ならびに組み合わせの分子A−Dの例が開示される場合、そのときは、各々が個々に列挙されていなくても、各々が個々におよび集合的に組み合わせを意味することが企図されており、A−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−E、およびC−Fが開示されているとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットもしくは組み合わせもまた、開示される。従って、例えば、A−E、B−F、およびC−Eの亜群は、開示されるとみなされる。この概念は、本願のすべての局面(開示される上記組成物を作製し使用する方法における工程が挙げられるが、これらに限定されない)に適用される。従って、行われ得る種々のさらなる工程が存在する場合、これらさらなる工程の各々が、開示される上記方法の任意の具体的実施形態もしくは実施形態の組み合わせとともに行われ得ることは、理解される。

0032

標的化された細胞および組織に目的の化合物の顕著な量を送達するために有用な組成物が開示される。開示される上記組成物は、例えば、標的化された細胞および組織に、過度に毒性である化合物の有効量を送達するために有用である。例えば、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の積荷分子を含む組成物が開示される。上記積荷分子は、例えば、過度に毒性の分子であり得る。上記積荷分子は、例えば、膜を混乱させる分子であり得る。別の例として、表面分子、1種以上のホーミング分子、および複数の膜を混乱させる分子を含む組成物が開示される。本明細書で使用される場合、過度に毒性の化合物は、毒性に関する以外は、治療上有効な量である非結合体化形態で被験体に投与する場合に、余りにも毒性のある化合物である。

0033

上記ホーミング分子は、目的の標的(例えば、目的の細胞および組織)にホーミングし得る。例えば、上記ホーミング分子は、腫瘍血管系にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、目的の標的(例えば、目的の細胞および組織)に選択的にホーミングし得る。例えば、上記ホーミング分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、標的化されるべき部位のうちの1つ以上にホーミングし得る。上記組成物は、細胞において内部移行され得る。上記組成物は、組織に浸透し得る。上記組成物は、標的化された部位において細胞に内部移行され得る。上記組成物は、上記標的化された部位において組織に浸透し得る。上記組成物は、例えば、癌細胞において内部移行され得る。上記組成物は、例えば、腫瘍組織に浸透し得る。上記組成物は、例えば、腫瘍血管の内側に結合し得る。

0034

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKKLA)2(配列番号5)もしくはその保存的改変体、(KAAKKAA)2(配列番号6)もしくはその保存的改変体、(KLGKKLG)3(配列番号7)もしくはその保存的改変体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKKLA)2(配列番号5)、(KAAKKAA)2(配列番号6)、(KLGKKLG)3(配列番号7)、もしくは組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)を含み得る。

0035

いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、1種以上のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、複数のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、1種以上のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の表面分子、複数のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、複数の表面分子、1種以上のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。

0036

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得、ここで上記ホーミング分子のうちの1種以上および上記積荷分子のうちの1種以上は、上記表面分子と会合される。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得、ここで複数の上記ホーミング分子および複数の上記積荷分子は、上記表面分子と会合される。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含み得、ここで上記ホーミング分子および上記積荷分子は、上記表面分子と会合される。

0037

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、ホーミング分子および積荷分子に関して多価である。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、ホーミング分子に関して多価であり、1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、積荷分子に関して多価であり。1種以上のホーミング分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体のうちの1種以上は、1種以上のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、上記結合体のうちの1種以上は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体のうちの1種以上は、ホーミング分子および積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体の各々は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、結合体に関して多価であり、ここで上記結合体の各々は、ホーミング分子および積荷分子を含む。本明細書で使用される場合、1種以上の他の成分「に関して多価」であるといわれる1つの成分は、第1の成分と会合されるか、これに結合体化され、そして/もしくは共有結合で結合される、複数の他の成分を有する成分を指す。

0038

いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、1種以上のホーミング分子および1種以上の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体のうちの1種以上は、ホーミング分子および積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体の各々は、複数のホーミング分子および複数の積荷分子を含む。いくつかの形態において、上記組成物は、表面分子を含み得、ここで上記表面分子は、1種以上の結合体を含み、ここで上記結合体の各々は、ホーミング分子および積荷分子を含む。

0039

いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記ホーミング分子のうちの1種以上に結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子およびホーミング分子のうちの1種以上は、融合ペプチドを含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子は、上記表面分子と結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に結合体化され得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子は、上記表面分子と結合体化され得る。いくつかの形態において、結合体化された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接結合体化される。いくつかの形態において、結合体化された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に結合体化され得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に直接的に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、共有結合で結合された上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記表面分子に間接的に共有結合で結合され得る。

0040

いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の内部移行エレメントをさらに含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、上記ホーミング分子もしくは上記膜を混乱させる分子のいずれにも含まれない上記内部移行エレメントのうちの1種以上を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の組織浸透エレメントをさらに含み得る。いくつかの形態において、上記組織浸透エレメントのうちの1種以上は、内部移行エレメントに含まれ得る。いくつかの形態において、上記組織浸透エレメントは、CendRエレメントであり得る。

0041

いくつかの形態において、上記表面分子は、ナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、ナノワームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、酸化鉄ナノワームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、酸化鉄ナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、アルブミンナノ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、リポソームを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、ミセルを含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、リン脂質を含む。いくつかの形態において、上記表面分子は、ポリマーを含む。いくつかの形態において、上記表面分子は、マイクロ粒子を含み得る。いくつかの形態において、上記表面分子は、フルオロカーボンマイクロバブルを含み得る。

0042

いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも100個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも1000個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも10,000個のホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも100個の膜を混乱させる分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも1000個の膜を混乱させる分子を含み得る。いくつかの形態において、上記組成物は、少なくとも10,000個の膜を混乱させる分子を含み得る。

0043

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、改変されたホーミング分子であり得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたホーミング分子を含み得る。いくつかの形態において、上記メチル化されたホーミング分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、改変された膜を混乱させる分子であり得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化された膜を混乱させる分子を含む。いくつかの形態において、上記メチル化された膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、メチル化されたアミノ酸セグメントを含む。いくつかの形態において、上記アミノ酸配列は、少なくとも1つの位置においてN−メチル化もしくはC−メチル化されている。

0044

いくつかの形態において、上記組成物は、1種以上の部分をさらに含み得る。いくつかの形態において、上記部分は、抗脈管形成因子、脈管形成促進因子、癌化学療法剤、細胞傷害因子、抗炎症剤、抗関節炎因子、ポリペプチド、核酸分子、低分子、画像造影剤、蛍光団、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム−111、テクネチウム−99、炭素−11、および炭素−13からなる群より独立して選択され得る。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1種は、治療剤であり得る。いくつかの形態において、上記治療剤は、iRGD、RGD、アブラキサン、パクリタキセル、タキソール、もしくは組み合わせであり得る。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1種は、検出可能な因子であり得る。いくつかの形態において、上記検出可能な因子は、FAMであり得る。

0045

いくつかの形態において、上記組成物は、治療効果を有し得る。いくつかの形態において、上記組成物は、腫瘍増殖を低下させ得る。いくつかの形態において、上記治療効果は、腫瘍負荷の増大における遅延もしくは腫瘍負荷の低減であり得る。いくつかの形態において、上記治療効果は、腫瘍サイズの増大の遅延もしくは腫瘍サイズの低減であり得る。いくつかの形態において、上記被験体は、1つ以上の標的化された部位を有し得、ここで上記組成物は、上記標的化された部位のうちの1つ以上にホーミングし得る。いくつかの形態において、上記被験体は、腫瘍を有し得、ここで上記組成物は、上記腫瘍に対して治療効果を有し得る。

0046

開示される上記成分は、本明細書で開示されるように、組み合わせにおいて互いに会合され得る(もしくは、いくつかの形態においては、互いに会合されない)。例えば、ホーミング分子は、表面分子に共有結合で結合されてもよいし、非共有結合的に会合されてもよく、ホーミング分子は、膜を混乱させる分子に共有結合で結合されてもよいし、非共有結合的に会合されてもよく、膜を混乱させる分子は、表面分子に共有結合で結合されてもよいし、非共有結合的に会合されてもよいなどである。会合される成分はまた、結合体化されているということができる。結合体化は、直接的もしくは間接的であり得る。成分の直接的結合体化は、結合体化された上記成分の間に介在する他の分子が全くない、共有結合で結合された成分もしくは非共有結合的に会合された成分をを指す。間接的結合体化は、分子の任意の鎖および上記成分が直接的に結合体化されない(すなわち、上記成分の間に介在する、成分以外の少なくとも1個の別個の分子が存在する)成分を連結する共有結合もしくは非共有結合的会合を指す。

0047

共有結合で結合されたとは、共有結合を介した成分の会合を指す。共有結合的な会合もしくは結合は、直接的もしくは間接的のいずれかであり得る。成分の直接的共有結合的な会合もしくは結合は、各々それぞれ、上記成分の一部である原子を必要とする共有結合を指す。従って、直接的共有結合的な会合もしくは結合において、会合された/結合された上記成分の間に介在する他の分子が存在しない。間接的な共有結合的会合もしくは結合が、上記成分が共有結合的に結合されていない(すなわち、共有結合を介して上記成分の間に介在する成分以外の少なくとも別個の分子が存在する)成分を連結する任意の分子の鎖ならびに共有結合を指す。

0048

本明細書で使用される場合、「共有結合で結合されていない」としての成分(例えば、ホーミング分子および表面分子)への言及は、上記成分が、共有結合を介してつながれていない(例えば、上記ホーミング分子および上記表面分子が、共有結合を介してつながれていない)ことを意味する。すなわち、例えば、上記ホーミング分子と上記表面分子との間の共有結合の連続鎖がない。

0049

非共有結合的会合は、非共有結合的結合および相互作用を介した成分の会合を指す。非共有結合的会合は、直接的もしくは間接的のいずれかであり得る。直接的非共有結合的会合は、上記成分への共有結合の鎖を介して各々それぞれつながれている原子を必要とする非共有結合的結合を指す。従って、直接的非共有結合的会合において、会合された上記成分の間に介在する他の分子は存在しない。間接的非共有結合的会合とは、上記成分が共有結合で結合されない(すなわち、非共有結合を介して上記成分の間に介在する上記成分以外の少なくとも1個の別個の分子が存在する)上記成分を連結する、任意の分子の鎖および結合を指す。

0050

「非共有結合的に会合し」ていないとして、成分(例えば、ホーミング分子および表面分子)へ言及することは、上記成分の間の直接的非共有結合的会合も間接的な非共有結合的会合もないことを意味する。すなわち、例えば、ホーミング分子に共有結合で結合される原子は、表面分子に共有結合で結合される原子との非共有結合的結合に関与しない。この意味の中で、ホーミング分子および表面分子は、組成物の中に一緒に存在し得、ここでそれらは、非共有結合的結合を妨げるまとまりを介して間接的に会合される一方で、その用語が本明細書で定義されるように、非共有結合的に会合されていない。例えば、ホーミング分子および表面分子は、キャリアの中で一緒に混合され得、ここでそれらは、直接的には、非共有結合的に会合されていない。間接的に非共有結合的に会合されていないといわれるホーミング分子および表面分子は、連続組成(continuous composition)において一緒に混合され得ない。「直接的に非共有結合的に会合して」いないとして、成分(例えば、ホーミング分子および表面分子)へ言及することは、上記成分の間の直接的非共有結合的会合がない(間接的な非共有結合的会合は存在し得る)ことを意味する。「間接的に非共有結合的に会合され」ないとして、成分(例えば、ホーミング分子および表面分子)へ言及することは、上記成分の間に直接的な非共有結合的会合も間接的な非共有結合的会合も存在しないことを意味する。

0051

成分が、直接的および間接的な非共有結合的会合の両方を含む複数の鎖および路(path)を介して、非共有結合的に会合され得ることは、理解される。これら定義の目的で、単一の直接的非共有結合的会合の存在は、間接的非共有結合的会合も存在するとしても、上記会合を、直接的な非共有結合的会合にする。同様に、成分の間の共有結合的接続の存在は、上記成分が、非共有結合的会合もまた存在するとしても、共有結合で結合されることを意味する。互いとのいかなる非共有結合的会合をも偶然欠いている共有結合で結合される成分は、非共有結合的に会合されていない成分の定義の下に入るとみなされないこともまた、理解される。

0052

開示される上記組成物の成分の会合は、分子、結合体および/もしくは組成物を介して、補助され得るかもしくは達成され得る。このような分子、結合体および/もしくは組成物が、表面分子、ホーミング分子、もしくは積荷分子(例えば、膜を混乱させる分子、内部移行エレメント、組織浸透エレメント、および部分)以外である場合、それらは、本明細書でリンカーということができる。このようなリンカーは、開示される上記組成物の成分を会合させるために使用され得る任意の分子、結合体、組成物などであり得る。一般に、リンカーは、表面分子以外の成分を表面分子に会合させるために使用され得る。有用なリンカーとしては、生体適合性であり、低い生体活性を有し、低い抗原性を有するなどの材料が挙げられる。すなわち、このような有用なリンカー材料は、開示される上記組成物に対して所望されない生体反応性を付与することなく、連結/会合機能に役立ち得る。多くのこのような材料は公知であり、類似の連結および会合機能に使用される。ポリマー材料は、リンカー材料の特に有用な形態である。例えば、ポリエチレングリコールが使用され得る。

0053

リンカーは、表面分子上で上記成分(例えば、ホーミング分子および膜を混乱させる分子)の有用な数および密度を達成するために有用である。例えば、繊維性の形態のリンカーは、1表面分子あたりもしくは上記表面分子の所定の領域あたりの成分の数を増加させるために有用である。同様に、分枝形態を有するリンカーは、1表面分子あたりもしくは上記表面分子の所定の領域あたりの成分の数を増加させるために有用である。リンカーはまた、分枝状の繊維性の形態を有し得る。

0054

上記組成物におけるホーミング分子の数および組成が十分であることは、上記標的へのホーミングおよび非ヒト動物における上記積荷分子の効率的送達を評価することによって決定され得る。上記組成物は、上記組成物が上記標的にホーミングし、上記積荷分子を効率的に送達するように、ホーミング分子(改変されているか、もしくはそうでない)の十分な数および組成を含み得る。一例において、改変されたおよび/もしくは改変されていないホーミング分子の数および組成が十分であることは、積荷送達および/もしくは上記標的に対する治療効果を評価することによって決定され得る。膜を混乱させる分子の数および組成が十分であることは、非ヒト動物における上記組成物の膜を混乱させる効果を評価することによって決定され得る。上記組成物は、上記組成物が、上記標的に対して膜を混乱させる効果を有するように、膜を混乱させる分子(改変されているかもしくはそうでない)の十分な数および組成を含み得る。一例において、改変されたおよび/もしくは改変されていない膜を混乱させる分子の数および組成が十分であることは、上記標的に対する膜破壊、アポトーシス、および/もしくは治療効果を評価することによって決定され得る。

0055

上記組成物は、上記組成物が、上記標的にホーミングし、上記積荷分子を効率的に送達するように、ホーミング分子の十分な密度および組成を含み得る。上記ホーミング分子の密度および組成が十分であることは、非ヒト動物における積荷送達および/もしくは上記標的に対する治療効果を評価することによって決定され得る。上記組成物は、上記組成物が、上記標的に対する膜を混乱させる効果を有するように、膜を混乱させる分子の十分な密度および組成を含み得る。上記膜を混乱させる分子の密度および組成が十分であることは、非ヒト動物における膜破壊、アポトーシス、および/もしくは上記標的に対する治療効果を評価することによって決定され得る。

0056

表面分子上のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の密度は、任意の適切な様式において記載され得る。例えば、上記密度は、上記表面分子の、例えば、所定の領域、表面積体積、ユニット、サブユニットアームなど、あたりのホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数として表され得る。上記密度はまた、上記表面分子全体の、例えば、上記領域、表面積、体積、ユニット、サブユニット、アームなど、または上記表面分子の一部の上記領域、表面積、体積、ユニット、サブユニット、アームなどに関連し得る。例えば、ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の十分な密度は、上記表面分子の一部に存在し得る。この密な部分の存在は、凝固を引き起こし得、上記組成物の蓄積を増幅し得る。従って、ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の十分な密度を有する組成物は、上記表面分子全体に関して、もしくは上記表面分子のちょうど1つ以上の部分に関して、閾値密度(もしくはそれを上回る)を有し得る。別段示されなければ、密度は、上記表面分子の指定された部分にわたる平均密度を指す。例えば、上記表面分子の1平方nMあたりの1ホーミング分子という密度は、上記表面分子全体にわたる上記ホーミング分子の平均密度を指す。別の例として、上記表面分子の一部の1平方nMあたりの1ホーミング分子という密度は、上記表面分子のちょうどその一部にわたる上記ホーミング分子の平均密度を指す。

0057

上記密度は、任意の適切な様式において測定もしくは計算され得る。例えば、表面分子もしくは表面分子の群に存在するホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは量は、例えば、標識されたホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子によって生成されるシグナルのレベルもしくは強度を検出し、上記表面分子の構造的特徴に基づいて、上記密度を計算することによって、測定され得る。

0058

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の密度もしくは閾値密度は、上記表面分子の全体もしくは一部の1平方nMあたり、例えば、少なくとも0.001個、0.002個、0.003個、0.004個、0.005個、0.006個、0.007個、0.008個、0.009個、0.01個、0.02個、0.03個、0.04個、0.05個、0.06個、0.07個、0.08個、0.09個、0.1個、0.2個、0.3個、0.4個、0.5個、0.6個、0.7個、0.8個、0.9個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、14個、16個、18個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、220個、240個、260個、280個、300個、320個、340個、360個、380個、400個、420個、440個、460個、480個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、もしくは1000個のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの密度の間の任意の密度を含み得る。

0059

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の密度もしくは閾値密度は、上記表面分子の全体もしくは一部の1平方μMあたり、例えば、少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、14個、16個、18個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、220個、240個、260個、280個、300個、320個、340個、360個、380個、400個、420個、440個、460個、480個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2200個、2400個、2600個、2800個、3000個、3200個、3400個、3600個、3800個、4000個、4200個、4400個、4600個、4800個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、900個、9500個、10,000個のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの密度の間の任意の密度を含み得る。

0060

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の密度もしくは閾値密度は、上記表面分子の全体もしくは一部の1立方nMあたり、例えば、少なくとも0.001個、0.002個、0.003個、0.004個、0.005個、0.006個、0.007個、0.008個、0.009個、0.01個、0.02個、0.03個、0.04個、0.05個、0.06個、0.07個、0.08個、0.09個、0.1個、0.2個、0.3個、0.4個、0.5個、0.6個、0.7個、0.8個、0.9個、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、14個、16個、18個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、220個、240個、260個、280個、300個、320個、340個、360個、380個、400個、420個、440個、460個、480個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、もしくは1000個のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの密度の間の任意の密度を含み得る。

0061

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の密度もしくは閾値密度は、上記表面分子の全体もしくは一部の1立方μMあたり、例えば、少なくとも1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、12個、14個、16個、18個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、220個、240個、260個、280個、300個、320個、340個、360個、380個、400個、420個、440個、460個、480個、500個、550個、600個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2200個、2400個、2600個、2800個、3000個、3200個、3400個、3600個、3800個、4000個、4200個、4400個、4600個、4800個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、900個、9500個、10,000個のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの密度の間の任意の密度を含み得る。

0062

表面分子上のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数は、任意の適切な様式で記載され得る。例えば、上記数は、上記表面分子の、例えば、所定の領域、表面積、体積、ユニット、サブユニット、アームあたりなどのホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数として表され得る。上記数はまた、上記表面分子全体の、例えば、上記領域、表面積、体積、ユニット、サブユニット、アームなど、または上記表面分子の一部の上記領域、表面積、体積、ユニット、サブユニット、アームなどにも関連し得る。例えば、ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の十分な数は、上記表面分子の一部に存在し得る。この密な部分の存在は、凝固を引き起こし得、上記組成物の蓄積を増幅し得る。従って、ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の十分な数を有する組成物は、上記表面分子全体に関して、もしくは上記表面分子のちょうど1つ以上の部分に関して、閾値数(もしくはそれを上回る)を有し得る。

0063

上記数は、任意の適切な様式において測定もしくは計算され得る。例えば、表面分子もしくは表面分子の群に存在するホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは量は、例えば、標識されたホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子によって生成されるシグナルのレベルもしくは密度を検出し、上記表面分子の構造的特徴に基づいて上記数を計算することによって測定され得る。

0064

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは閾値数は、上記表面分子上で、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、900、9500、10,000のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0065

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは閾値数は、上記表面分子の全体もしくは一部の1平方nMあたり、例えば、少なくとも0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、もしくは1000のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0066

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは閾値数は、上記表面分子の全体もしくは一部の1平方μMあたり、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、900、9500、10,000のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0067

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは閾値数は、上記表面分子の全体もしくは一部の1立方nMあたり、例えば、少なくとも0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、もしくは1000のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0068

ホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子の数もしくは閾値数は、上記表面分子の全体もしくは一部の1立方μMあたり、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2600、2800、3000、3200、3400、3600、3800、4000、4200、4400、4600、4800、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、900、9500、10,000のホーミング分子および/もしくは膜を混乱させる分子であり得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0069

いくつかの形態において、上記組成物は、腫瘍にホーミングするのみならず、それら自体のホーミングを増幅もする。凝固した血漿タンパク質を認識しかつ腫瘍へ選択的にホーミングするクロット結合化合物(clot−binding compound)であるホーミング分子が使用され得、ここで上記ホーミング分子は、脈管壁および腫瘍間質に結合する。上記クロット結合化合物と結合した表面分子は、腫瘍脈管にもしくは創傷部位に蓄積され得、そこでそれらは、さらなる局所的凝固を誘導し、それによって、より多くの粒子のための新たな結合部位を生じる。そのシステムは、同様に自由に循環するが、病的部位において蓄積し、かつその部位においてそれら自体の蓄積を増幅させる血小板を摸倣する。その凝固(clotting)ベースの増幅は、積荷送達および腫瘍画像化を大いに増強する。

0070

(A.ホーミング分子)
ホーミング分子は、開示される上記組成物が標的化されかつ、所望の標的部位にホーミングすることを可能にする。ホーミング分子は、一般に、標的分子、細胞、組織などに優先的に結合し、従って、標的部位において上記ホーミング分子(およびそれらが会合される他の成分)の蓄積を生じる。

0071

用語「ホーミング分子」とは、本明細書で使用される場合、インビボで、正常もしくは他の非標的部位、細胞、もしくは組織よりは寧ろ、特定の標的部位(例えば、細胞もしくは組織)へと選択的にホーミングする任意の分子を意味する。同様に、用語「ホーミングペプチド」もしくは「ホーミングペプチド摸倣物」とは、インビボで、正常もしくは他の非標的部位、細胞、もしくは組織よりは寧ろ、特定の標的部位(例えば、細胞もしくは組織)へと選択的にホーミングするペプチドを意味する。インビボで、例えば、腫瘍へと選択的にホーミングするホーミング分子は、すべて腫瘍にホーミングし得るか、または腫瘍タイプのうちの1つもしくはサブセットへの優先的なホーミングを示し得ることが理解される。

0072

「選択的にホーミングする」とは、インビボで、上記ホーミング分子が非標的と比較して、上記標的に優先的に結合することを意味する。例えば、上記ホーミング分子は、特定の分子、タンパク質、細胞、組織などに、他の分子、タンパク質、細胞、組織などと比較して優先的に結合し得る。例えば、上記ホーミング分子は、非腫瘍組織と比較して、腫瘍血管系もしくは1種以上の腫瘍に優先的に結合し得る。このようなホーミング分子は、例えば、腫瘍に選択的にホーミングし得る。例えば、特定の分子、タンパク質、細胞、組織などへの選択的ホーミングは、一般に、他の特定の分子、タンパク質、細胞、組織などと比較して、上記分子、タンパク質、細胞、組織など(もしくは他の標的)の少なくとも2倍大きい局在によって特徴付けられる。ホーミング分子は、1種以上の非標的と比較して、上記標的への、例えば、5倍、10倍、20倍以上の優先的局在化によって特徴付けられ得る。例えば、ホーミング分子は、非腫瘍組織のうちのいくつかもしくは多くの組織タイプの血管系と比較して、または大部分のもしくはすべての非腫瘍組織の血管系と比較して、腫瘍血管系への、例えば、5倍、10倍、20倍以上の優先的局在化によって特徴付けられ得る。別の例として、ホーミング分子は、非腫瘍組織のいくつかもしくは多くの組織タイプと比較して、または大部分のもしくはすべての非腫瘍組織と比較して、腫瘍への、例えば、5倍、10倍、20倍以上の優先的局在化によって特徴付けられ得る。従って、いくらかの場合においては、ホーミング分子は、一部、上記標的組織へのホーミングに加えて、1種以上の正常器官へホーミングすることは、理解される。選択的ホーミングはまた、標的化ともいうことができる。ホーミング分子によって標的とされる分子、タンパク質、細胞、組織などは、標的化された分子、タンパク質、細胞、組織などということができる。

0073

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み得る。

0074

上記組成物は、上記組成物が、上記標的にホーミングしかつ上記積荷分子を効率的に送達するように、ホーミング分子(改変もしくはそうでなくてもよい)の十分な数および組成物を含み得る。一例において、改変されたおよび/もしくは改変されていないホーミング分子の数および組成が十分であることは、積荷送達および/もしくは上記標的に対する治療効果を評価することによって決定され得る。

0075

多くのホーミング分子およびホーミングペプチドは、上記標的組織の血管系にホーミングする。しかし、便宜上、ホーミングは、本明細書におけるいくつかの箇所において、上記ホーミング分子もしくはホーミングペプチドが実際にホーミングし得る血管系と関連した組織へのホーミングとして言及される。従って、例えば、腫瘍血管系にホーミングするホーミング分子は、腫瘍組織もしくは腫瘍細胞にホーミングするとして本明細書で言及され得る。ホーミング分子もしくはホーミングペプチドを含むか、またはこれらを、例えば、タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、積荷分子、もしくはCendRエレメントと会合させることによって、上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、積荷分子、もしくはCendRエレメントは、上記ホーミング分子もしくはホーミングペプチドの標的に標的化され得るかまたはホーミングし得る。このようにして、上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、積荷分子、もしくはCendRエレメントは、上記ホーミング分子もしくはホーミングペプチドの標的にホーミングするということができる。便宜上かつ別段示されなければ、タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、積荷分子、CendRエレメントなどのホーミングへの言及は、上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、積荷分子、CendRエレメントなどが、適切なホーミング分子もしくはホーミングペプチドを含むか、またはこれらと会合されることを示すことが意図される。

0076

上記ホーミング分子は、腫瘍に選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプに選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの血管系に選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージの血管系に選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記ホーミング分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の異なるステージの血管系に選択的にホーミングし得る。

0077

上記組成物は、腫瘍に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、1種以上の特定の腫瘍タイプに選択的にホーミングし得る。上記組成物は、1種以上の特定の腫瘍タイプの血管系に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記組成物は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージの血管系に選択的にホーミングし得る。上記組成物は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記組成物は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の異なるステージの血管系に選択的にホーミングし得る。

0078

上記積荷分子は、腫瘍に選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプに選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの血管系に選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージの血管系に選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記積荷分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の異なるステージの血管系に選択的にホーミングし得る。

0079

上記表面分子は、腫瘍に選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプに選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの血管系に選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージの血管系に選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記表面分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の異なるステージの血管系に選択的にホーミングし得る。

0080

上記膜を混乱させる分子は、腫瘍に選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、腫瘍血管系に選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプに選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの血管系に選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、腫瘍もしくは癌の1つ以上の特定のステージの血管系に選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の特定のステージに選択的にホーミングし得る。上記膜を混乱させる分子は、1種以上の特定の腫瘍タイプの1つ以上の異なるステージの血管系に選択的にホーミングし得る。

0081

開示される上記組成物、表面分子、アミノ酸配列、積荷分子、タンパク質もしくはペプチドは、以下にホーミングし得る:例えば、脳細胞、脳幹細胞、脳組織、および/もしくは脳血管系、腎細胞腎臓幹細胞腎組織、および/もしくは腎血管系皮膚細胞皮膚幹細胞皮膚組織、および/もしくは皮膚血管系、肺細胞肺組織、および/もしくは血管系、膵臓細胞膵臓組織、および/もしくは膵臓血管系、腸細胞腸組織、および/もしくは腸血管系、副腎細胞、副腎組織、および/もしくは副腎血管系、網膜細胞網膜組織、および/もしくは網膜血管系肝細胞肝臓組織、および/もしくは肝臓血管系、前立腺細胞前立腺組織、および/もしくは前立腺血管系、子宮内膜細胞、子宮内膜組織、および/もしくは子宮内膜血管系、卵巣細胞卵巣組織、および/もしくは卵巣血管系、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、および/もしくは腫瘍血管系、骨細胞骨組織、および/もしくは骨血管系、骨髄細胞骨髄組織、および/もしくは骨髄血管系、軟骨細胞軟骨組織、および/もしくは軟骨血管系、幹細胞胚性幹細胞多能性幹細胞人工多能性幹細胞成体幹細胞造血幹細胞神経幹細胞間葉系幹細胞乳腺幹細胞、内皮幹細胞、嗅成体幹細胞(olfactory adult stem cell)、神経堤幹細胞癌幹細胞血球赤血球、血小板、白血球顆粒球好中球好酸球好塩基球リンパ系細胞リンパ球単球創傷血管系、損傷組織の血管系、炎症組織の血管系、アテローム性動脈硬化プラーク、または組み合わせ。

0082

ホーミング分子およびホーミングペプチドの例は、公知である。例としては、以下が挙げられる:脳ホーミングペプチド(例えば:

0083

);腎臓ホーミングペプチド(例えば:

0084

);皮膚ホーミングペプチド(例えば:

0085

);肺ホーミングペプチド(例えば:

0086

);膵臓ホーミングペプチド(例えば:

0087

);腸ホーミングペプチド(例えば:YSGKWGW(配列番号64));子宮ホーミングペプチド(例えば:GLSGGRS(配列番号65));副腎ホーミングペプチド(例えば:LMLPRAD(配列番号66)、LPRYLLS(配列番号67));網膜ホーミングペプチド(例えば:CSCFRDVCC(配列番号68)、CRDVVSVIC(配列番号69));消化管ホーミングペプチド(例えば:

0088

);肝臓ホーミングペプチド(例えば:VKSVRT(配列番号80)、WRQNMPL(配列番号81)、SRRFVGG(配列番号82)、ALERRSL(配列番号83)、ARRGWTL(配列番号84));前立腺ホーミングペプチド(例えば:SMSIARL(配列番号85)、VSFLEYR(配列番号86)、RGRWLAL(配列番号87));卵巣ホーミングペプチド(例えば:EVRSRLS(配列番号88)、VRARLMS(配列番号89)、RVGLVAR(配列番号90)、RVRLVNL(配列番号91));クロット結合/ホーミングペプチド(例えば:CREKA(配列番号92)、CLOT1、およびCLOT2);心臓ホーミングペプチド(例えば:

0089

);腫瘍血管ホーミングペプチド(例えば:CNGRC(配列番号115)およびNGRモチーフを有する他のペプチド(米国特許第6,177,542号および同第6,576,239号;米国特許出願公開第20090257951号);RGDペプチド、ならびにRGRペプチド。他のホーミングペプチドとしては、

0090

が挙げられる。

0091

ホーミング分子はまた、それらの標的によって定義され得る。例えば、多くの抗原およびタンパク質は、標的化するために有用であり得ることが公知である。そのような標的分子)を結合する、選択的に結合する、選択的にホーミングする、標的とする、選択的に標的とするなどができる任意の分子は、ホーミング分子として使用され得る。例えば、抗体、核酸アプタマー、および標的分子に結合し得る化合物は、ホーミング分子として使用され得る。ホーミング分子に有用な標的分子の例としては、ανインテグリン、ανβ3インテグリン、ανβ5インテグリン、α5β1インテグリン、アミノペプチダーゼN、腫瘍内皮マーカーTEM)、エンドシアリン、p32、gC1qレセプター、アネキシン−1、ヌクレオリンフィブロネクチンED−B、フィブリンフィブロネクチン複合体インターロイキン−11レセプターα、およびプロテアーゼで切断されたコラーゲンIVが挙げられる。これらおよび他の例が開示され、Ruoslahtiら,J.Cell Biology,2010(doi:10.1083/jbc.200910104)(これは、その全体において、ならびに標的分子についてのその記載のためにおよび標的分子への言及のために具体的に、本明細書に参考として援用される)に言及される。

0092

上記組成物は、任意の数のホーミング分子を含み得る。例示に拠れば、上記組成物は、少なくとも1個、5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個、525個、550個、575個、600個、625個、650個、675個、700個、625個、750個、775個、800個、825個、850個、875個、900個、925個、950個、975個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2250個、2500個、2750個、3000個、3500個、4000個、4500個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、9000個、9500個、10,000個、15,000個、20,000個、25,000個、30,000個、35,000個、40,000個、45,000個、50,000個、75,000個、もしくは100,000個、またはより多くのホーミング分子を含み得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0093

ホーミング分子は、種々の構成(configuration)にある上記組成物と会合され得、その組成物中に整えられ得る。いくつかの形態において、ホーミング分子は、複数の表面分子と会合され得、複数の表面分子に結合体化され得、そして/または複数の表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、ホーミング分子は、複数の積荷分子と会合され得、複数の積荷分子に結合体化され得、そして/または複数の積荷分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、ホーミング分子は、複数の積荷分子と会合され得、複数の積荷分子に結合体化され得、そして/または複数の積荷分子に共有結合で結合され得、ここで上記積荷分子は、複数の表面分子と会合され得、複数の表面分子に結合体化され得、そして/または複数の表面分子に共有結合で結合され得る。これら組み合わせの組み合わせもまた、使用され得る。

0094

(1.腫瘍ホーミング化合物)
開示される上記ホーミング分子は、腫瘍ホーミング化合物であり得る。腫瘍ホーミング化合物は、腫瘍および腫瘍関連組織に選択的にホーミングする化合物である。腫瘍を標的とし、腫瘍に結合し、そして/または腫瘍にホーミングする多くの化合物は、公知であり、これらの大部分は、開示される上記組成物中で腫瘍ホーミング化合物として使用され得る。腫瘍ホーミング化合物は、各々、任意の公知の腫瘍ホーミング化合物から独立して選択され得る。

0095

腫瘍ホーミング化合物は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的誘導体、アミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)もしくはその保存的誘導体、または組み合わせを含み得る。腫瘍ホーミング化合物は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み得る。

0096

腫瘍標的化に有用なペプチドとしては、例えば、腫瘍ホーミングCendRペプチドであるiRGD、LyP−1、推定CendRエレメントを含みかつ腫瘍浸透特性を有するペプチド、およびRGRペプチドが挙げられる。上記LyP−1ペプチドは、腫瘍内の特有の標的を有する;それは、腫瘍の低酸素低栄養領域に優先的に蓄積する(Laakkonenら,2002;2004;Karmaliら,2009)。CRGRRST((配列番号122;RGR;Joyceら,2003)は、サイトカイン抗体の組み合わせを腫瘍の中に標的化することにおいて成功裏に使用されてきたペプチドである(Hamzahら,2008)。このペプチドは線状であり、これは、合成を単純化する。LyP−1のように、RGRは、少なくともある程度は腫瘍タイプ特異的である(Joyceら,2003)が、上記2種のペプチドによって認識される上記腫瘍タイプは、部分的に異なるようである。これは、全腫瘍(pan−tumor)iRGDとの組み合わせをテストすることにおいて利点を有し得る。

0097

腫瘍は、クロット関連タンパク質を含み得るので、いくらかのクロット結合化合物およびクロットホーミング化合物はまた、腫瘍ホーミング化合物でもあり得る。このような腫瘍ホーミングクロット結合化合物は、本明細書に記載されるように、腫瘍ホーミング化合物として使用され得る。腫瘍ホーミング化合物は、各々、例えば、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CARを含むアミノ酸セグメント(例えば、CARSKNKDC(配列番号123))、アミノ酸配列CRKを含むアミノ酸セグメント(例えば、CRKDKC(配列番号124))、フィブリン結合ペプチド、クロットに結合するがフィブリンには結合しないペプチド(例えば、CGLIIQNEC(CLT1,配列番号125)およびCNAGESSKNC(CLT2,配列番号126))、クロット結合抗体、およびクロット結合有機低分子から独立して選択され得る。複数の上記クロット結合化合物は、各々、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメントを独立して含み得る。このようなペプチドはまた、米国特許出願公開第2008/0305101号(これは、このようなペプチドの説明のために本明細書に参考として援用される)に記載される。アミノ酸配列CARもしくはCRKを含むペプチドはまた、米国特許出願公開第2009/0036349号(これは、このようなペプチドの説明のために本明細書に参考として援用される)に記載される。

0098

LyP−1は、正常リンパ血管系よりは寧ろ、腫瘍リンパ血管系(例えば、乳癌腫瘍および骨肉腫のリンパ血管系)に選択的にホーミングするホーミング分子である。LyP−1は、例えば、扁平上皮癌のリンパ血管系に選択的にホーミングし得る。そのコアのLyP−1ペプチドは、アミノ酸配列CGNKRTRGC(配列番号127)を有する。LyP−1ペプチドは、米国特許出願第2004−0087499号、同第2007−0219134号および同第2008−0014143号(これらは、その全体において、このようなペプチドの説明のために具体的に、本明細書に参考として援用される)に記載される。

0099

上記クロット結合化合物はまた、フィブリン結合ペプチド(FBP)を含み得る。フィブリン結合ペプチドの例は、当該分野で公知である(Van Rooijen N,Sanders A(1994) J Immunol Methods174:83−93;MoghimiSM,Hunter AC,Murray JC(2001) Pharmacol Rev 53:283−318;米国特許第5,792,742号(すべて、フィブリン結合ペプチドに関する教示のために、それらの全体において、本明細書に参考として援用される))。

0100

クロット結合ペプチドはまた、フィブリン以外のタンパク質に結合し得る。例としては、クロットの中に組み込まれたフィブロネクチンに結合するペプチド(Pilchら,(2006) PNAS,103:2800−2804(クロット結合ペプチドに関する教示のためにその全体において本明細書により援用される))が挙げられる。クロット結合ペプチドの例としては、CGLIIQKNEC(CLT1,配列番号125)およびCNAGESSKNC(CLT2,配列番号126)が挙げられるが、これらに限定されない。上記アミノ酸セグメントはまた、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2またはその保存的改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2を含むアミノ酸セグメント、あるいはアミノ酸配列CLT1、もしくはCLT2からなるアミノ酸セグメントから独立して選択され得る。上記アミノ酸セグメントは、各々独立して、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2またはその保存的改変体を含み得る。上記アミノ酸セグメントはまた、各々独立して、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2を含み得る。上記アミノ酸セグメントはまた、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2からなり得る。

0101

上記アミノ酸セグメントはまた、各々独立して、アミノ酸配列CARSKNKDC(配列番号128))、およびアミノ酸配列CRK(例えば、CRKDKC(配列番号129)を含み得る。アミノ酸配列CARもしくはCRKを含むペプチドはまた、米国特許出願公開第2009/0036349号(これは、このようなペプチドの説明のために本明細書により参考として援用される)に記載される。

0102

上記組成物は、任意の数の腫瘍ホーミング化合物を含み得る。例示に拠れば、上記組成物は、少なくとも1個、5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個、525個、550個、575個、600個、625個、650個、675個、700個、625個、750個、775個、800個、825個、850個、875個、900個、925個、950個、975個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2250個、2500個、2750個、3000個、3500個、4000個、4500個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、9000個、9500個、10,000個、15,000個、20,000個、25,000個、30,000個、35,000個、40,000個、45,000個、50,000個、75,000個、もしくは100,000個、またはより多くの腫瘍ホーミング化合物を含み得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれらの数の間の任意の数を含み得る。

0103

表1は、腫瘍ホーミングCendRペプチドの例を示す。

0104

腫瘍ホーミング化合物はまた、改変され得る。ホーミング分子に関して本明細書で記載される改変のうちのいずれかは、開示される上記腫瘍ホーミング化合物とともに使用され得る。

0105

(2.改変されたホーミング分子)
開示される上記ホーミング分子は、ホーミング分子の改変形態を含み得る。上記ホーミング分子は、任意の有用な改変を有し得る。例えば、いくつかの改変は、上記ホーミング分子を安定化し得る。例えば、開示される上記ホーミング分子は、メチル化されたホーミング分子を含む。メチル化されたホーミング分子は、上記ホーミング分子が、タンパク質、ペプチド、もしくはアミノ酸セグメントを含む場合に、特に有用である。例えば、ホーミング分子は、改変されたホーミング分子であり得る。ここでは、例えば、上記改変されたホーミング分子は、改変アミノ酸セグメントもしくは改変アミノ酸配列を含む。例えば、改変されたホーミング分子は、メチル化されたホーミング分子であり得、ここで例えば、上記メチル化されたホーミング分子は、メチル化されたアミノ酸セグメントもしくはメチル化されたアミノ酸配列を含む。他の改変は、単独でもしくは組み合わせのいずれかにおいて使用され得る。上記ホーミング分子がタンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列であるか、またはタンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列を含む場合、上記改変は、上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列および/または上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列の中の任意のアミノ酸に対してであり得る。アミノ酸およびペプチド改変は、当業者に公知であり、そのうちのいくつかは、以下および本明細書のどこかに記載される。メチル化は、開示される上記ホーミング分子に特に有用な改変である。ホーミング分子の改変形態を使用すると、上記ホーミングおよび標的化の効率が増大し得、このことは、上記標的に対する効果を増大させ得る。

0106

複数の改変されたホーミング分子および/もしくは非改変ホーミング分子は、各々、例えば、ホーミングペプチドのアミノ酸配列の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメント、およびアミノ酸配列CRKDKC(配列番号2)の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメントから独立して選択され得る。複数の上記ホーミング分子は、各々独立して、ホーミングペプチドのアミノ酸配列の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメントを含み得る。

0107

上記組成物は、改変されたホーミング分子および/もしくは非改変ホーミング分子の任意の数を含み得る。例示に拠れば、上記組成物は、少なくとも1個、5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個、525個、550個、575個、600個、625個、650個、675個、700個、625個、750個、775個、800個、825個、850個、875個、900個、925個、950個、975個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2250個、2500個、2750個、3000個、3500個、4000個、4500個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、9000個、9500個、10,000個、15,000個、20,000個、25,000個、30,000個、35,000個、40,000個、45,000個、50,000個、75,000個、もしくは100,000個、またはより多くの改変されたホーミング分子および/あるいは非改変ホーミング分子を含み得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれら数の間の任意の数を含み得る。

0108

本明細書で使用される場合、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などの「メチル化誘導体」とは、メチル化された上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などの形態を指す。文脈が別のことを示していない限り、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などのメチル化誘導体への言及は、メチル化以外に、基本タンパク質(base protein)、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などへのいずれの改変をも含まない。メチル化誘導体はまた、他の改変を有し得るが、このような改変は、一般に、注記される。例えば、アミノ酸配列の保存的改変体は、上記基本アミノ酸配列保存的アミノ酸置換を含む。従って、例えば、特定のアミノ酸配列の「メチル化誘導体」および「その保存的改変体」への言及は、上記特定のアミノ酸配列のメチル化形態および上記特定のアミノ酸配列の保存的改変体のメチル化形態を含むが、いかなる他の派生物の改変をも含まない。別の例として、アミノ酸置換を含むアミノ酸セグメントのメチル化誘導体への言及は、上記アミノ酸セグメントの上記アミノ酸配列のメチル化形態を含み、上記アミノ酸セグメントの上記アミノ酸配列のメチル化形態は、アミノ酸置換を含む。

0109

(B.積荷分子)
開示される上記組成物は、1種以上の積荷分子を含む。一般に、開示される上記組成物は、複数の積荷分子を含み得る。開示される上記組成物は、単一のタイプの積荷分子もしくは複数の異なるタイプの積荷分子を含み得る。従って、例えば、開示される上記組成物は、複数の異なるタイプの積荷分子を含み得、ここで上記異なるタイプの積荷分子の1種以上のうちの複数が、存在し得る。

0110

積荷分子は、開示される上記組成物を使用して送達されることが望まれる任意の化合物、分子、結合体、組成物などであり得る。例えば、上記積荷分子は、治療剤、検出可能な因子、もしくは組み合わせであり得る。例えば、上記積荷分子は、膜を混乱させる分子、アポトーシス促進分子、孔生成分子、抗菌分子、ミトコンドリアに影響を及ぼす分子、ミトコンドリア標的化分子、もしくは組み合わせであり得る。いくつかの有用な積荷分子の例は、以下におよび本明細書のどこかに記載される。

0111

積荷分子は、上記組成物と会合され得、種々の構成にある上記組成物中に整えられ得る。いくつかの形態において、積荷分子は、複数の表面分子と会合され得るか、複数の表面分子に結合体化され得るか、そして/または複数の表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、積荷分子は、複数のホーミング分子と会合され得るか、複数のホーミング分子に結合体化され得るか、そして/または複数のホーミング分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、積荷分子は、複数のホーミング分子と会合され得るか、複数のホーミング分子に結合体化され得るか、そして/または複数のホーミング分子に共有結合で結合され得、ここで上記ホーミング分子は、複数の表面分子と会合され得るか、複数の表面分子に結合体化され得るか、そして/または複数の表面分子に共有結合で結合され得る。これらの組み合わせの組み合わせもまた、使用され得る。

0112

(1.膜を混乱させる分子)
積荷分子の有用な形態は、膜を混乱させる分子を含む。膜を混乱させる分子は、膜を破壊し得る、膜に孔を形成し得る、膜を漏出性にし得る、細胞内膜もしくはオルガネラ(例えば、ミトコンドリアもしくはリソソーム)に標的化され得るかもしくは影響を及ぼし得る、分子を含む。膜を混乱させる分子のうちのいくつかの形態は、アポトーシス促進性であり得る一方で、他のものは、非アポトーシス性であり得る。膜を混乱させる分子のうちのいくつかの形態は、いくつかの細胞タイプのみに対してアポトーシス促進性であり得る。

0113

いくつかの形態において、上記ホーミング分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列CGKRK(配列番号1)を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体、(KLAKKLA)2(配列番号5)もしくはその保存的改変体、(KAAKKAA)2(配列番号6)もしくはその保存的改変体、(KLGKKLG)3(配列番号7)もしくはその保存的改変体、または組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKKLA)2(配列番号5)、(KAAKKAA)2(配列番号6)、(KLGKKLG)3(配列番号7)、もしくは組み合わせを含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)もしくはその保存的改変体を含み得る。いくつかの形態において、上記膜を混乱させる分子のうちの1種以上は、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)を含み得る。このタイプの膜を混乱させるペプチドは、Ellerby,Nature Medicine 5,1032−1038(1999)(これは、このようなペプチドの説明のために本明細書に参考として援用される)に記載される。

0114

複数の改変された膜を混乱させる分子および/もしくは/非改変の膜を混乱させる分子は、各々、例えば、ホーミングペプチドのアミノ酸配列の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列D(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKLAK)2(配列番号3)、(KLAKKLA)2(配列番号5)、(KAAKKAA)2(配列番号6)、(KLGKKLG)3(配列番号7)の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメント、または組み合わせから独立して選択され得る。複数の上記膜を混乱させる分子は、各々、ホーミングペプチドのアミノ酸配列の改変形態もしくは非改変形態を含むアミノ酸セグメントを独立して含み得る。

0115

上記組成物は、上記組成物が上記標的に対して膜を混乱させる効果を有するように、膜を混乱させる分子(改変されているかもしくはそうでない)の顕著な数および組成を含み得る。一例において、改変された膜を混乱させる分子および/もしくは非改変の膜を混乱させる分子の数および組成が十分であることは、膜破壊、アポトーシス、および/もしくは上記標的に対する治療効果を評価することによって決定され得る。

0116

上記組成物は、改変された膜を混乱させる分子および/もしくは非改変の膜を混乱させる分子の任意の数を含み得る。例示に拠れば、上記組成物は、少なくとも1個、5個、10個、15個、20個、25個、50個、75個、100個、125個、150個、175個、200個、225個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個、525個、550個、575個、600個、625個、650個、675個、700個、625個、750個、775個、800個、825個、850個、875個、900個、925個、950個、975個、1000個、1100個、1200個、1300個、1400個、1500個、1600個、1700個、1800個、1900個、2000個、2250個、2500個、2750個、3000個、3500個、4000個、4500個、5000個、5500個、6000個、6500個、7000個、7500個、8000個、8500個、9000個、9500個、10,000個、15,000個、20,000個、25,000個、30,000個、35,000個、40,000個、45,000個、50,000個、75,000個、もしくは100,000個、またはより多くの改変された膜を混乱させる分子および/もしくは非改変の膜を混乱させる分子を含み得る。上記組成物はまた、上記に列挙されたそれら数の間の任意の数を含み得る。

0117

膜を混乱させる分子は、種々の任意の構成にある上記組成物と会合され得、その組成物中に整えられ得る。いくつかの形態において、膜を混乱させる分子は、複数の表面分子と会合され得るか、複数の表面分子に結合体化され得るか、そして/もしくは複数の表面分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、膜を混乱させる分子は、複数のホーミング分子と会合され得るか、複数のホーミング分子に結合体化され得るか、そして/もしくは複数のホーミング分子に共有結合で結合され得る。いくつかの形態において、膜を混乱させる分子は、複数のホーミング分子と会合され得るか、複数のホーミング分子に結合体化され得るか、そして/もしくは複数のホーミング分子に共有結合で結合され得、ここで上記ホーミング分子は、複数の表面分子と会合され得るか、複数の表面分子に結合体化され得るか、そして/もしくは複数の表面分子に共有結合で結合され得る。これら組み合わせの組み合わせもまた、使用され得る。

0118

(i.改変された膜を混乱させる分子)
開示される上記膜を混乱させる分子は、膜を混乱させる分子の改変形態を含み得る。上記膜を混乱させる分子は、任意の有用な改変を含み得る。例えば、いくつかの改変は、上記膜を混乱させる分子を安定化し得る。例えば、開示される上記膜を混乱させる分子は、メチル化された膜を混乱させる分子を含む。メチル化された膜を混乱させる分子は、上記膜を混乱させる分子がタンパク質、ペプチドもしくはアミノ酸セグメントを含む場合に、特に有用である。例えば、膜を混乱させる分子は、 改変された膜を混乱させる分子であり得、ここで例えば、上記改変された膜を混乱させる分子は、改変アミノ酸セグメントもしくは改変アミノ酸配列を含む。例えば、改変された膜を混乱させる分子は、メチル化された膜を混乱させる分子であり得、ここで例えば、上記メチル化された膜を混乱させる分子は、メチル化されたアミノ酸セグメントもしくはメチル化されたアミノ酸配列を含む。他の改変は、単独もしくは組み合わせのいずれかにおいて使用され得る。上記膜を混乱させる分子が、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列であるか、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列を含む場合、上記改変は、上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントならびに/または上記タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、および/もしくはアミノ酸配列中の任意のアミノ酸に対してであり得る。アミノ酸およびペプチド改変は、当業者に公知であり、そのうちのいくつかは、以下におよび本明細書のどこかに記載される。メチル化は、開示される上記膜を混乱させる分子に特に有用な改変である。膜を混乱させる分子の改変形態を使用すると、それらの有効性が増大し得る。

0119

(2.部分)
開示される上記組成物は、1種以上の部分をさらに含み得る。開示される上記組成物の上記積荷分子は、1種以上の部分を含み得る。例えば、上記部分は、抗脈管形成因子、脈管形成促進因子、癌化学療法剤、細胞傷害因子、抗炎症剤、抗関節炎因子、ポリペプチド、核酸分子、低分子、画像造影剤、蛍光団、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム−111、テクネチウム−99、炭素−11、および炭素−13からなる群より独立して選択され得る。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1種は、治療剤であり得る。治療剤の例は、パクリタキセルおよびタキソールである。いくつかの形態において、上記部分のうちの少なくとも1種は、検出可能な因子であり得る。

0120

本明細書で使用される場合、用語「部分」とは、一般に、連結されたかもしくは結合体化された分子に生物学的に有用な機能を付与する、物理的、化学的、もしくは生物学的な材料を意味するために広く使用される。本明細書で開示されるように、上記部分の特性は、表面分子においても見いだされ得るか、または上記表面分子および上記部分の両方が、本明細書で開示される特性のうちの1つを共有し得る。例えば、上記表面分子は、検出可能な因子を含み得る一方で、上記部分は、治療剤を含み得る。これは、上記ホーミング分子にも適用され、このことは、本明細書で開示される部分の特性のうちの1種以上を含み得る。本明細書の治療剤および検出可能な因子の説明は、開示される上記積荷分子、膜を混乱させる分子、部分、表面分子、もしくはホーミング分子のうちのいずれかに適用されると解釈される。従って、例えば、部分は、例えば、開示される上記表面分子、ホーミング分子、膜を混乱させる分子、もしくは表面分子、ホーミング分子、および膜を混乱させる分子を含む組成物または表面分子、ホーミング分子、および膜を混乱させる分子の結合体に結合体化され得るか、これらに共有結合で結合され得るか、またはこれらの一部であり得る。

0121

部分は、任意の天然のもしくは非天然の材料であり得る。これら材料としては、生物学的材料(例えば、細胞、ファージもしくは他のウイルス);有機化学物質(例えば、低分子);放射性核種;核酸分子もしくはオリゴヌクレオチド;ポリペプチド;またはペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。有用な部分としては、治療剤(例えば、癌化学療法剤、細胞傷害因子、アポトーシス促進因子、および抗脈管形成因子);検出可能な標識および画像化剤;ならびにタグもしくは他の不溶性支持体が挙げられるが、これらに限定されない。有用な部分としてはさらに、ファージおよび他のウイルス、細胞、リポソーム、ポリマーマトリクス非ポリママトリクス、もしくは粒子(例えば、金粒子マイクロデバイスおよびナノデバイス、ならびにナノスケール半導体材料)が挙げられるが、これらに限定されない。当該分野で公知のこれらおよび他の部分は、組成物の成分であり得る。

0122

いくつかの形態において、上記部分は、RGDペプチド(例えば、iRGD)であり得る。iRGDペプチドおよびそれらの使用は、米国特許出願公開第2009−0246133号(これは、その全体において、具体的にはiRGDの形態、構造および使用の説明のために本明細書に参考として援用される)に記載される。

0123

(i.治療剤)
上記部分は、治療剤であり得る。本明細書で使用される場合、用語「治療剤」は、正常組織もしくは病的組織において1種以上の生物学的活性を有し得る分子を意味する。種々の治療剤が、部分として使用され得る。上記治療剤は、癌を処置するための化合物もしくは組成物を含み得る。上記治療剤は、プログラムされた細胞死もしくはアポトーシスを誘導するための化合物もしくは組成物を含み得る。膜を混乱させる分子は、治療剤の形態である。

0124

いくつかの実施形態において、上記治療剤は、癌化学療法剤であり得る。本明細書で使用される場合、「癌化学療法剤」は、癌細胞の増殖、成長寿命もしくは転移活性を阻害する化学的因子である。このような癌化学療法剤は、タキサン(例えば、ドセタキセル);アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン);アルキル化剤ビンカアルカロイド代謝拮抗物質白金剤(例えば、シスプラチンもしくはカルボプラチン);ステロイド(例えば、メトトレキサート);抗生物質(例えば、アドリアマイシン);イホスファミド(isofamide);もしくは選択的エストロゲンレセプターモジュレーター;抗体(例えば、トラスツズマブ)がであり得るが、これらに限定されない。

0125

タキサンは、本明細書で開示される組成物で有用な化学療法剤である。有用なタキサンとしては、ドセタキセル(タキソテール;Aventis Pharmaceuticals,Inc.;Parsippany,N.J.)およびパクリタキセル(タキソール;Bristol−Myers Squibb;Princeton,N.J.)が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Chanら,J.Clin.Oncol.17:2341−2354(1999)、およびParidaensら,J.Clin.Oncol.18:724(2000)を参照のこと。

0126

本明細書で開示される組成物で有用な癌化学療法剤はまた、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、もしくはダウノルビシン)であり得る。ドキソルビシンは、 一般に使用される癌化学療法剤であり、例えば、乳癌を処置するために有用であり得る(Stewart and Ratain, In: 「Cancer: Principles and practice of oncology」 第5版,第19章(eds. DeVita,Jr.,ら;J.P.Lippincott 1997);Harrisら,In 「Cancer: Principles and practice of oncology」,前出,1997)。さらに、ドキソルビシンは、抗脈管形成活性を有する(Folkman,Nature Biotechnology 15:510(1997);Steiner, In 「Angiogenesis: Key principles−Science,technology and medicine」,pp.449−454(eds.Steinerら;Birkhauser Verlag,1992))。このことは、癌を処置するにあたってその有効性に寄与し得る。

0127

アルキル化剤(例えば、メルファランもしくはクロラムブシル)はまた、有用な癌化学療法剤であり得る。同様に、ビンカ・アルカロイド(例えば、ビンデシンビンブラスチン、もしくはビノレルビン);または代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジンもしくはその誘導体)は、有用な癌化学療法剤であり得る。

0128

白金剤はまた、有用な癌化学療法剤であり得る。このような白金剤は、例えば、Crown,Seminars in Oncol.28:28−37(2001)に記載されるように、例えば、シスプラチンもしくはカルボプラチンであり得る。他の有用な癌化学療法剤としては、メトトレキサート、マイトマイシン−C、アドリアマイシン、イホスファミドおよびアンサマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。

0129

乳癌および他のホルモン依存性癌の処置に有用な癌化学療法剤はまた、エストロゲンの効果を拮抗する因子(例えば、選択的エストロゲンレセプターモジュレーターもしくは抗エストロゲン)であり得る。上記選択的エストロゲンレセプターモジュレーターであるタモキシフェンは、乳癌の処置のための組成物において使用され得る癌化学療法剤である(Fisherら,J.Natl.Cancer Instit.90:1371−1388(1998))。

0130

上記治療剤は、抗体(例えば、ヒト化モノクローナル抗体)であり得る。例として、抗上皮増殖因子レセプター2(HER2)抗体であるトラスツズマブ(Herceptin;Genentech,South San Francisco,Calif.)は、HER2/neu過剰発現乳癌を処置するために有用な治療剤であり得る(Whiteら,Annu.Rev.Med.52:125−141(2001))。

0131

有用な治療剤はまた、細胞傷害因子であり得る。これは、本明細書で使用される場合、細胞死を直接的にもしくは間接的に促進する任意の分子であり得る。有用な細胞傷害因子としては、低分子、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド摸倣物、核酸分子、細胞およびウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。非限定的例として、有用な細胞傷害因子としては、細胞傷害性低分子(例えば、ドキソルビシン、ドセタキセルもしくはトラスツズマブ);抗菌ペプチド(例えば、以下にさらに記載されるもの);アポトーシス促進性ポリペプチド(例えば、カスパーゼおよび毒素(例えば、カスパーゼ−8));ジフテリア毒素A鎖、Pseudomonas外毒素A、コレラ毒素リガンド融合毒素(例えば、DAB389EGF、トウゴマ毒素(リシン);ならびに細胞傷害性細胞(例えば、細胞傷害性T細胞)が挙げられる。例えば、Martinら,Cancer Res.60:3218−3224(2000);Kreitman and Pastan,Blood 90:252−259(1997);Allamら,Cancer Res.57:2615−2618(1997);およびOsborne and Coronado−Heinsohn,Cancer J.Sci.Am.2:175(1996)を参照のこと。当業者は、本明細書に記載されるかもしくは当該分野で公知のこれらおよびさらなる細胞傷害因子が、開示される上記組成物および方法において有用であり得ることを理解する。

0132

一実施形態において、治療剤は、治療的ポリペプチドであり得る。本明細書で使用される場合、治療的ポリペプチドは、生物学的に有用な機能を有する任意のポリペプチドであり得る。有用な治療的ポリペプチドは、サイトカイン、抗体、細胞傷害性ポリペプチド;アポトーシス促進性ポリペプチド;および抗脈管形成ポリペプチドを包含するが、これらに限定されない。非限定的例として、有用な治療的ポリペプチドは、サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、腫瘍壊死因子−β(TNF−β)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF)、顆粒球コロニー刺激因子、(G−CSF)、インターフェロン−α(IFN−α);インターフェロン−γ(IFN−γ)、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−3(IL−3)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−7(IL−7)、インターロイキン−10(IL−10)、インターロイキン−12(IL−12)、リンホタクチン(LTN)もしくは樹状細胞ケモカイン1(DC−CK1);抗HER2抗体もしくはそのフラグメント;毒素もしくはカスパーゼを含む細胞傷害性ポリペプチド(例えば、ジフテリア毒素A鎖、Pseudomonas外毒素A、コレラ毒素、リガンド融合毒素(例えば、DAB389EGF)もしくはリシン);または抗脈管形成ポリペプチド(例えば、アンジオスタチンエンドスタチントロンボスポンジン血小板因子4);アナステリン;または本明細書でさらに記載されるかもしくは当該分野で公知のもののうちの1つ(以下を参照のこと)であり得る。生物学的活性を有するこれらおよび他のポリペプチドが、「治療的ポリペプチド」であり得ることは、理解される。

0133

治療剤はまた、抗脈管形成因子であり得る。本明細書で使用される場合、用語「抗脈管形成因子」とは、新脈管形成(これは、血管の成長および発生である)を低下もしくは妨げる分子を意味する。種々の抗脈管形成因子が、慣用的方法によって調製され得る。このような抗脈管形成因子としては、低分子;タンパク質(例えば、脈管形成因子、転写因子および抗体のドミナントネガティブ形態);ペプチド;および核酸分子(リボザイムアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに例えば、脈管形成因子およびレセプター、転写因子ならびに抗体およびその抗原結合フラグメントのドミナントネガティブ形態をコードする核酸分子を含む)が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、Hagedorn and Bikfalvi,Crit.Rev.Oncol.Hematol.34:89−110(2000)、およびKirschら,J.Neurooncol.50:149−163(2000)を参照のこと)。

0134

血管内皮増殖因子(VEGF)は、癌の多くのタイプにおける新脈管形成(インビボでの乳癌新脈管形成(Borgstromら,Anticancer Res.19:4213−4214(1999)を含む)にとって重要であることが示された。VEGFの生物学的効果としては、内皮細胞増殖刺激、生存、移動および管形成、ならびに血管透過性の調節が挙げられる。抗脈管形成因子は、VEGFもしくは別の脈管形成因子の発現もしくはシグナル伝達を低下させる、例えば、インヒビターもしくは中和抗体(例えば、抗VEGF中和モノクローナル抗体(Borgstromら,前出,1999))であり得る。抗脈管形成因子はまた、別の脈管形成因子(例えば、線維芽細胞増殖因子ファミリーメンバー(例えば、FGF−1(酸性)、FGF−2(塩基性)、FGF−4もしくはFGF−5(Slavinら,Cell Biol.Int.19:431−444(1995);Folkman and Shing, J.Biol.Chem.267:10931−10934(1992))または脈管形成因子(例えば、アンジオポエチン−1(内皮細胞特異的Tie2レセプターチロシンキナーゼを介してシグナル伝達する因子)(Davisら,Cell 87:1161−1169(1996);およびSuriら,Cell 87:1171−1180(1996))、またはこれら脈管形成因子のうちの1つのレセプター))を阻害し得る。種々の機構が脈管形成因子の活性を阻害するように作用し得ることは、理解される。上記機構としては、レセプター結合の直接的阻害、細胞外空間への上記脈管形成因子の分泌を低下させることによる間接的阻害、または上記脈管形成因子の発現、機能もしくはシグナル伝達の阻害が挙げられるが、これらに限定されない。

0135

種々の他の分子もまた、抗脈管形成因子として機能し得る。これらとしては、アンジオスタチン;アンジオスタチンのクリングルペプチド;エンドスタチン;アナステリン、フィブロネクチンのヘパリン結合フラグメント;アンチトロンビンの改変形態;コラゲナーゼインヒビター;基底膜ターンオーバーインヒビター;血管新生抑制(angiostaic)ステロイド;血小板因子4ならびにそのフラグメントおよびペプチド;トロンボスポンジンならびにそのフラグメントおよびペプチド;ならびにドキソルビシンが挙げられるが、これらに限定されない(O’Reillyら,Cell 79:315−328(1994));O’Reillyら,Cell 88:277−285(1997);Homandbergら,Am.J.Path.120:327−332(1985);Homandbergら,Biochim.Biophys.Acta 874:61−71(1986);およびO’Reillyら,Science 285:1926−1928(1999))。市販の抗脈管形成因子としては、例えば、アンジオスタチン、エンドスタチン、メタスタチンおよび2ME2(EntreMed;Rockville,Md.);抗VEGF抗体(例えば、アバスチン(Genentech;South San Francisco,Calif.));およびVEGFR−2インヒビター(例えば、SU5416、VEGFR−2の低分子インヒビター(SUGEN;South San Francisco,Calif.)およびSU6668(SUGEN))、VEGFR−2の低分子インヒビター、血小板由来増殖因子および線維芽細胞増殖因子Iレセプターが挙げられる。これらおよび他の抗脈管形成因子が、慣用的方法によって調製され得、本明細書で使用される用語「抗脈管形成因子」によって包含されることは、理解される。

0136

本明細書で開示される組成物はまた、炎症もしくは損傷の部位において使用され得る。この目的に有用な部分は、炎症を妨げる抗炎症剤、組織増殖を妨げる再狭窄予防薬物、血栓の形成を阻害もしくは制御する抗血栓薬または血栓溶解剤、ならびに組織増殖を調節しかつ上記組織の治癒を増強する生体活性因子を含むいくつかの基本的な群に属する治療剤を含み得る。有用な治療剤の例としては、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固薬抗血小板機能薬物、血管壁の内側表面での平滑筋細胞増殖を妨げる薬物、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、アスピリンクマジン、組織プラスミノゲンアクチベーターTPA)、ウロキナーゼヒルジンストレプトキナーゼ抗増殖剤(メトトレキサート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン)、抗酸化剤アスコルビン酸ベータカロテンビタミンE)、代謝拮抗物質、トロンボキサンインヒビター、非ステロイド性およびステロイド性抗炎症薬、βブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーDNAフラグメントおよびRNAフラグメントを含む遺伝物質、完全発現遺伝子、抗体、リンホカイン、増殖因子、プロスタグランジンロイコトリエンラミニンエラスチン、コラーゲン、およびインテグリンが挙げられるが、これらに限定されない。

0137

有用な治療剤はまた、抗菌ペプチドであり得る。従って、例えば、抗菌ペプチドを含む部分もまた開示され、ここでその組成物は、選択的に内部移行され、標的化された領域に高い毒性を示す。有用な抗菌ペプチドは、上記組成物へと組み込まれない場合に、哺乳動物細胞に対し低い毒性を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「抗菌ペプチド」は、抗菌活性(1種以上の微生物を死滅させるかもしくはその増殖を遅らせる能力である)を有する天然に存在するペプチドもしくは合成ペプチドを意味する。抗菌ペプチドは、例えば、細菌(グラム陽性細菌もしくはグラム陰性細菌を含む)、または真菌もしくは原生動物のうちの1種以上の株を死滅させ得るか、またはその増殖を遅らせ得る。従って、抗菌ペプチドは、例えば、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosaもしくはStaphylococcus aureusのうちの1つ以上の株に対する例えば、静菌活性もしくは殺菌活性を有し得る。以下によって拘束されることは望まないが、抗菌ペプチドは、自己凝集の結果として膜二重層を介してイオンチャネルを形成する能力に起因して、生物学的活性を有し得る。

0138

抗菌ペプチドは、代表的には塩基性が高く、線状もしくは環状の構造を有し得る。以下でさらに述べられるように、抗菌ペプチドは、両親媒性α-ヘリックス構造を有し得る(米国特許第5,789,542号;Javadpourら,J.Med.Chem.39:3107−3113(1996);およびBlondelle and Houghten,Biochem.31:12688−12694(1992)を参照のこと)。抗菌ペプチドはまた、Manchenoら,J.Peptide Res.51:142−148(1998)に記載されるように、例えば、β−ストランドシート形成ペプチドであり得る。

0139

抗菌ペプチドは、天然に存在するペプチドもしくは合成ペプチドであり得る。天然に存在する抗菌ペプチドは、生物源(例えば、細菌、昆虫両生類、および哺乳動物)から単離されてきており、宿主生物細菌感染から防御し得る誘導性防御タンパク質を表すと考えられる。天然に存在する抗菌ペプチドとしては、グラミシジンマガイニンメリチンディフェンシンおよびセクロピンが挙げられる(例えば、Maloy and Kari, Biopolymers 37:105−122(1995);Alvarez−Bravoら,Biochem.J.302:535−538(1994);Bessalleら,FEBS274:−151−155(1990.);およびBlondelle and Houghten in Bristol(Ed.),Annual Reports in Medicinal Chemistry pages 159−168 Academic Press,San Diegoを参照のこと)。抗菌ペプチドはまた、天然ペプチドアナログ(特に、両親媒性を保持するかもしくは増強するもの(以下を参照のこと))であり得る。

0140

本明細書で開示される組成物に組み込まれる抗菌ペプチドは、上記組成物に連結される場合に、哺乳動物細胞に対し低い毒性を有し得る。哺乳動物細胞に対する毒性は、慣用的なアッセイを使用して容易に評価され得る。例として、哺乳動物細胞に対する毒性は、Javadpourら,前出,1996に記載されるように、インビトロでのヒト赤血球の溶解によってアッセイされ得る。哺乳動物細胞に対し低い毒性を有する抗菌ペプチドは、ヒト赤血球に対して溶解性でないか、または溶解活性に関して100μMより高い濃度、好ましくは、200μM、300μM、500μMもしくは1000μMより高い濃度を要する。

0141

一実施形態において、抗菌ペプチド部分が、真核生物細胞によって内部移行される場合にミトコンドリア膜の破壊を促進する組成物が開示される。特に、このような抗菌ペプチドは、真核生物膜と比較して、ミトコンドリア膜を優先的に破壊する。ミトコンドリア膜は、真核生物原形質膜とは対照的であることを除き、細菌膜と類似して、負に荷電したリン脂質の高い含有量を有する。抗菌ペプチドは、例えば、ミトコンドリア膨張についてのアッセイもしくは当該分野で周知の別のアッセイを使用して、ミトコンドリア膜を破壊する活性についてアッセイされ得る。

0142

例えば、50μM、40μM、30μM、20μM、10μM、もしくはそれ未満において顕著なミトコンドリア膨張を誘導する抗菌ペプチドは、ミトコンドリア膜の破壊を促進するペプチドとみなされる。

0143

抗菌ペプチドは、一般に、薄い水性溶液中でランダムコイル構造を有するが、高いレベルのらせん性が、ヘリックス促進溶媒および両親媒性媒体(例えば、ミセル、合成二重層もしくは細胞膜)によって誘導され得る。α−ヘリックス構造は、当該分野で周知であり、理想的α−ヘリックスは、3.6残基/ターンおよび1.5Å/残基の平行移動(5.4Å/ターン;Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties W. H Freeman,New York(1984)を参照のこと)を有することによって特徴付けられる。両親媒性α-ヘリックス構造において、極性および非極性アミノ酸残基は、両親媒性ヘリックスへと整列される。上記両親媒性ヘリックスは、上記ペプチドを、らせん軸に沿って検査したときに、疎水性アミノ酸残基が一方の表面に主に存在し、親水性残基が反対側の表面に主に存在するα-ヘリックスである。

0144

広く変動する配列の抗菌ペプチドが単離されてきており、共通する特徴として両親媒性α−ヘリックス構造を共有する(Saberwalら,Biochim.Biophys.Acta 1197:109−131(1994))。両親媒性およびらせん性を増強すると推定されるアミノ酸置換を有する天然ペプチドのアナログは、代表的には、増大した抗菌活性を有する。一般に、増大した抗菌活性を有するアナログはまた、哺乳動物細胞に対して増大した細胞傷害性を有する(Maloyら,Biopolymers 37:105−122(1995))。

0145

抗菌ペプチドに言及して本明細書で使用される場合、用語「両親媒性α−ヘリックス構造」とは、生理学的pHにおいていくつかの極性残基を含む親水性表面および非極性残基を含む疎水性表面を有するα-ヘリックスを意味する。極性残基は、例えば、リジンもしくはアルギニン残基であり得る一方で、非極性残基は、例えば、ロイシンもしくはアラニン残基であり得る。両親媒性α-ヘリックス構造を有する抗菌ペプチドは、一般に、両親媒性ドメイン内に等価な数の極性残基および非極性残基を有し、中性pHにおいて全体として正電荷を上記ペプチドに与えるための十分な数の塩基性残基を有する(Saberwalら,Biochim.Biophys.Acta 1197:109−131(1994))。当業者は、ヘリックス促進アミノ酸(例えば、ロイシンおよびアラニン)が、有利なことには、抗菌ペプチド中に含まれ得ることを理解する(例えば、Creighton,前出,1984を参照のこと)。両親媒性α−ヘリックス構造を有する合成抗菌ペプチドは、例えば、McLaughlin and Beckerへの米国特許第5,789,542号に記載されるように、当該分野で公知である。

0146

これらおよび他の因子が、有用な治療剤であり、それらが開示される上記組成物および方法において別個にもしくは一緒に使用され得ることは、治療腫瘍学の当業者によって理解される。従って、本明細書で開示される組成物が、このような治療剤のうちの1種以上を含み得ること、および望ましい場合、上記組成物の一部としてさらなる成分が含まれ得ることは、理解される。非限定的例として、上記表面分子と上記ホーミング分子および/もしくは積荷分子との間でオリゴペプチドスペーサーを利用することは、いくらかの場合には望ましいことであり得る(Fitzpatrick and Garnett,Anticancer Drug Des.10:1−9(1995))。

0147

他の有用な因子としては、血栓溶解剤、アスピリン、抗凝固剤鎮痛剤および精神安定薬β遮断薬アンギオテンシン変換酵素(ace)インヒビター、硝酸塩リズム安定化薬(rhythm−stabilizing drug)、および利尿薬が挙げられる。心臓への損傷を制限する因子は、心臓発作の数時間内に与えられた場合に最もよく働く。血塊を破壊しかつ酸素豊富な血液が閉塞した動脈を介して流れることを可能にする血栓溶解剤は、心臓発作後可能な限り早く与えられれば、患者の生存機会を増大させる。心臓発作後数時間内に与えられる血栓溶解剤は、最も有効である。静脈内に注射される、これらは、アニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)(APSAC)もしくはアニストレプラーゼ、組換え組織型プラスミノゲンアクチベーター(r−tPA)、およびストレプトキナーゼが挙げられる。開示される上記化合物は、これらもしくは類似の因子のうちのいずれかを使用し得る。

0148

有用な治療剤のいくつかの他の例としては、ナイトロジェンマスタードニトロソウレアエチレンイミンアルカンスルホネートテトラジン白金化合物ピリミジンアナログ、プリンアナログ、代謝拮抗物質、葉酸アナログ、アントラサイクリン、タキサン、ビンカアルカロイドトポイソメラーゼインヒビターおよびホルモン剤が挙げられる。例示的な化学療法薬は、以下である:アクチノマイシン−D、アルケラン、Ara−C、アナストロゾールアスパラギナーゼ、BiCNU、ビカルタミドブレオマイシンブスルファンカペシタビン、カルボプラチン、カルボプラチナム(Carboplatinum)、カルムスチン、CCNU、クロラムブシル、クロルファジン(chlomaphazine)、コロホスファミド(Cholophosphamide)、シスプラチン、クラドリビン、CPT−11、シクロホスファミドシタラビンシトシンアラビノシド、サイトキサンダカルバジンダクチノマイシン、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、DTIC、エピルビシンエストラムスチン、エチレンイミン、エトポシド、フルクスウリジンフルダラビン、フルオロウラシル、フルタミドフォテムスチン、ゲムシタビンハーセプチンヘキサメチルアミンヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカンロムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトーテンミトザントロン、ノベムビキン(Novembiehin)、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネートペントスタチン、フェネステリン(Phenesterine)、プリカマイシンプレニムスチンプロカルバジンリツキシマブ、ステロイド、ストレプトゾシン、STI−571、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テトラジン、チオグアニンチオテパ、トムデクス(Tomudex)、トポテカントレオスルファントリメトレキサートトロホスファミド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、およびゼローダ。アルキル化剤(例えば、チオテパ)および;アルキルスルホネート(例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン);アジリジン(例えば、ベンゾドパカルボコン(Carboquone)、メツレドパ、およびウレドパ);エチレンイミンおよびメチラメラミン(methylamelamines)(アルトレタミントリエチレンメラミントリエチレンホスホルアミドトリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含む);ニトロソウレア(例えば、カルススチン(Cannustine)、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン);抗生物質(例えば、アクシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(Authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンカリケアマイシンカラビシンカミノマイシン、カルジノフィリンクロモマイシン(Chromoinycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(Esorubicin)、イダルビシン(Idambicin)、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシンポトフィロマイシン(Potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(Quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシン);代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU));葉酸アナログ(例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサート);プリンアナログ(例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニン);ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビンアザシチジン6−アザウリジンカルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジンエノシタビンフロクスウリジン、および5−FU);アンドロゲン(例えば、カルステロンドロモスタノロンプロピオネートエピチオスタノール、ルネピチオスタン(Rnepitiostane)、およびテストラクトン);抗副腎剤(anti−adrenals)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、およびトリロスタン);葉酸補充物(folic acid replenisher)(例えば、フォリン酸(frolinic acid));アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(;アミノレブリン酸アムサクリンベストラブシル;ビサントレンエダトレキサート(Edatraxate);デフォファミン;デメコルチン;ジアジコンエフロルニチン(Elfornithine);酢酸リプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナンロニダミン;ミトグアゾン;ミトザントロン;モピダモールニトクリン;ペントスタチン;フェナメットピラルビシンポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.RTM.;ラゾキサン;シゾフィラン(Sizofrran);スピロゲルマニウムテヌアゾン酸トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミンウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトールピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド(例えば、パクリタキセル(タキソール(登録商標),Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標),Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France));ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン);ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトザントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシンアミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO);レチノイン酸エスペラマイシン;カペシタビン;および薬学的に受容可能な上記のうちのいずれかの塩、酸もしくは誘導体。また、腫瘍に対するホルモン作用を調節もしくは阻害するように作用する抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンアロマターゼを阻害する4(5)−イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェントリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、およびトレミフェンフェアストン)が挙げられる);および抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン));ならびに薬学的に受容可能な上記のうちのいずれかの塩、酸もしくは誘導体が含まれる。有用な積荷分子としては、例えば、ドキソルビシン、ハーセプチン、およびリポソームドキソルビシンが挙げられる。

0149

上記積荷分子はまた、ホウ素含有化合物を含み得る。ホウ素含有化合物は、過去数年間で治療剤として注目を浴びてきた。なぜなら有機合成の技術は、この原子を含めるように拡大されてきたからである(Boron Therapeutics on the horizon,Groziak,M.P.; American Journal of Therapeutics(2001) 8,321−328)。最も注目に値するホウ素含有治療剤は、ボロン酸ボルテゾミブである。これは、多発性骨髄腫の処置のために近年送り出された。この画期的成功は、ホウ素含有化合物を薬剤として使用するという実施可能性を実証している。ホウ素含有化合物は、種々の生物学的活性(除草剤(Organic boron compoundsas herbicides. Barnsley,G.E.;Eaton,J.K.;Airs,R.S.;(1957)、DE 1016978 19571003)、ホウ素中性子捕捉療法(Molecular Design and Synthesis of B−10 Carriers for Neutron Capture Therapy. Yamamoto,Y.;Pure Appl.Chem.,(1991) 63,423−426)、セリンプロテアーゼ阻害(Borinic acid inhibitors as probes of the factors involved in binding at the active sites of subtilisin Carlsberg and alpha−chymotrypsin. Simpelkamp,J.; Jones,J.B.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,(1992),2(11),1391−4;Design,Synthesis and Biological Evaluation of Selective Boron−containing Thrombin Inhibitors. Weinand,A.; Ehrhardt,C.; Metternich,R.; Tapparelli,C.; Bioorganic and Medicinal Chemistry,(1999),7,1295−1307)、アセチルコリンエステラーゼ阻害(New,specific and reversible bifunctional alkylborinic acid inhibitor of acetylcholinesterase. Koehler,K.A.; Hess,G.P.; Biochemistry(1974),13,5345−50)および抗菌剤として(Boron−Containing Antibacterial Agents: Effects on Growth and Morphology of Bacteria Under Various Culture Conditions. Bailey,P.J.; Cousins,G.; Snow,G.A.; and White,A.J.; Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(1980),17,549−553)が挙げられる)を有することが示された。抗菌活性を有する上記ホウ素含有化合物は、2つの大きなクラスにさらに分けられ得る;ジアザボリニン(これは、1960年代以来、知られている)、およびジチエニルボリン酸錯体。この後者のクラスは、強力な抗菌活性を有する多くの異なるジアリールボリン酸錯体を含むように拡大された(Preparation of diarylborinic acid esters as DNA methyl transferase inhibitors. Benkovic,S.J.; Shapiro,L.; Baker,S.J.; Wahnon,D.C.; Wall,M.; Shier,V.K.; Scott,C.P.; Baboval,J.; PCT国際出願(2002),WO 2002044184)。

0150

(ii.検出可能な因子)
開示される上記組成物中の部分はまた、検出可能な因子であり得る。種々の検出可能な因子は、開示される上記方法において有用である。本明細書で使用される場合、用語「検出可能な因子」とは、検出され得る任意の分子を指す。有用な検出可能な因子としては、インビボで投与され得、その後検出され得る化合物および分子を含む。開示される上記組成物および方法において有用な検出可能な因子は、放射標識および蛍光分子が挙げられるが、さらにまたこれらに限定されない。上記検出可能な因子は、例えば、直接的もしくは間接的のいずれかで、好ましくは、非侵襲性技術および/もしくはインビボ視覚化技術によって、検出を容易にする任意の分子であり得る。例えば、検出可能な因子は、任意の公知の画像化技術(例えば、放射線技術、磁気共鳴技術、もしくは超音波技術が挙げられる)によって検出可能であり得る。検出可能な因子は、例えば、造影剤(例えば、ここで上記造影剤は、イオン性もしくは非イオン性である)を含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記検出可能な因子は、タンタル化合物および/もしくはバリウム化合物(例えば、硫酸バリウム)を含む。いくつかの実施形態において、上記検出可能な因子は、ヨウ素(例えば、放射活性ヨウ素)を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記検出可能な因子は、有機ヨード酸(例えば、ヨードカルボン酸トリヨードフェノールヨードホルムおよび/もしくはテトラヨードエチレン)を含む。いくつかの実施形態において、上記検出可能な因子は、非放射活性の検出可能な因子(例えば、非放射活性同位体)を含む。例えば、Gdは、特定の実施形態において非放射活性の検出可能な因子として使用され得る。

0151

検出可能な因子の他の例としては、検出可能な放射線を発するかもしくは発するようにされ得る分子(例えば、蛍光励起放射性崩壊スピン共鳴励起など)、局所的電磁場に影響を及ぼす分子(例えば、磁性種、強磁性種、強磁性種、常磁性種、および/もしくは超常磁性種)、放射エネルギーを吸収もしくは散乱する分子(例えば、発色団および/もしくは蛍光団)、量子ドット重元素および/もしくはそれらの化合物が挙げられる。例えば、米国特許公開第2004/0009122号に記載される検出可能な因子を参照のこと。検出可能な因子の他の例としては、プロトン放射分子、放射線不透過性分子、および/もしくは放射活性分子(例えば、Tc−99mおよび/もしくはXe−13のような放射性核種)が挙げられる。このような分子は、放射性薬品として使用され得る。さらに他の実施形態において、開示される上記組成物は、1種以上の異なるタイプの検出可能な因子(本明細書で開示される検出可能な因子の任意の組み合わせを含む)を含み得る。

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