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課題・解決手段

本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を、上記疾患の症状を軽減する目的で、α−トコトリエノールキノンを含めたトコトリエノールキノンおよびトコトリエノールヒドロキノンなどの化合物治療する方法に関する。本発明は、α−トコトリエノールキノンおよび薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物を提供し、ここで、α−トコトリエノールキノンは、前記調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも50重量%を構成する。

概要

背景

(発明の背景
ボーダー・セドジウイック症候群またはルイ・バール症候群としてもまた公知である毛細血管拡張性運動失調症(A−T)は、免疫機能障害神経支配機能障害および進行性運動失調をもたらす小脳萎縮;目の異常(眼皮膚毛細血管拡張症を含む);反復性副鼻腔肺感染症電離放射線および化学的に生じたフリーラジカルに対する極めて高い感受性;ならびに癌を発生しやすい素質などの、異なる器官に影響を与える複数の壊滅的な症状によって特徴付けられるまれな神経変性遺伝性疾患である。非特許文献1を参照されたい。A−Tは、ATM遺伝子(遺伝子の略語は、「毛細血管拡張性運動失調症変異」の略である)における1つまたは複数の変異に起因し、これはDNA二重鎖切断および恐らく他の酸化ストレスに対する細胞応答に、ならびにいくつかの基礎的な細胞機能レギュレーション関与しているタンパク質キナーゼである機能的ATM欠如をもたらす(非特許文献2)。

「毛細血管拡張性運動失調症様障害」(ATLD)と称される疾患はまた、進行性小脳性運動失調、電離放射線への過感受性およびゲノム不安定性によって特徴付けられる非常にまれな状態として認識されている(非特許文献3)。ATLDはより軽度な症状を有し、より遅い進行を示す。ATLDは、毛細血管拡張症が存在しないこと、ならびに疾患のより遅い発症およびよりゆっくりとした進行によってA−Tと区別することができる。遺伝子変異はhMre11であり、染色体11q21上に位置付けられる。

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)は、1926年に内科医L.Syllabaおよび神経内科医K.Hennerによって非特許文献4に最初に記載および公表された。彼らは、進行性舞踏病アテトーゼおよび目の毛細血管拡張症を有する3人の青年期チェコ人の兄弟について報告した。1941年に、Denise Louis−Barは、進行性小脳性運動失調、精神遅滞および両側性眼皮膚毛細血管拡張症を有する9少女ケースを報告した(非特許文献5)。A−Tは当時、ルイ・バール症候群と称された。その臨床的特徴、および常染色体劣性型の遺伝を示す家族性発生は、1958年に非特許文献6によって紹介され、1988年に非特許文献7において言及したようにA−Tに関与する特定の遺伝子の位置を染色体11q22−23上であると同定した。A−Tについての遺伝子変異の認識によって、今やキャリア検出および出生前診断が可能となっている。

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の発生率は、世界的に40,000人の出生数中1人から100,000人の出生数中1人であると推定され、病気は進行性であり、一般に20歳代に達するころには患者にとって致死的なものとなる。A−Tを有する患者の死亡の原因は、症例の50%超が反復性呼吸器感染および症例の30〜50%が癌によるものである。男性および女性は等しく冒される。

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有する患者は典型的には、小児として歩き始めたときに臨床的に明白な症状に冒され始め、運動失調によって運動技能が冒され、バランス欠け不明瞭発語がもたらされる。眼球結膜毛細血管拡張が最初に3〜7歳で現れ、引き続いて眼角またはおよびの表面に影響を及ぼす。この症候群の他の特徴には、10歳超での成長遅延生殖腺萎縮、乾燥した固い毛および皮膚、若白髪白斑、ならびによりゆっくりとした思考スピードが含まれる。A−Tを有する多くの個体は、胸腺形成不全および循環免疫グロブリンのレベルの低下と関連する、欠陥のあるTリンパ球系および欠陥のあるBリンパ球系を伴う弱い免疫系を有する。思春期または青年期において、反復性気道感染は一般的に死亡原因になることが多い。感染は最も一般におよび洞が関与し、少なくとも部分的にA−T患者の免疫不全によるものである。肺感染の一因となり得る別の要因は、A−T患者の嚥下機能障害であり、これによって固形食および液体誤嚥され、食道の代わりに気管に入ることをもたらす。

A−Tを有する患者は、悪性腫瘍、特に、免疫系の癌、特に、白血病およびホジキンリンパ腫を発生させる危険性が増加する。毛細血管拡張性運動失調症についての遺伝子のヘテロ接合キャリアは、癌、特に、女性において乳癌の過剰な危険性を有することがまた報告されてきた。(非特許文献8)。

A−Tを有する患者からの細胞は、DNA傷害因子(電離放射線など)に対して非常に感受性である(非特許文献9)。A−Tを有する患者からの細胞は、機能的ATM活性を欠いており、欠陥のある二重鎖切断修復、欠陥のある細胞周期チェックポイント制御および放射線感受性を示す。(非特許文献10。)これらの特性の多くは正常な老化によって観察されるため、A−Tは早期老化症候群とみなし得る。疾患の他の特徴は、糖尿病を含み得る。

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有する患者からの細胞は、連続的な酸化ストレスの状態にある。非特許文献11は、全体的なミトコンドリア呼吸速度および酸化速度が、A−T患者に由来する冷凍したおよび新鮮末梢血リンパ球において非常に弱められており、A−Tが酸化ストレスおよび内因性ミトコンドリア機能障害によって特徴付けられる他の進行性神経障害と同様であることを示唆することを示した。

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)のための治療は現在存在しないが、食事において一般的なフラボノイドケルセチンケンペロール(kaempherol)、アピゲニン、またはルテオリンなど)による治療は、動物モデルおよびヒトの疫学的研究におけるこれらの化学予防作用に対する治療として示唆されてきた(非特許文献12を参照されたい)。治療のために示唆されてきた他のフラボノイドは、抗心血管性、抗発癌性および抗神経変性作用を発揮する緑茶フラボノイド(エピガロカテキンガレート)である(非特許文献13)。残念ながら、これらの治療が特に有効であるという証拠はない。支持療法が二次的症状を軽減するために推奨されており、筋肉のこわばりの発生を予防するのに役立てるため、かつ機能性を維持するために、理学療法士および作業療法士を含めるべきである。発声および不明瞭な発音の減少に役立つように言語治療士をまた使用することができる。副鼻腔肺感染症は、入院および抗生物質による静脈内治療の間に管理され得る。

このように、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の有効な治療が決定的に必要とされているが、未だ対処されていない。

概要

本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を、上記疾患の症状を軽減する目的で、α−トコトリエノールキノンを含めたトコトリエノールキノンおよびトコトリエノールヒドロキノンなどの化合物で治療する方法に関する。本発明は、α−トコトリエノールキノンおよび薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物を提供し、ここで、α−トコトリエノールキノンは、前記調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも50重量%を構成する。

目的

本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を、特定の化合物で治療する方法を提供する

効果

実績

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請求項1

治療有効量のトコトリエノールキノンおよびトコトリエノールヒドロキノンからなる群から選択される化合物を、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、個体において毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を治療する方法。

請求項2

前記個体が、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記化合物が、α−トコトリエノールキノンβ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、およびδ−トコトリエノールキノンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記化合物が、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記化合物が、α−トコトリエノールキノンである、請求項3に記載の方法。

請求項6

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている前記個体が、染色体11q22−23または染色体11q21上に位置する少なくとも1つの遺伝子において1つまたは複数の変異を有する、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記個体が、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っており、染色体11q22−23上に位置する少なくとも1つの遺伝子において少なくとも1つの変異を有する、請求項1に記載の方法。

請求項8

前記個体が、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っており、染色体11q21上に位置する少なくとも1つの遺伝子において少なくとも1つの変異を有する、請求項1に記載の方法。

請求項9

前記個体が、体幹性運動失調末梢性運動失調小脳性運動失調舞踏病アテトーシスミオクローヌス反射嚥下機能障害振戦構音障害垂直方向および水平方向の衝動失行毛細血管拡張症免疫不全症状;副鼻腔肺感染症;癌;癌性腫瘍電離放射線X線、またはγ線に対する感受性胸腺低形成;性腺機能低下症ゲノム不安定性早期老化症状糖尿病;ならびに早老症からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する、請求項1に記載の方法。

請求項10

前記個体が、運動失調、毛細血管拡張症、副鼻腔肺感染症、リンパ腫白血病乳癌、ゲノム不安定性、および電離放射線、X線、またはγ線に対する感受性からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する、請求項1に記載の方法。

請求項11

染色体11q22−23または染色体11q21上に位置する少なくとも1つの遺伝子における1つまたは複数の変異を有する毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体の治療のための、50mg〜400mgのα−トコトリエノールキノンおよび薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物

請求項12

前記α−トコトリエノールキノンが、前記調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも50重量%を構成する、請求項11に記載の調製物

請求項13

前記α−トコトリエノールキノンが、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、前記調製物中に存在する材料の少なくとも80重量%を構成する、請求項12に記載の調製物。

請求項14

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の治療において使用するための、請求項11に記載の薬学的調製物。

請求項15

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有し、染色体11q22−23上に少なくとも1つの変異を有する個体の治療において使用するための、請求項11に記載の薬学的調製物。

請求項16

α−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤。

請求項17

前記α−トコトリエノールキノンが、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも95重量%を構成する、請求項16に記載の単位投与量製剤。

請求項18

前記α−トコトリエノールキノンが、任意の薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも95重量%を構成する、請求項17に記載の単位投与量製剤。

請求項19

50mg〜400mgのα−トコトリエノールキノンを含有する、請求項16から18のいずれかに記載の単位投与量製剤。

請求項20

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療において使用するための、請求項16から19のいずれかに記載の単位投与量製剤。

請求項21

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有し、染色体11q22−23上に位置する遺伝子において少なくとも1つの変異を有する個体の治療において使用するための、請求項16から20のいずれかに記載の単位投与量製剤。

請求項22

治療有効量の請求項11に記載の薬学的調製物を、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含み、前記個体が、体幹性運動失調;末梢性運動失調;小脳性運動失調;舞踏病;アテトーシス;ミオクローヌス反射;嚥下機能障害;振戦;構音障害;垂直方向および水平方向の衝動性失行;毛細血管拡張症;免疫不全症状;副鼻腔肺感染症;癌;癌性腫瘍;電離放射線、X線、またはγ線に対する感受性;胸腺低形成;性腺機能低下症;ゲノム不安定性;早期老化症状;糖尿病;ならびに早老症から選択される1つまたは複数の症状を有する、個体において毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を治療する方法。

請求項23

前記個体が、運動失調、毛細血管拡張症、副鼻腔肺感染症、リンパ腫、白血病、乳癌、ゲノム不安定性、および電離放射線、X線、またはγ線に対する感受性からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する、請求項22に記載の方法。

技術分野

0001

(関連出願への相互参照
本出願は、2010年4月6日に出願された米国仮特許出願第61/341,908号の優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願第61/341,908号の全内容が、参考として本明細書に援用される。

0002

(発明の分野)
本発明は、毛細血管拡張性運動失調症を、トコトリエノールキノンおよびトコトリエノールヒドロキノンなどの化合物治療する方法に関する。

背景技術

0003

(発明の背景
ボーダー・セドジウイック症候群またはルイ・バール症候群としてもまた公知である毛細血管拡張性運動失調症(A−T)は、免疫機能障害神経支配機能障害および進行性運動失調をもたらす小脳萎縮;目の異常(眼皮膚毛細血管拡張症を含む);反復性副鼻腔肺感染症電離放射線および化学的に生じたフリーラジカルに対する極めて高い感受性;ならびに癌を発生しやすい素質などの、異なる器官に影響を与える複数の壊滅的な症状によって特徴付けられるまれな神経変性遺伝性疾患である。非特許文献1を参照されたい。A−Tは、ATM遺伝子(遺伝子の略語は、「毛細血管拡張性運動失調症変異」の略である)における1つまたは複数の変異に起因し、これはDNA二重鎖切断および恐らく他の酸化ストレスに対する細胞応答に、ならびにいくつかの基礎的な細胞機能レギュレーション関与しているタンパク質キナーゼである機能的ATM欠如をもたらす(非特許文献2)。

0004

「毛細血管拡張性運動失調症様障害」(ATLD)と称される疾患はまた、進行性小脳性運動失調、電離放射線への過感受性およびゲノム不安定性によって特徴付けられる非常にまれな状態として認識されている(非特許文献3)。ATLDはより軽度な症状を有し、より遅い進行を示す。ATLDは、毛細血管拡張症が存在しないこと、ならびに疾患のより遅い発症およびよりゆっくりとした進行によってA−Tと区別することができる。遺伝子変異はhMre11であり、染色体11q21上に位置付けられる。

0005

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)は、1926年に内科医L.Syllabaおよび神経内科医K.Hennerによって非特許文献4に最初に記載および公表された。彼らは、進行性舞踏病アテトーゼおよび目の毛細血管拡張症を有する3人の青年期チェコ人の兄弟について報告した。1941年に、Denise Louis−Barは、進行性小脳性運動失調、精神遅滞および両側性眼皮膚毛細血管拡張症を有する9少女ケースを報告した(非特許文献5)。A−Tは当時、ルイ・バール症候群と称された。その臨床的特徴、および常染色体劣性型の遺伝を示す家族性発生は、1958年に非特許文献6によって紹介され、1988年に非特許文献7において言及したようにA−Tに関与する特定の遺伝子の位置を染色体11q22−23上であると同定した。A−Tについての遺伝子変異の認識によって、今やキャリア検出および出生前診断が可能となっている。

0006

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の発生率は、世界的に40,000人の出生数中1人から100,000人の出生数中1人であると推定され、病気は進行性であり、一般に20歳代に達するころには患者にとって致死的なものとなる。A−Tを有する患者の死亡の原因は、症例の50%超が反復性呼吸器感染および症例の30〜50%が癌によるものである。男性および女性は等しく冒される。

0007

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有する患者は典型的には、小児として歩き始めたときに臨床的に明白な症状に冒され始め、運動失調によって運動技能が冒され、バランス欠け不明瞭発語がもたらされる。眼球結膜毛細血管拡張が最初に3〜7歳で現れ、引き続いて眼角またはおよびの表面に影響を及ぼす。この症候群の他の特徴には、10歳超での成長遅延生殖腺萎縮、乾燥した固い毛および皮膚、若白髪白斑、ならびによりゆっくりとした思考スピードが含まれる。A−Tを有する多くの個体は、胸腺形成不全および循環免疫グロブリンのレベルの低下と関連する、欠陥のあるTリンパ球系および欠陥のあるBリンパ球系を伴う弱い免疫系を有する。思春期または青年期において、反復性気道感染は一般的に死亡原因になることが多い。感染は最も一般におよび洞が関与し、少なくとも部分的にA−T患者の免疫不全によるものである。肺感染の一因となり得る別の要因は、A−T患者の嚥下機能障害であり、これによって固形食および液体誤嚥され、食道の代わりに気管に入ることをもたらす。

0008

A−Tを有する患者は、悪性腫瘍、特に、免疫系の癌、特に、白血病およびホジキンリンパ腫を発生させる危険性が増加する。毛細血管拡張性運動失調症についての遺伝子のヘテロ接合キャリアは、癌、特に、女性において乳癌の過剰な危険性を有することがまた報告されてきた。(非特許文献8)。

0009

A−Tを有する患者からの細胞は、DNA傷害因子(電離放射線など)に対して非常に感受性である(非特許文献9)。A−Tを有する患者からの細胞は、機能的ATM活性を欠いており、欠陥のある二重鎖切断修復、欠陥のある細胞周期チェックポイント制御および放射線感受性を示す。(非特許文献10。)これらの特性の多くは正常な老化によって観察されるため、A−Tは早期老化症候群とみなし得る。疾患の他の特徴は、糖尿病を含み得る。

0010

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有する患者からの細胞は、連続的な酸化ストレスの状態にある。非特許文献11は、全体的なミトコンドリア呼吸速度および酸化速度が、A−T患者に由来する冷凍したおよび新鮮末梢血リンパ球において非常に弱められており、A−Tが酸化ストレスおよび内因性ミトコンドリア機能障害によって特徴付けられる他の進行性神経障害と同様であることを示唆することを示した。

0011

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)のための治療は現在存在しないが、食事において一般的なフラボノイドケルセチンケンペロール(kaempherol)、アピゲニン、またはルテオリンなど)による治療は、動物モデルおよびヒトの疫学的研究におけるこれらの化学予防作用に対する治療として示唆されてきた(非特許文献12を参照されたい)。治療のために示唆されてきた他のフラボノイドは、抗心血管性、抗発癌性および抗神経変性作用を発揮する緑茶フラボノイド(エピガロカテキンガレート)である(非特許文献13)。残念ながら、これらの治療が特に有効であるという証拠はない。支持療法が二次的症状を軽減するために推奨されており、筋肉のこわばりの発生を予防するのに役立てるため、かつ機能性を維持するために、理学療法士および作業療法士を含めるべきである。発声および不明瞭な発音の減少に役立つように言語治療士をまた使用することができる。副鼻腔肺感染症は、入院および抗生物質による静脈内治療の間に管理され得る。

0012

このように、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の有効な治療が決定的に必要とされているが、未だ対処されていない。

先行技術

0013

Chun, Helen H.ら、「Ataxia−telangiectasia, and evolving phenotype」、DNA Repair、(2004年)、3巻、1187〜1196頁
Andegeko, Y.ら、J. Biol. Chem.(2001年)、276巻、41号、38224〜38230頁
Hernandez, D.ら、J. Med. Genet.(1993年)、30巻、2号、135〜40頁
L.SyllabaおよびK.Henner、Revue neurologique、(1926年)、1巻、541〜560頁
Denise Louis−Bar、Confinia Neurologica、(1941年)、4巻、32〜42頁
Boder E.およびSedgwick RP.「Ataxia−telangiectasia; a familial syndrome of progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and frequent pulmonary infection」;Pediatrics(1958年)、21巻、4号、526〜54頁
Gatti,R.A.らは、Nature(1988年)336巻、577〜580頁
Swift M.ら、New England J. of Med.(1987年)、316巻、1289〜1294頁
Taylor, AMら、Nature(1967年)、114巻、617〜62頁
Meek,DWNature Review Cancer(2009年)、9巻、10号、714〜723頁
Ambrose, M.ら、Hum. Mol. Gen.(2007年)、16巻、18号、2154〜2164頁
Ferguson LR.「Role of plant polyphenols in genomic stability」Mutat. Res.(2001年)、475巻、89〜111頁
Mandel Sら、J. Neurochem.(2004年)、88巻、1555〜1569頁

課題を解決するための手段

0014

(発明の要旨)
一実施形態において、本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を、特定の化合物で治療する方法を提供する。

0015

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の1種もしくは複数種のトコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のα−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、α−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のα−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、α−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のβ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、β−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のβ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、β−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のγ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、γ−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のγ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、γ−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のδ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、δ−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のδ−トコトリエノールキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、δ−トコトリエノールキノンで治療する方法を提供する。

0016

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の1種もしくは複数種のトコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および/または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のα−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、α−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のα−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、α−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のβ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、β−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のγ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、γ−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のγ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、γ−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のδ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体を、δ−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のδ−トコトリエノールヒドロキノンを、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与することを含む、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、δ−トコトリエノールヒドロキノンで治療する方法を提供する。

0017

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0018

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0019

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールキノンを含み、α−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0020

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのα−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するα−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0021

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのα−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するα−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0022

α−トコトリエノールキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0023

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0024

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0025

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールキノンを含み、β−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0026

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのβ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するβ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0027

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのβ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するβ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0028

β−トコトリエノールキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0029

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0030

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0031

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールキノンを含み、γ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0032

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのγ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するγ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0033

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのγ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するγ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0034

γ−トコトリエノールキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0035

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0036

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0037

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールキノンを含み、δ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0038

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのδ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するδ−トコトリエノールキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0039

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのδ−トコトリエノールキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するδ−トコトリエノールキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0040

δ−トコトリエノールキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0041

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0042

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0043

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、α−トコトリエノールヒドロキノンを含み、α−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0044

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのα−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するα−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0045

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのα−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するα−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0046

α−トコトリエノールヒドロキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0047

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0048

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0049

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、β−トコトリエノールヒドロキノンを含み、β−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0050

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのβ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するβ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0051

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのβ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するβ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0052

β−トコトリエノールヒドロキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0053

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0054

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0055

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、γ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、γ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0056

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのγ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するγ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0057

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのγ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するγ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0058

γ−トコトリエノールヒドロキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0059

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0060

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノール、トコトリエノールキノン、およびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約99重量%を構成する。

0061

一実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約40重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約50重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約60重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約70重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約75重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約80重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約90重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約95重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約98重量%を構成する。別の実施形態において、個体の治療において使用される薬学的組成物は、δ−トコトリエノールヒドロキノンを含み、δ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約99重量%を構成する。

0062

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのδ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するδ−トコトリエノールヒドロキノンは、調製物中に存在するトコトリエノールおよびトコトリエノールヒドロキノンの少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約75重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%を構成する。

0063

一実施形態において、本発明は、約50mg〜500mgのδ−トコトリエノールヒドロキノンの単位投与量製剤を提供し、製剤中に存在するδ−トコトリエノールヒドロキノンは、任意の添加された薬学的担体または添加剤の重量を除いて、調製物中に存在する材料の少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%を構成する。

0064

δ−トコトリエノールヒドロキノンの薬学的組成物、薬学的製剤および単位投与量製剤の実施形態のいずれかを使用して、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(毛細血管拡張性運動失調症を有する個体など)を治療することができる。

0065

別の実施形態において、本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、式Iの化合物、

0066

またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物プロドラッグ代謝物、塩、結晶形態非結晶形態水和物もしくは溶媒和物で治療する方法を提供し、上記方法は、治療有効量の1種もしくは複数種の式Iの化合物を、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および/または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与する工程を含み、
上記式中、点線によって示される結合は、二重結合であっても単結合であってもよいが、ただし、これらは同じ単位内で両方ともが二重結合であることはなく、さらにただし、少なくとも1つの結合は二重結合であり、
R1、R2、およびR3は、互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり、mは、0以上12以下の整数であり、各単位は、同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、mは、1以上12以下の整数である。

0067

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の1種もしくは複数種の式Iの化合物(還元型)を、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および/または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体に投与する工程を含む、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体を、式Iの化合物(還元型)で治療する方法を提供し、式Iの化合物(還元型)は、式Iの化合物の還元型(ヒドロキノン、すなわち、ベンゼンジオール類似体である。

0068

一実施形態において、A−Tを患っている個体は、染色体11q22−23上に位置するATM遺伝子において変異、または少なくとも1つの変異を有する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体は、ATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を欠いているか、または充分な量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を欠いているか、または健康な個体(A−Tを患っていない個体)のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性の約50%以下の量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を有するか、または健康な個体(A−Tを患っていない個体)のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性の約20%以下の量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を有するか、または健康な個体(A−Tを患っていない個体)のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性の約10%以下の量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を有するか、または健康な個体(A−Tを患っていない個体)のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性の約5%以下の量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を有するか、または健康な個体(A−Tを患っていない個体)のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性の約1%以下の量のATMタンパク質もしくはATMキナーゼ活性を有する。別の実施形態において、A−Tを患っている個体は、前記個体由来試料から樹立させたリンパ芽球様細胞系の生存率を、1グレイの線量のγ線への曝露の後のコロニー生存アッセイ(CSA)によって測定すると、約21%未満のリンパ芽球様細胞系の生存率を有する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体は、染色体11q21上に位置するhMre11遺伝子において変異を有するか、または少なくとも1つの変異を有する。

0069

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、体幹性運動失調体位および体の動きの制御の喪失);末梢性運動失調(手足の異常協調);小脳性運動失調;舞踏病(そわそわしているように見える手足の小さな痙攣);アテトーシス(atheosis)(上半身のよりゆっくりとしたねじる動き);ジストニア(こわばりねじれ姿勢をとること);ミオクローヌス反射時々の制御されない痙攣);嚥下困難振戦震えのような手足の揺れエピソード);構音障害発話が不明瞭);垂直方向および水平方向の衝動失行(制限された眼球運動);毛細血管拡張症(白眼または顔の皮膚における顕著な血管);免疫不全症状、例えば、副鼻腔肺感染症(繰り返す感冒および鼻水);癌または癌性腫瘍リンパ腫、白血病および乳癌を含む);電離放射線(X線およびγ線)に対する感受性の増加;胸腺低形成;性腺機能低下症;ゲノム不安定性;ならびに早期老化症状、例えば、糖尿病および早老症(小児における白髪化、脱毛、皮膚のしわ、骨の劣化、早期の白内障、および読書眼鏡を必要とすること)からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する。

0070

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、運動失調;毛細血管拡張症;副鼻腔肺感染症;癌または癌性腫瘍(リンパ腫、白血病および乳癌を含む);ゲノム不安定性;ならびに電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する。

0071

上記の実施形態のいずれかを含めた一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、癌または癌性腫瘍を発生させるか、または有する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、白血病を発生させるか、または有する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、リンパ腫を発生させるか、または有する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)は、乳癌を発生させるか、または有する。

0072

治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、またはδ−トコトリエノールヒドロキノンの1つもしくは複数(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)が、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)に投与される一実施形態において、個体は、体幹性運動失調(体位および体の動きの制御の喪失);末梢性運動失調(手足の異常協調);小脳性運動失調;舞踏病(そわそわしているように見える手足の小さな痙攣);アテトーシス(上半身のよりゆっくりとしたねじる動き);ジストニア(こわばりねじれた姿勢をとること);ミオクローヌス反射(時々の制御されない痙攣);嚥下機能障害;振戦(震えのような手足の揺れのエピソード);構音障害(発話が不明瞭);垂直方向および水平方向の衝動性失行(制限された眼球運動);毛細血管拡張症(白眼または顔の皮膚における顕著な血管);免疫不全症状、例えば、副鼻腔肺感染症(繰り返す感冒および鼻水);癌または癌性腫瘍(リンパ腫、白血病および乳癌を含む);電離放射線(X線およびγ線)に対する感受性の増加;胸腺低形成;性腺機能低下症;ゲノム不安定性;ならびに早期老化症状、例えば、糖尿病および早老症(小児における白髪化、脱毛、皮膚のしわ、骨の劣化、早期の白内障、および読書用眼鏡を必要とすること)からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を有する。

0073

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体(A−Tを患っている個体など)への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せの1つもしくは複数(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、運動失調、毛細血管拡張症、副鼻腔肺感染症、リンパ腫、白血病、乳癌、ゲノム不安定性、および電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を軽減、その進行を抑止、またはその発生を後退させる。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、運動失調を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、毛細血管拡張症を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、副鼻腔肺感染症を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、ゲノム不安定性を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、または予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、または予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、白血病を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、リンパ腫を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せ(治療有効量のα−トコトリエノールキノンなど)の投与は、乳癌を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。

0074

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、運動失調、毛細血管拡張症、副鼻腔肺感染症、乳癌、リンパ腫、および白血病、ゲノム不安定性、ならびに、電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性からなる群から選択される1つもしくは複数の症状を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、運動失調を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、毛細血管拡張症を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、副鼻腔肺感染症を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、ゲノム不安定性を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、または予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、または予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、白血病を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、リンパ腫を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、乳癌を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。

0075

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量の1種もしくは複数種のトコトリエノールキノンの投与は、前記癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、前記癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。

0076

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量の1種もしくは複数種のトコトリエノールキノンの投与は、リンパ腫および白血病として示される癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量の1種もしくは複数種のトコトリエノールキノンの投与は、乳癌として示される癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。

0077

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、リンパ腫および白血病として示される癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症変異不全と関連する癌または癌性腫瘍を患っている個体への、治療有効量のα−トコトリエノールキノンの投与は、乳癌として示される癌または癌性腫瘍を軽減するか、抑止するか、またはその進行を反転させるか、またはその発生を予防する。

0078

一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約1ng/ml〜約5,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約1ng/ml〜約2,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約2,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約1,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約500ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約250ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約150ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml〜約100ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約50ng/mlとなるような量で患者に投与される。

0079

一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約1ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約5ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約10ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約25ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約50ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約75ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、患者の血漿中の化合物の濃度が約100ng/ml以上となるような量で患者に投与される。

0080

一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約1ng/ml〜約5,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約1ng/ml〜約2,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約2,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約1,000ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約500ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約250ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約150ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml〜約100ng/mlとなるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約50ng/mlとなるような量で患者に投与される。

0081

一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約1ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約5ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約10ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約25ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約50ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約75ng/ml以上となるような量で患者に投与される。一実施形態において、治療のために使用される化合物は、α−トコトリエノールキノンであり、α−トコトリエノールキノンは、患者の血漿中のα−トコトリエノールキノンの濃度が約100ng/ml以上となるような量で患者に投与される。

0082

一実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療において使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せからなる群から選択され、経口投与(例えば、スプーンでの給餌によって、栄養管を介して、給餌用シリンジ(feeding syringe)を介して、または胃瘻造設によって)に適した薬学的調製物として製剤化される。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療において使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せからなる群から選択され、1種もしくは複数種の野菜由来の油(ゴマ油など)、および/または1種もしくは複数種の動物由来の油、および/または1種もしくは複数種の由来の油を含む薬学的調製物として製剤化される。別の実施形態において、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療において使用するための化合物は、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、およびδ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せであり、1種もしくは複数種の野菜由来の油(ゴマ油など)、および/または1種もしくは複数種の動物由来の油、および/または1種もしくは複数種の魚由来の油を含む薬学的調製物として製剤化され、薬学的調製物は、スプーンでの給餌による、栄養管を介する、給餌用シリンジを介する、または胃瘻造設による経口投与に適している。

0083

本明細書に記載されている化合物および方法(これらはトコトリエノールキノンを使用する)の全てについて、キノン形態はまた、望ましいとき、その還元(ヒドロキノン、1,4−ベンゼンジオール)形態で使用することができる。同様に、ヒドロキノン形態はまた、望ましいとき、その酸化(キノン)形態で使用することができる。

0084

本明細書に記載されている化合物および方法の全てについて、本発明はまた、開示されている化合物および方法の、治療における使用を包含する。本発明はまた、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の治療において使用するための医薬品の調製のための本明細書に記載されている化合物の使用を包含する。本発明はまた、毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療において使用するための医薬品の調製のための本明細書に記載されている化合物の使用を包含する。

0085

本発明は、複数の態様、特徴および実施形態を含み、このような複数の態様、特徴および実施形態は、任意の所望の様式で組み合わされ、かつ順序を変えることができる。本発明のこれらおよび他の態様、特徴および実施形態は、下記の詳細な説明を含めた本出願の残りを参照することによって明らかになろう。さらに、特定の組成物、および/または方法をより詳細に記載する様々な参考文献を、本明細書において示すが、全てのこのような参考文献は、全内容が参考として本明細書に援用される。

0086

(発明の詳細な説明)
本発明は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を、特定の化合物で治療する方法に関する。

0087

一態様において、トコトリエノールキノンは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノンおよび/または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せを含めて、治療における使用が意図される。別の態様において、α−トコトリエノールキノンは、治療における使用が意図される。トコトリエノールキノンの構造を、下記の表1に示す。天然のトコトリエノールの配置を有するトコトリエノールキノンを本発明の一実施形態において使用するが、他の立体異性体および/または任意の比の立体異性体の混合物(ラセミ混合物など)もまた、本発明において使用することができる。

0088

トコトリエノールキノンは、表1に示されるようにそれらの酸化形態で使用することができ、または表2に示されるようにそれらの還元されたヒドロキノン形態で使用することができる。キノン(シクロヘキサジエンジオン)形態およびヒドロキノン(ベンゼンジオール)形態は、適当な試薬で容易に相互変換される。キノンは、Na2S2O4の塩基性水溶液を有するエーテル性溶媒二相性混合物中で処理することができる(Vogel, A.I.ら、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry、第5版、Prentice Hall:New York、1996年;セクション9.6.14、Quinones、「Reduction to the Hydroquinone」)。酸素非存在下での標準的な後処理によって、所望のヒドロキノンが生じる。ヒドロキノン形態は、酸化剤(硝酸セリウムアンモニウム(CAN)または塩化第二鉄など)によってキノン形態に酸化することができる。キノンおよびヒドロキノン形態はまた、当技術分野で周知のように容易に電気化学的に相互変換される。例えば、Streitweiser&Heathcock、Introduction to Organic Chemistry、New York:Macmillan、1976年のセクション33.4を参照されたい。

0089

0090

「個体」、「被験体」または「患者」とは、哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。

0091

本明細書において考察されている化合物および方法で疾患を「治療する」とは、疾患または疾患の1つもしくは複数の症状を低減または解消するか、あるいは疾患または疾患の1つもしくは複数の症状の進行を遅延させるか、あるいは疾患または疾患の1つもしくは複数の症状の重症度を低減するために、本明細書において考察されている化合物の1つもしくは複数を、さらなる治療剤と共に、またはそれを伴わずに投与することと定義される。本明細書において考察されている化合物および方法による疾患の「抑制」は、臨床での疾患の顕在化を抑制するか、または疾患の有害な症状の顕在化を抑制するために、本明細書において考察されている化合物の1つもしくは複数を、さらなる治療剤と共に、またはそれを伴わずに投与することと定義される。治療と抑制との間の区別は、治療は疾患の有害な症状が被験体において顕在化した後に行われる一方、抑制は疾患の有害な症状が被験体において顕在化する前に行われることである。抑制は部分的、実質的に全部、または全部でよい。

0092

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)は遺伝子変異によるため、遺伝子スクリーニングを使用して、疾患の危険性がある患者を同定することができる。毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)は、ATMまたはhMre11遺伝子における変異から生じ得る。任意の有害な症状の出現を抑制するか、または起こり得る症状の重症度を下げるために、本明細書において開示されている化合物を投与し、そして本明細書において開示されている本発明の方法を使用して、疾患の臨床症状を発生させる危険性があるATMまたはhMre11遺伝子において変異を有する無症状の患者を治療することができる。疾患を治療するために、本明細書において開示されている化合物を投与し、そして本明細書において開示されている本発明の方法を使用して、ATMまたはhMre11遺伝子において変異を有する症候性の患者を治療することができる。

0093

本明細書において考察されている化合物の「治療用途」は、上記定義の疾患を治療または抑制するために本明細書において考察されている化合物の1つまたは複数を使用することと定義される。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与されたとき、疾患または疾患の1つもしくは複数の症状を低減または解消するか、あるいは疾患または疾患の1つもしくは複数の症状の進行を遅延させるか、あるいは疾患または疾患の1つもしくは複数の症状の重症度を低減するか、あるいは臨床での疾患の顕在化を抑制するか、あるいは疾患の有害な症状の顕在化を抑制するのに十分な化合物の量である。治療有効量は、1回または複数の投与で与えることができる。

0094

本明細書に記載されている化合物は、中性(非塩)化合物として生じさせることができ、中性(非塩)化合物として使用することができる一方、この記載は、本明細書に記載されている化合物の全ての塩、および化合物のこのような塩を使用する方法を包含することを意図する。一実施形態において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび/または動物に投与することができ、かつ投与によって、遊離化合物中性化合物または非塩化合物)の生物活性の少なくともいくらかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、化合物を酸で処理することによって、当業者には公知の方法によって調製し得る。無機酸の例には、これらに限定されないが、塩化水素酸臭化水素酸硫酸硝酸、およびリン酸が含まれる。有機酸の例には、これらに限定されないが、ギ酸酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸ケイ皮酸マンデル酸スルホン酸、およびサリチル酸が含まれる。塩基性化合物とアミノ酸との塩(アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など)もまた調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによって、当業者には公知の方法によって調製し得る。酸性化合物の無機塩の例には、これらに限定されないが、アルカリ金属塩およびアルカリ土類塩ナトリウム塩カリウム塩マグネシウム塩、およびカルシウム塩など);アンモニウム塩;およびアルミニウム塩が含まれる。酸性化合物の有機塩の例には、これらに限定されないが、プロカインジベンジルアミン、N−エチルピペリジン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が含まれる。酸性化合物とアミノ酸との塩(リシン塩など)もまた調製することができる。

0095

本明細書における化合物の記載にはまた、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびに任意の比の立体異性体の混合物(これらに限定されないが、ラセミ混合物を含む)を含めた化合物の全ての立体異性体が含まれる。立体化学配置が構造において明示的に示されていない限り、この構造は、示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。立体化学配置が分子の一部分または複数の部分について明示的に示されているが、分子の別の一部分または複数の部分について明示的に示されていない場合、この構造は、立体化学配置が明示的に示されていない一部分または複数の部分についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。

0096

化合物は、プロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグは、それら自体は相対的に不活性であるが、それらがインビボで化学的または生物学的過程酵素的変換など)により使用される被験体に導入されたとき、活性化合物に変換される化合物の誘導体である。適切なプロドラッグ製剤には、これらに限定されないが、本明細書において開示されている化合物のペプチドコンジュゲート、および本明細書において開示されている化合物のエステルが含まれる。適切なプロドラッグのさらなる考察は、H. Bundgaard、Design of Prodrugs、New York:Elsevier、1985年;R. Silverman、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Boston:Elsevier、2004年;R.L. Juliano(編)、Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(ニューヨーク科学アカデミーの年報、507巻)、New York:ニューヨーク科学アカデミー、1987年;およびE.B. Roche(編)、Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(APhA Academy of Pharmaceutical Sciencesの医薬品化学部門スポンサーシンポジウム、1976年11月、全国会議、Orlando、Florida)、Washington:The Academy、1977年に提供されている。

0097

本明細書における化合物の記載にはまた、本明細書に記載されている化合物の全ての同位体分子種(isotopologue)(同位体組成のみが異なる分子的実体)、および任意の比の同位体分子種の混合物が含まれる。

0098

試験施設での知見および測定
試験施設での知見には、(1)血清α−フェトプロテインの上昇;(2)免疫不全(低いT細胞レベル、マイトジェンに対する乏しいインビトロの反応、IgAIgEおよびIgG2の低い血清レベル、ならびに肺炎球菌多糖体に対する乏しいインビボの反応など);(3)特徴的な染色体異常(t(7;14)転座およびテロメア融合、およびテロメア短縮の割合の増加など);(4)電離放射線または放射線類似作用化学物質への曝露に続く、コロニー形成能の低減として表されるインビトロでの放射線感受性;(5)細胞周期チェックポイントの活性化における深刻な欠陥(放射線抵抗性DNA合成など);(6)ウエスタンブロッティングによる、細胞内ATMレベルが存在しないことまたは低下;(7)多くの基質(p53、ニブリン/Nbs1、Mdm2、Smc1、Mre11など)およびATM自体の不全リン酸化セリン1981における自己リン酸化);ならびに(8)ATM遺伝子の変異が含まれる。(Chun, HHら、DNA Repair(2004年)3巻:1187〜1196頁を参照されたい。)
コロニー生存アッセイ(CSA)は、臨床用途について検証されてきた放射線感受性の唯一尺度である(Y.K. Cancer Res.(1994年)54巻:2544〜2547頁)。CSAは、1グレイのγ線への曝露後の、患者試料から確立させたリンパ芽球様細胞系の生存率を測定する。古典的なA−Tについての生存率は通常、21%未満のスコアであり、放射線感受性を示す。照射への正常な反応は、>36%である。A−T細胞はまた、異常なS期による放射線抵抗性DNA合成、ゲノム中へのDNA損傷の増殖/固定を示す。A−T細胞はまた、細胞周期のG2/Mにおいて異常に静止する。(Chun, HHら、DNA Repair(2004年)3巻:1187〜1196頁。)
毛細血管拡張性運動失調症(A−T)および毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD):治療の影響を受けやすい症状
毛細血管拡張性運動失調症(A−T)は、体幹性運動失調(体位および体の動きの制御が困難);末梢性運動失調(手足の異常協調);小脳性運動失調;舞踏病(そわそわしているように見える手足の小さな痙攣);アテトーシス(上半身のよりゆっくりとしたねじる動き);ジストニア(こわばりねじれた姿勢をとること);ミオクローヌス反射(時々の制御されない痙攣);嚥下機能障害;振戦(震えのような手足の揺れのエピソード);構音障害(発話が不明瞭);垂直方向および水平方向の衝動性失行(制限された眼球運動);毛細血管拡張症(白眼または顔の皮膚における顕著な血管);免疫不全症状、例えば、副鼻腔肺感染症(繰り返す感冒および鼻水);癌または癌性腫瘍(リンパ腫、白血病および乳癌を含む);電離放射線(X線およびγ線)に対する感受性の増加;胸腺低形成;性腺機能低下症;ゲノム不安定性;ならびに早期老化症状、例えば、糖尿病および早老症(小児における白髪化、脱毛、皮膚のしわ、骨の劣化、早期の白内障、および読書用眼鏡を必要とすること)を含めたいくつかの壊滅的な症状を生じさせる。

0099

毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の症状は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の症状と同様であるが、同程度に重症でなくともよく、毛細血管拡張症が存在せず、正常な免疫グロビンレベル、状態のより遅い発症、および疾患のよりゆっくりとした進行を有する。

0100

一実施形態において、本発明の方法は、体幹性運動失調(体位および体の動きの制御の喪失);末梢性運動失調(手足の異常協調);小脳性運動失調;舞踏病(そわそわしているように見える手足の小さな痙攣);アテトーシス(上半身のよりゆっくりとしたねじる動き);ジストニア(こわばりねじれた姿勢をとること);ミオクローヌス反射(時々の制御されない痙攣);嚥下機能障害;振戦(震えのような手足の揺れのエピソード);構音障害(発話が不明瞭);垂直方向および水平方向の衝動性失行(制限された眼球運動);毛細血管拡張症(白眼または顔の皮膚における顕著な血管);免疫不全症状、例えば、副鼻腔肺感染症(繰り返す感冒および鼻水);癌または癌性腫瘍(リンパ腫、白血病および乳癌を含む);電離放射線(X線およびγ線)に対する感受性の増加;胸腺低形成;性腺機能低下症;ゲノム不安定性;ならびに早期老化症状、例えば、糖尿病および早老症(小児における白髪化、脱毛、皮膚のしわ、骨の劣化、早期の白内障、および読書用眼鏡を必要とすること)を含めた、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の1つまたは複数の症状を軽減することができる。

0101

一実施形態において、本発明の方法は、運動失調、毛細血管拡張症、副鼻腔肺感染症、リンパ腫、白血病、乳癌、ゲノム不安定性、および電離放射線(X線またはγ線など)に対する感受性を含めた、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の1つまたは複数の症状を軽減することができる。

0102

別の実施形態において、本発明による治療は、特別な装置(画像技術顕微鏡または化学分析装置など)を使用せずに、ヒト観察者(親、医師または介護者など)に識別可能な量だけ、患者において毛細血管拡張性運動失調症(A−T)の観察可能な特性の1つまたは複数の適当な低減または軽減をもたらし得る。例えば、本発明による治療は、運動失調および歩行困難の観察可能な低減をもたらし得、治療の前に寝たきりおよび嗜眠状態であった患者は、治療後に、補助されて歩くことができるか、または1本の足でバランスを取ることを含めてバランスを取ること;三輪車に乗ること;階段を上ること;補助なしで座ること;テーブルもしくは固定された物体につかまることによって、少なくとも1分間単独で立ち自分自身支えること;座っている間に向きを変えて、横に動くかもしくは滑るように動くこと;「ハイファイブ」のジェスチャーをするときのように自分の四肢を意図的に動かすこと;小さな物体を掴むなど細かな運動課題を行うことを可能にし得る。本発明による治療は、会話障害の観察可能な低減(完全な文章で話すこと、発声の改善、声を出して数えること、大きな声を出すことおよび語連想など)をもたらし得る。別の例において、本発明による治療は、毛細血管拡張症の観察可能な低減をもたらし得る。

0103

患者の機能を評価するために理学療法士、作業療法士、およびリハビリテーション医学専門家が使用する試験を含めて標準的な運動機能試験を使用して、これらの症状の多くを評価することができる。毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を示す多くの患者は若いため、年齢に応じた試験が使用される。
小児科医が小児を評定するためのいくつかの公知の評価用製品が存在する。身体能力について、小児の能力障害評価(PEDI:Pediatric Evaluation of Disability Inventory)を使用することができる(Haley, S. M.、Coster, W. J.、Ludlow, L. H.、Haltiwanger, J. T.およびAndrellos, P. J.(1992年)、Pediatric Evaluation of Disability Inventory: Development, Standardization, and Administration Manual、第1.0版、Boston、MA:Trustees of Boston University、Health and Disability Research Instituteを参照されたい)。PEDIは、標準化されたスコア形態を使用して機能的能力障害の評定を可能にする。PEDIを使用して、6カ月から7歳の小児における重要な機能的性能およびパフォーマンスを評価し、障害がない7歳の機能的能力より低い機能的能力を有するより年長の小児を評定することができる。PEDIを使用して、機能的欠陥を同定し、治療の進行をモニターすることができる。

0104

神経精神評定のために、NEPSY−II評価(Korkman, Marit;Kirk, UrsulaおよびKemp, Sally.(2007年)NEPSY−II、第2版、San Antonio、Texas:Pearson)を使用して、神経心理学的発達計測することができる。3〜4歳の小児における試験は、6つの機能ドメイン注意および実行機能;言語およびコミュニケーション感覚運動機能;視空間機能;学習および記憶;ならびに社会的知覚)を評価することができる。

0105

一実施形態において、本発明の方法は、例えば、A−TまたはATLDを患っている患者において、DNA損傷の感知および修復に関与している細胞におけるATM反応を増強すること、他のシグナル伝達経路に影響を与える酸化に対する細胞応答をモジュレートすること、および代謝エネルギー経路の利用を変更することなどによって、A−TまたはATLDの1つまたは複数の症状を軽減することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDと関連する癌または癌性腫瘍を患っている被験体の癌細胞において細胞死を促進することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDを患っている患者の癌細胞において細胞死を促進することができ、上記癌細胞は、リンパ腫または白血病細胞である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDを患っている患者の癌細胞において細胞死を促進することができ、上記癌細胞は、乳癌細胞である。他の実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDと関連する癌を患っている被験体において癌細胞の転移の進行を阻害することができる。他の実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDを患っている患者の癌細胞の転移の進行を阻害することができ、上記癌細胞は、リンパ腫細胞である。他の実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDを患っている患者の癌細胞の転移の進行を阻害することができ、上記癌細胞は、白血病細胞である。他の実施形態において、本発明の方法は、A−TまたはATLDを患っている患者の癌細胞の転移の進行を阻害することができ、上記癌細胞は、乳癌細胞である。

0106

別の実施形態において、本発明の方法は、ATM依存性DNA損傷経路によって、正常細胞と比較して、DNA損傷を修復する能力が低減した、またはその能力を有さない1つもしくは複数の癌細胞を損なう癌または癌性腫瘍を含めた、ATM不全からもたらされる癌または癌性腫瘍を軽減することができる。いくつかの実施形態において、ATM依存性DNA損傷からもたらされる癌細胞の数、容量、または重量は、約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、または約90%以上減少させる。

0107

A−TまたはATLDを有するヒトにおいて腫瘍の進行を軽減もしくは抑止するか、またはその発生を後退させる能力におけるトコトリエノールキノンの有効性は、腫瘍になりやすいATM不全マウスにおいて評価することができる。変異マウスの2つの例には、これらに限定されないが、ATM−δSRIもしくはδSRIとも称されるATMtm1Mfl/ATMtm1Mflマウス(MGI:2181756、これには系統起源である129T2/SvEms*C57BL/6Jが関与する)(Spring K.ら、「ATM knock−in mice harboring an in−frame deletion corresponding to the human ATM 7636del9 common mutation exhibit a variant phenotype」、Cancer Res.(2001年)6月1日;61巻(11号):4561〜8頁)またはATMtm1Awb/ATMtm1Awbマウス(JAX:002753、これには系統起源である129S2/SvEvTacが関与する)(Barlow Cら、「ATM−deficient mice: a paradigm of ataxia telangiectasia」、Cell(2003年)86巻(1号):159〜71頁)が含まれる。

0108

毛細血管拡張性運動失調症についてのマウスのモデルの他の例には、これらに限定されないが、Barlowら、1999年、Proc Natl Acad Sci USA96巻(17号):9915〜9頁およびInoueら、1986年、Cancer Res46巻(8号):3979〜82頁に記載されているような毛細血管拡張性運動失調症のモデル;またはElsonら、1996年、Proc. Nat. Acad. Sci.93巻:13084〜13089頁に記載されているようなATMタンパク質を発現していないマウスを生じさせるために遺伝子ターゲティングを使用して、毛細血管拡張性運動失調症のために生じさせたマウスモデルが含まれる。

0109

毛細血管拡張性運動失調症をもたらす変異
エネルギー代謝に関与する遺伝子におけるいくつかの変異は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)において関係付けられている。毛細血管拡張性運動失調症(A−T)変異に関与する遺伝子は、染色体11q22−23に生じることが同定されてきた。毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)変異に関与する遺伝子は、染色体11q21に生じることが同定されてきた。ATM遺伝子におけるヌル変異はタンパク質の完全な機能喪失をもたらし、劣性遺伝的様式で遺伝する。ミスセンス変異は低減した機能(置換、短いインフレーム挿入および欠失など)を有する安定的な通常の大きさのタンパク質を産生し、タンパク質の正常なコピーを妨害することによって作用する。ミスセンス変異は、キャリアにおいて最も一般に見出される。2つのミスセンス変異を有する個体は、毛細血管拡張性運動失調症のより軽度の形態を有する。

0110

毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の症状が現在顕在化していない、これらの遺伝子に変異を有する個体は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の症状を抑制するためか、あるいはこれらが発症したとき毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の症状の重症度を下げるために、本発明の方法で治療され得る。したがって、一態様において、本発明は、特定の化合物(トコトリエノールキノンなど)を、本明細書において一覧表示する変異の1つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。別の態様において、本発明は、α−トコトリエノールキノンを、本明細書において一覧表示する変異の1つまたは複数を有する個体に投与する方法を含む。

0111

投与量
本発明の方法において使用される化合物は、様々な量で投与され得る。使用され得る1日投与量の例は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重の投与量範囲内、または約0.1mg/kg〜約100mg/kg体重の範囲内、もしくは約0.1mg/kg〜約80mg/kg体重の範囲内、もしくは約0.1mg/kg〜約50mg/kg体重の範囲内、もしくは約0.1mg/kg〜約30mg/kg体重の範囲内、もしくは約0.1mg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、もしくは約1.0mg/kg〜約80mg/kg体重の範囲内、もしくは約1.0mg/kg〜約50mg/kg体重の範囲内、もしくは約1.0mg/kg〜約30mg/kg体重の範囲内、もしくは約1.0mg/kg〜約10mg/kg体重の範囲内、もしくは約10mg/kg〜約80mg/kg体重の範囲内、もしくは約50mg/kg〜約150mg/kg体重の範囲内、もしくは約100mg/kg〜約200mg/kg体重の範囲内、もしくは約150mg/kg〜約250mg/kg体重の範囲内、もしくは約200mg/kg〜約300mg/kg体重の範囲内、もしくは約250mg/kg〜約300mg/kg体重の範囲内の有効量であるか、あるいは全部で約0.1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、もしくは約1000mgの投与量範囲内の有効量である。化合物(複数可)は、単一の1日用量で投与してもよく、または1日総投与量は、1日2回、3回もしくは4回の分割した投与量で投与され得る。これらの投与量は、長期間、例えば、数カ月、数年に亘って、または患者の全生涯に亘って投与され得る。

0112

特定の患者に適した特定の投与量は、用量漸増法(dose titration)によって決定する。例えば、α−トコトリエノールキノン投与の動物試験によって、ラットにおいては10mg/kgで、バイオアベイラビリティーは高く(約90%)、Cmax=931ng/mL、Tmax=3.5時間およびt1/2=3.5時間であることを示した。2.4:6:10:20の用量における増加については、1.5:2.8:4.0:6.7のAUCにおける増加しかないので、用量比例性ではなかった。用量比例性のこの欠如は、用量範囲に亘りt1/2の変化がないので、吸収の減少によるものであり得る。ラットにおいて試験したα−トコトリエノールキノンは、急性的に2000mg/kgまで与えたときに安全であった。絶食させたイヌにおいては10mg/kgで、バイオアベイラビリティーは低く(約16%)、Cmax=442ng/mL、Tmax=2.8時間およびt1/2=7.6時間である。

0113

αトコトリエノールキノンについての単回投与および反復投与血漿プロファイルを、Cmax<10μMおよびCmin>0.5μMを達成するために調節した用量を使用してシミュレートした。1日用量および線形動態を想定し、70kgの成人について、220.5ng/ml(0.5μM)のC24hを達成するために総用量は379mg(5.41mg/kg)である必要がある。毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を有する多くの患者は重量が70kgよりも遙かに少ない小児であるため、用量を適宜調節する。

0114

開始用量は、「Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」(2005年7月)という表題の米国食品医薬品局ガイドライン、および「Guidance on Non−clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals」(2008年7月)という表題の医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議(ICH)のガイドラインに基づいて推定することができる。ICHのガイドラインによると、開始用量から予測される曝露は、より感受性の高い種において、mg/m2ベースでNOAEL(最大無毒性量)の50分の1を超えるべきではない。α−トコトリエノールキノンの単一の経口用量にしたがって、NOAELは、雌性ラットについて500mg/kg、すなわち3,000mg/m2であることが確立された。この投与量は、成人のヒトにおいて81mg/kgと等しい。81mg/kgの50分の1は、1.6mg/kgであり、すなわち70kgの成人に対して110mg、または10kgの小児に対して16mgである。この用量は、1日1回、2回、または3回投与することができる。

0115

共投与される作用物質
本明細書に記載されている化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができる一方、これらはまた、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療または抑制において使用される1種もしくは複数種の他の作用物質と組み合わせて使用することができる。毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療または抑制のための本明細書に記載されている化合物との組合せにおいて有用な代表的な作用物質には、これらに限定されないが、コエンザイムQ(コエンザイムQ10を含む);還元型コエンザイムQ(還元型コエンザイムQ10を含む);イデベノン;MitoQ;アセチルカルニチンアセチル−L−カルニチンまたはアセチル−DL−カルニチンなど);パルミトイルカルニチンパルミトイル−L−カルニチンまたはパルミトイル−DL−カルニチンなど);カルニチン(L−カルニチンまたはDL−カルニチンなど);ケルセチン(quercetine);マンゴスチンアサイーウリジン;N−アセチルシステイン(NAC);ポリフェノールレスベラトロールなど);ビタミンAビタミンCルテインβ−カロテンリコペングルタチオン;ω−3脂肪酸を含めた脂肪酸、例えば、α−リノレン酸(a−linolenic acid)(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、およびドコサヘキサエン酸(DHA);リポ酸;およびリポ酸誘導体ビタミンB複合体ビタミンB1(チアミン);ビタミンB2(リボフラビン);ビタミンB3ナイアシンニコチンアミド、またはナイアシンアミド);ビタミンB5(パントテン酸);ビタミンB6(ピリドキシンまたはピリドキサミン);ビタミンB7(ビオチン);ビタミンB9(葉酸、これはビタミンB11またはビタミンMとしても公知である);ビタミンB12(コバラミンシアノコバラミンなど));イノシトール;4−アミノ安息香酸フォリン酸ビタミンE;他のビタミン;ならびに抗酸化化合物が含まれる。

0116

共に投与される作用物質は、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を治療することが意図されている一次化合物の投与と同時に、投与の前に、または後に投与することができる。

0117

製剤および投与経路
本発明の方法において使用される化合物は、化合物の十分な血漿および/または中枢神経系レベルをもたらす任意の適切な形態で投与され得る。化合物は、所望される通り、通常の無毒性の薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位投与量製剤中で、経腸的、経口的、非経口的、下、吸入により(例えば、ミストもしくはスプレーとして)、直腸、または局所的に投与することができる。例えば、適切な投与方法には、経口投与、皮下投与経皮投与経粘膜的投与、イオン導入による投与、静脈内投与動脈内投与、筋内投与、腹腔内投与鼻腔内投与(例えば、鼻粘膜による)、硬膜下投与、直腸投与、および胃腸投与などの投与、ならびに特定のまたは冒された器官もしくは組織への直接の投与が含まれる。中枢神経系への送達のために、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与はまた、経皮投与(経皮パッチまたはイオン導入装置など)の使用を伴ってもよい。非経口という用語には、本明細書において使用する場合、皮下注射静脈内注射動脈内注射筋肉内注射胸骨内注射、または注入技術が含まれる。化合物を、所望の投与経路に適した薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバント、およびビヒクルと混合する。

0118

本発明の特定の実施形態、特に製剤が注射または他の非経口投与(本明細書において一覧表示された経路を含む)のために使用される実施形態(しかし、これはさらに経口、、胃腸、または腸内投与のために使用される実施形態も含む)において、本発明の方法において使用される製剤および調製物無菌である。無菌薬学的製剤は、当業者には公知の医薬グレード無菌化の基準に従って配合または製造される(アメリカ薬局方チャプター797、1072および1211;カリフォルニアビジネスおよび職業コード、4127.7;カリフォルニア規則コード、タイトル16セクション1751、連邦規則コード、タイトル21セクション211)。

0119

経口投与は、実施および患者(または介護者)の服薬遵守の容易さに起因して有利である。化合物を、患者が選択した脂肪の多い食品ヨーグルトまたはアイスクリームなど)と共に投与して、薬物吸収度を改善することが勧められる。しかし、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を有する患者は、嚥下に困難を伴うことが多い。栄養管、給餌用シリンジ、または胃瘻造設による医薬品の導入は、腸内投与を達成するために用いることができる。活性化合物(および、存在する場合、他の共投与される作用物質)は、ゴマ油中で、または栄養管による投与、給餌用シリンジによる投与、もしくは胃瘻造設を介しての投与のための製剤に適した任意の他の薬学的に許容される担体中で経腸投与され得る。

0120

栄養補給食」という用語は、食品または食品の一部であり、疾患の予防および治療を含めた医学的または健康上の利益をもたらす任意の物質を意味するために使用されてきた。したがって、「栄養補給食」という表示に該当する組成物は、単離した栄養素栄養補助食品および特定の食事から、遺伝子組み換えデザイナー食品(designer food)、ハーブ製品加工食品シリアルスープおよび飲料など)の範囲でよい。より技術的な意味では、この用語は、食品から単離または精製され、食品と通常関連しない医薬の形態で一般に販売され、生理的利益を有するか、または慢性疾患に対する保護をもたらすことが示される製品を意味するために使用されてきた。したがって、本明細書における使用のために記載される化合物はまた、添加物(栄養補給食的または栄養的に許容される添加剤、栄養補給食的または栄養的に許容される担体、および栄養補給食的または栄養的に許容されるビヒクルなど)と一緒に、栄養補給食または栄養製剤として投与され得る。このような製剤は、医療食品と称されることがある。適切な栄養補給食的に許容される添加剤には、液溶体(1種もしくは複数種の野菜由来の油(ゴマ油など)、および/または1種もしくは複数種の動物由来の油、および/または1種もしくは複数種の魚由来の油を含む溶液など)が含まれてもよい。

0121

本明細書における使用のために記載される化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または錠剤丸剤粉末混合物カプセル剤顆粒剤注射剤クリーム剤、溶液剤、坐剤浣腸剤腸洗浄剤、乳剤分散剤、食品プレミックスの形態で、および他の適切な形態で投与することができる。化合物はまた、リポソーム製剤で投与することができる。化合物はまた、プロドラッグとして投与することができ、プロドラッグは治療されている被験体において治療的に有効な形態への転換を経る。投与のさらなる方法は、当技術分野において公知である。

0122

注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当技術分野において公知の方法によって製剤化し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、プロピレングリコール中の溶液としての調製物)であってよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的では、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて任意の刺激の強くない不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において有用である。

0123

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれてもよい。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な賦形剤(スクロースラクトース、またはデンプンなど)と混合され得る。このような剤形はまた、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムなど)を含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共にさらに調製することができる。

0124

経口投与のための液体剤形には、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤(水など)を含有する、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれてもよい。このような組成物はまた、アジュバント(湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味剤香味剤、および香料など)を含み得る。代わりに、化合物はまた、適切な場合、ニート形態で投与され得る。

0125

本発明において使用するための化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当技術分野において公知のように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散している単層状または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒性の生理学的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明において使用される化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリンレシチン)(天然および合成の両方)である。リポソームを形成する方法は、当技術分野において公知である。例えば、Prescott(編)、Methodsin Cell Biology、XIV巻、Academic Press、New York、N.W.、33頁以下(1976年)を参照されたい。

0126

単一の剤形を生成するために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、活性成分を投与する患者および特定の投与方法に応じて変えることができる。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因(用いる特定の化合物の活性;患者の年齢、体重、体表面積肥満度指数(BMI)、身体全体の健康、性別、および食事;投与時間および使用する投与経路;排泄率;もしあれば使用する薬物の組合せ;ならびに治療を受けている患者における疾患の進行、および重症度を含む)に応じて決まることが理解される。選択される薬学的単位投与量は通常、血液、脳脊髄液脳組織脊髄組織、他の組織、他の器官、または体の他の標的とする領域における薬物の所定の最終濃度をもたらすように、製造および投与される。

0127

本発明において使用するための化合物は、単一の1日用量で投与してもよく、または1日総投与量は、1日2回、3回もしくは4回の分割した投与量で投与され得る。

0128

本発明において使用するための化合物は、唯一の活性医薬品として投与することができる一方、障害の治療または抑制において使用される1種もしくは複数種の他の作用物質と組み合わせても使用することができる。

0129

さらなる活性剤が本発明において使用するための化合物と組み合わせて使用されるとき、さらなる活性剤は一般に、参考として本明細書に援用されるPhysicians’ Desk Reference(PDR)第53版(1999年)に示されているような治療量、または当業者には公知のこのような治療的に有用な量、または各患者について経験的に決定されるような治療的に有用な量で用いてもよい。

0130

本発明において使用するための化合物および他の治療活性剤は、推奨される最大の臨床的投与量でまたはより低い用量で投与することができる。本発明において使用するための組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の反応に応じて所望の治療反応が得られるように変えてもよい。他の治療剤と組み合わせて投与されるとき、治療剤は、同時にもしくは異なる時に与えられる別々の組成物として製剤化されてもよく、または治療剤は、単一の組成物として与えられてもよい。

0131

一実施形態において、化合物の調製物(トコトリエノールキノン調製物など)の純度は、任意の薬学的担体もしくは添加剤、または任意のさらなる活性剤を加える前に測定する。例えば、α−トコトリエノールキノンが、国際特許出願第PCT/US2009/062212号または米国特許出願第12/606,923号に記載されている方法のいずれかによって調製される場合、α−トコトリエノールキノンの純度は、選択された方法の最終生成物に対して、薬学的担体(複数可)または添加剤(複数可)またはさらなる活性剤(複数可)を加える前に測定する。所望のトコトリエノールキノン、または他の化合物の純度(重量による)は、任意の薬学的担体もしくは添加剤、または任意のさらなる活性剤を加える前に、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%であり得る。これらの同じ数値純度レベルはまた、モル分率による、または任意の他の比較測定値(重量/容量など)による純度レベルとして使用することができる。

0132

別の実施形態において、化合物の調製物(トコトリエノールキノン調製物など)の純度は、調製物中のトコトリエノールキノンおよび(存在する場合)トコトリエノールの総量に対する所望のトコトリエノールキノンの割合として測定される。例えば、100mgのα−トコトリエノールキノン、50mgのβ−トコトリエノールキノン、および50mgのγ−トコトリエノールヒドロキノンを含有する組成物は、調製物中に存在する他の非トコトリエノールまたは非トコトリエノールキノン化合物の量に関わりなく、50重量%のαトコトリエノールキノンと記載される。この純度測定は、薬学的担体または添加剤の添加の前もしくは後、あるいは任意の非トコトリエノール/非トコトリエノールキノン活性剤の添加の前もしくは後に測定しようと同じである。所望のトコトリエノールキノン、または他の化合物の純度(重量による)は、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%であり得る。これらの同じ数値的純度レベルはまた、モル分率による、または任意の他の比較測定値(重量/容量など)による純度レベルとして使用することができる。

0133

別の実施形態において、調製物は、染色体11q22−23または染色体11q21上に位置する少なくとも1つの遺伝子において1つまたは複数の変異を有する毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体の治療のための、50mg〜400mgのα−トコトリエノールキノンおよび薬学的に許容される担体を含む。別の実施形態において、調製物は、染色体11q22−23または染色体11q21上に位置する少なくとも1つの遺伝子において1つまたは複数の変異を有する毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を患っている個体の治療のための、50mg〜400mgのα−トコトリエノールキノンおよび薬学的に許容される担体を含有する。

0134

キット
本発明はまた、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療に有用な材料を含む製造品およびキットを提供する。製造品は、ラベルを有する容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトルバイアル、および試験管が含まれる。容器は、種々の材料(ガラスまたはプラスチックなど)から形成され得る。容器には、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される活性剤を含む組成物が入っている。一実施形態において、化合物は、α−トコトリエノールキノンである。一実施形態において、活性剤は、α−トコトリエノールキノンである。容器上のラベルは、組成物が毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を治療するために使用されることを示し、また治療における使用説明を示し得る。

0135

本発明はまた、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される活性剤を含む組成物の任意の1つもしくは複数を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される化合物、またはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される活性剤を含む組成物が入っている上記容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される化合物、あるいはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される活性剤を含む組成物が入っている上記容器、ならびに化合物または組成物のためのビヒクル(1種もしくは複数種の野菜由来の油(ゴマ油など)、および/または1種もしくは複数種の動物由来の油、および/または1種もしくは複数種の魚由来の油など)を含む第2の容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、α−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、または上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される化合物、あるいはα−トコトリエノールキノン、β−トコトリエノールキノン、γ−トコトリエノールキノン、δ−トコトリエノールキノン、α−トコトリエノールヒドロキノン、β−トコトリエノールヒドロキノン、γ−トコトリエノールヒドロキノン、δ−トコトリエノールヒドロキノン、および上記化合物の2つ以上の化合物の任意の組合せから選択される活性剤を含む組成物が入っている上記容器を含み、ここで、上記化合物または組成物は、上記化合物または組成物のためのビヒクル(1種もしくは複数種の野菜由来の油(ゴマ油など)、および/または1種もしくは複数種の動物由来の油、および/または1種もしくは複数種の魚由来の油など)と事前混合されている。キットは、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料(他のビヒクル、緩衝液、賦形剤、フィルター、針、シリンジを含む)、および毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)の治療のための本明細書に記載の方法のいずれかを行うための説明書を伴う添付文書をさらに含んでもよい。

0136

他の態様において、キットは、例えば、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)または毛細血管拡張性運動失調症様障害(ATLD)を有する個体の治療を含めて、本明細書に記載の方法のいずれかのために使用され得る。

0137

(実施例1)
毛細血管拡張性運動失調症細胞系アッセイ
Jauslinら、Hum. Mol. Genet.11巻(24号):3055頁(2002年)、Jauslinら、FASEB J.17巻:1972〜4頁(2003年)、および国際特許出願第WO2004/003565号に記載されているように、Coriell Cell Repositories(Camden、NJ;保管番号AG04405(AT05)から得た毛細血管拡張性運動失調症線維芽細胞がL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミンBSO)の添加によってストレスかけられたときに、α−トコトリエノールキノンについて、細胞をレスキューするその能力について試験した。

0138

アール平衡塩を有し、フェノールレッドを有さない、MEM(アミノ酸およびビタミンに富んだ培地カタログ番号1−31F24−I)ならびに培地199(M199、カタログ番号1−21F22−I)は、Bioconceptから購入した。ウシ胎仔血清は、PAA Laboratoriesから得た。塩基性線維芽細胞増殖因子および上皮増殖因子は、PeproTechから購入した。ペニシリンストレプトマイシングルタミンミックス、L−ブチオニン(S,R)−スルホキシミン、およびウシ膵臓からのインスリンは、Sigmaから購入した。カルセインAMは、Molecular Probesから購入した。細胞培養培地は、125mLのM199EBS、50mlのウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、10μg/mLのインスリン、10ng/mLのEGF、および10ng/mLのbFGFを合わせることによって作製した。MEM EBSを加え、500mLまでの容量を作製した。444mgのBSOを200mLの培地に溶解させ、それに続いて濾過滅菌することによって、10mMのBSO溶液を調製した。実験の経過中に、この溶液を+4℃で保管した。毛細血管拡張性運動失調症細胞を、10cmの組織培養プレート中で増殖させた。3日毎に、これらを1:3の比で分割した。

0139

試験試料は、1.5mLのガラスバイアルで供給した。化合物をDMSO、エタノールまたはPBS希釈し、5mMのストック溶液を生じさせた。溶解させると、これらを−20℃で保管した。

0140

試験試料を下記のプロトコルによってスクリーニングした。A−T線維芽細胞による培養は、液体窒素中で保管した概ね500,000個の細胞を有する1mLのバイアルから開始した。9個のプレート利用可能となるまで3日毎に1:3の比で分割することによって、細胞を10cmの細胞培養皿中で増殖させた。コンフルエントとなると、線維芽細胞を収集した。54マイクロタイタープレート(96ウェルMTP)について、480mLの培地中にて全部で1430万個の細胞(継代8代)を、再懸濁させた(3,000個の細胞/ウェルを有する100μLの培地に相当する)。残りの細胞を、増殖のために10cmの細胞培養プレート(500,000個の細胞/プレート)中に分配した。プレートを、95%湿度および5%CO2を有する雰囲気中で37℃にて一晩インキュベートし、培養プレートへの細胞の付着を可能にした。

0141

MTP培地(243μL)を、マイクロタイタープレートのウェルに加えた。試験化合物解凍し、7.5μLのストック溶液(5mM)を243μLの培地を含有するウェルに溶解させ、150μMのマスター溶液を得た。マスター溶液からの段階希釈を行った。単一の希釈ステップの間の期間はできるだけ短く保った(一般に、1秒未満)。

0142

プレートを、細胞培養インキュベーター中に一晩保持した。翌日、10mMのBSO溶液(10μL)をウェルに加え、1mMの最終BSO濃度を得た。48時間後、3つのプレートを位相差顕微鏡下で検査し、0%対照(ウェルE1〜H1)中の細胞が明らかに死滅していることを確認した。全てのプレートからの培地を廃棄し、ペーパータオル上に逆向きにしたプレートを軽く叩くことによって残りの液体を除去した。

0143

次いで、1.2μMのカルセインAMを含有する100μLのPBSを各ウェルに加えた。プレートを室温で50〜70分間インキュベートした。この時間の後、PBSを廃棄し、プレートをペーパータオル上で軽く叩き、蛍光励起発光波長は各々485nmおよび525nm)をGemini蛍光リーダーで読み取った。データをMicrosoft Excel(EXCELは、表計算プログラムのためのMicrosoft Corporationの登録商標である)にインポートし、各化合物についてのEC50濃度を計算するために使用した。

0144

化合物を3回試験した。すなわち、実験を3回行い、細胞の継代数は反復する毎に1つ増加した。

0145

溶媒(DMSO、エタノール、PBS)は、試験した最も高い濃度(1%)でさえ、BSOで処理していない細胞の生存率に対して有害な作用を有さず、BSOで処理した線維芽細胞に対して有益な影響を有さなかった。化合物は、自己蛍光を示さなかった。BSOで処理していない線維芽細胞の生存率を100%として設定し、BSOおよび化合物で処理した細胞の生存率は、この値に対してと同様に計算した。

0146

α−トコトリエノールキノンは、28nMのED50で毛細血管拡張性運動失調症細胞AT05を保護する。

0147

同様に、毛細血管拡張性運動失調症細胞に対するαトコトリエノールキノンの作用は、GM01588(AT88)を使用して試験することができる。

0148

(実施例2)
毛細血管拡張性運動失調症(A−T)患者の治療
毛細血管拡張性運動失調症(A−T)を有する患者を、α−トコトリエノールキノンで治療する。インフォームドコンセントを、連邦規制および施設のプロトコルに従って小児の親から得る。

0149

α−トコトリエノールキノンを、投与のためにゴマ油と混合して患者に投与する。α−トコトリエノールキノンの下記の投与を使用する。
0〜5日目:0mg
5〜12日目:100mg
13日目およびそれ以降:200mg
αトコトリエノールキノンで治療を受けている間、患者の医療チームは、疾患の改善の何らかの徴候または悪化の徴候について患者をモニターする。

0150

(実施例3)
毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)不全マウスの処理
129SvEvバックグラウンドのJackson Labsから入手可能なATM不全マウス(ストック番号002743)を使用する。マウスに、1日当たり20〜100mg/kgの試験化合物を含む固形飼料を与える。固形飼料は自由に与える。

0151

マウスを腫瘍についてチェックし、胸腺リンパ腫が検出可能であるとき殺処分する。腫瘍の存在を、組織学的に確認する。

0152

本明細書において特定の引用によって参照される全ての公開資料、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、これにより全内容が参考として本明細書に援用される。

実施例

0153

上記の発明を、理解を明確にする目的で例示および例として少し詳しく記載してきたが、特定の変化および変形が行われることは当業者には明らかである。したがって、記述内容および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

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