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課題・解決手段

本発明は、非晶質化合物Iを含む固体組成物を特徴とする。本発明の固体分散物は、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤も含有する。化合物Iは、医薬として許容される親水性ポリマーおよび好ましくは医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物中に配合されていてもよい。

概要

背景

C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス(Flaviviridae)科のヘパシウイルス(Hepacivirus)属に属するRNAウイルスである。エンベロープを有するHCVビリオンは、1つの中断されないオープンリーディングフレームにおいてあらゆる既知ウイルス特有タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有する。オープンリーディングフレームはおよそ9500のヌクレオチドを含み、約3000のアミノ酸でできた1つの大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質エンベロープタンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7、ならびに非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。

HCV感染は、肝硬変および肝細胞癌を含めた進行性肝臓病変を伴う。C型慢性肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロンアルファによって治療することができる。多くの使用者副作用に苦しみ、体内からのウイルスの排除が多くの場合不十分であるため、有効性および耐容性には依然として実質的な限界がある。したがって、HCV感染を治療するための新しい薬剤が必要とされている。

概要

本発明は、非晶質化合物Iを含む固体組成物を特徴とする。本発明の固体分散物は、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤も含有する。化合物Iは、医薬として許容される親水性ポリマーおよび好ましくは医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物中に配合されていてもよい。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

(1)非晶質の形態の(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、またはその医薬として許容される塩;(2)医薬として許容される親水性ポリマー;および(3)医薬として許容される界面活性剤含む固体組成物

請求項2

(1)前記(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、またはその医薬として許容される塩、および(2)前記ポリマーを含む固体分散物を含む、請求項1に記載の組成物

請求項3

前記ポリマーが少なくとも50℃のTgを有する、請求項2に記載の組成物。

請求項4

前記界面活性剤が少なくとも10のHLB値を有する、請求項3に記載の組成物。

請求項5

10未満のHLB値を有する別の界面活性剤をさらに含む、請求項4に記載の組成物。

請求項6

前記固体分散物が前記界面活性剤をさらに含む非晶質固体分散物である、請求項3に記載の組成物。

請求項7

前記ポリマーがN−ビニルピロリドンホモポリマーまたはコポリマーである、請求項3に記載の組成物。

請求項8

前記ポリマーがコポビドンである、請求項2に記載の組成物。

請求項9

前記界面活性剤がプロピレングリコールウラートである、請求項8に記載の組成物。

請求項10

D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートをさらに含む、請求項9に記載の組成物。

請求項11

前記界面活性剤がポリソルバートである、請求項8に記載の組成物。

請求項12

前記界面活性剤がポリソルバート80である、請求項8に記載の組成物。

請求項13

前記固体分散物が非晶質固体分散物である、請求項8に記載の組成物。

請求項14

前記固体分散物が前記界面活性剤を含む固溶体である、請求項8に記載の組成物。

請求項15

リトナビルをさらに含む、請求項1に記載の組成物。

請求項16

前記固体分散物がリトナビルをさらに含む、請求項2に記載の組成物。

請求項17

前記固体分散物がリトナビルをさらに含む、請求項6に記載の組成物。

請求項18

前記固溶体がリトナビルをさらに含む、請求項14に記載の組成物。

請求項19

(1)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、またはその医薬として許容される塩;(2)前記ポリマー;および(3)前記界面活性剤を含む溶液中の溶媒を乾燥させるステップを含む、請求項1に記載の組成物の製造方法。

請求項20

(1)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド、またはその医薬として許容される塩;(2)前記ポリマー;および(3)前記界面活性剤を含む溶融物凝固させるステップを含む、請求項1に記載の組成物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、抗HCV化合物を含む固体組成物に関し、HCV感染治療するための同組成物使用方法に関する。

背景技術

0002

C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス(Flaviviridae)科のヘパシウイルス(Hepacivirus)属に属するRNAウイルスである。エンベロープを有するHCVビリオンは、1つの中断されないオープンリーディングフレームにおいてあらゆる既知ウイルス特有タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有する。オープンリーディングフレームはおよそ9500のヌクレオチドを含み、約3000のアミノ酸でできた1つの大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質エンベロープタンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7、ならびに非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。

0003

HCV感染は、肝硬変および肝細胞癌を含めた進行性肝臓病変を伴う。C型慢性肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロンアルファによって治療することができる。多くの使用者副作用に苦しみ、体内からのウイルスの排除が多くの場合不十分であるため、有効性および耐容性には依然として実質的な限界がある。したがって、HCV感染を治療するための新しい薬剤が必要とされている。

課題を解決するための手段

0004

本発明は、(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−N−(シクロプロピルスルホニル)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキサミド(以下化合物I)またはその医薬として許容される塩を含む固体組成物を特徴とする。化合物Iは有力なHCV阻害剤である。本発明の固体組成物は、(1)非晶質の形態の化合物I(またはその医薬として許容される塩)、(2)医薬として許容される親水性ポリマー、および(3)医薬として許容される界面活性剤を含む。

0005

一態様において、本発明は固体分散物を含む固体組成物を特徴とし、固体分散物が非晶質の形態の化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含み、固体組成物が医薬として許容される界面活性剤をさらに含む。界面活性剤は、限定はされないが、固体分散物中に配合されるまたは別個に固体分散物と合わされるもしくは混合されてもよい。好ましくは、親水性ポリマーは少なくとも50℃のTgを有する。より好ましくは、親水性ポリマーは少なくとも80℃のTgを有する。非常に好ましくは、親水性ポリマーは少なくとも100℃のTgを有する。また好ましくは、界面活性剤は少なくとも10のHLB値を有する。少なくとも25℃のTgを有する親水性ポリマーも使用してもよい。

0006

本発明のこの態様の一実施形態において、親水性ポリマーは、N−ビニルラクタムホモポリマー、N−ビニルラクタムのコポリマーセルロースエステルセルロースエーテルポリアルキレンオキシドポリアクリラートポリメタクリラートポリアクリルアミドポリビニルアルコール酢酸ビニルポリマーオリゴ糖、または多糖から選択される。適切な親水性ポリマーの非限定的な例としては、N−ビニルピロリドンのホモポリマー、N−ビニルピロリドンのコポリマー、N−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、N−ビニルピロリドンおよびプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドンメチルセルロースエチルセルロースヒドロキシアルキルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシアルキルアルキルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸セルロースコハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリプロピレンオキシドエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸エチルアクリラートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマー、ブチルメタクリラート/2−ジメチルアミノエチルメタクリラートコポリマー、ポリヒドロキシアルキルアクリラート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニルカラギーナンガラクトマンナン、またはキサンタンガムが挙げられる。

0007

本発明のこの態様の別の実施形態において、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルポリオキシエチレンアルキルエーテルポリオキシエチレンアルキルアリールエーテルポリエチレングリコール脂肪酸エステルアルキレングリコール脂肪酸モノエステルスクロース脂肪酸エステル、またはソルビタン脂肪酸モノエステルから選択される。適切な界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレングリセロールトリシノレアートまたはポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASFCorp.)またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、例えばポリエチレングリコール40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40、ポリオキシル40水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアラートとしても知られる)もしくはポリエチレングリコール60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)など、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステルなど、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアラート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミタート(Tween(登録商標)40)またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート(Tween(登録商標)20)など、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、PEG−200モノラウラート、PEG−200ジラウラート、PEG−300ジラウラート、PEG−400ジラウラート、PEG−300ジステアラート、PEG−300ジオレアート、プロピレングリコールモノラウラート、スクロースモノステアラート、スクロースジステアラート、スクロースモノラウラート、スクロースジラウラート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、またはソルビタンステアラートが挙げられる。

0008

さらに別の実施形態において、固体分散物は非晶質固体分散物である。さらに別の実施形態において、固体分散物は化合物I(またはその医薬として許容される塩)、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む非晶質固体分散物である。さらなる実施形態において、固体分散物は化合物I(またはその医薬として許容される塩)および親水性ポリマーを含む固溶体である。さらに別の実施形態において、固体分散物は化合物I(またはその医薬として許容される塩)、親水性ポリマー、および界面活性剤を含む固溶体である。

0009

本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、親水性ポリマーはN−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである。好ましくは、親水性ポリマーはコポビドンである。

0010

さらに別の実施形態において、界面活性剤はプロピレングリコールラウラート(例えばGattefosse社のラウログリコール(lauroglycol)FCC)である。固体組成物はD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートビタミンETPGS)などの別の医薬として許容される界面活性剤をさらに含んでいてもよい。

0011

さらに別の実施形態において、界面活性剤はポリソルバートである。好ましくは、界面活性剤はポリソルバート80(Tween80)である。

0012

さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、コポビドン、および界面活性剤(ポリソルバート(好ましくはポリソルバート80)、ビタミンETPGSまたはビタミンE TPGSおよびプロピレングリコールラウラート(例えばラウログリコールFCC)の組み合わせから選択される)を含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。

0013

本発明の固体組成物は、リトナビルをさらに含んでいてもよく、好ましくはリトナビルの固体分散物をさらに含んでいてもよい。リトナビルおよび化合物I(またはその医薬として許容される塩)は、同一の個体分散物または固溶体中に配合されていてもよく、またそれらは別々の固体分散物または固溶体中に配合されていてもよい。

0014

別の態様において、本発明は本発明の固体組成物の製造方法を特徴とする。一実施形態において、この方法は溶液中の溶媒を乾燥させるステップを含み、前記溶液は(1)化合物Iまたはその医薬として許容される塩;(2)医薬として許容される親水性ポリマー;および場合によって(3)医薬として許容される界面活性剤を含む。乾燥プロセスは、任意の適切な溶媒蒸発法(噴霧乾燥法が挙げられるがそれに限定されない)を用いて行うことができる。

0015

別の実施形態において、この方法は(1)化合物Iまたはその医薬として許容される塩;(2)医薬として許容される親水性ポリマー;および場合によって(3)医薬として許容される界面活性剤を含む溶融物凝固させるステップを含む。

0016

本発明の固体組成物はまた、着色剤香味剤潤滑剤または保存料などの他の添加剤または成分を含有していてもよい。本発明の固体組成物は、カプセル剤糖衣錠顆粒剤散剤、または錠剤などの任意の適切な剤形とするように調製できる。

0017

本発明の固体組成物は、別の抗HCV剤、例えばHCVヘリカーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤、CD81阻害剤、シクロフィリン阻害剤、または配列内リボソーム進入部位(IRES)阻害剤から選択される薬剤をさらに含んでいてもよい。

0018

本発明は、HCV感染を治療するために本発明の固体組成物を使用する方法をさらに特徴とする。この方法は、本発明の固体組成物をそれを必要とする患者投与し、それによって患者におけるHCVウイルスの血中レベルまたは組織中レベルを低下させるステップを含む。

0019

本発明の他の特徴、目的、および利点は、下記の詳細な説明において明らかである。しかし、詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すが、限定ではなく例示のみの目的で示されることを理解するべきである。本発明の範囲内の様々な変更および修正は、詳細な説明から当業者にとって明らかとなる。

0020

本発明は、非晶質化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマー、および医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物を特徴とする。化合物Iは水への溶解度が低く、そのインビボ吸収は溶解速度によって制限されると予測される。非晶質の形態の化合物Iを配合することは、固有の薬剤の溶解度および溶解速度を増大させる可能性があり、それによって化合物のバイオアベイラビリティーを高める。本発明の固体組成物はリトナビルも含んでいてもよい。リトナビルはチトクロムP450 3A4酵素(CYP3A4)の有力な阻害剤であり、CYP3A4は化合物Iの代謝に関与すると考えられる。したがって、化合物Iをリトナビルと共に投与することは化合物Iの代謝を低減する可能性があり、それによって化合物Iのバイオアベイラビリティーを改善する。

0021

非晶質の形態の化合物Iまたは化合物Iおよびリトナビルの組み合わせを形成する非限定的な方法は、ポリマー担体との固体分散物を形成することによる。親水性ポリマーおよび界面活性剤の存在、ならびにポリマーを含有するマトリックス中への、非晶質の形態の化合物Iの分散は、溶解性の低い化合物Iの溶解速度を著しく高める可能性がある。多くの場合、固体分散物の処方物は、化合物Iをその過飽和状態で効果的に保持してより高い吸収を可能にすることもできる。

0022

本明細書で使用する用語「固体分散物」は、少なくとも2つの成分を含む固体状態液体状態または気体状態とは対照的に)の系を規定し、ここで1つの成分は他の成分(1つまたは複数)の全体にわたって分散している。例えば、活性成分または活性成分の組み合わせは、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中に分散させることができる。用語「固体分散物」は1つの相の小粒子が別の相に分散している系を包含する。これらの粒子は多くの場合サイズが400μm未満であり、例えばサイズが100、10、または1μm未満などである。成分の固体分散物が、系が化学的および物理的に全体にわたって均一もしくは均質であるまたは1つの相から成る(熱力学的に定義されると)ようなものである場合、そのような固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。ガラス溶液は、溶質ガラス溶媒中に溶解している固溶体である。

0023

用語「AUC∞」は、無限大まで外挿された血漿中濃度時間曲線面積(AUC)を指す。

0024

用語「重量パーセント」または「重量によるパーセント」または「重量%」または「wt%」は、組成物または混合物の重量のパーセンテージとしての、組成物または混合物中の個々の成分の重量を表す。

0025

一態様において、本発明は、非晶質の形態の化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマー、および医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物を特徴とする。化合物I(またはその塩)およびポリマーは固体分散物中に配合される。界面活性剤も同じ固体分散物中に配合してもよい。または界面活性剤は別個に固体分散物と合わされるもしくは混合されてもよい。

0026

一実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物を含む。別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含む固溶体を含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む固溶体を含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含むガラス溶液を含む。さらなる実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むガラス溶液を含む。

0027

本発明の固体組成物は、リトナビルの固体分散物をさらに含んでいてもよい。好ましくは、固体組成物はリトナビルの固溶体を含む。さらに好ましくは、固体組成物はリトナビルのガラス溶液を含む。化合物I(またはその医薬として許容される塩)およびリトナビルは同じ固体分散物中または固溶体中に配合することができる。それらは別々の固体分散物中または固溶体中に配合されてもよく、次いで固体分散物または固溶体が合わされるまたは混合されて本発明の固体組成物を得ることができる。

0028

さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、リトナビルおよび医薬として許容される親水性ポリマーを含む非晶質固体分散物を含む。別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、リトナビル、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物を含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、リトナビルおよび医薬として許容される親水性ポリマーを含む固溶体を含む。さらになお別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、リトナビル、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む固溶体を含む。

0029

さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含む第1の非晶質固体分散物、ならびにリトナビルを含む第2の非晶質固体分散物を含む。別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第1の非晶質固体分散物、ならびにリトナビルを含む第2の非晶質固体分散物を含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含む第1の固溶体、ならびにリトナビルを含む第2の固溶体を含む。別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む第1の固溶体、ならびにリトナビルを含む第2の固溶体を含む。

0030

好ましくは、リトナビルを含有する固体分散物または固溶体は、リトナビルの溶解性および/またはバイオアベイラビリティーを改善するための医薬として許容される界面活性剤も含む。

0031

本発明の固体組成物中の化合物I対リトナビルの重量比は、限定はされないが、1:1から5:1の範囲であってもよい。好ましくは、化合物I対リトナビルの重量比は、2:1、3:1、または4:1である。

0032

本発明の固体組成物は、例えば1から50重量%の化合物Iを含有することが可能である。例えば、本発明の固体組成物は、5から30重量%の化合物Iを含有することが可能である。好ましくは、本発明の固体組成物は、10から25重量%の化合物Iを含有する。

0033

本発明の固体分散物は、少なくとも30重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含有してもよい。好ましくは、固体分散物は、少なくとも40重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含有する。より好ましくは、固体分散物は、少なくとも50重量%(例えば、少なくとも60重量%,70重量%または80重量%を含める)の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせを含有する。本発明の固体分散物はまた、少なくとも1重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含有してもよい。好ましくは、固体分散物は、少なくとも2重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含有する。より好ましくは、固体分散物は、4%から20重量%の界面活性剤、例えば5%から10重量%などの界面活性剤を含有する。

0034

一実施形態において、本発明の固体分散物は、少なくとも30重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせ、および少なくとも1重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。別の実施形態において、本発明の固体分散物は、少なくとも50重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせ、および2%から20重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体分散物は、50%から90重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせ、および3%から15重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。さらに別の実施形態において、本発明の固体分散物は、60%から80重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせ、および5%から10重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。

0035

好ましくは、本発明で使用される親水性ポリマーは少なくとも50℃、より好ましくは少なくとも60℃、非常に好ましくは少なくとも80℃のTgを有し、限定はされないが80℃から180℃、または100℃から150℃が挙げられる。有機ポリマーTg値を決定する方法は、INTODUCTION TO PHYSICAL POLYMERCIENCE(L.H.Sperlingによる第2版、John Wiley&Sons,Inc.より出版、1992年)に記載されている。Tg値は、個々のモノマーのそれぞれから得られるホモポリマーのTg値の加重和として、すなわち、ポリマーTg=ΣWi・Xi(式中、Wiは有機ポリマー中のモノマーiの重量パーセントであり、Xiはモノマーiから得られるホモポリマーのTg値である。)として計算できる。ホモポリマーのTg値は、POLYMERHANDBOOK(J.BrandrupおよびE.H.Immergutの編集による第2版、John Wiley&Sons,Inc.より出版、1975年)から得ることができる。上記のTgを有する親水性ポリマーは、通常の温度範囲内で機械的に安定であり十分に温度安定性である固体分散物の調製を可能にすることができるので、固体分散物がさらなる加工を行わない剤形として使用され得るまたは少量のみの錠剤化用の酸を用いて錠剤へと圧密化され得る。50℃未満のTgを有する親水性ポリマーが使用されてもよい。

0036

好ましくは、本発明で使用される親水性ポリマーは水溶性である。本発明の固体組成物は、架橋ポリマーなどの水溶性の低いまたは水不溶性ポリマー(1種または複数)を含むことも可能である。本発明の固体組成物に含まれる親水性ポリマーは、20℃で2%(w/v)の水溶液に溶解させると、好ましくは1から5000mPa・s.、より好ましくは1から700mPa・s、最も好ましくは5から100mPa・s.の見かけ粘度を有する。

0037

本発明の固体組成物において使用するのに適した親水性ポリマーとしては、限定はされないが、N−ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマー、例えばN−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーなど(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)、またはN−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルもしくはビニルプロピオン酸塩のコポリマー);セルロースエステルまたはセルロースエーテル、例えばアルキルセルロース(例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、およびフタル酸セルロースまたはコハク酸セルロースなど(例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース);高分子ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーなど;ポリアクリラートまたはポリメタクリラート、例えばメタクリル酸/エチルアクリラートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマー、ブチルメタクリラート/2−ジメチルアミノエチルメタクリラートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリラート)、およびポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)など;ポリアクリルアミド;酢酸ビニルポリマー、例えば酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、および部分加水分解ポリ酢酸ビニルなど(部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる);ポリビニルアルコール;オリゴ糖または多糖、例えばカラギーナン、ガラクトマンナン、およびキサンタンガムなど;ポリヒドロキシアルキルアクリラート;ポリヒドロキシアルキル−メタクリラート;メチルメタクリラートおよびアクリル酸のコポリマー;ポリエチレングリコール(PEG);またはそれらの任意の混合物が挙げられる。

0038

本発明における好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、酢酸コハク酸HPMC(AS)LF、HPMC ASMF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、フタル酸HPMC(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、コポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー60/40)、ポリ酢酸ビニル、メタクリラート/メタクリル酸コポリマー(Eudragit)L100−55、Eudragit L100、Eudragit S100、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、およびポロキサマー407が挙げられる。

0039

これらのうち、N−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えばN−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーなどが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、60重量%のN−ビニルピロリドンおよび40重量%の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、米国薬局方においてヒプロメロースとしても知られる)、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースE5グレード(HPMC−E5)など;および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)が挙げられる。

0040

本発明において使用される医薬として許容される界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。より好ましくは、本発明の固体組成物は少なくとも10のHLB値を有する医薬として許容される界面活性剤を含む。本発明の固体組成物は、少なくとも1種の界面活性剤が10以上のHLB値を有し、少なくとも別の界面活性剤が10未満のHLB値を有する、医薬として許容される界面活性剤の混合物を含むことも可能である。一例において、本発明の固体組成物に含まれる各界面活性剤は、少なくとも10のHLB値を有する。別の例において、本発明の固体組成物に含まれる各界面活性剤は、10未満のHLB値を有する。さらに別の例において、本発明の固体組成物は、少なくとも2つの医薬として許容される界面活性剤を含み、1つは少なくとも10のHLB値を有し、他方は10未満のHLB値を有する。HLBシステム(Fiedler,H.B.、ENCYLOPEDIA OF EXCIIENTS、第5版、Aulendorf:ECV−Editio−Cantor−Verlag(2002年))は、数値を界面活性剤に帰属させ、親油性物質はより低いHLB値を与えられ、親水性物質はより高いHLB値を与えられる。

0041

本発明に適している医薬として許容される界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアートまたはポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASFCorp.)またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、例えばポリエチレングリコール40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40、ポリオキシル40水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアラートとしても知られる)もしくはポリエチレングリコール60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)など;またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステルなど、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアラート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミタート(Tween(登録商標)40)またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート(Tween(登録商標)20)などが挙げられる。適切な界面活性剤の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばPEG−200モノラウラート、PEG−200ジラウラート、PEG−300ジラウラート、PEG−400ジラウラート、PEG−300ジステアラート、PEG−300ジオレアート;アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウラート(Lauroglycol(登録商標));スクロース脂肪酸エステル、例えばスクロースモノステアラート、スクロースジステアラート、スクロースモノラウラート、スクロースジラウラート;ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えばソルビタンモノラウラート(Span(登録商標)20)、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート(Span(登録商標)40)、またはソルビタンステアラートなどが挙げられる。他の適切な界面活性剤としては、限定はされないが、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られる)、例えばポロキサマー(登録商標)124、ポロキサマー(登録商標)188、ポロキサマー(登録商標)237、ポロキサマー(登録商標)388、またはポロキサマー(登録商標)407(BASF Wyandotte Corp.)などが挙げられる。上記のように、界面活性剤の混合物が本発明の固体組成物において使用されてもよい。

0042

発明における好ましい界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルバート20、ポリソルバート40、ポリソルバート60、ポリソルバート80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(ビタミンETPGS)、プロピレングリコールラウラート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびソルビタンモノラウラートが挙げられる。

0043

一実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)および医薬として許容される親水性ポリマーを含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。固体組成物は、好ましくは非晶質固体分散物または固溶体に配合される、医薬として許容される界面活性剤も含む。親水性ポリマーは、例えば、N−ビニルラクタムのホモポリマー、N−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、および多糖から成る群から選択できる。非限定的な例として、親水性ポリマーは、N−ビニルピロリドンのホモポリマー、N−ビニルピロリドンのコポリマー、N−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー、N−ビニルピロリドンおよびビニルプロピオン酸塩のコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸/エチルアクリラートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリラートコポリマー、ブチルメタクリラート/2−ジメチルアミノエチルメタクリラートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリラート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリラート)、酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、またはキサンタンガムから成る群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、酢酸コハク酸HPMC(AS)LF、HPMC ASMF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、フタル酸HPMC(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、コポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー60/40)、ポリ酢酸ビニル、メタクリラート/メタクリル酸コポリマー(Eudragit)L100−55、Eudragit L100、Eudragit S100、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、またはポロキサマー407から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー(例えば、フィケンチャー(Fikentscher)のK値が12から100であるPVP、またはフィケンチャーのK値が17から30であるPVP)、または30から70重量%のN−ビニルピロリドン(VP)および70から30重量%の酢酸ビニル(VA)のコポリマー(例えば、60重量%VPおよび40重量%VAのコポリマー)から選択される。界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアートまたはポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASFCorp.)またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸モノエステルから成る群から選択できる。非限定的な例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40、ポリオキシル40水素化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアラートとしても知られる)、ポリエチレングリコール60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル(例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアラート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミタート(Tween(登録商標)40)、またはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート(Tween(登録商標)20))、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、PEG−200モノラウラート、PEG−200ジラウラート、PEG−300ジラウラート、PEG−400ジラウラート、PEG−300ジステアラート、PEG−300ジオレアート、プロピレングリコールモノラウラート、スクロースモノステアラート、スクロースジステアラート、スクロースモノラウラート、スクロースジラウラート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、およびソルビタンステアラートから成る群から選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルバート20、ポリソルバート40、ポリソルバート60、ポリソルバート80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(ビタミンETPGS)、プロピレングリコールラウラート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはソルビタンモノラウラートから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、Tween(例えば、Tween80、60、40または20)またはD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートから選択される。固体組成物は、リトナビルの非晶質固体分散物または固溶体も含んでいてもよく、好ましくはリトナビルおよび化合物I(またはその医薬として許容される塩)は同じ非晶質固体分散物または固溶体中に配合される。

0044

別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)およびN−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー(例えばコポビドン)を含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。固体組成物は医薬として許容される界面活性剤(例えば,ビタミンETPGS、またはポリソルバート80などのポリソルバート)も含み、この界面活性剤は好ましくは非晶質固体分散物または固溶体中に配合される。固体組成物は、リトナビルの非晶質固体分散物または固溶体も含んでいてもよく、好ましくはリトナビルおよび化合物I(またはその医薬として許容される塩)は同じ非晶質固体分散物または固溶体中に配合される。

0045

さらに別の実施形態において、本発明の固体組成物は、化合物I(またはその医薬として許容される塩)、コポビドン、およびビタミンETPGSまたはポリソルバート(例えばポリソルバート80)から選択される医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。非晶質固体分散物または固溶体は、プロピレングリコールラウラート(例えばラウログリコールFCC)などの医薬として許容される別の界面活性剤も含んでいてもよい。固体組成物は、リトナビルの非晶質固体分散物または固溶体を含んでいてもよく、好ましくはリトナビルおよび化合物I(またはその医薬として許容される塩)は同じ非晶質固体分散物または固溶体中に配合される。

0046

本発明で使用される固体分散物は、好ましくは、治療薬(例えば、化合物Iおよび/またはリトナビル)および医薬として許容される親水性ポリマーが分子状に分散している単一の相(熱力学で定義される)を含むまたはその単一の相から成る。そのような場合、示差走査熱量測定法DSC)を用いた固体分散物の熱分析は典型的には1つのTgのみを示し、固体分散物は粉末X線回折分光法により測定される検出可能ないかなる結晶性化合物Iまたはリトナビルも含有しない。

0047

化合物Iは、2009年9月10日出願の米国特許出願第12/584,716号に記載の手順に従って調製できる。Boc−2(S)−アミノノナ−8−エンジシクロキシルアミン塩は、酢酸イソプロピル中に懸濁することができ、クエン酸水溶液より数洗浄され、次いで水で1回洗浄される。洗浄した生成物は、濃縮され次いで酢酸イソプロピル中で再び希釈され、HClと反応させて2(S)−アミノ−ノナ−8−エン酸塩酸塩を得ることができる。5−メチル−2−ピラジンカルボン酸炭酸N,N’−ジスクシンイミジル、およびN,N−ジメチルアミノピリジンは、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)中に溶解させ撹拌させることができる。次いで2(S)−アミノ−ノナ−8−エン酸塩酸塩が加えられ、その後トリエチルアミンが加えられ、撹拌されて(S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノナ−8−エン酸が得られる。(S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノナ−8−エン酸は、HClを加えその後水を加えることによって晶出させることができる。(2S,4R)−N−Boc−4−ヒドロキシプロリンは、ナトリウムt−ブトキシドの存在下でNMP中において6−クロロフェナントリジンと反応させて(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸を得ることができる。次いでメチルtert−ブチルエーテルMTBE)および水が加えられてもよい。水性層は分離され、洗浄され、次いでHClが加えられ、その後MTBEによって抽出される。抽出された生成物は、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA)およびHATU(CAS#148893−10−1)と混合され、次いでジメチルホルムアミドDMF)およびトルエン中において(1R,2S)−エチル−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボキシラートトシラート塩と反応させることができる。反応によって(2S,4R)−tert−ブチル2−((1R,2S)−1−(エトキシカルボニル)−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシラートが生成し、これはMTBEで抽出されHClにより洗浄され、さらに抽出、洗浄、乾燥され、2−プロパノール中に溶解され得る。

0048

HClが2−プロパノール溶液に加えられて(1R,2S)−エチル1−((2S,4R)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシラートを得ることができ、これはNaOHで中和させることによって晶出され得る。(1R,2S)−エチル1−((2S,4R)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシラート、(S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノナ−8−エン酸、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド、およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩は、DMF中で混合され撹拌され、その後N,N−ジメチルエチレンジアミンが加えられ得る。反応によって、(1R,2S)−エチル1−((2S,4R)−1−((S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノナ−8−エノイル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキシラートが得られ、これは酢酸イソプロピル中に溶解され、H3PO4水溶液により抽出され、次いでK2HPO4水溶液により抽出され得る。生成物は、ジメチルアミノピリジンの存在下で二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させられ、その後クエン酸溶液および塩化ナトリウム溶液の混合物で抽出されて、(1R,2S)−エチル−1−((2S,4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−1−((S)−2−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)ノナ−8−エノイル)−4−(フェナントリジン−6−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボキサミド)−2−ビニルシクロプロパンカルボキラートを得ることができ、これはZhan Catalyst−1B(Zannan Pharma Ltd.、Shanghai、中国)の存在下でトルエン中において閉環メタセシスに供されて(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−15−tert−ブチル14a−エチル6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a−テトラデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a,15(1H)−ジカルボキシラートを得ることができる。触媒は反応後にイミダゾールクエンチされ得る。

0049

トルエン中の閉環生成物はアセトニトリルへの溶媒交換が行われ、その後ジオキサン中の塩化水素が加えられ、加熱されて(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−エチル−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシラート塩酸塩を得るこができ、次いでこれは単離され、テトラヒドロフラン、水、およびLiOH・H2Oと混合され、次いで加熱および撹拌され得る。反応混合物はその後冷却され、H3PO4水溶液、NaCl水溶液および2−メチルテトラヒドロフランを加えられ、有機層が分離され、洗浄およびろ過され得る。濃縮された有機層にMeCNが加えられ、加熱および冷却され、次いでジエチルアミンが加えられる。スラリーは加熱および冷却されて(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)−6−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)−5,16−ジオキソ−2−(フェナントリジン−6−イルオキシ)−1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a−ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアザシクロペンタデシン−14a−カルボキシラートジエチルアミン塩が得られ、これはさらに洗浄および乾燥され得る。

0050

ジエチルアミン塩はテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフランおよびH3PO4水溶液と混合され得る。有機層は分離され、NaCl水溶液で洗浄され、次いで濃縮および/または精製される。続いて生成物はNMPと混合され、その後カルボニルジイミダゾール(CDI)が加えられ、次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)が加えられ得る。続いてシクロプロピルスルホンアミドが加えられ得る。反応混合物は数時間撹拌される。次いで酢酸イソプロピルが加えられ、その後KH2PO4水溶液、次いでH3PO4水溶液が加えられ得る。有機層は単離され、洗浄および精製されて化合物Iを得ることができ、化合物Iはさらに酢酸イソプロピル中に溶解させることができ、次いでこの溶液はエタノールで希釈される。得られる溶液に水が何回かに分けて加えられてもよく、1回加えるごとに適切な待機時間をとって確実に非過飽和となるようにする。酢酸イソプロピル、エタノール、水の溶媒系の部分的な非混和性によってちょうど三溶媒系が二相になるときに、水の添加が終了される。スラリーは数時間撹拌されてもよく、次いで固体がろ過におよび乾燥より単離されて化合物Iの結晶性水和物が得られる。

0051

本発明の固体組成物は、1種以上の他の抗HCV剤をさらに含むことができる。これらの他の抗HCV剤は、例えば、HCVポリメラーゼ阻害剤(ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害剤を含める)、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、CD81阻害剤、シクロフィリン阻害剤、配列内リボソーム進入部位阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤であってもよい。これらの他の抗HCV剤の具体例としては、限定はされないが、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ペグ化インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−ラムダテラプレビルボセプレビル、ITMN−191、BI−201335、TMC−435、MK−7009、VBY−376、VX−500(Vertex)、PHX−B、ACH−1625、IDX136、IDX316、VX−813(Vertex)、SCH 900518(Schering−Plough)、TMC−435(Tibotec)、ITMN−191(Intermune、Roche)、MK−7009(Merck)、IDX−PI(Novartis)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、R7128(Roche)、PSI−7851(Pharmasset)、MK−3281(Merck)、PF−868554(Pfizer)、IDX−184(Novartis)、IDX−375(Pharmasset)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、GS−9190(Gilead)、BMS−790052(BMS)、およびAlbuferon (Novartis)が挙げられる。

0052

本発明の固体組成物は、好ましくは固体経口剤形である。本発明に適した一般的な固体経口剤形としては、限定はされないが、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、散剤および錠剤が挙げられ、カプセル剤および錠剤が好ましい。本発明の固体経口剤形は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの他の賦形剤または希釈剤も含むことができる。潤滑剤、着色剤、離型剤コーティング剤甘味剤または香味剤、緩衝剤、保存料、または抗酸化剤も本発明の固体経口剤形に加えられてもよい。

0053

本発明の固体組成物は、様々な方法によって、例えば限定はされないが、溶融押出噴霧乾燥共沈凍結乾燥、または他の溶媒蒸発法によって調製することができ、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。溶融押出プロセスは典型的には、活性成分、親水性ポリマーおよび好ましくは界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、および次いで溶融物を凝固するまで冷却するステップを含む。「溶融」とは、1つの成分が他の成分(1つまたは複数)中に埋め込まれる、好ましくは均質に埋め込まれることが可能であるような液体状態またはゴム状態への転移を意味する。多くの場合、ポリマー成分は溶融し、活性成分および界面活性剤を含めた他の成分が溶融物中に溶解しそれによって溶液が生じる。溶融は通常、ポリマーの軟化点を超えて加熱することを伴う。溶融物の調製は様々な方法で行うことができる。成分の混合は、溶融物の生成前、生成中または生成後に行うことができる。例えば、成分は最初に混合され次いで溶融されるまたは同時に混合および溶融されてもよい。溶融物は、活性成分を効率的に分散させるために均質化させてもよい。さらに、最初にポリマーを溶融させ、次いで活性成分を混合し均質化させるのが好都合である場合がある。一例において、界面活性剤以外のすべての材料が混合され押出機へ供給され、一方で界面活性剤は外部で溶融され、押出の間にポンプ注入される。

0054

別の例において、溶融物は上記の化合物Iおよび1種以上の親水性ポリマーを含み、溶融物の温度は100から170℃、好ましくは120から150℃、非常に好ましくは135から140℃の範囲である。

0055

さらに別の例において、溶融物は上記の化合物I、リトナビルおよび1種以上の親水性ポリマーを含む。溶融物は上記の医薬として許容される界面活性剤も含むことができる。

0056

さらに別の例において、溶融物は上記の化合物I、リトナビル、少なくとも別のHCV剤、および上記の1種以上の親水性ポリマーを含む。溶融物は上記の医薬として許容される界面活性剤も含むことができる。

0057

溶融押出プロセスを開始するために、活性成分(例えば、化合物I、または化合物Iおよびリトナビルの組み合わせ、または化合物I、リトナビルおよび少なくとも別の抗HCV剤の組み合わせ)はそれらの固体状態において、例えばそれらそれぞれの結晶形において使用することができる。活性成分は、適切な液体溶媒アルコール脂肪族炭化水素エステルまたは場合によっては液体二酸化炭素など)中の溶液または分散液として使用することもできる。溶媒は、溶融物の調製の際に除去される(例えば蒸発させる)ことが可能である。

0058

様々な添加剤、例えば、流動性調整剤(例えばコロイダルシリカ)、結合剤、潤滑剤、増量剤崩壊剤可塑剤、着色剤、または安定化剤(例えば、抗酸化剤、光安定剤ラジカルスカベンジャー、および微生物攻撃に対する安定化剤)も溶融物中に加えることができる。

0059

溶融および/または混合は、この目的において慣習的な装置で行われることが可能である。特に適切なものは、押出機またはニーダである。適切な押出機としては、1軸押出機、噛み合い型スクリュー押出機または多軸押出機、好ましくは、同方向回転または反対方向回転であってもよく場合によってニーディングディスクを備えていてもよい2軸押出機が挙げられる。作業温度は使用される押出機の種類または押出機内部の形状の種類によって決まることが理解される。押出機において成分を溶融、混合、および溶解させるのに必要なエネルギーの一部は、発熱体によって供給することができる。しかし、押出機における材料の摩擦およびせん断も相当量のエネルギーを混合物へ供給し、成分の均質な溶融物の形成に役立つことができる。

0060

溶融物は、粘性の低いものから糊状のもの、粘性の高いものまでの範囲であってもよい。押出物成形は、互いに合致するくぼみが表面上にある2本の反対方向回転ローラーを有するカレンダーによって好都合に行うことができる。押出物は冷却され凝固されてもよい。押出物は、凝固前(ホットカット)または凝固後(コールドカット)に小片状に切断されてもよい。

0061

凝固した押出生成物は、さらに粉砕される、すりつぶされるまたは顆粒まで小さくさせることが可能である。凝固した押出物、ならびに生成したそれぞれの顆粒は、親水性ポリマーおよび場合によって医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中における活性成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含む。顆粒がいかなる界面活性剤も含有しない場合、上記の医薬として許容される界面活性剤は顆粒へ添加されるまたは顆粒と混合されてもよい。押出生成物は、顆粒状まで粉砕またはすりつぶされる前に他の活性成分および/または添加剤と混合されることも可能である。顆粒は適切な固体経口剤形へとさらに加工されることが可能である。

0062

一例において、コポビドンおよび1種以上の界面活性剤が混合および粒状化され、その後アエロジル、化合物Iおよびリトナビルが添加される。次いでこの混合物は粉砕される。化合物I対リトナビルの重量比は、例えば1:1から5:1(1:1、2:1または4:1など)の範囲であってもよい。例えば、混合物は10重量%の化合物Iおよび5重量%のリトナビルを含有してもよい。別の例において、混合物は15重量%の化合物Iおよび7.5重量%のリトナビルを含有してもよい。次いで混合物は押出され、このように製造された押出物はカプセル剤または錠剤を作るためのさらなる加工のために粉砕およびふるい分けされることが可能である。この例において使用される界面活性剤も、押出の間に液体注入によって加えられることが可能である。

0063

別の例において、コポビドンおよび1種以上の界面活性剤は混合および粒状化され、その後アエロジルおよび化合物Iが加えられる。混合物は、例えば15重量%の化合物Iを含有していてもよく、次いで粉砕および押出される。こうして製造された押出物はさらに粉砕およびふるい分けされることが可能である。リトナビルの押出物は同様に調製できる。化合物Iの押出物は、リトナビルの押出物と混合され、次いで共に圧縮されて錠剤を作ることができる。好ましくは混合物中の化合物I対リトナビルの重量比は、限定はされないが、1:1から1:5(1:1、2:1または4:1など)の範囲であってもよい。

0064

噴霧乾燥による溶媒蒸発のアプローチは、必要に応じて低温での加工性を実現するという利点をもたらし、粉末特性をさらに改善するためにプロセスへの他の修正を可能にする。次いで噴霧乾燥粉末は必要に応じてさらに処方されてもよく、最終的な薬剤製品は、カプセル剤、錠剤および/またはリトナビルとの合剤(co−formulation)が所望されるかどうかに関して順応性がある。

0065

例となる噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置はK.MastersによるSPRAY DRYINGHANDBOOK(Halstead Press、New York、第4版、1985年)に記載されている。本発明に適した噴霧乾燥装置の非限定的な例としては、Niro Inc.製またはGEA Process Engineering Inc.製、Buchi LabortechnikAG製、およびSpray Drying Systems,Inc製の噴霧乾燥機が挙げられる。噴霧乾燥法は一般に、液体混合物を小さい液滴へと分割し、液滴から溶媒を蒸発させる強力な推進力が存在する容器(噴霧乾燥装置)中で液滴から溶媒を急速に除去することを含む。噴霧技術としては、例えば二流体ノズルもしくは圧力ノズル、または回転噴霧器が挙げられる。溶媒蒸発の強力な推進力は、例えば、噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧が乾燥させる液滴の温度における溶媒の蒸気圧を十分に下回るように維持することによってもたらされ得る。これは(1)噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空に保つ;(2)液滴を加温乾燥ガス(例えば加熱窒素)と混合する;または(3)その両方のいずれかによって達成できる。

0066

乾燥ガスの温度および流量、ならびに噴霧乾燥器デザインは、液滴が装置の壁に達する時間までに十分に乾燥するように選択され得る。これは、乾燥した液滴が本質的に固体であり微粉末を形成することができ装置の壁に張り付かないことを確実にするのに役立つ。噴霧乾燥生成物は、材料を手作業で取り出すことによって、空気圧によって、機械によって、または他の適切な手段によって収集され得る。好ましい乾燥のレベルに達する実際の時間の長さは、液滴のサイズ、処方、および噴霧乾燥器の運転によって決まる。凝固に続いて、さらに溶媒を蒸発させて固体粉末を得るために、固体粉末は噴霧乾燥チャンバー中でさらに時間を延ばして(例えば5−60秒)とどまってもよい。乾燥器を出る際の固体分散物中の最終的な溶媒含量は、好ましくは最終生成物の安定性を改善するのに十分低いレベルである。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒含量は2重量%未満であり得る。非常に好ましくは、残留溶媒含量はInternational Conference on Harmonization(ICH)Guidelinesに示される限度内である。さらに、噴霧乾燥組成物をさらに乾燥させて残留溶媒をさらに低いレベルにまで低下させるのが有用である場合がある。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、限定はされないが、流動床乾燥、赤外線乾燥回転式乾燥、真空乾燥、ならびにこれらおよび他の方法の組み合わせが挙げられる。

0067

上記の固体押出物のように、噴霧乾燥生成物は、親水性ポリマーおよび場合によって医薬として許容される界面活性剤を含むマトリックス中の活性成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含有する。噴霧乾燥生成物がいかなる界面活性剤も含有しない場合、さらなる加工の前に上記の医薬として許容される界面活性剤が添加され噴霧乾燥生成物と混合されることが可能である。

0068

噴霧乾燥機へ投入される前に、活性成分(例えば化合物I、または化合物Iおよびリトナビルの組み合わせ、または化合物I、リトナビルおよび少なくとも別の抗HCV剤の組み合わせ)、親水性ポリマー、ならびに他の任意選択の活性成分または賦形剤(医薬として許容される界面活性剤など)が溶媒に溶解され得る。適切な溶媒としては、限定はされないが、アルカノール(例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールまたはそれらの混合物)、アセトン、アセトン/水、アルカノール/水の混合物(例えば、エタノール/水の混合物)、またはそれらの組み合わせが挙げられる。溶液は噴霧乾燥機へ投入される前に予熱されてもよい。

0069

溶融押出、噴霧乾燥、または他の方法によって製造される固体分散物は、任意の適切な固体経口剤形となるように調製されてもよい。一実施形態において、溶融押出、噴霧乾燥または他の方法によって調製される固体分散物(例えば、押出物または噴霧乾燥粉末)は、錠剤へと圧縮されてもよい。固体分散物は、直接圧縮される、または圧縮の前に顆粒状または粉末状に粉砕またはすりつぶされてもよい。圧縮は、打錠機において、例えば2つの移動する打ち抜き型の間の鋼製金型中で行うことができる。本発明の固体組成物が化合物Iおよびリトナビル、または化合物Iおよび別の抗HCV剤を含む場合、それぞれの個々の活性成分の固体分散物を別々に調製し、次いで圧密化前に、場合によって粉砕またはすりつぶされた固体分散物を混合することが可能である。化合物Iおよび他の活性成分は、場合によって粉砕されたおよび/または他の添加剤と混合された同じ固体分散物中で調製され、次いで錠剤へと圧縮されてもよい。

0070

流動調整剤、崩壊剤、膨化剤(増量剤)および潤滑剤から選択される少なくとも1種の添加剤は、固体分散物の圧縮において使用されてもよい。これらの添加剤は、すりつぶされたまたは粉砕された固体分散物と圧密化前に混合されてもよい。崩壊剤はの中で圧密粉の急速な分解を促進し、遊離した顆粒を互いにばらばらに保つ。適切な崩壊剤の非限定的な例は、架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの架橋ポリマーである。適切な膨化剤(「増量剤」とも呼ばれる)の非限定的な例は、ラクトース、リン酸水素カルシウム微結晶セルロース(例えばAvicell)、ケイ酸塩、特に二酸化ケイ素マグネシウムオキシドタルクジャガイモデンプンもしくはトウモロコシデンプンイソマルト、またはポリビニルアルコールである。適切な流動調整剤の非限定的な例としては、高分散シリカ(例えばAerosil)、および動物性または植物性脂肪またはワックスが挙げられる。適切な潤滑剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(例えば分子量が1000から6000であるもの)、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

0071

様々な他の添加剤、例えばアゾ色素有機もしくは無機顔料酸化アルミニウムもしくは二酸化チタンなど)、または天然由来色素などの色素;抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物の攻撃に対する安定化剤などの安定化剤が、本発明の固体組成物の調製において使用されてもよい。

0072

本発明の特定の実施形態による固体組成物は、いくつかの層を含有してもよい(例えばラミネート加工したまたは多層の錠剤)。それらはオープン型またはクローズ型であってもよい。「クローズ型剤形」は、1つの層が少なくとも1つの他の層によって完全に覆われている剤形である。

0073

固体剤形の摂取を容易にするために、剤形を適切な形状にするのが有利である。そのため楽に飲み込むことができる大きい錠剤は、好ましくは丸い形状よりもむしろ細長い形状である。

0074

錠剤へのフィルムコートは、飲み込みやすさにさらに寄与する。フィルムコートはまた味を改善し美しい外観をもたらす。フィルムコートは通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリラートまたはメタクリラートコポリマーなどのポリマーの膜形成材料を含む。膜形成ポリマーに加えて、フィルムコートは可塑剤(例えばポリエチレングリコール)、界面活性剤(例えばポリソルバート)および場合によって顔料(例えば二酸化チタンまたは酸化鉄)をさらに含んでいてもよい。フィルムコーティングはタルクを付着防止剤として含んでいてもよい。好ましくは、フィルムコートは本発明の医薬組成物の5重量%未満を占める。

0075

別の態様において、本発明はHIV感染を治療するために本発明の固体組成物を使用する方法を特徴とする。この方法は、本発明固体組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の固体組成物は単独で、または上記のものなどの1種以上の他の抗HCV剤と組み合わせて投与されてもよい。特定の患者に特異的な阻害用量は、HCV感染の重篤度;特定の患者における化合物Iの活性;使用される特定の固体組成物;年齢、体重、全体の健康状態、患者の性別および食事;投与の時間および排出の速度;治療の継続期間;化合物Iと組み合わせてまたは化合物Iと同時に使用される薬剤;および医療分野でよく知られている同様の要因を含めた様々な要因によって決まる。

0076

一実施形態において、本発明の方法は、本発明の固体組成物および少なくとも別の抗HCV剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記別の抗HCV剤は、HCVポリメラーゼ阻害剤(例えば、ヌクレオシド型または非ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤)、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、CD81阻害剤、シクロフィリン阻害剤、配列内リボソーム進入部位阻害剤、またはHCV NS5A阻害剤から選択される。好ましくは、前記別の抗HCV剤は、HCVポリメラーゼ阻害剤(例えば、ヌクレオシド型または非ヌクレオシド型HCVポリメラーゼ阻害剤)またはHCV NS5A阻害剤である。本発明の固体組成物および別のHCV剤の投与は、同時または順次であってもよい。

0077

本発明は、HCV感染の治療のための薬剤の製造における本発明の固体組成物の使用も特徴とする。

0078

上記の実施形態および下記の実施例は限定ではなく例示のために示されていることを理解するべきである。本発明の範囲内の様々な変更および修正は本発明の説明から当業者に明らかとなる。

0079

(実施例1)
WinNonlin 5.2(Pharsight、Mountain View、CA)を用い、非コンパートメント解析を用いて、化合物Iおよびリトナビルの薬物動態学的PKパラメーター見積もった。定量化の限界を下回る値はゼロで置き換えた。欠測値は、それらが決して抜き出されないかのごとくに扱われた。手順に明記される公称採血時間および用量を、PK解析のために使用した。

0080

以下の主な薬物動態学的(PK)パラメーターを化合物Iおよびリトナビルについて決定した:

0081

AUC∞ AUC∞=AUClast+(Clast/Kel)として計算される、時間0から無限大までの濃度対時間曲線下面積であり、式中、Clastは最後の定量可能な濃度である。
投与量標準化AUC∞ 時間0から無限大までの投与量標準化濃度対時間曲線下面積(AUC∞またはAUC(0−Inf):)

0082

0083

Cmax観測される最大血漿中濃度
投与量標準化Cmax 観測される最大血漿中濃度の投与量標準化したもの:

0084

0085

Tmax 最大血漿中濃度の時間

0086

(実施例2)
結晶性一水和物および二水和物の形態の化合物Iを、親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤と様々な比で混合し、有機溶媒(アセトンまたはエタノール/水混合物)中に溶解させた。次いで加熱下(75℃)および真空下でGenevacロータリーエバポレーターまたはBuchi Rotavapを用いて溶媒を系から除去した。異なる界面活性剤またはポリマーを用いた様々な薬剤添加レベルの化合物Iの固体分散物を30メッシュスクリーンによってふるい分けして粒径を小さくした。得られる固体分散物試料を、粉末X線回折(PXRD)による非結晶特性決定、化学的安定性、インビトロ溶解性試験およびイヌのバイオアベイラビリティーの調査に使用した。

0087

イヌのバイオアベイラビリティー調査において、固体分散物粉末を硬質ゼラチンカプセル中に満たして目標とする50mgの用量を得た。カプセルを50mgのリトナビルと共に投与した。インビトロ溶解性の調査のため、化合物Iの放出を評価した。

0088

試験する親水性ポリマーとしては、コポビドン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC−AS)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースE5グレード(HPMC−E5)が挙げられた。試験される界面活性剤としては、ビタミンETPGS、ポリソルバート20、ポリソルバート80、ポロキサマー、プロピレングリコールラウラート、およびスパン20が挙げられた。試験される各固体分散物中の界面活性剤の量は10重量%以下であり、各固体分散物中の化合物Iの量は10から40重量%の範囲であった。

0089

試験されるすべての固体分散物は、それらのPXRDパターンによって示されるように、化合物Iが非晶質の形態であることを示した。コポビドンまたはHPMC−ASを含有する固体分散物を安定性について試験し、オープンディッシュ調査において40℃および相対湿度75%で4週間後、化学的安定性を示した。これらの固体分散物は迅速な溶解速度も示した。

0090

(実施例3)
噴霧乾燥を用いて2つの錠剤処方物を調製して、ポリマーマトリックス中の非晶質化合物Iの固体分散物粉末を得た。第1の錠剤処方物において、噴霧乾燥粉末は17.5重量%の化合物I、72.5重量%のコポビドン、および10重量%のポリソルバート80を含有した。第2の錠剤処方物において、噴霧乾燥粉末は17.5重量%の化合物I、72.5重量%のコポビドン、7重量%のプロピレングリコールモノラウラート、および3重量%のビタミンETPGSを含有した。両方の処方物において、アセトンを噴霧乾燥における溶媒として使用した。

0091

噴霧乾燥粉末をさらに真空乾燥させて残留溶媒を除去した。真空乾燥粉末を、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウムアルファ化デンプンクロスカルメロースナトリウムコロイド状二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムと混合した。この混合物を場合によってローラー圧密化によって乾式造粒し、次いで粉砕して顆粒を得た。次いで得られる顆粒を、最終的な錠剤剤形へと圧縮される前にさらなるフマル酸ステアリルナトリウムと混合した。

0092

(実施例4)
化合物Iおよびリトナビルを、溶融押出を用いて共押出した。4つの押出物を調製し、次いで粉砕しカプセル中に充填した。第1の押出物は、化合物I、リトナビル、コポビドン、ラウログリコールFCC、およびビタミンETPGSを10:5:77:5:3の重量比で含有した(以下処方物1)。第2の押出物は、化合物I、リトナビル、コポビドン、およびポリソルバート80を15:7.5:67.5:10の重量比で含有した(以下処方物2)。第3の押出物は、化合物I、リトナビル、コポビドン、ラウログリコールFCC、およびビタミンE TPGSを10:5:79:4:2の重量比で含有した(以下処方物3)。第4の押出物は、化合物I、リトナビル、コポビドン、ラウログリコールFCC、およびビタミンE TPGSを15:7.5:69.5:5:3の重量比で含有した(以下処方物4)。これらの押出物カプセルの各々は、50mgの化合物Iおよび25mgのリトナビルを含有した。

0093

化合物Iおよびリトナビルはまた、溶融押出を用いて別々に押出された。化合物Iの押出物は、化合物I、コポビドン、ラウログリコールFCC、ビタミンETPGSおよびエアロゾルを15:76:5:3:1の重量比で含有した。リトナビルの押出物は、リトナビル、コポビドン、スパン20およびエアロゾルを15:74:10:1の重量比で含有した。両方の押出物を粉砕し、互いに混合し、次いで共圧縮して錠剤とした。各錠剤は100mgの化合物Iおよび50mgリトナビルを含有した(以下処方物5)。

0094

押出物のカプセルおよび共圧縮した錠剤のバイオアベイラビリティーを、ビーグル犬において単回経口投与後に評価した。投与量は1匹あたり100mgの化合物Iおよび50mgのリトナビルであった。4匹の(2匹のオスおよび2匹のメスの犬)を研究に使用した。投与の30分前に、各犬はヒスタミン皮下投与(100μg/kg 0.05ml/kg水中)を受けた。Kahlsonら、J PHYSIOL 174:400−416(1964);およびAkimotoら、EUR JPHARM BIOPHARM 49:99−102(2000)を参照のこと。各犬は異なる週に処方物1−5の単回経口投与を受け、各週に1種類の単回投与を受けた。血漿試料を投与後0.33、1、2、4、6、8、12および24時間で採取し、化合物IおよびリトナビルについてLC−MS/MSにより分析した。

0095

処方物1−5における化合物Iの平均の投与量標準化AUC∞値は、10mg/kgの用量において、それぞれ183.6、131.6、188.9、190.3、および299.1μg・h/mlであった。処方物1−5における化合物Iの平均の投与量標準化Cmax値は、10mg/kgの用量において、それぞれ28.5、24.5、23.6、26.8、および43.3μg/mlであった。

0096

処方物1−5におけるリトナビルの平均の投与量標準化AUC∞値は、5mg/kgの用量において、それぞれ3.9、2.8、2.4、1.3、および3.4μg・h/mlであった。処方物1−5におけるリトナビルの平均の投与量標準化Cmax値は、5mg/kgの用量において、1.1、0.8、0.7、0.5、および1.1μg/mlであった。

0097

本発明の前述の説明は例示および説明を示すが、網羅的であることまたは開示されるまさにそのものに本発明を限定することを意図しない。上記の教示をふまえて修正および変更が可能であるまたは本発明の実施から得られることがある。したがって、本発明の範囲は特許請求の範囲およびそれらの等価物によって規定されることに注意する。

実施例

0098

なお、本出願に記載の発明は、共同研究契約に関係しているAbbott LaboratoriesおよびEnanta Pharmaceuticals,Inc.によってまたはそれらの利益のために行われた。この共同研究契約はそのような発明が行われた日またはそれより前に有効であり、そのような発明は共同研究契約の範囲内で取り組まれた活動の結果として行われた。

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