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この項目の情報は公開日時点(2013年5月13日)のものです。
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課題・解決手段

1mg〜100mgのVB-201および薬学的に許容される担体を含み、経口投与用に製剤化された単位剤形、ならびに炎症性疾患または炎症性障害治療するための、1日1回または1日2回のVB-201経口投与を含む治療レジメンが本明細書において開示される。

概要

背景

酸化型リン脂質は、例えば、心血管疾患脳血管疾患、ならびに炎症性疾患および炎症性障害などの医学的状態治療において有用であると以前に述べられている。

本譲受人による国際特許出願番号PCT/IL2004/000453(国際公開公報第04/106486号) (特許文献1)は、内因性酸化脂質に関連した炎症を予防および治療するための酸化脂質について述べている。このような例示的な化合物は、CI-201(1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリン;当技術分野ではVB-201とも呼ばれる)として述べられ、公知である。

本譲受人による国際特許出願番号PCT/IL01/01080(国際公開公報第02/41827号) (特許文献2)は、アテローム性動脈硬化症および関連疾患を予防および治療するための酸化脂質について述べている。

さらなる背景技術には、国際特許出願番号PCT/IL05/000735(国際公開公報第06/006161号) (特許文献3)、PCT/IL02/00005(国際公開公報第02/053092号) (特許文献4)、およびPCT/IL08/000013(国際公開公報第08/084472号) (特許文献5)が含まれ、これらも全て本譲受人によるものである。

前記で引用された刊行物は全て、本明細書において完全に示されるように参照により組み入れられる。

概要

1mg〜100mgのVB-201および薬学的に許容される担体を含み、経口投与用に製剤化された単位剤形、ならびに炎症性疾患または炎症性障害を治療するための、1日1回または1日2回のVB-201経口投与を含む治療レジメンが本明細書において開示される。

目的

本発明の態様を例示的に議論することを目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

1mg〜100mgのVB-201および薬学的に許容される担体を含み、経口投与用に製剤化された、薬学的組成物単位剤形

請求項2

炎症性疾患または炎症性障害治療または予防するための医用薬剤単位剤形であって、1mg〜100mgのVB-201を含み、かつ経口投与用に製剤化された単位剤形の製造におけるVB-201の使用。

請求項3

単位剤形が10mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項4

単位剤形が20mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項5

単位剤形が30mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項6

単位剤形が40mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項7

単位剤形が50mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項8

単位剤形が60mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項9

単位剤形が70mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項10

単位剤形が80mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項11

単位剤形が90mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項12

単位剤形が100mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項13

単位剤形が10mg〜30mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項14

単位剤形が15mg〜25mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項15

単位剤形が18mg〜22mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項16

単位剤形が70mg〜90mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項17

単位剤形が75mg〜85mgのVB-201を含む、請求項1〜2のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形または使用。

請求項18

炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防における使用のために、包装材料の中に入れられ、かつ該包装材料の中に、または包装材料の上に印刷により識別された、請求項1および請求項3〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物単位剤形。

請求項19

1日1回の使用のために識別された、請求項18記載の薬学的組成物単位剤形。

請求項20

一日量が薬学的組成物単位剤形の1単位または2単位からなるような使用のために識別された、請求項18〜19のいずれか記載の薬学的組成物単位剤形。

請求項21

一日量が薬学的組成物単位剤形の1単位からなるような使用のために識別された、請求項20記載の薬学的組成物単位剤形。

請求項22

食事中または食後の使用のために識別された、請求項18〜21のいずれか一項記載の薬学的組成物単位剤形。

請求項23

炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、該治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、工程を含む、方法。

請求項24

乾癬を治療または予防する方法であって、乾癬を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、該治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、工程を含む、方法。

請求項25

慢性関節リウマチを治療または予防する方法であって、慢性関節リウマチを治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、該治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、工程を含む、方法。

請求項26

頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する方法であって、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、該治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、工程を含む、方法。

請求項27

治療的有効量のVB-201が1日1回投与される、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。

請求項28

炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、該投与する工程が1日1回または1日2回行われる、方法。

請求項29

投与する工程が1日1回行われる、請求項28記載の方法。

請求項30

治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、請求項28および29のいずれか記載の方法。

請求項31

乾癬を治療または予防する方法であって、乾癬を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、該投与する工程が1日1回または1日2回行われる、方法。

請求項32

慢性関節リウマチを治療または予防する方法であって、慢性関節リウマチを治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、該投与する工程が1日1回または1日2回行われる、方法。

請求項33

頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する方法であって、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、該投与する工程が1日1回または1日2回行われる、方法。

請求項34

投与する工程が1日1回行われる、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。

請求項35

治療的有効量が1mg/日〜100mg/日の範囲である、請求項31〜34のいずれか一項記載の方法。

請求項36

治療的有効量がVB-201 10mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項37

治療的有効量がVB-201 20mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項38

治療的有効量がVB-201 30mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項39

治療的有効量がVB-201 40mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項40

治療的有効量がVB-201 50mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項41

治療的有効量がVB-201 60mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項42

治療的有効量がVB-201 70mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項43

治療的有効量がVB-201 80mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項44

治療的有効量がVB-201 90mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項45

治療的有効量がVB-201 100mg/日である、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項46

治療的有効量がVB-201 10mg/日〜30mg/日の範囲にある、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項47

治療的有効量がVB-201 15mg/日〜25mg/日の範囲にある、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項48

治療的有効量がVB-201 18mg/日〜22mg/日の範囲にある、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項49

治療的有効量がVB-201 70mg/日〜90mg/日の範囲にある、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項50

治療的有効量がVB-201 75mg/日〜85mg/日の範囲にある、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項51

請求項1および3〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物単位剤形の1単位または2単位を投与する工程を含む、請求項23〜35のいずれか一項記載の方法。

請求項52

薬学的組成物単位剤形の1単位を投与する工程を含む、請求項51記載の方法。

請求項53

治療的有効量のVB-201が食事中または食後に投与される、請求項23〜51のいずれか一項記載の方法。

請求項54

炎症性疾患または炎症性障害が内因性酸化脂質と関連している、請求項18〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物単位剤形、請求項2〜16のいずれか一項記載の使用、または請求項23および28〜30のいずれか一項記載の方法。

請求項55

炎症性疾患または炎症性障害が、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害急性炎症性疾患または急性炎症障害自己免疫疾患または自己免疫障害感染性疾患または感染性障害炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害過敏症に関連した疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺疾患または炎症性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝臓疾患または炎症性肝臓障害、炎症性神経学的疾患または炎症性神経学的障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎臓疾患または炎症性腎臓障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身疾患または炎症性全身障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍壊死、炎症性移植片関連疾患または炎症性移植片関連障害、炎症性加齢プロセス、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、ならびに炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される、請求項18〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物単位剤形、請求項2〜16のいずれか一項記載の使用、または請求項23および28〜30のいずれか一項記載の方法。

請求項56

疾患または障害が、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症炎症性腸疾患アテローム性動脈硬化症、頚動脈炎症、および大動脈炎症からなる群より選択される、請求項55記載の薬学的組成物単位剤形、使用、または方法。

技術分野

0001

本発明は、その一部の態様において薬理学の分野に関し、具体的には、酸化型リン脂質VB-201の新規剤形および治療レジメンに関するが、これに限定されない。酸化型リン脂質VB-201の新規の剤形および治療レジメンは、炎症関連疾患および炎症関連障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および関連障害、ならびに自己免疫疾患または自己免疫障害、例えば、乾癬関節炎多発性硬化症、および炎症性腸疾患治療または予防するために効果的に使用することができる。

背景技術

0002

酸化型リン脂質は、例えば、心血管疾患脳血管疾患、ならびに炎症性疾患および炎症性障害などの医学的状態の治療において有用であると以前に述べられている。

0003

本譲受人による国際特許出願番号PCT/IL2004/000453(国際公開公報第04/106486号) (特許文献1)は、内因性酸化脂質に関連した炎症を予防および治療するための酸化脂質について述べている。このような例示的な化合物は、CI-201(1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリン;当技術分野ではVB-201とも呼ばれる)として述べられ、公知である。

0004

本譲受人による国際特許出願番号PCT/IL01/01080(国際公開公報第02/41827号) (特許文献2)は、アテローム性動脈硬化症および関連疾患を予防および治療するための酸化脂質について述べている。

0005

さらなる背景技術には、国際特許出願番号PCT/IL05/000735(国際公開公報第06/006161号) (特許文献3)、PCT/IL02/00005(国際公開公報第02/053092号) (特許文献4)、およびPCT/IL08/000013(国際公開公報第08/084472号) (特許文献5)が含まれ、これらも全て本譲受人によるものである。

0006

前記で引用された刊行物は全て、本明細書において完全に示されるように参照により組み入れられる。

先行技術

0007

国際特許出願番号PCT/IL2004/000453(国際公開公報第04/106486号)
国際特許出願番号PCT/IL01/01080(国際公開公報第02/41827号)
国際特許出願番号PCT/IL05/000735(国際公開公報第06/006161号)
国際特許出願番号PCT/IL02/00005(国際公開公報第02/053092号)
国際特許出願番号PCT/IL08/000013(国際公開公報第08/084472号)

0008

今や、本発明者らは、炎症を有益に治療するのに必要な投与量およびレジメンを決定するために、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリン(VB-201)の薬物動態学的パラメータを評価するためのアッセイ考案した。

0009

従って、本発明者らは、VB-201の排出半減期が約27〜51時間の範囲にあり(すなわち、1日より長く)、VB-201が1日1回投与された時にVB-201血漿中濃度が比較的安定していることを明らかにした。さらに、本発明者らは、一日量80mg/日以下のVB-201が安全であり、かつ耐容性が高く、VB-201のかなりの割合が血流に吸収され、対象が先に飲食をしたかどうかによって吸収が強い影響を受けないことを明らかにした。さらに、本発明者らは、一日量80mg以下のVB-201が炎症プロセス阻害において有効であることを明らかにした。

0010

本発明の一部の態様の一局面によれば、1mg〜100mgのVB-201および薬学的に許容される担体を含み、経口投与用に製剤化された薬学的組成物単位剤形が提供される。

0011

本発明の一部の態様の一局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防するための医用薬剤単位剤形であって、1mg〜100mgのVB-201を含み、経口投与用に製剤化された単位剤形の製造におけるVB-201の使用が提供される。

0012

本発明の一部の態様の一局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、治療的有効量が1mg/日〜100mg/日である工程を含む方法が提供される。

0013

本発明の一部の態様の一局面によれば、乾癬を治療または予防する方法であって、乾癬を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、治療的有効量が1mg/日〜100mg/日である工程を含む方法が提供される。

0014

本発明の一部の態様の一局面によれば、慢性関節リウマチを治療または予防する方法であって、慢性関節リウマチを治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、治療的有効量が1mg/日〜100mg/日である工程を含む方法が提供される。

0015

本発明の一部の態様の一局面によれば、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する方法であって、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、治療的有効量が1mg/日〜100mg/日である工程を含む方法が提供される。

0016

本発明の一部の態様の一局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、投与する工程が1日1回または1日2回行われる方法が提供される。

0017

本発明の一部の態様の一局面によれば、乾癬を治療または予防する方法であって、乾癬を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、投与する工程が1日1回または1日2回行われる方法が提供される。

0018

本発明の一部の態様の一局面によれば、慢性関節リウマチを治療または予防する方法であって、慢性関節リウマチを治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、投与する工程が1日1回または1日2回行われる方法が提供される。

0019

本発明の一部の態様の一局面によれば、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する方法であって、頚動脈炎症および大動脈炎症からなる群より選択される炎症を治療または予防する必要のある対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含み、投与する工程が1日1回または1日2回行われる方法が提供される。

0020

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は10mgのVB-201を含む。

0021

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は20mgのVB-201を含む。

0022

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は30mgのVB-201を含む。

0023

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は40mgのVB-201を含む。

0024

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は50mgのVB-201を含む。

0025

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は60mgのVB-201を含む。

0026

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は70mgのVB-201を含む。

0027

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は80mgのVB-201を含む。

0028

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は90mgのVB-201を含む。

0029

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は100mgのVB-201を含む。

0030

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は10mg〜30mgのVB-201を含む。

0031

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は15mg〜25mgのVB-201を含む。

0032

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は18mg〜22mgのVB-201を含む。

0033

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は70mg〜90mgのVB-201を含む。

0034

本発明の一部の態様によれば、単位剤形は75mg〜85mgのVB-201を含む。

0035

本発明の一部の態様によれば、薬学的組成物単位剤形は、炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防における使用のために、包装材料の中に入れられ、かつ包装材料の中に、または包装材料の上に印刷識別されている。

0036

本発明の一部の態様によれば、薬学的組成物単位剤形は1日1回の使用のために識別されている。

0037

本発明の一部の態様によれば、薬学的組成物単位剤形は、一日量が薬学的組成物単位剤形の1単位または2単位からなるような使用のために識別されている。

0038

本発明の一部の態様によれば、薬学的組成物単位剤形は、一日量が薬学的組成物単位剤形の1単位からなるような使用のために識別されている。

0039

本発明の一部の態様によれば、薬学的組成物単位剤形は食事中または食後の使用のために識別されている。

0040

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量のVB-201は1日1回投与される。

0041

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は1mg/日〜100mg/日である。

0042

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は10mg/日VB-201である。

0043

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は20mg/日VB-201である。

0044

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は30mg/日VB-201である。

0045

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は40mg/日VB-201である。

0046

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は50mg/日VB-201である。

0047

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は60mg/日VB-201である。

0048

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は70mg/日VB-201である。

0049

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は80mg/日VB-201である。

0050

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は90mg/日VB-201である。

0051

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は100mg/日VB-201である。

0052

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は10mg〜30mg/日VB-201の範囲にある。

0053

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は15mg〜25mg/日VB-201の範囲にある

0054

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は18mg〜22mg/日VB-201の範囲にある。

0055

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は70mg〜90mg/日VB-201の範囲にある

0056

本発明の一部の態様によれば、治療的有効量は75mg〜85mg/日VB-201の範囲にある。

0057

本発明の一部の態様によれば、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の薬学的組成物単位剤形の1単位または2単位を投与する工程を含む。

0058

一部の態様によれば、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の薬学的組成物単位剤形の1単位を投与する工程を含む。

0059

一部の態様によれば、治療的有効量のVB-201は食事中または食後に投与される。

0060

本発明の一部の態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は内因性酸化脂質と関連する。

0061

本発明の一部の態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害過敏症に関連した疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺疾患または炎症性障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝臓疾患または炎症性肝臓障害、炎症性神経学的疾患または炎症性神経学的障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎臓疾患または炎症性腎臓障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身疾患または炎症性全身障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍壊死、炎症性移植片関連疾患または炎症性移植片関連障害、炎症性加齢プロセス、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患または増殖性障害、および炎症性肺疾患または炎症性肺障害からなる群より選択される。

0062

本発明の一部の態様によれば、炎症性疾患または炎症性障害は、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、頚動脈炎症、および大動脈炎症からなる群より選択される。

0063

特に定めのない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および/または科学用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な方法および材料を本発明の態様の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および/または材料を以下で説明する。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は例示にしかすぎず、必ず限定することが意図されない。

図面の簡単な説明

0064

本発明の一部の態様は、添付の図面に関連して、本明細書において単に例として説明される。今から特に図面と細部まで関連づけて見るが、示された細かい部分は例であり、本発明の態様を例示的に議論することを目的とすることが強調される。この点に関して、図面と一緒に説明を見れば、本発明の態様がどのように実施され得るかが当業者に明らかになる。

0065

1mg(コホート1)、3mg(コホート2)、10mg(コホート3)、30mg(コホート4)、および50mg(コホート7)のVB-201カプセルを単回経口投与した後の、時間の関数としてのVB-201血漿中濃度の平均を示したグラフである。
5mg(コホート1)、10mg(コホート2)、20mg(コホート3b)、および30mg(コホート4)のVB-201を毎日経口投与した後の、1日目および14日目の時間の関数としてのVB-201血漿中濃度の平均を示したグラフである。
腸溶性カプセル(コート)および非コーティングカプセル(非コート)いずれかの10mgカプセルを1個(1x10)または2個(10+10)、絶食中の対象(絶食)または食事が与えられた対象(摂食)に単回投与した後の、時間の関数としてのVB-201血漿中濃度の平均を示したグラフである。
40mg VB-201を毎日経口投与した後、1日目および14日目(コホート1)、ならびに80mg VB-201を毎日経口投与した後、14日目(コホート2)の時間の関数としてのVB-201血漿中濃度の平均を示したグラフである。
高感度CRP(hsCRP)アッセイによって決定された、毎日経口投与する前(0日目)および40mg VB-201を14日間、毎日経口投与した後(図5A)、毎日経口投与する前(0日目)および80mg VB-201を14日間、毎日経口投与した後(図5B)、または毎日経口投与する前(0日目)および80mg VB-201を28日間、毎日経口投与した後(図5C) の(14日目または28日目)、C反応性タンパク質(CRP)血漿中濃度の平均を示したグラフである(Nは試験対象数を示し、CRP濃度の%低減を示した)。
図6A〜6Dは、投与前(0日目)に検出可能なIL-23濃度を有し、40mg/日VB-201が14日間投与された対象(図6A〜6B)および80mg/日VB-201が28日間投与された対象(図6C〜6D)におけるインターロイキン-23(IL-23)血漿中濃度(図6Aおよび6C)ならびにインターフェロン-γ(IFN-γ)濃度(図6Bおよび6D)を示したグラフである。
(8μM VB-201または対照溶媒を用いて30分間、前処理した)ヒトCD14細胞がRANTES(100ng/ml)、MIP-1α(50ng/ml)、MCP-1(50ng/ml)、またはMCP-3(50ng/ml)に向かって3.5時間、遊走する程度(遊走細胞数として表した)を示したグラフである。

0066

本発明の特定の態様の説明
本発明は、その一部の態様において、酸化型リン脂質VB-201の新規の剤形および治療レジメンに関する。酸化型リン脂質VB-201の新規の剤形および治療レジメンは、炎症関連疾患および炎症関連障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および関連障害、炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患または自己免疫障害、例えば、乾癬および関節炎を治療または予防するために効果的に使用することができる。

0067

本発明の原理および施行は、図面および添付の説明を参照してさらによく理解され得る。

0068

本発明の少なくとも1つの態様を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に示された、または実施例によって例示された細部に限定されないことが理解されるはずである。本発明は他の態様が可能である、または様々なやり方で実施もしくは実行することができる。また、本明細書において用いられる語句および用語は説明のためであり、限定するものとみなしてはならないことが理解されるはずである。

0069

VB-201(本明細書および当技術分野においてCI-201とも呼ばれる)は、炎症状態の様々なインビトロモデルおよびインビボ動物モデルにおいて治療上活性のある薬剤としてかなりの有望さを示した。

0070

炎症性疾患および炎症性障害の治療を改善する試みの中で、本発明者らは、ヒト対象においてVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態を詳細に研究した。この趣旨で、本発明者らは、ヒト対象におけるVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態を決定するための薬理学的アッセイの考案において相当の努力をした。これらのアッセイのプロトコールは下記の実施例の項において詳細に説明される。実施された臨床研究において得られたデータに基づいて、本発明者らは最適な治療レジメンおよび単位剤形を開発した。

0071

ここで図面および表を見ると、図1は、1〜50mgのVB-201を経口投与した後のVB-201血漿中濃度の時間プロファイル(本明細書において「濃度時間曲線」とも呼ばれる)を示す。実施例の項において示される表1は、濃度時間曲線から得られた様々な薬物動態学的パラメータの値を示す。表1から、例えば、VB-201のかなりの割合が血流に吸収されることが分かる。

0072

図2は、5〜30mg のVB-201を毎日経口投与したレジメンの1日目および14日目の濃度時間曲線を示す。この図から、血中にVB-201が蓄積していることがはっきりと分かる。実施例の項において示される表2は、1日目および14日目の様々な薬物動態学的パラメータの値を示す。

0073

図3から、VB-201血漿中濃度レベルは、食事が与えられた時、または絶食時に対象にVB-201が投与されたかどうかによって有意な影響を受けなかったことが分かる。さらに、図3から、VB-201カプセルに腸溶コーティングを施すと、吸収されるVB-201量が低減し、腸溶コーティングはVB-201吸収を遅延した、特に、投与前に対象に食事が与えられた時にVB-201吸収を遅延したことが分かる。実施例の項において示される表3は、食事が与えられた対象および絶食中の対象ならびにコーティングカプセルおよび非コーティングカプセルについての様々な薬物動態学的パラメータの値を示す。

0074

図4は、40mgまたは80mgのVB-201を毎日経口投与したレジメンの14日目の濃度時間曲線を示す。この図において血中にVB-201が蓄積していることがはっきりと分かるように、40mg/日VB-201の1日目の濃度時間曲線を示した。実施例の項において示される表4は、1日目および14日目のデータから得られた様々な薬物動態学的パラメータの値を示す。

0075

さらに、前記の図1〜4および表1〜4から、VB-201血漿中濃度は、投与されたVB-201用量と比較的直線的に比例することが分かる。

0076

さらに、図2および図4から、VB-201が1日1回、定期的に投与された時に、VB-201血漿中濃度は1日の間で比較的安定していることが分かる。従って、24時間の期間中の最小濃度は、同じ期間中の最大濃度の少なくとも約66.7%であった。

0077

図5A〜5Cから、40mg/日および80mg/日のVB-201を投与すると、炎症マーカーであるC反応性タンパク質濃度が大幅に低減することが分かる。図6A〜6Dから、40mg/日または80mg/日のVB-201を投与すると、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-23およびインターフェロン-γの濃度が低減することが分かる。これらの結果から、本明細書に記載の投与量は炎症プロセスの阻害において有効であることが分かる。

0078

下記の実施例の項において示される実験結果において証明されるように、一日量80mgのVB-201反復経口投与は対象において耐容性が高く、実質的な毒性は観察されなかった。

0079

従って、本発明の一部の態様の一局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防を必要とする対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程を含む方法が提供される。治療的有効量は1mg/日〜100mg/日である。任意で、治療的有効量は10mg/日〜100mg/日である。

0080

本明細書に記載の治療的有効量は、成人対象に投与するための治療的有効量を指す。任意で、小児に投与されるVB-201量は、例えば、小児の体重に応じて調節される。

0081

一部の態様によれば、本明細書に記載の治療的有効量は絶対的なものであり、任意に、体重が成人平均から離れている対象(例えば、小児)を除き、対象の体重に左右されない。

0082

別の態様によれば、本明細書に記載の治療的有効量は、平均体重(例えば、70kg)の対象に適した治療的有効量と考えられ、投与される量は、VB-201が与えられている対象の体重に応じて調節される。例えば、本明細書に記載された100mg/日の用量は、任意で、1日に70kg体重につき100mgの用量(すなわち、1.43mg/kg/日)を指すと理解される。

0083

下記の実施例の項において示される実験結果においてさらに証明されるように、VB-201の排出半減期(Τ1/2)は約27〜51時間の範囲にある(すなわち、1日より長い)。さらに、VB-201は投与後だんだんと血流に入りピーク血漿中濃度は、通常、投与して約6〜11時間後に生じる。VB-201血漿中濃度の前記のキネティクスの結果として、VB-201が1日1回投与された時には、VB-201血漿中濃度は比較的安定しており、VB-201が1日2回投与された時には、さらに安定していると予想される。

0084

従って、本発明の一部の態様の一局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防する方法であって、炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防を必要とする対象に治療的有効量のVB-201を経口投与する工程であって、VB-201の投与が1日1回または1日2回行われる工程を含む方法が提供される。

0085

例示的な態様によれば、VB-201の投与は1日1回行われる。

0086

薬剤の薬物動態が、治療上有効な薬剤を1日1回または1日2回投与する工程を含むレジメン(特に、1日1回投与するレジメン)に適している時には、投与が日課に容易に組み込まれるので、このようなレジメンは特に便利かつ有用である。結果として、薬剤の投与し忘れが起きる可能性は低い。さらに、薬剤の1日1回または1日2回の投与は、対象または薬剤を投与する他の任意の人(例えば、薬剤を投与する医療従事者)にとって特に負担にならない。結果として、投与を許容および提供することの拒否が起きる可能性は低い。前記の要因の結果として、1日1回または1日2回の投与のレジメンは、レジメンに高いコンプライアンスを引き起こす可能性が高い。1日1回の投与のレジメンは、高いコンプライアンスを引き起こす可能性が特に高い。

0087

一部の態様によれば、VB-201の治療的有効量は1mg/日〜100mg/日の範囲にあり、任意で、10mg/日〜100mg/日の範囲にある。この量の投与は、下記で詳述されるように、使用される単位剤形に応じて1日1回または1日2回行われ、任意で、1日1回行われる。

0088

一部の態様において、治療的有効量は10mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は20mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は30mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は40mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は50mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は60mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は70mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は80mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は90mg/日である。一部の態様において、治療的有効量は100mg/日である。1〜100mg/日の間の任意の整数も意図される。

0089

一部の例示的な態様によれば、治療的有効量は約20mg/日(例えば、10mg/日〜30mg/日)である。任意で、量は15mg/日〜25mg/日の範囲にあり、任意で、18mg/日〜22mg/日の範囲にある。

0090

他の例示的な態様によれば、治療的有効量は、約80mg/日(例えば、70mg/日〜90mg/日)である。任意で、量は75mg/日〜85mg/日の範囲にあり、任意で、88mg/日〜92mg/日の範囲にある。

0091

一部の態様によれば、治療的有効量のVB-201は食事中または食後に投与される。

0092

本明細書で使用する、「中」という用語は、食事を開始する60分前、任意で、食事の30分前、任意で、食事の10分前、任意で、食事の5分前から、食事が終わった後、60分まで、任意で、食後、30分まで、任意で、食後、10分まで、任意で、食後、5分までの期間を指す。

0093

一部の態様によれば、「食後」というは、食事が終わった後、6時間まで、任意で、食後、4時間まで、任意で、食後、3時間まで、任意で、食後、2時間まで続く期間を指す。

0094

または、もしくはさらに、「食後」は、対象が「空腹」感ではなく「満腹」感を感じる期間を含む。

0095

特定の理論に拘束されるものではないが、食事中または食後に投与すると、起こり得るVB-201有害作用が起こる可能性が小さくなると考えられている。

0096

下記の実施例の項において例示されるように、VB-201は、コーティング(例えば、腸溶コーティング)の中に入れて投与されてもよい。コーティングを形成するための例示的な材料には、Eudragit(登録商標)、Opadry(登録商標)(例えば、Opadry(登録商標)amb)、およびAcryl-Eze(登録商標)が含まれる。これらは腸溶コーティングを形成するために単独で使用されてもよく、組み合わせて使用されてもよい。

0097

コーティングは、例えば、消化器系の一部(例えば、)を、VB-201(例えば、有害作用を最小限にするため)もしくはVB-201と共に同時投与された任意の物質(例えば、担体)から保護するために、VB-201もしくはVB-201と共に同時投与された任意の物質(例えば、担体)の味を隠すために(例えば、嗜好性を向上するため)、ならびに/またはVB-201の放出および/もしくは取り込みを制御するために(例えば、VB-201の放出および/もしくは取り込みを遅延するため)(例えば、より安定したVB-201血漿中濃度を提供するため)用いられてもよい。

0098

実施例の項において証明されるように、食事が与えられた対象にVB-201が投与された時に、腸溶コーティングはVB-201の取り込みを最も有意に遅延する。結果として、コーティング(例えば、腸溶コーティング)が取り込みを遅延するように意図されている態様では、VB-201は、任意で、食事中または食後に投与される。

0099

腸溶コーティングなしでVB-201が投与される態様では、VB-201は、絶食中の対象に投与されてもよく、食事が与えられた対象に投与されてもよい。

0100

本発明の態様に従って適切であることが判明した比較的狭い用量範囲は、本明細書に記載の治療的有効量のVB-201を簡単かつ便利に投与するように設計された医用薬剤(例えば、薬学的組成物)の単位剤形の作製を可能にする。いかなる時点においても、2個より多い剤形の投与の方が難しい場合があるので、治療的有効量は2個以下の単位剤形からなることが有益な場合がある。例えば、一般的に、2個より多い固体単位剤形(例えば、丸剤錠剤、カプセルなど)を飲み込むことは難しい。さらに、いかなる時点においても、2個より多い単位剤形の投与は混乱および不適切な用量の投与の可能性を高める。

0101

従って、任意の態様によれば、前記方法は、投与ごとに1単位または2単位の単位剤形を投与する工程を含む。任意で、1回の投与につき1単位の単位剤形が投与される。

0102

一部の態様によれば、前記方法は、1単位または2単位(任意で、1単位)の本明細書に記載の単位剤形を投与することによって行われる。

0103

適切な単位剤形の前記の利益を考慮すると、本発明の態様の別の局面によれば、炎症性疾患または炎症性障害を治療または予防するための医用薬剤(例えば、薬学的組成物)の単位剤形であって、1mg〜100mgのVB-201を含み、経口投与用に製剤化された単位剤形の製造におけるVB-201の使用が提供される。任意で、単位剤形は10mg〜100mgのVB-201を含む。

0104

本明細書に記載の任意の方法および使用において、VB-201はそれ自体で、または薬学的組成物の一部として利用することができ、薬学的組成物は薬学的に許容される担体をさらに含む。

0105

従って、本発明の態様の別の局面によれば、1mg〜100mgのVB-201および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物単位剤形が提供される。薬学的組成物単位剤形は経口投与用に製剤化される。任意で、薬学的組成物単位剤形は10mg〜100mgのVB-201を含む。

0106

本発明の任意の態様によれば、このような薬学的組成物単位剤形は、炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防における使用のために、包装材料の中に入れられ、かつ包装材料の中に、または包装材料の上に印刷で識別される。一部の態様において、炎症性疾患または炎症性障害の治療または予防における使用のために、複数の単位剤形が包装材料の中に入れられ、かつ包装材料の中に、または包装材料の上に印刷で識別される。適切な炎症性疾患および炎症性障害は本明細書の他の場所でさらに詳細に議論される。

0107

本明細書で使用する「薬学的組成物」は、VB-201(活性成分として)またはその生理学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、生理学的に適切な担体、賦形剤潤滑剤、緩衝剤抗菌剤増量剤(例えば、マンニトール)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)などを含むが、これに限定されない他の化学成分の調製物を指す。薬学的組成物の目的は、対象へのVB-201の投与を容易にすることである。

0108

本明細書で使用する「単位剤形」という用語は、物理的に別個の単位について述べている。各単位は、望ましい治療効果を生じるように計算された予め決められた量のVB-201と、少なくとも1種類の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはその組み合わせを含有する。

0109

本明細書において「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」という句は同義に用いられ、対象に対して大きな刺激を引き起こさず、VB-201の生物学的活性および生物学的特性を阻止しない担体または希釈剤について述べている。

0110

本明細書で使用する「担体」という用語は、治療剤と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。

0111

本明細書において「賦形剤」という用語は、活性成分の投与をさらに容易にするための、薬学的組成物に添加される不活性物質を指す。

0112

薬物を製剤化および投与するための技法は、本明細書に参照により組み入れられる、「Remington's Pharmaceutical Sciences」Mack Publishing Co., Easton, PA,最新版において見つかることがある。

0113

従って、本発明に従って使用するための薬学的組成物は、賦形剤および補助剤を含む1種類または複数種の薬学的に許容される担体を用いて従来のやり方で経口投与用に製剤化することができる。薬学的に許容される担体を用いると、薬学的に使用することができる調製物に化合物を加工しやすくなる。

0114

一部の態様による薬学的組成物単位剤形は、VB-201と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体を用いて、活性成分(VB-201)は、例えば、サシェ、丸剤、カプレット、カプセル、錠剤、糖衣錠コア、あるいは散剤顆粒剤、または水もしくは非水性媒体に溶解した懸濁液もしくは溶液の別個の(例えば、別々に包装された)単位として製剤化される。増粘剤、希釈剤、着香剤分散助剤乳化剤、または結合剤が望ましい場合もある。

0115

経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を用いて、任意で、結果として生じた混合物粉砕し、所望であれば、適切な補助剤を添加した後に顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって作ることができる。適切な賦形剤は、特に、増量剤、例えば、ラクトーススクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖;セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプンコムギデンプンコメデンプンバレイショデンプンゼラチントラガカントゴムメチルセルロースヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム;および/または生理学的に許容されるポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加されてもよい。

0116

糖衣錠コアには適切なコーティングが施される。この目的のために、任意で、アラビアゴムタルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲルポリエチレングリコール二酸化チタンラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖液が用いられてもよい。活性用量の異なる組み合わせを特定するために、または活性用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤コーティングまたは糖衣錠コーティングに染料または色素が添加されてもよい。

0117

経口で使用することができる薬学的組成物には、ゼラチンから作られたプッシュフィット(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールまたはソルビトール)から作られた軟らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、潤滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、任意に、安定剤と混合した活性成分を含有してもよい。軟カプセルにおいて、活性成分は、適切な液体、例えば、脂肪油流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。好ましくは、経口投与用の製剤は、GI管内での調製物の保護またはGI管内での調製物の酵素分解の遅延を目的とした保護コーティングをさらに含む。

0118

本態様による組成物単位剤形は、所望であれば、VB-201を含有する1つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置、例えば、FDA(米食品医薬品局)によって認可されたキットに入れられてもよい。パックまたはディスペンサー装置は、例えば、ブリスター包装などがあるが、これに限定されない金属箔またはプラスチック箔を含んでもよい。パックまたはディスペンサー装置には投与説明書が添付されてもよい。パックには、薬の製造、使用、または販売規制する政府機関によって定められた形式容器付随し、ヒト投与のための組成物の剤形が機関によって許可されたことを示すお知らせが添付されてもよい。このようなお知らせは、例えば、処方薬が米食品医薬品局によって許可されたことをラベル表示したものでもよく、認可された製品の差し込み物でもよい。適合する薬学的担体の中に製剤化されたVB-201を含む組成物単位剤形はまた適切な容器の中で調製されてもよく、適切な容器に入れられてもよく、本明細書において定義されたような炎症性疾患または炎症性障害の治療についてラベル表示されてもよい。

0119

一部の態様によれば、単位剤形は、1日1回または1日2回、任意で、1日1回の使用のために(例えば、前記の投与説明書において)識別される。

0120

一部の態様によれば、単位剤形は、一日量が単位剤形の1単位または2単位からなるような、任意で、単位剤形の1単位からなるような使用のために(例えば、前記の投与説明書において)識別される。

0121

一部の態様によれば、単位剤形は、本明細書に記載のように食事中または食後に使用するために(例えば、前記の投与説明書において)識別される。

0122

一部の態様において、単位剤形は10mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、10mg/日のVB-201、または(例えば、1日2回、1つの単位剤形を投与することによって、もしくは1日1回、2つの単位剤形を投与することによって)20mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。このような単位剤形はまた、(例えば、1日に3つまたは4つの単位剤形を投与することによって、任意で、1日2回、1つまたは2つの単位剤形を投与することによって)30mg/日または40mg/日のVB-201を投与するのに比較的適している。

0123

一部の態様において、単位剤形は20mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、20mg/日のVB-201または(例えば、1日2回、1つの単位剤形を投与することによって、もしくは1日1回、2つの単位剤形を投与することによって)40mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。このような単位剤形はまた、(例えば、1日に3つまたは4つの単位剤形を投与することによって、任意で、1日2回、1つまたは2つの単位剤形を投与することによって)60mg/日または80mg/日のVB-201を投与するのに比較的適している。

0124

一部の態様において、単位剤形は30mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、30mg/日のVB-201または(例えば、1日2回、1つの単位剤形を投与することによって、もしくは1日1回、2つの単位剤形を投与することによって)60mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。このような単位剤形はまた、(例えば、1日に3つの単位剤形を投与することによって、任意で、1日2回、1つまたは2つの単位剤形を投与することによって)90mg/日のVB-201を投与するのに比較的適している。

0125

一部の態様において、単位剤形は40mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、40mg/日のVB-201または(例えば、1日2回、1つの単位剤形を投与することによって、もしくは1日1回、2つの単位剤形を投与することによって)80mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。

0126

一部の態様において、単位剤形は50mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、50mg/日のVB-201または(例えば、1日2回、1つの単位剤形を投与することによって、もしくは1日1回、2つの単位剤形を投与することによって)100mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。

0127

一部の態様において、単位剤形は60mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、60mg/日のVB-201を投与するのに特に適している。

0128

一部の態様において、単位剤形は70mgのVB-201を含む。一部の態様において、単位剤形は80mgのVB-201を含む。一部の態様において、単位剤形は90mgのVB-201を含む。一部の態様において、単位剤形は100mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、70mg/日、80mg/日、90mg/日、および100mg/日のVB-201をそれぞれ投与するのに特に適している。

0129

一部の態様において、単位剤形は80mgのVB-201を含む。このような単位剤形は、80mg/日のVB-201を1日1回、投与するのに特に適している。

0130

一部の例示的な態様によれば、単位剤形は、約20mg(例えば、10mg〜30mg)のVB-201を含む。任意で、単位剤形の中のVB-201の量は15mg〜25mgの範囲にあり、任意で、18mg〜22mgの範囲にある。

0131

他の例示的な態様によれば、治療的有効量は、約80mg(例えば、70mg〜90mg)である。任意で、単位剤形の中のVB-201の量は75mg〜85mgの範囲にあり、任意で、88mg〜92mgの範囲にある。

0132

任意で、単位剤形は、単位剤形の2つ半分の単位剤形への分割が容易なように設計される。例えば、丸剤、錠剤、またはカプレットには、容易に半分に割られるように切れ目が入れられてもよい。

0133

本発明の態様によるVB-201(1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリン)は、1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリンのキラル鏡像異性体、すなわち、(R)-鏡像異性体((R)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-sn-グリセロール-3-ホスホコリン)もしくは(S)-鏡像異性体((S)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-グリセロール-3-ホスホコリン)のいずれか、またはその混合物(例えば、ラセミ体)でもよい。例示的な態様によれば、VB-201は、(R)-1-ヘキサデシル-2-(4'-カルボキシブチル)-sn-グリセロール-3-ホスホコリンである。

0134

本明細書に記載の方法、使用、および薬学的組成物単位剤形の任意の態様によれば、本発明の態様に従って治療可能な炎症性疾患または炎症性障害は、内因性酸化脂質に関連する炎症性疾患または炎症性障害である。

0135

本明細書で使用する「内因性酸化脂質」という句は、炎症細胞および他の細胞を介したプロセスまたは体液を介したプロセスの結果としてインビボに存在する、またはインビボで形成された1つまたは複数の酸化脂質を指す。酸化型低密度リポタンパク質(酸化型LDL)は、炎症性疾患または炎症性障害と関連する内因性酸化脂質の一例である。

0136

本発明の例示的な態様に従って治療可能な炎症性疾患または炎症性障害には、乾癬(例えば、性乾癬)、慢性関節リウマチ、ならびにアテローム性動脈硬化症および関連状態、例えば、動脈炎症(例えば、頚動脈炎症および/または大動脈炎症)が含まれる。

0137

本発明の例示的な態様に従って治療可能な炎症性疾患または炎症性障害のさらなる例には、多発性硬化症および炎症性腸疾患(例えば、慢性炎症性腸疾患)が含まれる。

0138

本発明の態様に従って治療可能な代表的な炎症性疾患および炎症性障害には、例えば、下記で詳述されるような、特発性炎症性疾患または特発性炎症性障害、慢性炎症性疾患または慢性炎症性障害、急性炎症性疾患または急性炎症性障害、自己免疫疾患または自己免疫障害、感染性疾患または感染性障害、炎症性悪性疾患または炎症性悪性障害、炎症性移植片関連疾患または炎症性移植片関連障害、炎症性変性疾患または炎症性変性障害、過敏症に関連した疾患または障害、炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害、炎症性脳血管疾患または炎症性脳血管障害、末梢血管疾患または末梢血管障害、炎症性腺疾患または炎症性腺障害、炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、炎症性肝臓疾患または炎症性肝臓障害、炎症性神経学的疾患または炎症性神経学的障害、炎症性筋骨格疾患または炎症性筋骨格障害、炎症性腎臓疾患または炎症性腎臓障害、炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害、炎症性全身疾患または炎症性全身障害、炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害、炎症性腫瘍、壊死、炎症性移植片関連疾患または炎症性移植片関連障害、炎症性加齢プロセス、免疫不全疾患または免疫不全障害、増殖性疾患および増殖性障害、ならびに炎症性肺疾患または炎症性肺障害が含まれる。

0139

過敏症の非限定的な例には、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介過敏症、免疫複合体媒介過敏症、Tリンパ球媒介過敏症、遅延型過敏症ヘルパーTリンパ球媒介過敏症、細胞傷害性Tリンパ球媒介過敏症、TH1リンパ球媒介過敏症、およびTH2リンパ球媒介過敏症が含まれる。

0140

炎症性心血管疾患または炎症性心血管障害の非限定的な例には、閉塞性疾患または閉塞性障害、アテローム性動脈硬化症、心弁膜症狭窄再狭窄ステント内再狭窄、心筋梗塞冠動脈疾患急性冠状動脈症候群うっ血性心不全狭心症心筋虚血血栓症ウェゲナー肉芽腫症高安動脈炎、川崎症候群、抗第VIII因子自己免疫疾患または抗第VIII因子自己免疫障害、壊死性細小血管炎(necrotizing small vessel vasculitis)、顕微鏡多発血管炎チャーグ・ストラウス症候群、ポウチミューン(pauci-immune)型巣状壊死性糸球体腎炎(pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis)、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質症候群、抗体誘導性心不全血小板減少性紫斑病自己免疫性溶血性貧血心臓自己免疫シャーガス病またはシャーガス障害、および抗ヘルパーTリンパ球自己免疫が含まれる。

0141

狭窄は、一般的にアテローム斑および高い血小板活性によって引き起こされる脈管構造の閉塞性疾患であり、状脈管構造にもっとも大きな影響を及ぼす。

0142

再狭窄は、狭窄脈管構造の中にある閉塞が小さくなった後によく起こる進行性再閉塞である。脈管構造の開通にステントの機械的支持体が必要とされる場合、ステント内狭窄が起こり、治療された血管を再閉塞することがある。

0143

脳血管疾患または脳血管障害の非限定的な例には、脳卒中、脳血管炎症、脳出血、および椎骨動脈不全が含まれる。

0144

末梢血管疾患または末梢血管障害の非限定的な例には、壊疽糖尿病血管障害虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症が含まれる。

0145

自己免疫疾患または自己免疫障害の非限定的な例には、免疫応答、例えば、自己抗原などに対する自己抗体または細胞性免疫によって引き起こされる疾患の全てが含まれる。代表例は、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス硬皮症混合性結合組織病結節性多発動脈炎多発性筋炎/皮膚筋炎シェーグレン症候群ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫悪性貧血重症筋無力症慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病ブドウ膜炎脈管炎、およびヘパリン起因性血小板減少症である。

0146

炎症性腺疾患または炎症性腺障害の非限定的な例には、膵臓疾患または膵臓障害、I型糖尿病、甲状腺疾患または甲状腺障害グレーブス病甲状腺炎自発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫、自己免疫性抗精子不妊、自己免疫性前立腺炎、およびI型多腺性自己免疫症候群が含まれる。

0147

炎症性胃腸疾患または炎症性胃腸障害の非限定的な例には、大腸炎回腸炎クローン病、慢性炎症性腸疾患、炎症性腸候群、炎症性腸疾患、セリアック病潰瘍性大腸炎潰瘍皮膚潰瘍褥瘡胃潰瘍消化管潰瘍潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、および胃腸潰瘍が含まれる。

0148

炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害の非限定的な例には、ざ瘡、自己免疫水疱性皮膚病、尋常性天疱瘡水疱性類天疱瘡落葉状天疱瘡接触性皮膚炎、および薬物発疹が含まれる。

0149

炎症性肝臓疾患または炎症性肝臓障害の非限定的な例には、自己免疫性肝炎肝硬変、および胆汁性肝硬変が含まれる。

0150

炎症性神経学的疾患または炎症性神経学的障害の非限定的な例には、多発性硬化症、アルツハイマー病パーキンソン病、重症筋無力症、運動性ニューロパチーギランバレー症候群、自己免疫性ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症症候群、腫瘍随伴性神経学的疾患または腫瘍随伴性神経学的障害、腫瘍随伴性小脳萎縮、非腫瘍随伴性の全身硬直症候群、進行性小脳萎縮、ラスムッセン脳炎筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病(Sydeham chorea)、ジルドラトゥーレット症候群、自己免疫性多腺性内分泌障害ディスイミューンニューロパシー(dysimmune neuropathy)、後天性神経性筋強直症多発性関節拘縮症ハンチントン病AIDS関連認知症、筋萎縮性側索硬化症(AML)、多発性硬化症、脳卒中、炎症性網膜疾患または炎症性網膜障害炎症性眼疾患または炎症性眼障害視神経炎海綿状脳症片頭痛頭痛群発性頭痛、および全身硬直症候群が含まれる。

0151

炎症性結合組織疾患または炎症性結合組織障害の非限定的な例には、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋自己免疫疾患または平滑筋自己免疫障害、筋炎、腱炎靱帯炎症、軟骨炎、関節炎症、滑膜炎症、手根管症候群、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症強直性脊椎炎骨格炎症、自己免疫耳疾患または自己免疫性耳障害、および内耳の自己免疫疾患または自己免疫障害が含まれる。

0152

炎症性腎臓疾患または炎症性腎臓障害の非限定的な例には、自己免疫性間質性腎炎および/または腎臓癌が含まれる。

0153

炎症性生殖疾患または炎症性生殖障害の非限定的な例には、反復性胎児消失卵巣嚢胞、または月経関連疾患もしくは月経関連障害が含まれる。

0154

炎症性全身疾患または炎症性全身障害の非限定的な例には、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症敗血症ショック毒素性ショック症候群、および悪液質が含まれる。

0155

感染性疾患または感染性障害の非限定的な例には、慢性感染性疾患または慢性感染性障害、亜急性感染性疾患または亜急性感染性障害、急性感染性疾患または急性感染性障害、ウイルス疾患またはウイルス障害、細菌疾患または細菌障害、原生動物疾患または原生動物障害、寄生生物疾患または寄生生物障害、真菌疾患または真菌障害、マイコプラズマ疾患またはマイコプラズマ障害、壊疽、敗血症プリオン疾患またはプリオン障害、インフルエンザ結核マラリア後天性免疫不全症候群、および重症急性呼吸器症候群が含まれる。

0156

炎症性移植関連疾患または炎症性移植関連障害の非限定的な例には、移植片拒絶反応慢性移植片拒絶反応、亜急性移植片拒絶反応、急性移植片拒絶反応、超急性移植片拒絶反応、および移植片対宿主病または移植片対宿主障害が含まれる。例示的な移植片には、プロテーゼ移植片、乳房移植片、シリコーン移植片、歯科インプラント陰茎移植片、心臓移植片、人工関節骨折修復装置、骨交換移植片、薬物送達移植片、カテーテルペースメーカー人工心臓人工心臓弁薬物放出移植片、電極、および人工呼吸器チューブが含まれる。

0157

炎症性腫瘍の非限定的な例には、悪性腫瘍良性腫瘍固形腫瘍転移性腫瘍、および非固形腫瘍が含まれる。

0158

炎症性肺疾患または炎症性肺障害の非限定的な例には、喘息アレルギー喘息気腫慢性閉塞性肺疾患または慢性閉塞性肺障害類肉腫症、および気管支炎が含まれる。

0159

増殖性疾患または増殖性障害の一例は癌である。

0160

本明細書で使用する「約」という用語は±10%を指す。

0161

「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(includes)」、「含む(including)」、「有する(having)」という用語、およびこれらの活用形は、「を含むが、これに限定されない(including but not limited to)」を意味する。

0162

「からなる(consisting of)」という用語は、「を含み、かつこれに限定される(including and limited to)」を意味する。

0163

「例示的な」という単語は、「一例として、実例として、または例示として役立つ」ことを意味するために本明細書において用いられる。「例示」として述べられた任意の態様は、必ずしも、他の態様より好ましい、もしくは有利であると解釈されるとは限らない、および/または他の態様からの特徴の組み込みを排除するとは限らない。

0164

「任意で」という単語は、「一部の態様において提供され、かつ他の態様において提供されない」ことを意味するために本明細書において用いられる。本発明の任意の特定の態様は、このような特徴が矛盾しない限り複数の「任意の」特徴を含んでもよい。

0165

本明細書で使用する単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、特に文脈によってはっきりと規定されていない限り複数の指示物を含む。例えば、「1つの化合物」または「少なくとも1つの化合物」という用語は、その混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。

0166

本願全体を通じて、本発明の様々な態様は範囲の形で提示することができる。範囲の形での説明は単なる便宜および簡略のためのものであり、本発明の範囲に対する融通の利かない限定として解釈してはならないと理解されるはずである。従って、範囲の説明は、可能性のある全ての部分範囲(subrange)ならびにその範囲内にある個々の数値を具体的に開示したとみなされるはずである。例えば、1〜6などの範囲の説明は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内にある個々の数値、例えば、1、2、3、4、5、および6を具体的に開示したとみなされるはずである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

0167

数値範囲が本明細書において示される時はいつでも、示された範囲の中にある引用された任意の数字(分数または整数)を含むことが意図される。1番目に示された数と2番目に示された数「との間に及んでいる/に及ぶ」、および1番目に示された数「から」2番目に示された数「に及んでいる/に及ぶ」という句は本明細書において同義に用いられ、1番目に示された数および2番目に示された数ならびにこの間にある全ての分数および整数を含むことが意図される。

0168

本明細書で使用する「方法」という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学、なおよび医学の当業者に公知の手法、手段、技法、および手順、または化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の当業者によって、公知の手法、手段、技法、および手順から容易に開発される手法、手段、技法、および手順を含むが、これに限定されない、所定のタスクを達成するための手法、手段、技法、および手順を指す。

0169

本明細書で使用する「治療する」という用語は、状態の進行を妨げる、実質的に阻害する、遅延する、もしくは逆転させる、状態の臨床症状もしくは審美的症状を実質的に寛解させる、または状態の臨床症状もしくは審美的症状の出現を実質的に阻止することを含む。

0170

理解しやすくするために別々の態様の文脈において説明された本発明のある特定の特徴は、1つの態様において組み合わされて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために1つの態様の文脈において説明された本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで、または本発明の他の任意の説明された態様において適切なように提供されてもよい。様々な態様の状況において説明された、ある特定の特徴は、これらの要素がなければ態様が機能しない限り、これらの態様の必須の特徴とみなしてはならない。

0171

前記で説明され、下記のクレームの項において請求される本発明の様々な態様および局面は、以下の実施例において実験上の裏付け見出す

0172

今から、以下の実施例について言及する。以下の実施例は、前記の説明と共に本発明の一部の態様を非限定的に例示する。

0173

実験方法
血漿中濃度の測定:
血漿中VB-201濃度は、HPLC-MS/MS(高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析検出)アッセイを用いて求めた。較正は、低用量では5〜500ng/ml、高用量では50〜5000ng/mlに対して行った。

0174

薬物動態分析:
薬物動態学的パラメータは、AUC(曲線下面積)以外はノンコンパートメント法を用いることによって見積もった。AUC(曲線下面積)は、(log-)台形公式を用いて、以前のトラフレベルを上回る面積として求めた。

0175

全ての計算は、(Russell BarbareおよびDr. Shayne Gadにより開発された)PKWizardを用いて行い、FDAにより認められた検証プログラムであるWinNonlin(Pharsight Corp.)と突き合わせて検証した。薬物動態学的パラメータは、当技術分野において用いられる標準法に従って前記のプログラムによって計算した。

0176

薬物動態学的特徴の計算は実際の血液サンプリング時間(時間単位)に基づいた。投与前時間を0に設定した。LLOQ(定量下限;4.974ng/ml)より低い濃度は0とみなした。

0177

高感度C反応性タンパク質(hsCRP)アッセイ:
血漿試料中のC反応性タンパク質(CRP)濃度は、CRP Latexアッセイキット(Olympus)およびAU400(登録商標)immuno-analyzer(Olympus)を用いて測定した。

0178

サイトカインアッセイ:
インターロイキン-23(IL-23)およびインターフェロン-γ(IFN-γ)の血漿中濃度は、前記サイトカインに対するFlowCytomix human simplex kit(Bender Medsystems)を用いて製造業者の説明書に従って求めた。試料の取得は、FacsCalibur(Becton Dickinson)を用いて行った。結果は、FlowCytomix Pro 2.2ソフトウェアを用いて解析した。

0179

遊走アッセイ:
ヒト単球(CD14+細胞)を健康ドナー全血から単離した。Ficoll-Paqueおよびleucosepチューブを用いて全血からPBMC(末梢血単核球)を分離した後に、特異的CD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotech)を用いて、CD14+細胞を分離した。特異的モノクローナルCD14抗体を用いたFACS分析によって、CD14+集団純度を検証した。化学誘引物質については、RANTES(100ng/ml)、MIP-1α(マクロファージ炎症性タンパク質-1α;50ng/ml)、MCP-1(単球走化性タンパク質-1;50ng/ml)、またはMCP-3(50ng/ml)を2%胎仔ウシ血清/RPMI-1640に溶解し、QCM(商標)24ウェル遊走アッセイプレート(Corning-Costar)の下部チャンバーに入れた。CD14+細胞を、溶媒(1%エタノール/PBS)または8μMのVB-201(もしくは1.7〜17μMの様々な濃度のVB-201、示さず)と30分間プレインキュベートした。300,000個の処理細胞を上部チャンバーに播種し、その後に、3〜4時間インキュベートすることによって、遊走アッセイを行った。この後に、FACS(蛍光標識細胞分取)によって遊走細胞数を求めた。

0180

安全性および耐容性の評価:
VB-201の安全性および耐容性は、以下の測定値における異常知見の発生率を評価することによって判断した:
生命徴候:収縮期血圧および拡張期血圧脈拍数呼吸数体温;
理学的検査;
12誘導心電図;
以下についての血液試料臨床検査:全血球数プロトロンビン時間/部分トロンボプラスチン時間、LDL-コレステロールおよびHDL-コレステロール、総コレステロールトリグリセリドグルコース血中尿素窒素ナトリウムカリウムクレアチニンカルシウムリンクレアチニンホスホキナーゼ乳酸デヒドロゲナーゼアスパラギン酸トランスアミナーゼアラニントランスアミナーゼγ-グルタミルトランスフェラーゼアルカリホスファターゼ、タンパク質、アルブミン総ビリルビン、総IgM抗体および総IgG抗体、インターロイキン-12/23 p40、腫瘍壊死因子-α、およびインターロイキン-6、ならびに日常的な尿検査;ならびに
全ての有害事象が、Good Clinical Practiceの基準に従って、重篤とみなされるかどうか、治験薬との関連性があるかどうか。

0181

治療下で発現した有害事象は、最初の用量のVB-201を投与した時または投与した後に始まり、かつ最後の用量を投与した後、30日以内の任意の有害事象、または最初の投与時に継続しており、治療中に重篤度もしくは頻度が悪化した任意の有害事象と定義された。

0182

実施例1
単回投与のVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態
試験デザイン:
経口摂取された単回投与のVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態を調べるために、無作為化二重プラセボ対照試験を行った。

0183

対象は全員、健康な男性ボランティアであった。6人の対象からなる5つのコホートにそれぞれ、1mg、3mg、10mg、30mg、または50mg VB-201の単回投与を与えた。10人の対象にプラセボを与えた。VB-201を、Eudragit(登録商標)によって腸溶コーティングされたゼラチンカプセルに入れて製剤化した。

0184

投与前、ならびに投与して0.25時間後、0.5時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、2.5時間後、3時間後、3.5時間後、4時間後、4.5時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、16時間後、48時間後、72時間後、および168時間後に血液試料を採取した。

0185

臨床薬物動態:
VB-101血漿中濃度の平均を図1に経時的に示した。

0186

データから様々な薬物動態学的パラメータを計算し、以下の表1に示した。相対的バイオアベイラビリティの評価は、一次標的パラメータであるAUC(濃度時間曲線下面積)およびCmax-(最大血漿中濃度)について行った。

0187

一次標的パラメータの対数変換値を、以下の効果:順序順序内の対象、期間、および治療と共に分散分析(ANOVA)モデルに供した。ANOVAに基づいて、治療の90%信頼区間を計算した。

0188

(表1)1mg、3mg、10mg、30mg、および50mg VB-201の単回投与後の血漿中VB-201の薬物動態学的パラメータ(結果を平均±標準偏差として示し、範囲を括弧内に示した)


AUC(0-168)=0時間から168時間までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-最後 非BLQ)=0時間から定量限界以上であった最後の測定値までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-無限大)=0時間から無限大までの濃度時間曲線下面積
Cmax=最大血漿中濃度
Cavg(0-168)=0時間から168時間までの平均濃度
T1/2=排出半減期
Tmax=最大血漿中濃度に到達するまでの時間
AUMC=濃度時間曲線のモーメント曲線下面積
MTT=平均通過時間
Ke=排出速度定数
Cl/F=クリアランス
Vz/F=経口投与後終末相のみかけの分布容積

0189

図1および表1に示したように、VB-201の薬物動態は、AUC(濃度時間曲線下面積)およびCmax(最大血漿中濃度)に関して用量に対して直線的であり、用量に対してほぼ比例した。

0190

さらに図1および表1から分かるように、Tmax値は、比較的、用量レベルに依存しなかった(6〜8時間)。VB-201血漿中濃度は、一般的に、Tmaxに到達するまで直線的に上昇した。平均半減期(T1/2)は37〜51時間であった。

0191

さらに表1に示したように、クリアランスパラメータである平均通過時間(MTT)、みかけのクリアランス(Cl/F)、およびみかけの分布容積(Vz/F)は、比較的、用量レベルに依存しなかった。

0192

これらの結果は、ほぼ直線的な取り込みおよび排出相の単一のコンパートメントキネティクス(compartment kinetics)と一致する。このことから、単一のコンパートメントキネティクスは、本研究において用いられた用量範囲にわたるVB-201薬物動態の良好な近似値であることが分かる。

0193

個体において観察された最低および最高のバイオアベイラビリティ推定値は、それぞれ、18%および75%であった。バイオアベイラビリティ値は、試験された用量範囲にわたって類似していたが、最高値(平均49%)は50mg用量において観察された。50mg用量が与えられた2人の対象が特に高いバイオアベイラビリティ推定値(同じコホートにおける他の4人の対象の平均38%と比較して75%および71%)を有した。これらの2人の対象がいなければ、50mgコホートの平均は他のコホートの平均と似ていただろう。

0194

これらのバイオアベイラビリティ計算には、体重の約30%と見積もられる細胞外液区画における量しか含まれないことを考えると、比較的大きな数字は、高吸収、細胞外液区画にある区画に向かう強い傾向、またはこれらの2つの組み合わせを示している可能性がある。

0195

安全性および耐容性:
安全性および耐容性を前記のように決定した。

0196

どの治療群にも重度の有害事象は起こらなかった。

0197

40人の対象のうち27人において、治療下で発現した83の有害事象が報告された。12人の対象における治療下で発現した32の有害事象が薬物と関連性があるとみなされた。治療下で発現した全ての有害事象は軽度または中程度の強度の有害事象であり、重度の強度の事象はなかった。有害事象の発生率は用量と関連性があるようには見えなかった。

0198

検査値異常をリストにするカットオフは、任意に、「バックグラウンドノイズ」を排除するために、およびある特定の大きさの検査値パラメータ変化にのみ集中するために、>1.5x正常値の上限(ULN)および<0.8x正常値の下限(LLN)の異常のみを報告するように設定されている。ほとんどの異常は一過的であり、臨床的に無関係であり、薬物によって誘発される検査値パラメータ変化を示さなかった。検査値異常は臨床的な関連性を示さなかった。

0199

有害事象および検査値異常は、他の対象と比較して非常に大きなVB-201曝露のあった2人の対象においても少なかった。

0200

免疫細胞応答血清抗体、およびサイトカイン濃度の実質的な変化は検出されなかった。

0201

生命徴候(心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧、体温、ならびに呼吸数)の変化には臨床的に有意ではなかった。

0202

VB-201を与えた対象にはいずれも、臨床的に有意な心電図知見が無かった。発熱の発生と関連する洞性頻拍の一症例がプラセボ群からの1人の対象において見出された。

0203

これらの結果から、VB-201の安全性プロファイルがプラセボと同等であることが分かった。

0204

実施例2
反復投与のVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態
試験デザイン:
経口摂取された毎日反復投与のVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態を調べるために、無作為化二重盲式プラセボ対照試験を行った。対象は全員、健康なボランティアであった。6人の対象からなるコホートにそれぞれ、14日間にわたって、少なくとも10時間絶食させ後に、午前中に、一日量5mg、10mg、20mg、および30mgのVB-201を与えた。10人の対象にはプラセボを与えた。VB-201を、Opadry AMBおよびAcryleze Whiteによって腸溶コーティングされたゼラチンカプセルに入れて製剤化した。

0205

20mg用量は、最初、20mgカプセルの形をしていた。20mgカプセルを使用した時に、吸収が大幅に低減し、取り込みが遅延したために、データを無効にし、新たな対象への5mgカプセル4個の投与を用いて、20mgコホートを繰り返した。

0206

0日目および14日目に、投与前、ならびに投与して2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、16時間後、および24時間後に、VB-201測定のための薬物動態学的血液試料を収集した。14日目にVB-201を投与して48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、144時間後、168時間後、および192時間後(すなわち、16〜22日目)にも血液試料を採取した。12日目および13日目にも投与前に薬物動態学的試料を収集した。

0207

全体のコンプライアンスは非常に良好であり、試験薬物推定摂取量は99.4%〜100%であった。

0208

臨床薬物動態:
1日目および14日目のそれぞれについて24時間にわたる濃度時間曲線を作成した。1日目および14日目の間のVB-101血漿中濃度の平均を図2に示した。

0209

データから様々な薬物動態学的パラメータを計算し、以下の表2に示した。

0210

(表2)5mg、10mg、20mg、および30mg VB-201を毎日投与した後、1日目および14日目の血漿中VB-201の薬物動態学的パラメータ(結果を平均±標準偏差として示した)

AUC(0-24)=0時間から投与後24時間までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-無限大)=0時間から無限大までの濃度時間曲線下面積
Cmax=最大血漿中濃度
Tmax=最大血漿中濃度に到達するまでの時間
T1/2=排出半減期
T1/2(回復相)=回復相の排出半減期
AUMC(0-24)=0時間から投与後24時間までの濃度時間曲線のモーメント曲線下面積
AUMC(0-無限大)=0時間から無限大までの濃度時間曲線のモーメント曲線下面積
MTT=平均通過時間
Ke=排出速度定数
Cl/F(0-24)=0時間から投与後24時間までのクリアランス
Vd/F=分布容積
Accum.=蓄積
NA=該当なし

0211

図2および表2に示したように、AUC(濃度時間曲線下面積)およびCmax(最大血漿中濃度)の値は、一般的に、5〜10mgの用量範囲にわたる投与量と直線的な相関関係があったが、20mgおよび30mgの投与量については、純粋に直線的な相関から予想されるものよりわずかに小さかった。

0212

このばらつきは、おそらく、4個の5mgカプセル(20mg投与量の場合)および6個の5mgカプセル(30mg投与量の場合)をそれぞれ摂取した後の胃内容排出の結果である。

0213

さらに表2に示したように、平均蓄積率は約5であったが、30mg投与量の場合、わずかに大きかった。

0214

終末排出半減期は、この化合物のT1/2が長いために0〜24時間の範囲にわたって信頼性をもって計算することができなかった。信頼性がさらに高い測定値を回復相(14〜22日目)から計算した。

0215

表2に示したように、投与量が増加すると共に、T1/2には、わずかな減少傾向があった。これらの排出データに基づく推定値から、1日1回のスケジュール連続投与すると、単回投与の約4倍の複数日蓄積が起きることが分かる。これは、観察された蓄積範囲と一致する。

0216

さらに表2に示したように、クリアランスパラメータであるCl/F(クリアランス)およびMTT(平均通過時間)は、比較的、用量に依存しなかった。MTT値は、試験した全ての投与量レベルについて似ていた。5mgおよび10mgの投与量でのクリアランス値は似ていた(特に、2つのアウトライアーを無視した場合)。クリアランス値は、20mgおよび30mgの投与量では若干高かった。1日目の値と14日目の値との差は、両計算値に影響を及ぼす長い半減期のアーチファクトであるかもしれない。

0217

クリアランスおよびMTTに対する用量効果が無いことから、VB-201は、試験された用量範囲にわたって有意な代謝誘導または代謝阻害を示さず、試験された用量は代謝飽和に近くなかったことが分かる。

0218

さらに、30mg VB-201が与えられた対象からの尿試料のVB-201を高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析によってアッセイした。いかなる尿試料にもVB-201の形跡は検出することができなかった。検出限界は1ng/mlであった。

0219

安全性および耐容性:
安全性および耐容性を前記のように決定した。

0220

重大な、または重度の有害事象は起こらなかった。

0221

プラセボ群、10mg群、および20mg群のそれぞれにおいて、1人の対象に有害事象が起こった。全ての有害事象がVB-201と関連性がないとみなされた。

0222

検査値評価(血液学血液化学、絶食時脂質パラメータ、および尿検査)、生命徴候(BP、HR、温度、およびRR)、心電図、ならびに理学的検査は有害作用の報告の原因とならず、安全上の懸念を示さなかった。

0223

これらの結果から、一日量5mg〜30mgで14日間経口投与されたVB-201はプラセボと同等の安全性および耐容性があることが分かる。

0224

実施例3
単回投与のVB-201の安全性、耐容性、および薬物動態に対する食事およびカプセルコーティングの効果
試験デザイン:
健康対象における二重盲式プラセボ対照試験において、腸溶性VB-201カプセルおよび非コーティングVB-201カプセルの薬物動態に対する食事の効果を調べた。6人の対象からなるコホートにそれぞれ、午前中に、単回投与の10mg、2x10mg、または20mgのVB-201を与えた。それぞれの投与量レベルについて、1つのコホートに腸溶性カプセルを与え、1つのコホートに非コーティングカプセルを与えた。12人の対象にプラセボを与えた。

0225

摂食時(すなわち、標準化された高脂肪食を食べ終わった後)または絶食時(すなわち、少なくとも10時間の絶食)に薬物を与えるために、対象を無作為割り当てた。投与して2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後、24時間後、28時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、および144時間後に血液試料を採取した。次いで、対象に、さらに8日間のウォッシュアウト期間を設けた。この後に、対象に第2の投与を与えた。絶食時に第1の投与が与えられた対象に、摂食時に第2の投与を与えた。摂食時に第1の投与が与えられた対象に、絶食時に第2の投与を与えた。第2の投与後、前記のように、投与して同じ時間の後に血液試料を採取した。

0226

プラセボ群の1人を除いて、対象全員が試験を終えた。

0227

臨床薬物動態:
144時間までの期間について濃度時間曲線を作成した。薬物動態学的パラメータを、最初の24時間および全144時間のデータに基づいて計算した。144時間をカバーするデータから計算したパラメータを用いると、さらに正確な代謝パラメータ推定値が得られる。それでもなお、パラメータと以前の研究を比較するために、最初の24時間をカバーするデータからもパラメータを計算した。

0228

SAS8.02ソフトウェアパッケージ(SAS Institute, Cary,NC)のPROCMIXEDを用いて、混合モデルANOVAを用いて、用量、コーティングカプセル対非コーティングカプセル、摂食対絶食、およびコーティング-摂食相互作用の統計比較を行った。

0229

最初の24時間の間のVB-101血漿中濃度の平均を図3に示した。

0230

データから計算した様々な薬物動態学的パラメータを以下の表3に示した。

0231

(表3)10mg、2x10mg、および20mgのVB-201を単回投与した後の、血漿中VB-201の薬物動態学的パラメータの平均に対する絶食および腸溶コーティングの効果


AUC(0-24)=0時間から投与後24時間までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-144)=0時間から投与後144時間までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-無限大,24から)=0時間から無限大までの濃度時間曲線下面積、0時間から24時間までのデータに基づいて計算した
AUC(0-無限大,144から)=0時間から無限大までの濃度時間曲線下面積、0時間から144時間までのデータに基づいて計算した
Cmax=最大血漿中濃度
Tmax=最大血漿中濃度に到達するまでの時間
T1/2(24から)=0時間から24時間時間までのデータに基づいて計算した排出半減期
T1/2(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算した排出半減期
AUMC(0-24)=0時間から投与後24時間までの濃度時間曲線のモーメント曲線下面積
AUMC(0-無限大)=0時間から無限大までの濃度時間曲線のモーメント曲線下面積(0時間から144時間までのデータに基づいて計算した)
MTT(0-24)=0時間から24時間にわたって計算した平均通過時間
MTT(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算した平均通過時間
Ke(24から)=0時間から24時間のデータに基づいて計算した排出速度定数
Ke(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算した排出速度定数
Cl/F(0-24)=0時間から投与後24時間にわたって計算したクリアランス
Cl/F(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算したクリアランス
Vd/F(0-24)=0時間から投与後24時間にわたる分布容積
Vd/F(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算した分布容積
Vd/F(144から)=0時間から144時間までのデータに基づいて計算した分布容積

0232

図3および表3に示したように、AUCおよびCmax値は用量と比例し、直線的な用量反応を示した。

0233

さらに図3および表3から分かるように、コーティングカプセルはAUCおよびCmax値を有意に下げた。

0234

AUCおよびCmax値に関して、食事が与えられた対象と絶食中の対象との間に統計的に有意な差は観察されなかった。さらに、統計的に有意なコーティング-摂食相互作用は無かった。

0235

さらに表3に示したように、腸溶コーティングはTmaxを増加させた。しかしながら、絶食中の対象におけるコーティングによるTmax増加は、食事が与えられた対象におけるコーティングによるTmax増加よりかなり小さかった。

0236

さらに表3から分かるように、終末排出半減期(T1/2)および平均通過時間(MTT)は、用量レベル、コーティング、または摂食による影響を受けなかった。

0237

しかしながら、0時間から144時間の期間にわたって計算された時のT1/2およびMTT値は両方とも、0時間から24時間の期間にわたって計算された時のT1/2およびMTT値より大きかった。これらの結果から、VB-201代謝は一次速度式と一致しないことが分かる。

0238

対象に20mgカプセルが1つ与えられても、10mgカプセルが2つ与えられても、試験された薬物動態学的パラメータはいずれも有意な影響を受けなかった。

0239

安全性および耐容性:
安全性および耐容性を前記のように決定した。

0240

重大な有害事象も、治療下で発現した有害事象も起こらなかった。有害作用の全発生率は低く(4人の対象において5つの有害作用)、全ての有害作用は軽度であり、試験投薬と関連性がないとみなされた。

0241

検査値、生命徴候、心電図、または理学的検査に関して有害作用は報告されなかった。

0242

これらの結果から、10〜20mgのVB-201を含む腸溶性カプセルおよび非腸溶性カプセルは絶食時に摂取されても食後に摂取されても、プラセボと同程度の安全性および耐容性があることが分かる。

0243

実施例4
反復高用量投与VB-201の安全性、耐容性、薬物動態、およびC反応性タンパク質濃度に対する効果
試験デザイン:
経口摂取された反復一日量VB-201の安全性、耐容性、および薬物動態を調べるために、無作為化二重盲式プラセボ対照試験を行った。対象は全員、健康なボランティアであった。6人の対象からなるコホートにそれぞれ、14日間にわたって、少なくとも10時間の絶食後、午前中に、一日量40mgまたは80mgのVB-201を与えた。6人の対象にプラセボを与えた。VB-201を非腸溶性カプセルに入れて製剤化した。

0244

さらなるコホートに対して、さらなる研究を行った。さらなるコホートは、28日間にわたって、前記のように一日量80mgのVB-201が与えられた6人の対象を含んだ。さらに2人の対象にプラセボを与えた。

0245

1日目(40mgコホート)ならびに14日目(40mgコホートおよび80mgコホート)に、薬物動態学的評価のために血液を収集した。

0246

各コホート(40mg14日間、80mg14日間、および80mg28日間)の対象から0日目(投与前)および14日目に得られた血漿試料、ならびに28日間にわたって80mg VB-201が与えられたコホートの対象から28日目に得られた血漿試料のC反応性タンパク質(CRP)を、前記の高感度CRPアッセによってアッセイした。

0247

臨床薬物動態:
40mgコホートの1日目および14日目ならびに80mgコホートの14日目について、投与後24時間の間のVB-201血漿中濃度の平均を求めた。これらの期間のそれぞれに相当するデータについて薬物動態学的パラメータを求めた。血漿中濃度の平均を図4に示した。

0248

データから計算した様々な薬物動態学的パラメータを、以下の表4に示した。

0249

(表4)40mgおよび80mgのVB-201を毎日投与した後、1日目および14日目の血漿中VB-201の薬物動態学的パラメータ(結果を平均±標準偏差として示した)

AUC(0-24)=0時間から投与後24時間までの濃度時間曲線下面積
AUC(0-無限大)=0時間から無限大までの濃度時間曲線下面積
Cmax=最大血漿中濃度
Tmax=最大血漿中濃度に到達するまでの時間
Τ1/2=排出半減期
MTT(0-24)=0時間から24時間にわたって計算した平均通過時間
MTT(0-無限大)=0時間から無限大にわたって計算した平均通過時間
Ke=排出速度定数
Cl/F(0-24)=0時間から投与後24時間にわたって計算したクリアランス
Cl/F(0-無限大)=0時間から無限大にわたって計算したクリアランス
Vd/F(0-24)=0時間から投与後24時間にわたって計算した分布容積
Vd/F(0-無限大)=0時間から無限大にわたって計算した分布容積
NA=該当なし

0250

図4および表4に示したように、14日目のAUCおよびCmax値は投与量レベルと比例した。

0251

さらに図4および表4から分かるように、14日目と1日目との間に観察された蓄積率は約3であった(40mgコホートのみを測定した)。

0252

さらに表4に示したように、排出半減期(Τ1/2)および平均通過時間(MTT)は投与量レベルに依存しなかった。

0253

C反応性タンパク質(CRP)濃度:
C反応性タンパク質(CRP)は公知の炎症プロセスマーカーである。

0254

図5A、5B、および5Cに示したように、40mg/日VB-201の14日間の投与、80mg/日VB-201の14日間の投与、および80mg/日VB-201の28日間の投与は、血漿中CRP濃度を平均して、それぞれ、49%、43%、および45%低減した。

0255

これらの結果から、40mg VB-201/日および80mg VB-201/日は両方とも炎症を効果的かつ素速く軽減することが分かる。

0256

安全性および耐容性:
安全性および耐容性を前記のように決定した。

0257

14日コホートでも28日コホートでも重大な有害事象は報告されなかった。

0258

検査値異常は1人の対象にしか観察されなかった。これらは、VB-201ではなく、対象が前日に行った激しい運動に起因していた。異常は再び起こらなかった。

0259

投与後に、生命徴候、理学的検査、心電図に臨床的に意義のある変化は観察されなかった。

0260

これらの結果から、一日量80mgまでのVB-201は28日間まで安全であり、かつ耐容性が高いことが分かる。

0261

実施例5
サイトカイン濃度に対する80mg/日VB-201の効果
インターロイキン-23(IL-23)は感染に抵抗する炎症応答の重要な部分であり、非常に多くの炎症性分子の産生を促進する。IL-23は多発性硬化症および炎症性腸疾患の症状の発症において重要な役割を果たし、このことは炎症性疾患経路におけるIL-23の重要性を強調している。

0262

インターフェロン-γ(IFN-γ)は、Th1細胞によって発現され、Th2細胞の活性を抑制するサイトカインである。IFN-γは白血球遊走を促進する。IFN-γ発現は、多くの自己炎症性疾患および自己免疫疾患と関連している。

0263

実施例4に記載の手順に従って、健康な対象を、40mgまたは80mgのVB-201を用いて1日1回治療した。0日目(投与前)、投与後14日目、および投与後28日目(投与が28日間続いた時)に血漿を収集した。インターロイキン-23(IL-23)およびインターフェロン-γ(IFN-γ)の血漿中濃度を前記のように求めた。IL-23およびIFN-γの投薬前濃度は多くの対象において非常に低かった。投薬前サイトカイン濃度が高い対象からの結果を図6A〜6Dに示した。

0264

図6Aに示したように、40mg/日VB-201を投与すると、検出可能な投薬前IL-23濃度を示した両対象においてIL-23濃度は大幅に低減した。

0265

図6Bに示したように、40mg/日VB-201を投与すると、一方の対象ではIFN-γ濃度は大幅に低減したのに対して、2番目の対象では投与前または投与後にIFN-γ濃度は検出できなかった。

0266

図6Cに示したように、80mg/日VB-201の投与によって、3人全ての対象においてIL-23濃度は大幅に低減した。

0267

図6Dに示したように、80mg/日VB-201を投与すると、2人の対象ではIFN-γ濃度は大幅に低減したのに対して、3番目の対象では投与前または投与後にIFN-γ濃度は検出できなかった。

0268

これらの結果から、VB-201は、自己炎症応答において重要な役割を果たす炎症誘発性サイトカインを阻害することが分かる。

0269

これらの結果から、VB-201は多発性硬化症および炎症性腸疾患などの炎症性疾患および炎症性障害に対して有効であることも分かる。

0270

実施例6
活動性慢性関節リウマチ(RA)患者におけるVB-201とメトトレキセート(MTX)の効力
VB-201は、アジュバント誘発関節炎およびコラーゲン誘発関節炎のインビボ動物モデルにおいて有効であることが以前に示された。VB-201はまた、慢性関節リウマチ(RA)の進行を遅延し得る免疫調節作用を有することも示されている。従って、ヒトでのRA治療におけるVB-201の効力を調べる。

0271

VB-201と併用メトトレキセート(MTX)が与えられた活動性RA対象において、MTXのみが与えられた対象と比較して無作為化二重盲式第II相試験が行われる。

0272

RAの診断は、1987 Revised American Rheumatism Association Criteria for the Classification of Rheumatoid Arthritisに基づく。MTX(少なくとも6ヶ月にわたって週に少なくとも12.5mg)が既に与えられている対象が選択される。以前に生物製剤(例えば、TNF-α阻害剤、T細胞阻害剤、およびB細胞阻害剤)を用いたRA治療歴のある登録対象の数は全対象の30%に限定される。

0273

スクリーニングおよびベースライン確立の後に、20mg/日VB-201、80mg/日VB-201、またはプラセボを12週間与えるために、資格のある対象が無作為に割り当てられる。朝食時に用量が経口投与される。試験参加前に用いられた同用量のMTXを対象全員に与え続ける。

0274

VB-201の最大用量(80mg/日)は、実施例4に示された耐容性結果に従って決定された。

0275

プラセボ群およびMTX単独群と比較した各VB-201投与量レベルの効力は、各ACR成分のベースラインからの変化の平均、ならびに(米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)によって定義されたような)2週目、4週目、8週目、12週目、および16週目でのACR20、ACR50、およびACR70応答に達した対象のパーセントを測定することによって決定される。

0276

さらなる基準には、救急介入を必要とする対象のパーセント、ならびに2週目、4週目、8週目、12週目、および16週目での疾患活動スコア28(DAS28)に従って計算される、低い疾患活動(3.2以下のスコア)、軽快(<2.6のスコア)、「良好な」応答、または「中程度」応答に達した対象のパーセントが含まれる。

0277

VB-201投与の安全性は、理学的検査、有害作用の発生率、生命徴候、臨床化学、血液学、尿検査、および心電図によって前記のように評価される。

0278

統計比較は、5%有意水準での両側比較を用いて行われる。

0279

実施例7
尋常性乾癬を有する患者におけるVB-201の効力
中程度から重度の尋常性乾癬を有する対象において、この状態の治療におけるVB-201の効力を決定するために無作為化二重盲式第II相試験が行われる。

0280

中程度(すなわち、0〜5点の医師による包括的評価(Physician Global Assessment)(PGA)で少なくとも3点のスコア)から、身体表面の少なくとも10%に罹患し、かつ少なくとも12の乾癬の面積および重症度指標(Psoriasis Area and Severity Index)(PASI)スコアを有する重度の、安定した、かつ活動性の尋常性乾癬を有する患者が選択される。前の治療の後に、患者にウォッシュアウト期間を設けなければならない。

0281

スクリーニングおよびベースライン確立の後に、20mg/日VB-201、80mg/日VB-201、または毎日プラセボを12週間与えるために、資格のある対象が無作為に割り当てられる。朝食時に食事と一緒に用量が経口投与される。

0282

VB-201の最大用量(80mg/日)は、実施例4に示された耐容性結果に従って決定された。

0283

プラセボと比較した各VB-201投与量レベルの効力は、12週目にベースラインPASIスコアを上回る少なくとも50%の改善または75%の改善に達した患者のパーセントに従って決定される。

0284

さらなる基準には、ベースラインから12週目までの患部体表面積の変化、ベースラインから12週目までのPGAスコアの変化、ベースラインPASIスコアと比較した任意の変化、およびベースラインから12週目までの患者乾癬の包括的評価(Patient Psoriasis Global Assessment)スコアの変化が含まれる。

0285

VB-201薬物動態ならびに血漿中サイトカイン濃度を評価するために、4週目、8週目、および12週目に血液試料が採取される。

0286

VB-201投与の安全性は、理学的検査、有害作用の発生率、生命徴候、臨床化学、血液学、尿検査、および心電図によって前記のように評価される。

0287

統計比較は、5%有意水準での両側比較を用いて行われる。

0288

実施例8
ベースライン18FDGスキャンが異常な患者における頚動脈および上行大動脈18FDG取り込みに対するVB-201の効果
頚動脈炎症および上行大動脈炎症に対する、20mg/日および80mg/日のVB-201を用いた治療の効果が調べられる。炎症は、18FDG(18F-フルデオキシグルコース)取り込みを標的対バックグラウンド比(TBR)を定量するポジトロン放出コンピュータ断層撮影法(PET-CT)によって測定される。

0289

対象は、ベースライン18FDG取り込みを決定するためにPET-CTによってスキャンされ、頚動脈または上行大動脈において少なくとも1.6のTBRを有する対象が試験のために選択される。

0290

スクリーニングおよびベースライン確立の後に、20mg/日VB-201、80mg/日VB-201、または毎日プラセボを12週間与えるために、資格のある対象が無作為に割り当てられる。朝食時に食事と一緒に用量が経口投与される。

0291

VB-201の最大用量(80mg/日)は、実施例4に示された耐容性結果に従って決定された。

0292

各対象のTBRは、治療12週目にPET-CTによって再度、決定される。効力は、治療前に得られたTBR値と治療後に得られたTBR値を比較することによって決定される。

0293

この研究のこの対象は、別の研究(例えば、実施例7に記載の研究)の対象からなるサブセットでもよい。この研究は別の研究と同時に行われてもよい。

0294

実施例9
単球遊走に対するVB-201の効果
細胞遊走は、発生および成人期の多くの段階の必須のプロセスである。細胞は個々の細胞として遊走することができる、または組織の状況において移動することができる。移動は内部シグナルおよび外部シグナルによって制御される。内部シグナルおよび外部シグナルは、極めて動的かつ局所的な細胞骨格リモデリング細胞間相互作用、および細胞-基質相互作用をもたらす複雑なシグナル伝達カスケードを活性化する。化学誘引物質は、構造上関連するヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)共役受容体の特異なファミリーを活性化することによって細胞遊走を誘導する。ケモカインすなわち走化性サイトカインは、DCを含む白血球の遊走および活性化だけでなく、ストローマ細胞の遊走および活性化も調節する8〜10kDa分泌タンパク質である。化学誘引細胞外空間におけるケモカインの局所勾配に応じて起こる。

0295

炎症性ケモカインに向かうヒト初代単球遊走に対するVB-201の可能性のある効果を、トランスウェル(trans-well)アッセイを用いて前記のようにインビトロで試験した。広範な分析のために、異なるケモカイン受容体リガンドとして働く、いくつかの化学誘引物質を使用した。それぞれの化学誘引物質について、2種類のアッセイを3回繰り返して行った。

0296

図7に示したように、VB-201は、以下の全ての単球誘引物質:MCP-1、MCP-3、MIP-1α、およびRANTESに向かうヒト初代単球遊走を有意に(P<0.05)低減した。ヒト内皮細胞培地が誘引物質として用いられた時に、同様の応答が観察された。

0297

インビトロでVB-201によって示された単球遊走の阻害は用量依存性であった。

0298

これらの結果から、VB-201は重要な免疫細胞遊走阻害剤として作用できることが分かる。

0299

本発明は本発明の特定の態様と共に説明されたが、多くの選択肢、変更、およびバリエーションが当業者に明らかなことは明白である。従って、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲の中にあるこのような全ての選択肢、変更、およびバリエーションを含むことが意図される。

実施例

0300

本明細書において述べられた全ての刊行物、特許、および特許出願は、その全体が、個々のそれぞれの刊行物、特許、または特許出願が本明細書に参照により組み入れられるように詳細かつ個別に示されるのと同じ程度に本明細書に参照により組み入れられる。さらに、本願における任意の参考文献の引用または識別は、このような参考文献が本発明の先行技術として利用できることが認められると解釈されないものとする。項の見出しが用いられる範囲内で、これらは必ず限定するものであると解釈してはならない。

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