図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2013年4月25日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、フルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いるN−モノフルオロアルキルトロパン改良合成法に関する。本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体FPCITを製造し、続いてそれを123I標識放射性医薬品DaTSCAN(商標)(123I−イオフパン)に転化させることも提供する。また、本発明のアルキル化方法におけるフルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルの使用も提供される。

概要

背景

DaTSCAN(商標)(123I−イオフパン又は123IFPCIT)は、下記のようにして製造されている[Neumeyer et al,J.Med.Chem.,37,1558−1561(1994)]。

トリアルキルスズ非放射性前駆体SnFP−CTは、下記のようにしてノル−β−CITから製造されている[Neumeyer et al,J.Med.Chem.,37,1558−1561(1994)]。

Chi et al[J.Org.Chem.,52,658−664(1987)]は、アミド及びアミンのN−フルオロアルキル化のための方法を記載している。記載されている化学は非放射性のものであるが、対応する18F標識類似体の合成への応用に適するように設計されている。アミドのN−アルキル化のためのモデルアミドとしてスピペロンが使用され、アミンのN−アルキル化のためのモデルアミンとしてフェニルピペラジンが使用された。この経路では、
(i)ハロアルキルトリフレート(即ち、トリフルオロメタンスルホネート)をフッ化物イオン置換してフルオロアルキルハライドを得る段階、及び
(ii)段階(i)からのフルオロアルキルハライドによってアミド/アミンのN−アルキル化を行う段階
が使用される。Chi et alは、アミンのN−アルキル化のためにフルオロアルキルブロミドのみを使用している。

Shiue et al[J.Lab.Comp.Radiopharm.,24,55−64(1987)]は、下記のような[18F]−フルオロアルキルハライドの合成法を記載している。

製造された[18F]−フルオロアルキルハライドは、スピロペリドール、ノルメタゾシン及びロラゼパムをN−アルキル化するために使用された。

Teng et al[Nucl.Med.Biol.,17(8),811−817(1990)]は、下記に示すSCH類似体の合成法を記載している。

Tengの化合物2aは非放射性(19F)誘導体であり、R=Hの化合物を1−ブロモ−3−フルオロプロパンでN−アルキル化することで製造される。Tengの化合物2bは放射性(18F)誘導体であり、R=Hの化合物を3−[18F]フルオロ−1−ヨードプロパンでN−アルキル化することで製造される。

Lannoye et al[J.Med.Chem.,33,2430−2437(1990)]は、ドーパミンD−2レセプターアンタゴニストであるラクロプリドのN−フルオロアルキル類似体を製造している。使用したアルキル化剤は、1−ブロモ−3−フルオロプロパン及び1−ブロモ−2−フルオロエタンであった。Halldin et al[Nucl.Med.Biol.,18(8),871−881(1991)]は、N−(CH2)nyF置換基(式中、nは2又は3であり、yは18又は19である。)を有するN−フルオロアルキルサリチルアミド(例えば、ラクロプリド及びエチクロプリド)の製法を開示している。この合成法では、ブロモ−フルオロアルカンBr−(CH2)nyFによる第二アミン置換基のN−アルキル化が使用されている。

Swahn et al[J.Lab.Comp.Radiopharm.,38,675−685(1996)]は、それぞれ1−ブロモ−3−フルオロプロパン及び1−ブロモ−2−フルオロエタンを用いたノル−β−CITのN−アルキル化によるFP−CIT及び対応するN−(2−フルオロエチル)類似体(CIT−FE)の合成法を記載している。

Lundkvist et al[Nucl.Med.Biol.,24,621−627(1997)]は、18F放射性標識がN−フルオロプロピル基中に位置している123I−イオフルパンの18F標識類似体を、18F−(CH2)3−Brを用いたノル−β−CITのN−アルキル化によって製造している。

Stehouwer et al[J.Med.Chem.,48,7080−7083(2005)]は、下記のようにしてN−フルオロアルキルフラン置換トロパンを製造している。

Yu et al[Bioorg.Med.Chem.,16,6145−6155(2008)]は、水素化ナトリウム及び1−ブロモ−3−フルオロプロパン又は1−ブロモ−2−フルオロエタンを用いた第二アミドのN−アルキル化によってN−フルオロアルキルイソキノリンカルボキサミド誘導体を製造している。

しかし、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(BFP)及び関連する化学物質輸出又は輸入は、そのオゾン破壊性のために現在では世界的に禁止されている。したがって、N−フルオロアルキル置換基を含む薬物及びイメージング剤の実行可能な代替合成法に対するニーズが存在している。

概要

本発明は、フルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いるN−モノフルオロアルキルトロパン改良合成法に関する。本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体FP−CITを製造し、続いてそれを123I標識放射性医薬品DaTSCAN(商標)(123I−イオフルパン)に転化させることも提供する。また、本発明のアルキル化方法におけるフルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルの使用も提供される。式(IIIA)

目的

本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体FP−CITを製造し、続いてそれを123I標識放射性医薬品DaTSCAN(商標)(123I−イオフルパン)に転化させることも提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

下記の式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルトロパンの製造方法であって、(i)下記の式(III)のアミンからなる前駆体を用意する段階、及び(ii)適当な溶媒中で、塩基の存在下及び任意にはヨウ化物塩の存在下で前記前駆体を式F−(CH2)mXのアルキル化剤アルキル化して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルトロパンを得る段階を含む方法。式中、mは2、3又は4であり、XはI又は−OSO2Raであり、RaはC1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル又はC5-8アリールである。

請求項2

Xが−OSO2Raであり、Raが−CH3、−CF3及び−C6H4CH3から選択される、請求項1記載の方法。

請求項3

XがIである、請求項1記載の方法。

請求項4

mが3であり、前記アルキル化剤がF−(CH2)3−Iである、請求項3記載の方法。

請求項5

下記の式(IV)のトリアルキルスズ放射性ヨウ素化前駆体の製造方法であって、(i)請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法を実施して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、及び(ii)適当な触媒の存在下で段階(i)で得られた式(IIIA)の化合物をSn2Rb6と反応させて式(IV)の所望放射性ヨウ素化前駆体を得る段階を含む方法。式中、mは請求項1で定義した通りであり、各Rbは独立にC1-4アルキルである。

請求項6

下記の式(IIIB)の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、(a)請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法を実施して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、(b)請求項5記載の方法を実施して式(IV)の放射性ヨウ素化前駆体を得る段階、及び(c)適当な酸化剤の存在下で段階(b)で得られた式(IV)のトリアルキルスズ前駆体を放射性ヨウ化物イオン([xI]−ヨウ化物イオン)の供給源と反応させて式(IIIB)の所望生成物を得る段階を含む方法。式中、xIは124I又は123Iである。

請求項7

xIが123Iである、請求項1記載の方法。

請求項8

式(IIIB)の放射性ヨウ素化トロパンが生体適合性キャリヤー媒質と共に医薬組成物として提供される、請求項7又は請求項8記載の方法。

請求項9

(i)請求項1で定義した式(IIIA)の化合物、(ii)請求項5で定義した式(IV)の化合物、或いは(iii)請求項6又は請求項7で定義した式(IIIB)の化合物の製造における、式F−(CH2)mX(式中、m及びXは請求項1で定義した通りである。)の化合物のアルキル化剤としての使用。

請求項10

前記アルキル化剤が請求項2乃至請求項4のいずれか1項で定義した通りである、請求項8記載の使用。

請求項11

製造方法が請求項1乃至請求項8のいずれか1項で定義した通りである、請求項9又は請求項10記載の使用。

請求項12

請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の製造方法における、請求項1に定義した式(III)のアミンの前駆体としての使用。

技術分野

0001

本発明は、フルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルを用いるN−モノフルオロアルキルトロパン改良合成法に関する。本発明はまた、かかる方法を用いて非放射性トロパン中間体FPCITを製造し、続いてそれを123I標識放射性医薬品DaTSCAN(商標)(123I−イオフパン)に転化させることも提供する。また、本発明のアルキル化方法におけるフルオロアルキルヨウ化物又はフルオロアルキルスルホン酸エステルの使用も提供される。

背景技術

0002

DaTSCAN(商標)(123I−イオフルパン又は123IFP−CIT)は、下記のようにして製造されている[Neumeyer et al,J.Med.Chem.,37,1558−1561(1994)]。

0003

トリアルキルスズ非放射性前駆体SnFP−CTは、下記のようにしてノル−β−CITから製造されている[Neumeyer et al,J.Med.Chem.,37,1558−1561(1994)]。

0004

Chi et al[J.Org.Chem.,52,658−664(1987)]は、アミド及びアミンのN−フルオロアルキル化のための方法を記載している。記載されている化学は非放射性のものであるが、対応する18F標識類似体の合成への応用に適するように設計されている。アミドのN−アルキル化のためのモデルアミドとしてスピペロンが使用され、アミンのN−アルキル化のためのモデルアミンとしてフェニルピペラジンが使用された。この経路では、
(i)ハロアルキルトリフレート(即ち、トリフルオロメタンスルホネート)をフッ化物イオン置換してフルオロアルキルハライドを得る段階、及び
(ii)段階(i)からのフルオロアルキルハライドによってアミド/アミンのN−アルキル化を行う段階
が使用される。Chi et alは、アミンのN−アルキル化のためにフルオロアルキルブロミドのみを使用している。

0005

Shiue et al[J.Lab.Comp.Radiopharm.,24,55−64(1987)]は、下記のような[18F]−フルオロアルキルハライドの合成法を記載している。

0006

製造された[18F]−フルオロアルキルハライドは、スピロペリドール、ノルメタゾシン及びロラゼパムをN−アルキル化するために使用された。

0007

Teng et al[Nucl.Med.Biol.,17(8),811−817(1990)]は、下記に示すSCH類似体の合成法を記載している。

0008

Tengの化合物2aは非放射性(19F)誘導体であり、R=Hの化合物を1−ブロモ−3−フルオロプロパンでN−アルキル化することで製造される。Tengの化合物2bは放射性(18F)誘導体であり、R=Hの化合物を3−[18F]フルオロ−1−ヨードプロパンでN−アルキル化することで製造される。

0009

Lannoye et al[J.Med.Chem.,33,2430−2437(1990)]は、ドーパミンD−2レセプターアンタゴニストであるラクロプリドのN−フルオロアルキル類似体を製造している。使用したアルキル化剤は、1−ブロモ−3−フルオロプロパン及び1−ブロモ−2−フルオロエタンであった。Halldin et al[Nucl.Med.Biol.,18(8),871−881(1991)]は、N−(CH2)nyF置換基(式中、nは2又は3であり、yは18又は19である。)を有するN−フルオロアルキルサリチルアミド(例えば、ラクロプリド及びエチクロプリド)の製法を開示している。この合成法では、ブロモ−フルオロアルカンBr−(CH2)nyFによる第二アミン置換基のN−アルキル化が使用されている。

0010

Swahn et al[J.Lab.Comp.Radiopharm.,38,675−685(1996)]は、それぞれ1−ブロモ−3−フルオロプロパン及び1−ブロモ−2−フルオロエタンを用いたノル−β−CITのN−アルキル化によるFP−CIT及び対応するN−(2−フルオロエチル)類似体(CIT−FE)の合成法を記載している。

0011

Lundkvist et al[Nucl.Med.Biol.,24,621−627(1997)]は、18F放射性標識がN−フルオロプロピル基中に位置している123I−イオフルパンの18F標識類似体を、18F−(CH2)3−Brを用いたノル−β−CITのN−アルキル化によって製造している。

0012

Stehouwer et al[J.Med.Chem.,48,7080−7083(2005)]は、下記のようにしてN−フルオロアルキルフラン置換トロパンを製造している。

0013

Yu et al[Bioorg.Med.Chem.,16,6145−6155(2008)]は、水素化ナトリウム及び1−ブロモ−3−フルオロプロパン又は1−ブロモ−2−フルオロエタンを用いた第二アミドのN−アルキル化によってN−フルオロアルキルイソキノリンカルボキサミド誘導体を製造している。

0014

しかし、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(BFP)及び関連する化学物質輸出又は輸入は、そのオゾン破壊性のために現在では世界的に禁止されている。したがって、N−フルオロアルキル置換基を含む薬物及びイメージング剤の実行可能な代替合成法に対するニーズが存在している。

0015

N−モノフルオロアルキルトロパンへの通常の合成経路では、式Br−(CH2)nyF(式中、nは2又は3であり、yは18又は19である。)のブロモ−フルオロアルカンが使用されている。当技術分野では、ヨード類似体よりもむしろかかるブロモ化合物を使用する傾向が存在するように思われる。論理的には、(例えば、立体障害されていない第一アミンの)単純なアルキル化のためには、ヨードアルカンのような反応性アルキル化剤を使用すると過剰アルキル化生成物を生じる傾向があると考えられている。このように、ブロモアルカンの低い反応性はアルキル化の程度に対する制御の向上をもたらすので、単純なアルキル化ではブロモアルカンを使用する傾向が存在している。

0016

かかるブロモ−フルオロアルカンに関する問題は、これらがオゾンを破壊すると認められていることである。したがって、これらは関連する取締り当局によって使用がますます容認されなくなっており、当然のこととして環境を意識する薬物又は化学薬品製造業者は使用しないであろう。その結果、これらの商業的入手可能性は中断され、これらの継続的使用はもはや適切でない。しかし、かかるN−モノフルオロアルキルトロパンを含む薬物及び/又はイメージング剤生成物は存在している。

0017

本発明は、かかるオゾン破壊性化学物質の使用を回避しながら、かかる望ましい薬物及び/又はイメージング剤生成物を継続的に製造するための解決策を提供する。即ち、BFPは(1の基準値を有するCFC−11に比べて)0.02〜0.7のODPを有するクラス1のオゾン破壊剤である。3−フルオロ−1−ヨードプロパン(FIP)は127℃の沸点を有し[J.Org.Chem.,121,748−749(1956)]、したがってBFP(沸点98〜101℃)より揮発性が低い。(オゾン破壊剤の使用削減を扱っている)モントリオール議定書中のオゾン破壊剤のリストには、フッ素塩素又は臭素を含む有機分子(通常はアルキルハライド)が包含されている。(オゾン破壊に関する)最も重要な過程は、原子状の塩素及び臭素によるオゾンの触媒的破壊である。これらの元素の主な供給源はCFC化合物フロン類)及びハロン類(ブロモフルオロ化合物)である。しかし、ヨウ素含有化合物はリスト中に含まれておらず、これは本発明のヨウ素含有アルキル化剤にとって利点である。

0018

本発明のアルキル化剤及び方法は、先行技術のブロモアルカンを使用した場合より速いN−アルキル化を可能にすると期待される。加えて、アミンがアルキル化を受けにくいほど、本発明の方法は改良をもたらす可能性が高い。

0019

第1の態様では、本発明は、下記の式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルトロパンの製造方法であって、
(i)下記の式(III)のアミンからなる前駆体を用意する段階、及び
(ii)適当な溶媒中で、塩基の存在下及び任意にはヨウ化物塩の存在下で前記前駆体を式F−(CH2)mXのアルキル化剤でアルキル化して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルトロパンを得る段階
を含む方法を提供する。

0020

0021

式中、mは2、3又は4であり、XはI又は−OSO2Raであり、RaはC1-4アルキル、C1-4ペルフルオロアルキル又はC5-8アリールである。

0022

式(III)の前駆体は、当技術分野ではN−ノル−β−CITとして知られている。

0023

「塩基」という用語は、その通常の化学的意味を有する。好ましいかかる塩基は有機塩基である。好ましい有機塩基はトリエチルアミンである。

0024

「ヨウ化物塩」という用語は、ヨウ化物イオンアルカリ金属とのイオン性塩、好ましくはヨウ化ナトリウム又はカリウム或いは第四級アンモニウムヨウ化物(例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム)を意味する。好ましいかかる塩はヨウ化ナトリウム又はカリウムであり、最も好ましくはヨウ化カリウムである。

0025

段階(ii)のアルキル化反応用の好適な溶媒は、前駆体及びアルキル化剤が共に選択された溶媒中に可溶であり、かつ溶媒が塩基の存在下で安定であるように選択される。好ましいかかる溶媒には、トルエン及びDMFジメチルホルムアミド)並びに関連する溶媒又はその混合物がある。ケトン又はエステル官能基を含む溶媒は最も好ましくない。

0026

Xが−OSO2Raであり、RaがC5-8アリールである場合、好適なかかるアリール基には、メチルトシレート又は−OTs)、臭素(ブロレート又は−OBs)及びニトロ(ノシレート又は−ONs)から選択された置換基を4位に有するフェニル基がある。

0027

式(IIIA)のトロパン及び式(III)の前駆体は、立体化学なしで描記されている。本発明の式は、示された化学構造のすべての異性体、ジアステレオマー及び鏡像異性体を包含することが意図されている。

0028

好ましい特徴
第1の態様の前駆体は、好ましくは合成品である。「合成品」という用語は該用語の通常の意味を有し、即ち、天然の供給源(例えば、哺乳動物体)から単離されるものではなく人造のものをいう。かかる化合物は、それの製造及び不純物プロファイルを完全に制御できるという利点を有している。

0029

第1の態様のアルキル化剤に関しては、mは好ましくは2又は3であり、最も好ましくは3である。Xが−OSO2Raである場合、Raは好ましくは−CH3(メシレート、−OMs)、−CF3(トリフレート、−OTf)及びC6H4CH3(トシレート又は−OTs)から選択される。その場合、アルキル化剤はそれぞれメシレート、トリフレート又はトシレートスルホン酸エステルである。

0030

アルキル化剤は好ましくはF−(CH2)mIであり、mの好ましい値は上記に明記した通りである。したがって、最も好ましいかかるアルキル化剤はF−(CH2)3Iである。

0031

先行技術によるN−ノル−β−CITのアルキル化では、1−ブロモ−3−フルオロプロパンを用いたアルキル化を触媒するため、ヨウ化カリウムをトルエン中での加熱と共に使用することが必要である。3−フルオロ−1−フルオロプロパンを使用すれば、一層温和な反応条件の使用が可能であるが、やはり過剰アルキル化は起こらない。XがIである場合、第1の態様の方法をヨウ化物塩の不存在下で実施することが好ましく、これは手順を簡略化する。

0032

式(IIIA)中、好ましいm値は上記に明記した通りであり、したがってmは最も好ましくは3である。m=3である場合、式(IIIA)の生成物はFP−CIT又はイオフルパンである。式(IIIA)の化合物を製造するための好ましいアルキル化剤は上記に定義した通りであり、したがって最も好ましいアルキル化剤はF−(CH2)3Iである。

0033

ノル−β−CITは、Neumeyer et al[J.Med.Chem.,37,1558−1561(1994)]の方法によって製造できる。それはまた、ABX GmbH(Heinrich−Glaeser−Strasse 10−14 D−01454,Radeberg,ドイツ)から商業的に入手することもできる。

0034

X=Iの場合におけるF−(CH2)mXのアルキル化剤は、Apollo Scientific社(Whitefield Rd,Bredbury,Stockport,CheshireSK6 2QR,米国)及びSynQuest Laboratories,Inc.(PO Box 309,Alachua,FL32616−0309,米国)から商業的に入手できる。これらはまた、Chi et al[J.Org.Chem.,52,658−664(1987)]の方法により、対応するトリフレートF−(CH2)mOTf(式中、Tf=トリフレートである。)から製造することもできる。フッ素化アルコールF−(CH2)mOHはSigma−Aldrich社から商業的に入手でき、標準的な技法によって対応するスルホン酸エステルに容易に転化させることができる。

0035

式F−(CH2)mOSO2Raの若干のスルホン酸エステルアルキル化剤は、商業的に入手することもできる。かかるスルホン酸エステルはまた、標準的な方法によって製造することもできる。例えば、“March's Advanced Organic Chemistry”,fifth edition,M.B.Smith and John Wiley & Sons 2001),page 1687を参照されたいが、この教科書中にはかかるスルホン酸エステルの製造方法が要約されている。

0036

第2の態様では、本発明は、下記の式(IV)のトリアルキルスズ放射性ヨウ素化前駆体の製造方法であって、
(i)第1の態様の方法を実施して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、及び
(ii)適当な触媒の存在下で段階(i)で得られた式(IIIA)の化合物をSn2Rb6と反応させて式(IV)の所望放射性ヨウ素化前駆体を得る段階
を含む方法を提供する。

0037

式中、mは第1の態様で定義した通りであり、各Rbは独立にC1-4アルキルである。

0038

第2の態様の方法に関しては、m及びその好ましい態様は第1の態様で定義した通りである。

0039

式(IV)の有機金属前駆体は、第3の態様(下記)に記載されるような放射性医薬品の製造において有用である。

0040

好ましいRb基はメチル及びブチルであり、さらに好ましくはメチルである。ヘキサメチル二スズは、Sigma−Aldrich社から商業的に入手できる。ヘキブメチル二スズは、Merck Schuchard & Chemos社から商業的に入手できる。放射性ヨウ素化用の有機スズ前駆体の製法及び使用法は、Bolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485−528(2002)]andAlietal[Synthesis,423−445(1996)]によって記載されている。

0041

式(IV)中、mは好ましくは3であり、Rbは好ましくはメチルである結果、式(IV)の化合物は下記のSnFPCTである。

0042

第3の態様では、本発明は、第1の態様の製造方法において、第1の態様で定義した式(I)又は式(II)の化合物を前駆体として使用することを提供する。

0043

第3の態様の使用に関しては、式(I)又は式(II)の化合物の使用及びその好ましい態様は第1の態様で定義した通りである。

0044

第3の態様では、下記の式(IIIB)の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、
(a)第1の態様の方法を実施して式(IIIA)のN−モノフルオロアルキルアミン生成物を得る段階、
(b)第2の態様の方法を実施して式(IV)の放射性ヨウ素化前駆体を得る段階、及び
(c)適当な酸化剤の存在下で段階(b)で得られた式(IV)のトリアルキルスズ前駆体を放射性ヨウ化物イオン([xI]−ヨウ化物イオン)の供給源と反応させて式(IIIB)の所望生成物を得る段階
を含む方法を提供する。

0045

式中、xIは124I又は123Iである。

0046

第3の態様におけるmの好ましい値は、第1の態様で定義した通りである。式(IIIB)中、xIは好ましくは123Iである。さらに好ましくは、xIが123Iでありかつmが3である結果、式(IIIB)の放射性ヨウ素化化合物は123I−イオフルパンである。

0047

式(IIIB)の放射性ヨウ素化トロパンは、好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質と共に医薬組成物として提供される。「生体適合性キャリヤー媒質」という用語は、組成物生理学的に認容され得るようにして(即ち、毒性又は過度不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして)標識化合物を懸濁又は溶解するための流体(特に液体)を意味する。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌パイロジェンフリー注射用水、(有利には注射用最終生成物等張性又は非低張性になるように平衡させ得る)食塩水のような水溶液、或いは1種以上の張度調整物質(例えば、血漿陽イオン生体適合性対イオンとの塩)、糖(例えば、グルコース又はスクロース)、糖アルコール(例えば、ソルビトール又はマンニトール)、グリコール(例えば、グリセロール)又は他の非イオン性ポリオール物質(例えば、ポリエチレングリコールプロピレングリコールなど)の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。かかるエタノール水溶液は一定範囲の組成を有し得るが、最終組成物に関して5〜10%のエタノールが好ましい。上述の通り、静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のpHは好適には4.0〜10.5の範囲内にある。本発明の123I標識放射性医薬品に関しては、生体適合性キャリヤー媒質のpHは好適には4.5〜8.5、好ましくは4.6〜8.0、最も好ましくは5.0〜7.5の範囲内にある。

0048

本発明の放射性医薬組成物は、好適には、臨床グレード注射器、或いは無菌保全性を維持しながら皮下注射針による1回又は数回の穿刺に適したシール(例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー)を備えた容器に入れた状態で供給される。かかる容器は1回分(「単位用量」)又は複数回分患者用量を含み得る。好ましい容器は、注射器による溶液の追加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び/又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス(例えば、窒素又はアルゴン)の維持を可能にする密封容器からなる。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを(通例はアルミニウムからなる)オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合にクロージャーが真空に耐え得るという追加の利点を有している。

0049

放射性医薬品が複数用量容器に入れて供給される場合、好ましいかかる容器は、複数の患者用量のために十分な放射性医薬品を含む(例えば、容積10〜30cm3の)単一のバルバイアルからなる。したがって、臨床的状況に合わせてバルクバイアル製剤実用寿命中に様々な時間間隔単位患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。

0050

1回分のヒト用量又は「単位用量」を含むように設計された放射性医薬品注射器は、好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。かかる注射器には、施術者を放射性用量から保護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、各種のデザインのものが商業的に入手可能であり、好ましくは鉛又はタングステンからなっている。

0051

かかる放射性医薬組成物はさらに、抗菌防腐剤、pH調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。「抗菌防腐剤」という用語は、潜在的に有害な微生物(例えば、細菌、酵母又はかび)の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、用量に応じ、多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、放射性医薬組成物中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類(即ち、メチル、エチルプロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物)、ベンジルアルコールフェノールクレゾールセトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。

0052

「pH調整剤」という用語は、放射性医薬組成物のpHがヒト又は哺乳動物への投与のために許容し得る範囲(およそpH4.0〜8.5)内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるpH調整剤には、トリシンリン酸塩緩衝剤又はTRIS[即ち、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン]のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。123I−FP−CITに関しては、好ましい緩衝剤はリン酸塩緩衝剤である。

0053

「フィラー」という用語は、製品の製造中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。

0054

本発明の放射性医薬品は、無菌製造条件下で製造して所望の無菌で非発熱性の生成物を得ることができる。また、かかる放射性医薬品を非無菌条件下で製造し、次いで例えばγ線照射オートクレーブ処理乾熱、(時には滅菌濾過と呼ばれる)膜濾過又は(例えば、エチレンオキシドによる)化学処理を用いて終末滅菌を施すこともできる。

0055

第4の態様では、本発明は、
(i)第1の態様で定義した式(IIIA)の化合物、
(ii)第2の態様で定義した式(IV)の化合物、又は
(iii)第3の態様で定義した式(IIIB)の化合物
の製造における、式F−(CH2)mX(式中、m及びXは第1の態様で定義した通りである。)の化合物のアルキル化剤としての使用を提供する。

0056

第4の態様の使用に関しては、m及びX並びにその好ましい態様は第1の態様で定義した通りであり、式(IV)の化合物の好ましい態様は第2の態様で定義した通りであり、式(IIIB)の化合物の好ましい態様は第3の態様で定義した通りである。

0057

第4の態様では、式F−(CH2)mXの化合物は、好ましくは第1、第2及び第3の態様で記載した製造方法においてアルキル化剤として使用される。

0058

第5の態様では、本発明は、第1の態様の製造方法における、第1の態様で定義した式(III)のアミンの前駆体としての使用を提供する。

0059

以下に詳述する非限定的な実施例によって本発明を例示する。実施例1は、N−ノル−β−CITのN−アルキル化において、3−フルオロ−1−ヨードプロパンが少なくとも1−ブロモ−3−フルオロプロパンと同等の収率を与えることを示している。

実施例

0060

実施例1:3−フルオロ−1−ヨードプロパンを用いたFP−CITの代替合成法
N−ノル−β−CIT(0.33mmol、123mg)をトルエン(20ml/グラム、約2ml)に溶解した。この溶液に3−フルオロ−1−ヨードプロパン(0.43mmol、81mg)及びトリエチルアミン(0.45mmol、45mg)を添加した。反応混合物不活性雰囲気(アルゴン/窒素)下で加熱還流した。(薄層クロマトグラフィーシリカTLCプレートヘキサンジエチルエーテル−トリエチルアミンで溶離した)によって検証したところ)反応は6時間後に本質的に完了した。真空中での蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物ジエチルエーテル(6ml)で処理し、エーテル相HPLC逆相C18、勾配アセトニトリル−水−リン酸塩緩衝液、230nmでのUV検出)によって分析した。粗生成物は87%面積の所望FP−CITを含んでいた。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ