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技術 更年期症候群時のホルモン療法において、低用量及び超低用量の懸濁液で徐放される非経口医薬製剤

出願人 テクスフィア,エセ.アー.デセー.ウーベ.
発明者 アンヘレスウリベ,ホアンサヴォワールヴィルボエフ,ジョンクロード
出願日 2010年12月14日 (7年10ヶ月経過) 出願番号 2012-544412
公開日 2013年4月22日 (5年6ヶ月経過) 公開番号 2013-513658
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 基準段階 樹脂油 下降傾向 充填器 フリードマン検定 補充法 生理期間 更年期症候群
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (4)

課題・解決手段

懸濁液において徐放される非経口医薬製剤又は医薬組成物であり、メスほ乳類におけるホルモン補充用に低用量及び超低用量エストラジオール及びプロゲステロンの懸濁粒子を含み、製剤はエストラジオールの粒子、プロゲステロンの粒子、界面活性剤等張化剤増粘剤、及び1以上の保存剤を含む注射可能な懸濁液からなり、非経口、筋内、皮下、又は皮内用医薬品形態での適用のためにエストラジオールの粒径は1ないし100マイクロメートルであり、プロゲステロンの粒径は1ないし100マイクロメートルである。

概要

背景

更年期症候群又は閉経女性生殖期の最後を特徴づける生理学的現象であり、一般的には壮年に到達した総ての女性に起こる。世界的には(男性も女性も)、これは1990年には世界人口の10%(発展途上国では5ないし8%、先進国では15%近く)に現れている(Hill,K.1996.The demography of menopause.Maturitas.Vol.23,No.2:113−127)。1990年ないし2000年には、2450万の女性が毎年閉経になっており、中国のみでも1年に500万人になる。2020年には、この数は2倍になり、アジアの女性の半分になる。米国及びヨーロッパでは閉経に到達する年齢の中心は50である(Ginsberg,J.1991.What determines the age at the menopause? Br.Med.J.Vol.302,No.6788:1288−1289)が、インド及びフィルピンでは44歳の中心年齢で到達し(Goodman,M.J.ら,1985.Menarche,pregnancy,birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province,Luzon,the Philippines.Ann.Hum.Biol.Vol.12,No.2:169−177;Sharma,V.K.& Saxena,M.S.1987.Climacteric symptoms:A study in the Indian context.Maturitas.Vol.3,No.1:11−20)、アラブ首長国連邦では48歳であり(Rizk,D.E.ら,1998.The age and symptomatology ofnatural menopause among United Arab Emirates women.Maturitas Vol.29,No.3:197−202)、トルコ、イスラエル、アジアの大部分、メキシコ、ナイジェリア、及びガーナは同程度である(Khwak,K.T.1992,Epidemiology of the menopause,Br.Med.Bull.Vol.48:249−261)。閉経は卵巣濾胞機能の喪失による月経永久的停止として定義され、関連する様々な頻度及び重症度の多くの症候、特に血管運動性の症候、ホットフラッシュ、夜間の発汗乾燥、気質の悪化、易怒性、不安、抑うつ不眠頭痛、尿障害、関節の疼痛、及び疲労がある(Ringa,V.2000.Menopause and treatments.Quality of life research.Vol.9:695−707)。閉経は卵巣活動の喪失により生じる最後の生理期間に対応し、12月の無月経が経過した場合に同定される(Malacara,J.M.2003.Menopausia:Nuevas evidencias,nuevos enigmas.Rev.Endocrinol y Nutr.Abr.−Jun.Vol.11,No.2:61−72)。閉経はヒト種にのみ生じるが、ライオン又はヒヒといった一部のほ乳類においても卵巣機能は低下する(Packer,C.ら,1998.Reproductive cessation in female animals.Nature.Vol.392:807−811)。

更年期と関連する総合的症状及び不快感治療においては、ホルモン補充が用いられてきたが、しかしながら、このような治療は一部の形態の癌の発現と関連している(Zarate A.& Hernandez Valencia,M.2002.Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopausicas tratadas por cancer mamario.Rev Med.IMSSVol.40,No.5:369−371;Coppola,Franciscoら,2004.La terapia hormonal en la post−menopausia y las promesas incumplidas.Rev.Med.Uruguay.Vol.20,No.2:130−135;Schairer,C.ら,2000,Menopausal estrogen ad estrogen−progestin replacement therapy and breast cancer risk.JAMA.Vol.283,No.4:485−491)。一方、他の両方はほとんど有効性がないことが実証されている。本来の目的での有効な化合物又は製剤の目的はこの理由によりプロゲステロン(しかしながら、乳癌罹患可能性を増加させるように思われる)といった子宮保護剤エストラジオール(子宮において有効に作用する分子であり、その機能を継続させるが、子宮癌の罹患の危険を増加させる)との均衡を得ることであり、本発明者は補充療法において低用量及び超低用量を用いることを考えた。

《低用量及び超低用量のエストロゲン
現在の医学文献においては、この表現天然に、あるいは合成的にエストロゲンから生成される任意の生成物包含しており、更年期又は閉経後の経口的又は経皮的なホルモン補充療法通常用いられる半分以下の量を含むが、超低用量は標準用量の4分の1、すなわち、低用量については1.0mgのエストラジオール及び20.0mgのプロゲステロン、超低用量については0.25ないし0.50mgのエストラジオール、ならびに15.0mgのプロゲステロンに等しい(Velasco−Murillo V.2006.Estrogenos a dosis bajas y estrogenos de sintesis.Opciones para el remplazo hormonal en el climaterio? Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007;Vol.45,No.4:381−387.Carranza Lira,S.2008.Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio.Ginecol.Obstet.Mex.Vol.76,No.5:267−274)。本発明で提唱の毎月の筋内投与での1mgのエストラジオール及び20mgのプロゲステロン、あるいは0.5mgのエストラジオール及び15mgのプロゲステロンといったホルモン用量は、双方のホルモンの型において更年期中のホルモン補充療法で用いる低用量の基準に適合する。低用量のエストロゲンでの治療による利点は以下の表1の結果で認められる。

[表1:標準用量及び低用量でのエストロゲンの有効性及び副作用


前掲の「Velasco−Murillo V.2006.」)

この問題を処理及び解決するいくつかの選択肢がある。例えば、米国特許第3,733,407号は閉経の症候を軽減又は予防するホルモン補充法のための方法を開示しているが、投与が毎日となるため、患者が治療から離れるという弱点がある。

米国特許第4,425,339号は4相の順序で100日間、エストロゲン及びプロゲストーゲンを投与する閉経の症候を軽減する治療方法を開示しているが、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

米国特許第4,900,734号は経口投与用にエストラジオールとプロゲステロンとを含む医薬化合物を開示しており、エストラジオールは1カプセルで投与される微粒子化したプロゲステロンの懸濁液を含有する投薬溶液に含まれている。

米国特許第4,945,103号はメラトニン及びプロゲストーゲンの投与を介した、月経前症候群の女性に対する治療方法を開示しているが、基本的に毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

米国特許第5,514,382号はビタミン、α−カロチン、β‐カロチン、ナイアシンリボフラビンパントテン酸ピリドキシンビオチンアミノ安息香酸イノシトールヨウ素、鉄、マグネシウムマンガンモリブデンセレン亜鉛、及びバイオフラボノイドを含む日常摂取のミネラル及びビタミンサプリメントを開示しているが、毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

本発明の目的は、更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン療法治療用途に有効な医薬化合物又は製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、総合的症状の治療時に更年期症候群と関連する不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン治療用途に有効な医薬製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、更年期症候群の女性の子宮でのホルモン療法に有効な医薬製剤を、例えば経皮適用の場合に毎月といった、治療の服薬遵守を可能にする剤形とともに提供することである。

本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の出現の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感の治療における、女性の子宮でのホルモン療法に有効な低用量の医薬製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を治療するための女性の子宮でのホルモン療法に有効な超低用量の医薬製剤を提供することである。

本発明の更なる目的は、非経口で、すなわち筋内又は皮下の方法で適用できる医薬化合物又は製剤を提供することである。

概要

懸濁液において徐放される非経口医薬製剤又は医薬組成物であり、メスのほ乳類におけるホルモン補充用に低用量及び超低用量のエストラジオール及びプロゲステロンの懸濁粒子を含み、製剤はエストラジオールの粒子、プロゲステロンの粒子、界面活性剤等張化剤増粘剤、及び1以上の保存剤を含む注射可能な懸濁液からなり、非経口、筋内、皮下、又は皮内用医薬品形態での適用のためにエストラジオールの粒径は1ないし100マイクロメートルであり、プロゲステロンの粒径は1ないし100マイクロメートルである。

目的

本発明の目的は、更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン療法の治療用途に有効な医薬化合物又は製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

懸濁液において徐放される非経口医薬製剤であって、メスほ乳類におけるホルモン補充用に低用量及び超低用量エストラジオール及びプロゲステロンの懸濁粒子を含み、エストラジオール粒子プロゲステロン粒子界面活性剤等張化剤増粘剤、及び1以上の保存剤によって形成された注射可能な形態の懸濁液であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項2

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、エストラジオール粒子の粒径が1ないし100マイクロメートルであることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項3

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、プロゲステロン粒子の粒径が1ないし100マイクロメートルであることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項4

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、得られた生成物が懸濁液であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項5

請求項1ないし4のいずれか1項に記載の非経口医薬製剤において、生成物が非経口の医薬品形態で適用されることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項6

請求項5に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が筋内用であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項7

請求項5に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が皮下用であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項8

請求項5に記載の非経口医薬製剤において、前記非経口の医薬品形態が皮内用であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項9

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、前記界面活性剤がポリソルベート20、ポリソルベート80ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、及びポリオキシエチレン樹脂油からなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項10

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、前記等張化剤が塩化ナトリウムラクトーストレハロースマンニトールグリセリン、及びスクロースからなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項11

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、保存剤がメチルパラベンプロピルパラベンフェノールチオメルサールm−クレゾールクロロブタノール塩化ベンザルコニウムベンジルアルコール、及び2−フェノキシエタノールからなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項12

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、前記増粘剤がカルボキシルメチルセルロースナトリウムポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール3350からなる群から選択されることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項13

請求項12に記載の非経口医薬製剤において、前記注射可能な形態のpHが4ないし7であることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項14

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、該用量が超低用量で0.25ないし0.50mgのエストラジオール、ならびに15.0mgのプロゲステロンであることを特徴とする非経口医薬製剤。

請求項15

請求項1に記載の非経口医薬製剤において、低用量が0.5mgのエストラジオール及び75mgのプロゲステロン、ないし1.0mgのエストラジオール及び20mgのプロゲステロンであることを特徴とする非経口医薬製剤。

技術分野

0001

更年期症候群時のホルモン療法治療用途の低用量及び超低用量の懸濁液で徐放される非経口医薬製剤に関する。

背景技術

0002

更年期症候群又は閉経女性生殖期の最後を特徴づける生理学的現象であり、一般的には壮年に到達した総ての女性に起こる。世界的には(男性も女性も)、これは1990年には世界人口の10%(発展途上国では5ないし8%、先進国では15%近く)に現れている(Hill,K.1996.The demography of menopause.Maturitas.Vol.23,No.2:113−127)。1990年ないし2000年には、2450万の女性が毎年閉経になっており、中国のみでも1年に500万人になる。2020年には、この数は2倍になり、アジアの女性の半分になる。米国及びヨーロッパでは閉経に到達する年齢の中心は50である(Ginsberg,J.1991.What determines the age at the menopause? Br.Med.J.Vol.302,No.6788:1288−1289)が、インド及びフィルピンでは44歳の中心年齢で到達し(Goodman,M.J.ら,1985.Menarche,pregnancy,birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province,Luzon,the Philippines.Ann.Hum.Biol.Vol.12,No.2:169−177;Sharma,V.K.& Saxena,M.S.1987.Climacteric symptoms:A study in the Indian context.Maturitas.Vol.3,No.1:11−20)、アラブ首長国連邦では48歳であり(Rizk,D.E.ら,1998.The age and symptomatology ofnatural menopause among United Arab Emirates women.Maturitas Vol.29,No.3:197−202)、トルコ、イスラエル、アジアの大部分、メキシコ、ナイジェリア、及びガーナは同程度である(Khwak,K.T.1992,Epidemiology of the menopause,Br.Med.Bull.Vol.48:249−261)。閉経は卵巣濾胞機能の喪失による月経永久的停止として定義され、関連する様々な頻度及び重症度の多くの症候、特に血管運動性の症候、ホットフラッシュ、夜間の発汗乾燥、気質の悪化、易怒性、不安、抑うつ不眠頭痛、尿障害、関節の疼痛、及び疲労がある(Ringa,V.2000.Menopause and treatments.Quality of life research.Vol.9:695−707)。閉経は卵巣活動の喪失により生じる最後の生理期間に対応し、12月の無月経が経過した場合に同定される(Malacara,J.M.2003.Menopausia:Nuevas evidencias,nuevos enigmas.Rev.Endocrinol y Nutr.Abr.−Jun.Vol.11,No.2:61−72)。閉経はヒト種にのみ生じるが、ライオン又はヒヒといった一部のほ乳類においても卵巣機能は低下する(Packer,C.ら,1998.Reproductive cessation in female animals.Nature.Vol.392:807−811)。

0003

更年期と関連する総合的症状及び不快感治療においては、ホルモン補充が用いられてきたが、しかしながら、このような治療は一部の形態の癌の発現と関連している(Zarate A.& Hernandez Valencia,M.2002.Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopausicas tratadas por cancer mamario.Rev Med.IMSSVol.40,No.5:369−371;Coppola,Franciscoら,2004.La terapia hormonal en la post−menopausia y las promesas incumplidas.Rev.Med.Uruguay.Vol.20,No.2:130−135;Schairer,C.ら,2000,Menopausal estrogen ad estrogen−progestin replacement therapy and breast cancer risk.JAMA.Vol.283,No.4:485−491)。一方、他の両方はほとんど有効性がないことが実証されている。本来の目的での有効な化合物又は製剤の目的はこの理由によりプロゲステロン(しかしながら、乳癌罹患可能性を増加させるように思われる)といった子宮保護剤エストラジオール(子宮において有効に作用する分子であり、その機能を継続させるが、子宮癌の罹患の危険を増加させる)との均衡を得ることであり、本発明者は補充療法において低用量及び超低用量を用いることを考えた。

0004

《低用量及び超低用量のエストロゲン
現在の医学文献においては、この表現天然に、あるいは合成的にエストロゲンから生成される任意の生成物包含しており、更年期又は閉経後の経口的又は経皮的なホルモン補充療法通常用いられる半分以下の量を含むが、超低用量は標準用量の4分の1、すなわち、低用量については1.0mgのエストラジオール及び20.0mgのプロゲステロン、超低用量については0.25ないし0.50mgのエストラジオール、ならびに15.0mgのプロゲステロンに等しい(Velasco−Murillo V.2006.Estrogenos a dosis bajas y estrogenos de sintesis.Opciones para el remplazo hormonal en el climaterio? Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2007;Vol.45,No.4:381−387.Carranza Lira,S.2008.Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio.Ginecol.Obstet.Mex.Vol.76,No.5:267−274)。本発明で提唱の毎月の筋内投与での1mgのエストラジオール及び20mgのプロゲステロン、あるいは0.5mgのエストラジオール及び15mgのプロゲステロンといったホルモン用量は、双方のホルモンの型において更年期中のホルモン補充療法で用いる低用量の基準に適合する。低用量のエストロゲンでの治療による利点は以下の表1の結果で認められる。

0005

[表1:標準用量及び低用量でのエストロゲンの有効性及び副作用


前掲の「Velasco−Murillo V.2006.」)

0006

この問題を処理及び解決するいくつかの選択肢がある。例えば、米国特許第3,733,407号は閉経の症候を軽減又は予防するホルモン補充法のための方法を開示しているが、投与が毎日となるため、患者が治療から離れるという弱点がある。

0007

米国特許第4,425,339号は4相の順序で100日間、エストロゲン及びプロゲストーゲンを投与する閉経の症候を軽減する治療方法を開示しているが、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

0008

米国特許第4,900,734号は経口投与用にエストラジオールとプロゲステロンとを含む医薬化合物を開示しており、エストラジオールは1カプセルで投与される微粒子化したプロゲステロンの懸濁液を含有する投薬溶液に含まれている。

0009

米国特許第4,945,103号はメラトニン及びプロゲストーゲンの投与を介した、月経前症候群の女性に対する治療方法を開示しているが、基本的に毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

0010

米国特許第5,514,382号はビタミン、α−カロチン、β‐カロチン、ナイアシンリボフラビンパントテン酸ピリドキシンビオチンアミノ安息香酸イノシトールヨウ素、鉄、マグネシウムマンガンモリブデンセレン亜鉛、及びバイオフラボノイドを含む日常摂取のミネラル及びビタミンサプリメントを開示しているが、毎日投与しなければならず、治療の放棄に有利に働くという弱点がある。

0011

本発明の目的は、更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン療法の治療用途に有効な医薬化合物又は製剤を提供することである。

0012

本発明の別の目的は、総合的症状の治療時に更年期症候群と関連する不快感を緩和するために、女性の子宮でのホルモン治療用途に有効な医薬製剤を提供することである。

0013

本発明の別の目的は、更年期症候群の女性の子宮でのホルモン療法に有効な医薬製剤を、例えば経皮適用の場合に毎月といった、治療の服薬遵守を可能にする剤形とともに提供することである。

0014

本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の出現の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感の治療における、女性の子宮でのホルモン療法に有効な低用量の医薬製剤を提供することである。

0015

本発明の別の目的は、乳癌といった副作用の危険を最小化するために更年期症候群に関連する総合的症状及び不快感を治療するための女性の子宮でのホルモン療法に有効な超低用量の医薬製剤を提供することである。

0016

本発明の更なる目的は、非経口で、すなわち筋内又は皮下の方法で適用できる医薬化合物又は製剤を提供することである。

図面の簡単な説明

0017

図1は、6月の期間の月単位のホットフラッシュの評価のグラフである。
図2は、6月の分析時のホットフラッシュの評価に関するグラフである(重度のホットフラッシュ)。
図3は、6月の分析時のホットフラッシュの評価に関するグラフである(中程度のホットフラッシュ)。

0018

本発明は、メスのほ乳類におけるホルモン補充用に低用量及び超低用量の徐放される、エストラジオールの懸濁粒子及びプロゲステロンの懸濁液で筋内投与できる非経口の医薬化合物又は製剤からなる。製剤は5ないし100マイクロメートルの間隔のエストラジオール粒子と、5ないし100マイクロメートルのプロゲステロン粒子と、界面活性剤と、等張化剤と、増粘剤と、1以上の保存剤とを含む。

0019

表面張力を変更できる任意の界面活性剤は、エストラジオール及びプロゲステロンの疎水性粒子加湿するように選択される。

0020

等張化剤は細胞と同様の等張性を提供可能な場合のみ選択される。

0021

増粘剤は粒子が懸濁及び再懸濁できるように溶媒粘性を変更できる場合のみ選択される。

0022

保存剤は菌の増殖を抑制できる場合のみ選択される。

0023

pH調整剤生理学的状態における化合物のpHを平衡にする場合のみ選択される。

0024

医薬化合物は注入でき、投与が月ごとになるように1月の間持続する方法で放出される。

0025

化合物は米国特許出願第2005/0025827号によって調製されるような微粒子の使用を通して得られるが、この場合はそれを通して達成される、エストラジオール及び安定化したプロゲステロンの粒径が5ないし100マイクロメートルの注入可能な化合物を通した毎月の療法である。

0026

限定しないが、以下に説明的な方法で、本発明者は生成物を調製することに着目した一連の例を提供する。エストラジオール及びプロゲステロンの粒子の取得形態は注射可能なものの取得と同様に製剤を提供する。

0027

[エストラジオール及びプロゲステロンの粒子の調製例]
《エストラジオール粒子の取得》
エストラジオールは凍結によるアトマイザにおける遠心分離によって、165ないし190℃の温度で融解及び微粒子化される。同一の装置において、形成した微小滴は−20ないし−5℃の温度で凍結される。

0028

得られた固体粒子は米国特許出願第2005/0025827号に記載の処理に従って結晶化され、この有効成分から安定化した形態を得る。

0029

その後、得られた固体粒子は超音波ふるいを通して粒径に応じて分類され、1ないし100マイクロメートルの粒径のものが好適と見なされる。

0030

前のステップで得られた粒子はエチレンオキシド滅菌される。

0031

《プロゲステロン粒子の取得》
プロゲステロンは凍結によるアトマイザにおける遠心分離によって、130ないし170℃の温度で融解及び微粒子化される。同一の装置において、形成した微小滴は60ないし−20℃の温度で凍結される。

0032

得られた固体粒子は超音波ふるいを通して粒径に応じて分類され、1ないし100マイクロメートルの粒径のものが好適と見なされる。

0033

その後、対象の粒子はオーブンにおいて50ないし105℃の温度で結晶化され、この有効成分から安定化した形態を得る。

0034

前のステップで得られた粒子はエチレンオキシドで滅菌される。

0035

最終生成物を得るために、これらの安定化したエストラジオール及びプロゲステロンの粒子は以下の実施例に示すように好適な様式で界面活性剤、等張化剤、及び保存剤と混合される。

0036

使用した成分は:


である。

[エストラジオールとプロゲステロンとを含む製剤の実施例]

0037

粉末を有する注射器
0.25mgの無菌のエストラジオール粒子及び1.50mgの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、V型攪拌機(V mixer)で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。

0038

水溶性溶媒
以下の成分で生成される。


総ての原料医薬品等級である。

0039

パラベン高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液マンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。

0040

別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。

0041

溶液のpHは5.0ないし6.5の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアル無菌充填される。

0042

この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。

0043

安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも2年間物理的特性物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。

0044

《粉末を有する注射器》
0.50mgの無菌のエストラジオール粒子及び15.0mgの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、V型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。

0045

《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。


総ての原料は医薬品等級である。

0046

パラベンは高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液にマンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。

0047

別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。

0048

溶液のpHは5.0ないし6.5の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。

0049

この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。

0050

安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも2年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。

0051

《粉末を有する注射器》
1.00mgの無菌のエストラジオール粒子及び20.0mgの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、V型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。

0052

《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。


総ての原料は医薬品等級である。

0053

パラベンは高温の注射可能な水に溶解され、同一の溶液にマンニトール及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを溶解する。

0054

別個に、ポリソルベートが注射可能な水に溶解され、双方の溶液を混合する。

0055

溶液のpHは5.0ないし6.5の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。

0056

この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。

0057

安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも2年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。

0058

《粉末を有する注射器》
0.25mgの無菌のエストラジオール粒子及び15.0mgの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、V型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。

0059

《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。


総ての原料は医薬品等級である。

0060

ポリエチレングリコール、マンニトール、及びポリソルベートは注射可能な水に溶解する。

0061

溶液のpHは5.0ないし6.5の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。

0062

この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。

0063

安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも2年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。

0064

《粉末を有する注射器》
1.00mgの無菌のエストラジオール粒子及び20.0mgの無菌のプロゲステロン粒子は前述の処理に従って得られ、V型攪拌機で無菌混合され、均一混合物を得た。得られた生成物は、注射器用の止め具装置である充填器を用いて注射器内に無菌蓄積された。

0065

《水溶性溶媒》
以下の成分を用いる。


総ての原料は医薬品等級である。

0066

ポリエチレングリコール、マンニトール、及びポリソルベートは注射可能な水に溶解する。

0067

溶液のpHは5.0ないし6.5の値に調整する。この溶液は濾過によって滅菌され、本目的用の機械内のバイアルに無菌充填される。

0068

この生成物である分散粉末は、粉末を有する注射器と溶媒を有するバイアルとからなる。これらの成分は投与時に単一生成物に混合される。

0069

安定形態の取得がなされたことは、治療効果に影響しない方法で、少なくとも2年間物理的特性、物理化学的特性、及び微生物学的特性を維持する単回投与の筋内又は皮下に注入可能な化合物を意味している。

0070

[臨床調査
《有効性》
有効性及び安全性の臨床調査は、血管運動性及び外陰腟の総合的症状がある103名の閉経前後及び閉経後の女性で行われ、3の異なる懸濁液用量のエストラジオール:コレステロール/プロゲステロンの微粒子:
0.5mgのエストラジオール/15mgのプロゲステロン;
1.0mgのエストラジオール/20mgのプロゲステロン;
1.0mgのエストラジオール/30mgのプロゲステロン;
を投与し、連続した6月間、30±3日おきに投与した。有効性及び安全性の結果は以下に示す。

0071

〈血管運動性の症候への効果〉
40ないし65歳の閉経前後及び閉経後の女性における血管運動性の症候の頻度及び強度(中程度及び重度)の軽減における、30±3日おきに投与される3の用量レベルのエストラジオール(E2)/プロゲステロン(P4):0.5mgのE2/15mgのP4;1mgのE2/20mgのP4;1mgのE2/30mgのP4;の有効性は6月の調査で評価した(n=103)。評価した3の用量レベルはそれらの間で、3番目及び6回目の投与でのホットフラッシュの数の減少に統計学上の有意差は示さなかった(*,**:p>0.05)。

0072

[表2:治療及び投薬量ごとの個体数、平均、及びホットフラッシュ全体の減少の割合]


DE:標準偏差フリードマン検定(p≦0.05)
*用量3における3群の比較でp=0.056
**用量6における3群の比較でp=0.478

0073

6月目に評価したホットフラッシュの強度は3の用量レベルで統計学上有意な減少を示した(p<0.05)。3月での評価においては、中程度のホットフラッシュの減少は治療A及びC(それぞれ、0.5mgのE2/15mgのP4、及び1.0mgのE2/ 30mgのP4)と比べて治療B(1.0mgのE2/20mgのP4)で大きかった(p≦0.05)。

0074

処理の最後で、3の治療間で減少の割合についての有意差はなかった。

0075

[表3:各型の治療の基準、中間、及び最終の評価におけるホットフラッシュの強度の変化]


DE:標準偏差、基準(1月前)、中間(3月目)、最終(6月目);フリードマン検定(p≦0.05)

0076

〈外陰腟の症候への効果〉
外陰腟の症候は3群で顕著に減少した(p<0.05)。

0077

排尿障害は1mgのエストラジオール/30mgのプロゲステロン(P4)の群で消滅したが、恐らくは、1mgのエストラジオール(E2)/20mgのプロゲステロンの群では、基準段階からこの群では割合が群A及びCよりも低かったために統計学上明確ではなかった。

0078

性交疼痛は群B(1.0mgのE2/20mgのP4)で有力に低減した(p<0.05)。

0079

性交後出血がある志願者の割合は基準段階での残余の外陰腟の症候に対して低く、3の治療群において全体的に消滅した。

0080

[表4:外陰腟萎縮症の症候における変化]


基準:1月前、中間:3月目、最終:6月目;コクラン検定(p≦0.05)

0081

〈生活の質〉
生活の質の評価はUtian尺度を通してなされた。結果は表5に示される。

0082

[表5:生活の質の評価(Utian尺度)]


SD:標準偏差、基準(1月前)、中間(3月目)、最終(6月目);フリードマン検定(p≦0.05)

0083

関係者の生活の質(Utian尺度)は作業領域(治療A及びC)及び情動領域(治療A及びB)において有意な増加を示した(p<0.05)が、健康領域及び性的領域は有意な改善を示さなかった(p>0.05)。

0084

《安全性》
エストラジオール/プロゲステロンの微粒子の水溶性懸濁液の筋内注射で30±3日おきに治療した103名の(子宮が無傷の)閉経前後及び閉経後の女性で行った6月のモニタリング調査において、子宮内膜の安全性は以下のパラメータ:経腟超音波及び子宮内膜生検を通して同定される子宮内膜肥厚;を用いて評価した。

0085

〈超音波調査の結果〉
閉経前後の群における基準の子宮内膜肥厚は5.4mmであり、最終値は4.9mmであった。閉経後の群においては、基準の子宮内膜肥厚は3.4mmであり、最終値は3.0mmであった。

0086

〈子宮内膜生検の結果〉
全部で55名の子宮内膜生検が行われ、連続した6月の治療後、組織学的な子宮内膜増殖症の報告は見られなかった。

0087

表6はこの評価の結果を示す。

0088

[表6:治療6ヶ月後の子宮内膜増殖症の指標(ITT母集団)]

0089

〈子宮の出血又は点状出血パターンに対する影響〉
子宮の出血又は点状出血に対するエストラジオール/プロゲステロンの微粒子の注射可能な懸濁液の影響は、連続した6月間、患者の日誌に記載され、計画した来診時に報告した。結果は表7及び8に示される。

0090

58名の閉経前後の女性においては、基準パターンの点状出血/出血の日の期間は3の投与での6の治療サイクルを通して変化することなく維持された。

0091

[表7:閉経前後の女性における治療の種類ごとの各々の評価における点状出血/出血の平均日数

0092

45名の閉経後女性のうち、点状出血/出血の発症の割合が最も大きい群は15日の期間で1mgのエストラジオール/30mgのプロゲステロンの治療を受けたもの(各群の15名の女性のうち6名)であった。

0093

[表8:閉経後女性における治療の種類ごとの各々の評価における点状出血/出血の平均日数]

0094

局所的及び全身的な安全性〉
3の治療は545月の注射の投与後に、好結果の局所的及び全身的な耐容性を示した。極めて通常の頻度(≧10%)及び通常の頻度(≧10%、<10%)で観察された有害事象は表9に示す。

0095

局所的な耐容性である、注射部位における疼痛は極めて通常と分類される事象であり、注射部位における炎症は評価した3の治療において通常の事象として観察された。

0096

全身性の有害事象と関連する、頭痛に続く乳房痛は極めて通常と観察される事象であり、易怒性、病的状態、不安、及び視界不良は調査を通して通常の事象として観察した。

0097

[表9:極めて通常な分類及び通常な分類の副作用]

0098

[有効性及び安全性のまとめ]
《有効性》
結果は3の治療が、約1月の期間において更年期の症候を低減させるのに有効であり、前記低減は調査の終了まで下降傾向で維持されたことを示している。

0099

治療の6月目の最後の血管運動性の症候の低減は:
0.5mgのE2/15mgのP4の用量で84%;
1mgのE2/20mgのP4の用量で89%;
1mgのE2/30mgのP4の用量で93%;
であった。

0100

1mgのE2/20mgのP4での治療は他の2の治療と比較して良好な有効性及び安全性の平衡を維持した。

0101

外陰腟の症候は3の治療で減少傾向を示し、1mgのE2/20mgのP4の治療で統計学的な有意差があった。

0102

調査に関与する生活の質(UTLAN尺度で測定)は作業領域(治療A及びC)及び情動領域(治療A及びB)において有意な増加を示した(p<0.05)が、健康領域及び性的領域は有意な改善を示さなかった(p>0.05)。

0103

《安全性》
安全性は点状出血/出血パターン、局所的、全身的な耐容性に反映される副作用、及び子宮内膜状態の変化の記録を通して評価した。

0104

閉経前後の女性は3の治療で正常な月経パターンを保持した。点状出血/出血の発症の頻度は1.0mgのE2/30mgのP4の用量と比較して、0.5mgのE2/15mgのP4及び1.0mgのE2/20mgのP4の用量での治療を受けた閉経後女性の群で減少した。

0105

3の治療の局所的及び全身的な耐容性は全体で545回の筋内投与で評価して認容可能である。

0106

耐容性の評価において、最も通常な症候は適用部位における疼痛であり、1.0mgのE2/30mgのP4の治療で6.29%であり、1.0mgのE2+20mgのP4の治療で5.26%であり、0.5mgのE2/15mgのP4の治療で4.1%であり、放棄理由のあるケースはなかった。

0107

限定的に関連する全身性の有害事象は全317のうち8であり、記録した事象の全体のうち2.5%であった。エストラジオール及びプロゲステロンに関連する最も頻度の高い事象として、1番目の頻度に腹部骨盤の群と関連する筋痛(3/317=0.95%)、2番目に乳房痛(2/317=0.63%)が記録された。

0108

調査の放棄が生じた事象は頭痛/視覚障害(103の志願者のうち4名)及び静脈不全相応の悪化の1ケースであった。

0109

子宮内膜の健康の危険は分析サンプルにおける治療の使用で観察されなかった。子宮内膜の安全性の評価は子宮内膜生検を通した志願者の副次サンプルにおける超音波を通して行った。超音波の結果は平均的な子宮内膜肥厚が閉経前後及び閉経後の双方の女性において5mm未満であったことを示し、子宮内膜生検によって増殖症の消滅が報告された。

実施例

0110

増殖症は3の治療の6月の連続投与後に観察されなかった。

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