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技術 新規オキシム誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体のアロステリック調節因子としての利用

出願人 ドメイン・セラピューティクスプレストウィック・ケミカル
発明者 シャン,ステファンマイヤー,スタニスラスモーリス,クリストフジェトレン,ブリュノ
出願日 2010年10月29日 (11年2ヶ月経過) 出願番号 2012-535861
公開日 2013年3月14日 (8年9ヶ月経過) 公開番号 2013-509384
状態 特許登録済
技術分野 O,S系縮合複素環 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 Nおよび(O又はS)縮合複素環 窒素含有縮合複素環(3) その他のN系縮合複素環2
主要キーワード 試験中断 実質外 味覚成分 反応用容器 側バリ アミノフェニルエチニル ガラス玉 ジルドラトゥーレット症候群
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、一般式(I)の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防するためのその使用を提供する。本発明はさらに、グルタミン酸感受性をもつ神経系受容体調節因子を含むことで、急性及び慢性神経学的及び/又は精神医学的障害の治療及び/又は予防に特に好適な、一般式(I)の新規オキシム誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明の新規オキシム誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の調節因子である。本発明はさらに、mGluRの正のアロステリック調節因子、及びより具体的には、mGluR4の正のアロステリック調節因子を提供する。

概要

背景

グルタミン酸作動性経路が、数多くの神経損傷及び障害生理病理学関与していることが明らかにされてきた。てんかん、並びに例えばアルツハイマー病ハンチントン病パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症のような慢性又は急性変性過程を含む多くの神経系障害(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003)だけでなく、AIDSによる認知症多発性硬化症脊髄性筋萎縮症網膜症発作虚血低酸素症低血糖症及び様々な外傷性脳損傷もまた、グルタミン酸レベル不均衡によって生じる神経細胞死を伴う。また、例えば線状体ドーパミン作動性ニューロンに及ぼすメタンフェタミン(METH)の神経毒性作用のような薬剤誘導性の神経毒性も、実際にはグルタミン酸受容体過剰刺激仲介されている可能性があることも分かってきた(Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994)。マウスでは、グルタミン酸に作用する化合物が抗鬱剤及び抗不安薬様作用を持つこともまた観察され、このことは、グルタミン酸作動性の伝達が主要な抑うつ状態である統合失調症及び不安神経症のような情動障害病態生理に関与していることを示唆している(Palucha A et al., Pharmacol. Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., TrendsPharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009)。従って、グルタミン酸作動性シグナル伝達又は機能を調節することができる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な治療用化合物となると考えられる。

さらに、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達を調節する化合物は、グルタミン酸レベル及び/又はグルタミン酸受容体の機能低下は直接介在しないが、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある疾患及び/又は障害に対する優れた治療になるだろうと考えられる。

中枢神経系(CNS)では、興奮性アミノ酸(EAA)と呼ばれているL−グルタミン酸(Glu)が主要な興奮性神経伝達物質であり、γアミノ酪酸GABA)が主要な抑制性神経伝達物質である。CNSの機能では、興奮と抑制との間の均衡が最も重要であり、どちらか一方の機能不全が、様々な神経学的障害を引き起こす可能性がある。

グルタミン酸は、神経系、特にそれらがそこに存在している様々な興奮性シナプスにおいて作用する哺乳動物の脳及び脊髄高濃度で普遍的に発現し、それによって運動機能の制御、視覚心臓の制御、学習の機構及び記憶などの、事実上すべての生理学的機能に関与している。しかしながら、グルタミン酸が関与している細胞コミュニケーションがまた、細胞破壊機序を引き起こす可能性があることも、数多くの研究から分かってきた。この神経の興奮活性と神経毒性との組み合わせは、興奮毒性と呼ばれている。

グルタミン酸は2つのクラスの受容体を介して作用する(Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。1番目のクラスのグルタミン酸受容体は、ニューロン細胞膜中の陽イオンチャネルの開口に直接結合する。そのためそれらは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体(IGluR)と呼ばれている。IGluRは3つのサブタイプ分類され、それらの選択的アゴニストであるN−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)、α−アミノ3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾール−4−プロピオン酸AMPA)、及びカイニン酸(KA)の脱分極作用により命名されている。2番目のクラスのグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)と呼ばれる、G−タンパク質結合受容体(GPCR)を含む。これらのmGluRはシナプス前部及びシナプス後部の両方に局在する。それらは複数のセカンドメッセンジャー系に結合し、そしてGTPに結合しているGタンパク質を介して、イオンチャネル活性又はセカンドメッセンジャーを生産する酵素活性を制御する(Conn PJ and Pin JP.; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997)。それらは通常、早いシナプス伝達には直接関与しないが、mGluRはシナプス後部のチャネル及びそれらの受容体、又はシナプス前放出又はグルタミン酸の再捕捉を制御することにより、シナプスの効果を調節する。そのためmGluRは、シナプス伝達の長期増強及び長期抑圧圧受容体反射の制御、空間学習運動学習、並びに姿勢及び運動の制御などの様々な生理学的過程で重要な役割をはたしている。

現在までに8種類のmGluRがクローニングされ、これらはその配列相同性薬理学的特性及びシグナル伝達機構によって3つのグループに分類されてきた。グループIにはmGluR1及びmGluR5が、グループIIにはmGluR2及びmGluR3が、そしてグループIIIにはmGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8が含まれる(Pin JP and Acher F., Curr. Drug TargetsCNSNeurol. Disord., 1 (3), 297-317, 2002; SchoeppDDet al., Neuropharmacology, 38(10), 1431 -76, 1999)。

mGluR調節因子は、それらが受容体と相互作用する部位によって2つのファミリーに分類することができる(総説、Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000を参照のこと)。第一のファミリーには、受容体の長い細胞外N末端部分(約560アミノ酸)に中に存在する、mGluRのグルタミン酸結合部位と結合することのできるオルソステリックな調節因子(又は競合的調節因子)が含まれる。そのため、それらはグルタミン酸の類似体であり、かつ、リガンドの高極性ファミリーである。オルソステリック調節因子の例としては、グループIのmGluRに対するS−DHPG又はLY−367385、グループIIのmGluRに対するLY−354740又は(2R−4R)−APDC、そしてグループIIIのmGluRに対するACPT−I又はL−AP4がある。mGluR調節因子の第二のファミリーには、受容体の細胞外活性部位の別の部位と相互作用する、アロステリック調節因子が含まれる(総説、Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008を参照のこと)。それらは、内生リガンドであるグルタミン酸によって誘導される効果を調節する作用をもつ。アロステリック調節因子の例としては、グループIのmGluRに対するRo−674853、MPEP又はJNJ16259685、及びグループIIのmGluRに対するCBiPES、LY181837又はLY487379がある。

グループIIIのmGluRについては今までのところ、mGluRサブタイプ4(mGluR4)に対するアロステリック調節因子の例が記載されている。PHCCC、MPEP及びSIB1893(Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)が、2003年に記載された、最初の例である。近年、より強力な正のアロステリック調節因子が文献中で報告されており(Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; EngersDWet al., J. Med. Chem. May 27 2009)、また、2つの特許公報ではアミド及び複素環式芳香族化合物のファミリーが記載されている(国際公開第2009/010454号及び国際公開第2009/010455号)。

これまでに数多くの研究で、mGluR調節因子が神経保護に使用できる可能性が記載されている(総説、Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001を参照のこと)。例えばグループIのmGluRのアンタゴニスト化合物は、不安神経症及び虚血後の神経損傷の動物モデル興味深い結果を示し(Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、グループIIのmGluRのアゴニストはパーキンソン病及び不安神経症の動物モデルで良い結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。

グループIIIのmGluR調節因子は、統合失調症(Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)及び慢性疼痛(Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)のいくつかの動物モデルで優れた結果を示した。

グループIIIのmGluRはまた、アルツハイマー病を引き起こす神経病理及び免疫老化に寄与する、ホモシステイン及びホモシステイン酸を上昇させる作用をもつことが分かっている(Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007)。

さらに、グループIIIのmGluR調節因子は、パーキンソン病及び神経変性の動物モデルで有望な結果を示した(総説Conn J et al., Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008)。さらに選択的リガンドを用いて、これらの抗パーキンソン病及び神経保護作用に関与するmGluRサブタイプがmGluR4であることが示された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。

mGluR4調節因子はまた、抗不安活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)及び抗鬱作用(Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., amino acids32(2) ,169-72, 2006)をもつことが分かっている。

加えて、mGluR4がまた、グルカゴン分泌阻害に関与していることも示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。そのため、mGluR4のオルソステリック又は正のアロステリック調節因子は、その血糖低下作用により、2型糖尿病の治療に使用できる可能性がある。

さらに、mGluR4が前立腺癌細胞株(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009)又は直腸結腸癌(Chang HJ et al.,CIL Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005)で発現すること、及びPHCCCを用いたその活性化が髄芽腫成長を阻害すること(Iacoveili L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)が分かっており、そのため、mGluR4調節因子は癌の治療にもまた機能する可能性があると考えられる。

さらに、味覚組織で発現する旨味成分の受容体がmGluR4受容体の変異体であることが分かっている(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。そのためmGluR4調節因子はまた、味覚成分香味剤香味増強剤又は食品添加剤としても有用と考えられる。

特許出願、国際公開第2004/092154号では、薬剤活性成分としてのクロメン由来コア構造が記載された。この出願では、それらはプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。

欧州特許出願公開第0787723号は、mGluR拮抗活性をもつと言われている、特定のシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体に関する。

概要

本発明は、一般式(I)の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防するためのその使用を提供する。本発明はさらに、グルタミン酸に感受性をもつ神経系受容体の調節因子を含むことで、急性及び慢性の神経学的及び/又は精神医学的障害の治療及び/又は予防に特に好適な、一般式(I)の新規オキシム誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明の新規オキシム誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の調節因子である。本発明はさらに、mGluRの正のアロステリック調節因子、及びより具体的には、mGluR4の正のアロステリック調節因子を提供する。

目的

本発明は、一般式(I)の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防するための使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I)の化合物、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ{式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して−L−R基を表し、ここで、Lは、結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンは、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、又は−NH2から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく、さらに、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる1つ以上の−CH2−単位は−O−、−NR11−、−CO−、−S−、−SO−、又は−SO2−から独立して選択される1つの基によって置き換えられていてもよい、Rは、水素、C1−C10アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NR11R12、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−CF3、又は−CNから選択され、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]、又は−L1−R13から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−CF3から選択され、該置換されていてもよいアルキル、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成しいてもよい]から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい、L1は、結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−CO−、−S−、−SO−、又は−SO2−から独立して選択される1つの基によって置き換えられていてもよい、R13は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−CF3、又は−CNから選択され、該置換されていてもよいフェニル、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく、該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい、R5は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から選択され、Aは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、式(II)に対応する二環部分であり:式中、nは0又は1であり、X1からX6はそれぞれ独立して、N、N(RX1)、C(RX2)、C(RX2)(RX3)、O、S、S(O)、S(O)2、又はC(O)から選択され、X7は、N又はN(RX1)であり、窒素原子を含むX1からX7はいずれもN−オキシド基を形成していてもよく、X8及びX9はそれぞれ独立してN、C、又はC(RX2)から選択され、各RX1はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、又は−(C1−C4アルキレン)−フェニルから選択され、かつ各RX2及び各RX3はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)又は該−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から選択される}。

請求項2

Lが、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンであって、該アルキレン、該アルケニレン、又は該アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位がそれぞれ−O−、−NR11−、−CO−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられていてもよい、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Rが、水素、置換されていてもよいアリール、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、3個〜10個の環原子を有し、1個以上の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、又は−O(C1−C4アルキル)から選択され、ここで該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルがC1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]、又は−L1−R13からそれぞれ独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項1又は2に記載の化合物。

請求項4

R1及びR4がそれぞれ水素であり、R2及びR3の一方が水素であり、かつ、R2及びR3の他方が、水素;C1−C4アルキル;−(C1−C3アルキレン)−O−(C1−C2アルキル);−(C2−C4アルキニレン)−フェニル;−OH;−O(C1−C4アルキル);−O(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C2アルキル);−(C1−C4アルキレン)−モルホリニル;−O(C1−C4アルキレン)−フェニル;−O(C1−C4アルキレン)−イミダゾリル;−O(C1−C4アルキレン)−ピロリジニル、−O(C1−C4アルキレン)−ピペリジニル;−O(C1−C4アルキレン)−モルホリニル;−O(C1−C4アルキレン)−オキサゼパニル;−O(C1−C4アルキレン)−(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル);−O(C1−C4アルキレン)−ピペラジニレン−(C1−C4アルキル);又は−O(C1−C4アルキレン)−ジアゼパニレン−(C1−C4アルキル)から選択され、ここで該フェニル部分、該イミダゾリル部分、該ピロリジニル部分、該ピペリジニル部分、該モルホリニル部分、該オキサゼパニル部分、該2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル部分、該ピペラジニレン部分、及び該ジアゼパニレン部分がそれぞれ、ハロゲン、−CF3、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[ここで該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。

請求項5

R5が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

Aが請求項1で定義される式(II)に対応する二環部分であり、該二環部分の第一の環が一般式(I)の化合物の他の部分に結合している芳香族である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

Aが以下の基のうちの1種である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物:ここで、それぞれの基の環炭素原子は、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく、RX1(もしあれば)はそれぞれ独立して水素、C1−C4アルキル、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択され、さらに、RX4(もしあれば)はそれぞれ独立して水素又はC1−C4アルキルから選択され、又は2つのRX4基(もしあれば)はそれぞれ独立してC1−C4アルキルであり、かつ、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成する。

請求項8

以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又はその薬学上許容可能な塩,溶媒和物、若しくはプロドラッグ:2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オンオキシム、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、6−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6,8−ジフルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、8−クロロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、4−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン−(Z)−オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメチル−クロメン−4−オン=オキシム、2−(7−フルオロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(7−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(6,7−ジメトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(6−メチル−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(7−クロロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(5−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−フェニルエチニル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−((E)−スチリル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−フェネチル−クロメン−4−オン=オキシム、7−エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−2−イル−エチニル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−2−イル−エチニル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−4−イル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(4−ジメチルアミノフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(3−メトキシフェニル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(3−アミノフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(3−ヒドロキシフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(4−メトキシフェニル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(2−クロロフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(3−ジメチルアミノプロパ−1−イニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−シクロプロピル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−(ピロリジン−1−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−(ビニル)−クロメン−4−オン=オキシム、6−エチル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−シアノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−ジメチルアミノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−(モルホリン−4−イル−メチル)−クロメン−4−オン=オキシム、6−ヒドロキシ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−メトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−フェニル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(4−ビフェニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルエチニル}−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−{3−メチルアミノフェニルエチニル}−クロメン−4−オン=オキシム、7−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−プロパ−1−イニル]−クロメン−4−オン=オキシム、7−ブタ−3−エン−1−イニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−メトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−(2−メトキシ−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、7−シアノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパ−1−イニル]−クロメン−4−オン=オキシム、2−(7−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−[2,6]ナフチリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−[1,6]ナフチジリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−(5,7−ジメチル−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(6−ブロモ−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、6−ブロモ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−メトキシエトキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−イソキノリン−3−イル−3−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、3−{4−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4H−クロメン−2−イル}−2H−イソキノリン−1−オン、2−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(1−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、2−(1−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、6−ヒドロキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−メトキシ−プロピル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−((S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−((S)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−((R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(4−モルホリン−4−イル−ブチル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−{2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−エトキシ}−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−((Z)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル))−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−キナゾリン−2−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[(1S,4S)−2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、4−(ヒドロキシイミノ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド、6−(2−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、7−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニルエチニル]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−アミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−(8aH−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、5−メトキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−{(2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−フェネチルオキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(ピリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[3−(ピリジン−3−イルオキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、N−(4−フルオロ−フェニル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−アセトアミド、N−(4−フルオロ−フェニル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−N−メチル−アセトアミド、N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−アセトアミド、2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−5−トリフルオロメチル−クロメン−4−オン=オキシム、2−(7−tert−ブチル−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−フェノキシ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3−フェノキシ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン4−オン=オキシム、6−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−[2−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルオキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム。

請求項9

請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物及び薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物

請求項10

薬剤として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象に投与する工程を含む、疾患又は障害を治療又は予防する方法。

請求項12

グルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態の治療又は予防のために使用する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物。

請求項13

グルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態を治療する又は予防する方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象に投与する工程を含む方法。

請求項14

該グルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、又は該グルタミン酸レベル又はシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態が、認知症パーキンソン症候群及び運動障害多発性硬化症及び脱髄疾患急性又は慢性痛、不安障害、統合失調症糖尿病、又は癌から選択される、請求項12に記載の化合物若しくは医薬組成物、又は請求項13に記載の方法。

請求項15

該認知症が、アルツハイマー型認知症DAT);アルツハイマー病ピック病血管性認知症;レビ−小体病;アルコール依存症甲状腺機能低下症、及びビタミンB12の欠如を含む、代謝性中毒性及び欠乏性疾患による認知症;AlDSによる認知症;クロイツフェルトヤコブ病;又は異形亜急性海綿状脳症から選択される、請求項14に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。

請求項16

該パーキンソン症候群及び運動障害が、パーキンソン病多系統萎縮症進行性核上まひ大脳皮質基底核変性症肝レンズ核変性症ハンチントン病及び片側バリズムを含む舞踏病アテトーシス痙性斜頸職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む異緊張症遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア振戦;又はミオクローヌスから選択される、請求項14に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。

請求項17

該不安障害が、パニック障害恐怖症強迫性障害ストレス障害、又は全般性不安障害から選択される、請求項14に記載の化合物又は医薬組成物又は方法。

請求項18

該医薬組成物又は該化合物を、経口経路経皮鼻腔内、点眼頬側、又は経路を含む局所経路;皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心腔内、鞘内髄腔内、嚢内被膜下、眼窩内腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下胸骨内、脳室内尿道内、又は頭蓋内経路を含む、注入法又は点滴を用いた非経口経路;吸入又は吸入治療を含む肺経路胃腸経路子宮内経路;眼球内経路;皮下経路;硝子体内、又は前房内経路を含む眼科経路;直腸経路;又は内経路のいずれか1種により投与する、請求項9、12若しくは14〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物、又は請求項10、12若しくは14〜17のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項11若しくは13〜17のいずれか1項に記載の方法。

請求項19

該対象がヒトである、請求項11又は13〜18のいずれか1項に記載の方法。

請求項20

(a)放射性標識した又は蛍光標識した請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を、該化合物がmGluR4に結合することができる条件下でmGluR4と接触させて、該標識化合物とmGluR4を結合させる工程と、(b)被検薬が含まれていない場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、(c)結合した該標識化合物と被検薬を接触させる工程と、(d)被検薬が含まれる場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、及び(e)工程(d)で検出したシグナルと工程(b)で検出したシグナルを比較して、該被検薬がmGluR4に結合するかどうかを決定する工程を含む、代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合する薬剤の同定方法

技術分野

0001

本発明は、一般式(I)の新規オキシム誘導体、それらを含む医薬組成物、及び、哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防するための使用を提供する。本発明はさらに、グルタミン酸感受性をもつ神経系受容体調節因子を加えることで、急性及び慢性神経学的及び/又は精神医学的障害の治療及び/又は予防に特に好適な、一般式(I)の新規オキシム誘導体を提供する。特定の実施形態では、本発明の新規オキシム誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の調節因子である。本発明はさらに、mGluRの正のアロステリック調節因子、及びより具体的には、mGluR4の正のアロステリック調節因子を提供する。

背景技術

0002

グルタミン酸作動性経路が、数多くの神経損傷及び障害生理病理学関与していることが明らかにされてきた。てんかん、並びに例えばアルツハイマー病ハンチントン病パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症のような慢性又は急性変性過程を含む多くの神経系障害(Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003)だけでなく、AIDSによる認知症多発性硬化症脊髄性筋萎縮症網膜症発作虚血低酸素症低血糖症及び様々な外傷性脳損傷もまた、グルタミン酸レベルの不均衡によって生じる神経細胞死を伴う。また、例えば線状体ドーパミン作動性ニューロンに及ぼすメタンフェタミン(METH)の神経毒性作用のような薬剤誘導性の神経毒性も、実際にはグルタミン酸受容体過剰刺激仲介されている可能性があることも分かってきた(Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994)。マウスでは、グルタミン酸に作用する化合物が抗鬱剤及び抗不安薬様作用を持つこともまた観察され、このことは、グルタミン酸作動性の伝達が主要な抑うつ状態である統合失調症及び不安神経症のような情動障害病態生理に関与していることを示唆している(Palucha A et al., Pharmacol. Ther. 115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., TrendsPharmacol. Sci. 30(1), 25-31, 2009)。従って、グルタミン酸作動性シグナル伝達又は機能を調節することができる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な治療用化合物となると考えられる。

0003

さらに、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達を調節する化合物は、グルタミン酸レベル及び/又はグルタミン酸受容体の機能低下は直接介在しないが、グルタミン酸レベル又はシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある疾患及び/又は障害に対する優れた治療になるだろうと考えられる。

0004

中枢神経系(CNS)では、興奮性アミノ酸(EAA)と呼ばれているL−グルタミン酸(Glu)が主要な興奮性神経伝達物質であり、γアミノ酪酸GABA)が主要な抑制性神経伝達物質である。CNSの機能では、興奮と抑制との間の均衡が最も重要であり、どちらか一方の機能不全が、様々な神経学的障害を引き起こす可能性がある。

0005

グルタミン酸は、神経系、特にそれらがそこに存在している様々な興奮性シナプスにおいて作用する哺乳動物の脳及び脊髄高濃度で普遍的に発現し、それによって運動機能の制御、視覚心臓の制御、学習の機構及び記憶などの、事実上すべての生理学的機能に関与している。しかしながら、グルタミン酸が関与している細胞コミュニケーションがまた、細胞破壊機序を引き起こす可能性があることも、数多くの研究から分かってきた。この神経の興奮活性と神経毒性との組み合わせは、興奮毒性と呼ばれている。

0006

グルタミン酸は2つのクラスの受容体を介して作用する(Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000)。1番目のクラスのグルタミン酸受容体は、ニューロン細胞膜中の陽イオンチャネルの開口に直接結合する。そのためそれらは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体(IGluR)と呼ばれている。IGluRは3つのサブタイプ分類され、それらの選択的アゴニストであるN−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)、α−アミノ3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾール−4−プロピオン酸AMPA)、及びカイニン酸(KA)の脱分極作用により命名されている。2番目のクラスのグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)と呼ばれる、G−タンパク質結合受容体(GPCR)を含む。これらのmGluRはシナプス前部及びシナプス後部の両方に局在する。それらは複数のセカンドメッセンジャー系に結合し、そしてGTPに結合しているGタンパク質を介して、イオンチャネル活性又はセカンドメッセンジャーを生産する酵素活性を制御する(Conn PJ and Pin JP.; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997)。それらは通常、早いシナプス伝達には直接関与しないが、mGluRはシナプス後部のチャネル及びそれらの受容体、又はシナプス前放出又はグルタミン酸の再捕捉を制御することにより、シナプスの効果を調節する。そのためmGluRは、シナプス伝達の長期増強及び長期抑圧圧受容体反射の制御、空間学習運動学習、並びに姿勢及び運動の制御などの様々な生理学的過程で重要な役割をはたしている。

0007

現在までに8種類のmGluRがクローニングされ、これらはその配列相同性薬理学的特性及びシグナル伝達機構によって3つのグループに分類されてきた。グループIにはmGluR1及びmGluR5が、グループIIにはmGluR2及びmGluR3が、そしてグループIIIにはmGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8が含まれる(Pin JP and Acher F., Curr. Drug TargetsCNSNeurol. Disord., 1 (3), 297-317, 2002; SchoeppDDet al., Neuropharmacology, 38(10), 1431 -76, 1999)。

0008

mGluR調節因子は、それらが受容体と相互作用する部位によって2つのファミリーに分類することができる(総説、Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000を参照のこと)。第一のファミリーには、受容体の長い細胞外N末端部分(約560アミノ酸)に中に存在する、mGluRのグルタミン酸結合部位と結合することのできるオルソステリックな調節因子(又は競合的調節因子)が含まれる。そのため、それらはグルタミン酸の類似体であり、かつ、リガンドの高極性ファミリーである。オルソステリック調節因子の例としては、グループIのmGluRに対するS−DHPG又はLY−367385、グループIIのmGluRに対するLY−354740又は(2R−4R)−APDC、そしてグループIIIのmGluRに対するACPT−I又はL−AP4がある。mGluR調節因子の第二のファミリーには、受容体の細胞外活性部位の別の部位と相互作用する、アロステリック調節因子が含まれる(総説、Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008を参照のこと)。それらは、内生リガンドであるグルタミン酸によって誘導される効果を調節する作用をもつ。アロステリック調節因子の例としては、グループIのmGluRに対するRo−674853、MPEP又はJNJ16259685、及びグループIIのmGluRに対するCBiPES、LY181837又はLY487379がある。

0009

グループIIIのmGluRについては今までのところ、mGluRサブタイプ4(mGluR4)に対するアロステリック調節因子の例が記載されている。PHCCC、MPEP及びSIB1893(Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)が、2003年に記載された、最初の例である。近年、より強力な正のアロステリック調節因子が文献中で報告されており(Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; EngersDWet al., J. Med. Chem. May 27 2009)、また、2つの特許公報ではアミド及び複素環式芳香族化合物のファミリーが記載されている(国際公開第2009/010454号及び国際公開第2009/010455号)。

0010

これまでに数多くの研究で、mGluR調節因子が神経保護に使用できる可能性が記載されている(総説、Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001を参照のこと)。例えばグループIのmGluRのアンタゴニスト化合物は、不安神経症及び虚血後の神経損傷の動物モデル興味深い結果を示し(Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、グループIIのmGluRのアゴニストはパーキンソン病及び不安神経症の動物モデルで良い結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。

0011

グループIIIのmGluR調節因子は、統合失調症(Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)及び慢性疼痛(Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)のいくつかの動物モデルで優れた結果を示した。

0012

グループIIIのmGluRはまた、アルツハイマー病を引き起こす神経病理及び免疫老化に寄与する、ホモシステイン及びホモシステイン酸を上昇させる作用をもつことが分かっている(Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11(2), 219-28, 2007)。

0013

さらに、グループIIIのmGluR調節因子は、パーキンソン病及び神経変性の動物モデルで有望な結果を示した(総説Conn J et al., Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008)。さらに選択的リガンドを用いて、これらの抗パーキンソン病及び神経保護作用に関与するmGluRサブタイプがmGluR4であることが示された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。

0014

mGluR4調節因子はまた、抗不安活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)及び抗鬱作用(Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., amino acids32(2) ,169-72, 2006)をもつことが分かっている。

0015

加えて、mGluR4がまた、グルカゴン分泌阻害に関与していることも示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。そのため、mGluR4のオルソステリック又は正のアロステリック調節因子は、その血糖低下作用により、2型糖尿病の治療に使用できる可能性がある。

0016

さらに、mGluR4が前立腺癌細胞株(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009)又は直腸結腸癌(Chang HJ et al.,CIL Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005)で発現すること、及びPHCCCを用いたその活性化が髄芽腫成長を阻害すること(Iacoveili L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)が分かっており、そのため、mGluR4調節因子は癌の治療にもまた機能する可能性があると考えられる。

0017

さらに、味覚組織で発現する旨味成分の受容体がmGluR4受容体の変異体であることが分かっている(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。そのためmGluR4調節因子はまた、味覚成分香味剤香味増強剤又は食品添加剤としても有用と考えられる。

0018

特許出願、国際公開第2004/092154号では、薬剤活性成分としてのクロメン由来コア構造が記載された。この出願では、それらはプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。

0019

欧州特許出願公開第0787723号は、mGluR拮抗活性をもつと言われている、特定のシクロプロパクロメンカルボン酸誘導体に関する。

0020

本発明は、一般式(I)の化合物、

0021

0022

並びにその薬学上許容可能な塩,溶媒和物及びプロドラッグに関する。
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して−L−R基を表す。
Lは結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンを表し、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、又は−NH2から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよく、さらに、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる1つ以上の−CH2−単位は−O−、−NR11−、−CO−、−S−、−SO−、又は−SO2−から選択される1つの基によって置き換えられていてもよい。

0023

Rは水素、C1−C10アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NR11R12、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−CF3、又は−CNから選択され、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]又は−L1−R13から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい。

0024

R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−CF3から選択され、該置換されていてもよいアルキル、該置換されていてもよいアリール、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルはC1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい。

0025

L1は結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンから選択され、該アルキレン、該アルケニレン又は該アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−CO−、−S−、−SO−、又は−SO2−から独立して選択される1つの基によって置き換えられていてもよい。

0026

R13は水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−CF3、又は−CNから選択され、該置換されていてもよいフェニル、該置換されていてもよいヘテロアリール、該置換されていてもよいシクロアルキル、又は該置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される1つ以上の基によって置換されていてもよい。

0027

R5は水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から選択される。

0028

Aは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、式(II)に対応する二環式部分であり:

0029

0030

式中、nは0又は1、
X1からX6はそれぞれ独立して、N、N(RX1)、C(RX2)、C(RX2)(RX3)、O、S、S(O)、S(O)2、又はC(O)から選択され、
X7はN又はN(RX1)、
窒素原子を含むX1からX7はいずれもN−オキシド基を形成していてもよく、
X8及びX9はそれぞれ独立してN、C、又はC(RX2)から選択され、
RX1はそれぞれ独立して水素、C1−C4アルキル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、又は−(C1−C4アルキレン)−フェニルから選択され、かつ、
RX2及びRX3はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)又は該−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から選択される。

図面の簡単な説明

0031

図1は、腹膜内に投与した実施例63の化合物がマウスを用いたハロペリドール誘導性強硬症試験に及ぼす効果を示す。実施例172でも説明したように、図は、各群の動物が、バーの上の前肢を置いて過ごした時間の平均を示す。各時点での実施例63の化合物の抗強硬症効果を、ダネットの方法を用いたANOVA検定により、媒体で処理した群と比較した(*=p<0.05)。
図2は、経口投与した100又は300mg/kgの実施例85の化合物がマウスを用いたガラス玉覆い隠し試験に及ぼす効果(実施例173を参照のこと)。図は、実施例173での説明と同様、各群の動物が埋めたガラス玉の数の平均を示す。

実施例

0032

明細書中では、置換基R1〜R5及びAが結合しているO−ヘテロ原子及びオキシム基を含む式(I)の二環系もまた「クロメン部分」と呼ぶ。
従って本発明は、本明細書で記載し、かつ、定義した一般式(I)の新規オキシム誘導体及びその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、上述した化合物のいずれかを含む医薬組成物、並びに哺乳動物でのグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防するためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、哺乳動物のグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防する方法に関する。従って本発明は、本明細書に記載し、かつ、定義した、一般式(I)の化合物、又はその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又は上述した化合物のいずれかを含む医薬組成物を、そのような治療又は予防を必要とする対象(好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト)に投与する工程を含む、疾患又は障害、具体的にはグルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態を治療する及び/又は予防する方法を提供する。さらなる実施形態では、一般式(I)の化合物は、神経系のmGluRの調節因子であり、好ましい実施形態では、本発明の化合物はmGluRのアロステリック調節因子であり、最も好ましい態様では、それらはmGluR4の正のアロステリック調節因子である。

0033

グルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、及び/又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化に影響を受ける可能性のある状態であって、かつ、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて治療及び/又は予防することのできる状態には具体的には、てんかん(乳児、早期、小児期及び成人症候性、部分(局在関連性)及び全般発作、部分及び全身発作を伴う、けいれん及び非けいれん発作、意識障害を伴う及び伴わない、並びにてんかん重積症を含む);認知症及び関連疾患(アルツハイマー型認知症DAT)、アルツハイマー病、ピック病血管性認知症レビー小体病、代謝性中毒性及び欠乏性疾患による認知症認知症(アルコール依存症甲状腺機能低下症、及びビタミンB12欠如を含む)、AIDSによる認知症、クロイツフェルトヤコブ病及び異形亜急性海綿状脳症を含む);パーキンソン症候群及び運動障害(パーキンソン病、多系統萎縮症進行性核上まひ大脳皮質基底核変性症肝レンズ核変性症舞踏病(ハンチントン病及び片側バリズムを含む)、アテトーシス異緊張症痙性斜頸職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む)、遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア振戦及びミオクローヌスを含む);運動ニューロン疾患又は筋萎縮性側索硬化症(ALS);その他の神経変性及び/又は神経系の遺伝性障害(フリードライヒ運動失調症及びその他の遺伝性小脳性運動失調などの脊髄小脳変性症、主に脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパシー、及び母斑症を含む);末梢神経系の障害(三叉神経痛顔面神経障害、その他脳神経の障害、神経根及び神経叢の障害、手根管症候群及び坐骨神経痛などの単神経炎、遺伝性及び特発性末梢ニューロパシー炎症性及び中毒性ニューロパシーを含む);多発性硬化症及び神経系のその他の脱髄性疾患脳性まひ(痙性)、単まひ、対まひ又は四肢まひ;片まひ及び片側不全まひ、弛緩性はけいれん性、及びその他のまひ性症候群脳血管障害くも膜下出血脳内出血、脳実質外動脈閉塞及び狭窄血栓症及び塞栓症を含む脳大動脈の閉塞、脳虚血、発作、一過性脳虚血発作アテローム性動脈硬化脳血管性認知症動脈瘤、心臓バイパス手術及び移植による大脳欠損を含む);偏頭痛(古典的偏頭痛及び群発頭痛のような変異型を含む);頭痛;筋神経障害(を含む重症筋無力症、急性筋肉けいれん、ミオパチー筋ジストロフィー筋緊張性ジストロフィー及び家族性周期性四肢まひなど)を含む;眼及び視覚伝達経路の障害(網膜障害、及び視覚障害を含む);頭蓋内外傷/損傷とその転帰;神経及び脊髄の外傷/損傷とその転帰;非薬物の中毒性及び有毒性作用;中枢末梢及び自律神経系に対する薬剤、薬物及び生理活性物質による偶発的な中毒;薬剤、薬物及び生理活性ビス室による、神経学的及び精神医学的副作用括約筋制御及び性機能の障害;通常、乳児期、小児期又は青年期診断される精神障害精神発達障害、学習障害運動技能障害、コミュニケーション障害広汎性発達障害注意欠陥及び破壊的行動障害摂食障害、TIC障害、排泄障害を含む);せん妄及びその他の認知障害物質関連障害アルコール関連障害ニコチン関連障害、コカインオピオイド大麻幻覚剤及びその他の薬物に関連する障害を含む);統合失調症及びその他の精神障害;気分障害(抑鬱障害及び双極性気分障害を含む);不安障害(パニック障害恐怖症強迫神経症ストレス障害、全般性不安障害;摂食障害(食欲不振及び食欲亢進など)を含む);睡眠障害不眠症睡眠過剰ナルコレプシー呼吸関連睡眠障害などの睡眠異常、及び睡眠時随伴症を含む);薬剤誘発性運動障害(神経遮断薬によるパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジーを含む);内分泌及び代謝性疾患(糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖を含む);急性及び慢性痛吐き気及び嘔吐過敏性腸症候群;又は癌が含まれる。

0034

具体的には、本発明の化合物又は医薬組成物で治療する及び/又は予防する、グルタミン酸作動性シグナル伝達及び/又は機能の変化に関連する状態、又はグルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変化によって影響を受ける可能性のある状態には、認知症及び関連疾患(アルツハイマー型認知症(DAT)、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、中毒性及び欠乏性疾患による認知症認知症(アルコール依存症、甲状腺機能低下症、及びビタミンB12欠如を含む)、AIDSによる認知症、クロイツフェルトヤコブ病及び異形亜急性海綿状脳症を含む);パーキンソン症候群及び運動障害(パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病(ハンチントン病及び片側バリズムを含む)、アテトーシス、異緊張症(痙性斜頸、職業性運動障害、及びジルドラトゥーレット症候群を含む)、遅発性又は薬剤誘発ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含む);急性及び慢性痛;不安障害(パニック障害、恐怖症、強迫神経症、ストレス障害、全般性不安障害を含む);統合失調症及びその他の精神障害;気分障害(抑鬱障害及び双極性気分障害を含む);内分泌及び代謝性疾患(糖尿病、内分泌腺の障害及び低血糖症を含む);又は癌が含まれる。

0035

本発明はさらに、代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合する薬剤を同定する方法、言い換えれば、1つ以上の被検薬が受容体に結合かどうかを決定する方法を提供し、この方法には:(a)標識した、好ましくは放射性標識又は蛍光標識した本発明の化合物を、この化合物がmGluR4に結合することができる条件下でmGluR4と接触させて、標識化合物とmGluR4を結合させる工程と、(b)被検薬が含まれていない場合に、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、(c)結合した標識化合物と被検薬を接触させる工程と、(d)被検薬が含まれる場合に、結合した該標識化合物の量に相当するシグナルを検出する工程と、及び(e)工程(d)で検出したシグナルと工程(b)で検出したシグナルを比較して、この被検薬がmGluR4に結合するかどうかを決定する工程が含まれる。当然のことながら、工程(b)で検出したシグナルと比較して、工程(d)で検出したシグナルに実質的に変化がないことは、この被検薬が受容体に結合しない、又は本発明の化合物と比較して受容体に強くは結合しないことを示す。工程(b)で検出したシグナルと比較して、工程(d)で検出したシグナルが低い又は高い場合、このことはこの被検薬が受容体に結合することを示し、従って、上述の方法に用いた被検薬の中から、mGluR4に結合することができる薬剤を同定することができる。さらに当然のことながら、工程(b)及び(d)を行う前に、結合していない化合物を例えば洗浄工程によって除去することが好ましい。

0036

上述した方法で用いるmGluR4は、ヒト型(Flor PJ, Lukic S, Ruegg D, Leonhardt T, Knopfel T, Kuhn R. 1995. Neuropharmacology. 34: 149-155. Makoff A, Lelchuk R, Oxer M, Harrington K, Emson P. 1996. Brain Res. Mol. Brain Res. 37:239-248. Wu S, Wright RA, RockeyPK, Burgett SG, Arnold JS, Rosteck PR Jr, Johnson BG, SchoeppDD, Belagaje RM. 1998. Brain Res. Mol. Brain Res. 53:88-97)、例えば、アクセッション番号NP 000832のタンパク質又はアクセッション番号NP 000832の前記タンパク質のアミノ酸と少なくとも80%(好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%)同一なタンパク質であってもよく、又は、例えばマウス型若しくはラット型を含む非ヒト型(Tanabe Y, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Nakanishi S. 1992. Neuron. 8:169-179)、又は別の種で発見されたそのホモログ(例えば哺乳類の別の種の)、又はmGluR4活性を保持している変異型タンパク質である、上述した実体の任意の変異型タンパク質であってもよい。前記変異型タンパク質は好ましくは、前述した実体のアミノ酸の1つ以上(例えば、1−10又は1−3を含む1−20のような)を置換、挿入、付加及び/又は欠損させることによって得ることができる。上述した方法に用いるmGluR4はまた、上述した実体(前記変異型タンパク質を含む)の機能断片、すなわち、上述したそれぞれの実体のmGluR4活性を維持している断片、言い換えれば、上述したそれぞれの実体と実質的に同じ生物学的活性(すなわち、少なくとも約60%の活性、好ましくは少なくとも約70%の活性、より好ましくは少なくとも約80%活性、より一層好ましくは少なくとも約90%の活性)をもつ断片であってもよい。当業者は、例えばノックアウト及びレスキュー実験などの当該分野において知られている技術を用いて、mGluR4活性が保持されているかどうかを容易に決定することができる立場にいる。さらに、上述した方法で用いるmGluR4はまた、mGluR4活性を保持している、1つ以上の上述した実体のいずれか(アクセッション番号NP 000832のタンパク質、アクセッション番号NP 000832の前記タンパク質と少なくとも80%アミノ酸同一性をもつタンパク質、又はその機能断片を含むがこれらには限定されない)を含んでいる化合物であってもよい。好ましくは、上述した方法で用いるmGluR4はヒト型である。

0037

以下に一般式(I)の化合物のより詳細に記載する。
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して−L−R基を表す。
Lは結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンを表す。前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンはハロゲン、−CF3、−CN、−OH、又は−NH2から独立して選択される1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つなど)の基によって置換されていてもよい。

0038

さらに、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つなど)、好ましくは1つ又は2つ、より好ましくは1つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NR11−、−CO−、−S−、−SO−、又は−SO2−から独立して選択される1つの基によって置き換えられていてもよい。これには、置換基−NR11−及び−CO−が任意の順序で組み合わさって、アミド基を形成する選択肢が含まれる。さもなければ、1つ以上の−CH2−単位が置き換えられる場合には、これら−CH2−単位が隣接していないことが好ましい。好ましくは、0、1又は2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NR11−、−CO−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられる。より好ましくは、−CH2−単位は1つも置き換えられないか、又は、1つ若しくは2つの−CH2−単位がそれぞれ、−O−、−NR11−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられる。より一層好ましくは、−CH2−単位は1つも置き換えられないか、又は、1つ若しくは2つの−CH2−単位がそれぞれ−O−に置き換えられる。

0039

より好ましくは、Lは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンであり、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ又は2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NR11−、−CO−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられてもよい。

0040

より一層好ましくは、Lは、結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンであり、前記アルキレン、前記アルケニレン、又は前記アルキニレンに含まれる1つ又は2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−に置き換えられてもよい。

0041

最も好ましくは、Lは、結合又はC1−C6アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる1つ又は2つの−CH2−単位はそれぞれ−O−に置き換えられてもよい。
Rは、水素、C1−C10アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NR11R12、−OR11、−SR11、−SOR11、−SO2R11、−CF3、又は−CNから選択され、前記置換されていてもよいアリール、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]又は−L1−R13から独立して選択される、1つ以上の(例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つなど)、好ましくは1つ若しくは2つの置換基によって置換されていてもよい。前記置換基は、好ましくはC1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]−CF3、又はハロゲンより選択され、より好ましくはC1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]又はハロゲンから選択される。前記ハロゲンは例えば、フルオロクロロ、ブロモ、又はヨードから選択されてもよい。

0042

好ましくはRは、水素、置換されていてもよいアリール、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、3個〜10個の環原子をもち、1つ以上の(例えば、1個、2個、又は3個の)環原子がそれぞれO、S、又はNから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、又は−O(C1−C4アルキル)、から選択される。前記アリールは例えばフェニルであってもよい。前記ヘテロアリールは例えば、ピリジニルチエニルフリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルピラジニルピリミジニルピリダジニルオキサゾリルイソキサゾリル、又はフラニルから選択してもよい。前記ヘテロシクロアルキルは例えば、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニルイソキサゾリジニル、アジリジニル、アゼチジニルオクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル又は2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルから選択してもよい。

0043

より好ましくはRは、水素、置換されていてもよいフェニル、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、−O(C1−C4アルキル)、又は3個〜10個の環原子を有し、1個以上の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。

0044

より一層好ましくはRは、水素、置換されていてもよいフェニル、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は5個〜7個の環原子を有し、1個若しくは2個の環原子がそれぞれN又はOから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。

0045

上記から明らかなように、好ましい−L−Rの組み合わせは、Lが結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンであって、前記アルキレン、前記アルケニレン、又は前記アルキニレンに含まれる1個若しくは2個の−CH2−単位はそれぞれ−O−に置き換えられてもよく、好ましくはLは結合又はC1−C6アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる1個若しくは2個の−CH2−単位はそれぞれ−O−に置き換えられてもよく、さらにRが水素、置換されていてもよいフェニル、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は5個〜7個の環原子を有し、1個若しくは2個の環原子がそれぞれN又はOから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、組み合わせである。前記置換されていてもよいフェニル、前記5個若しくは6個の環原子をもつ置換されていてもよいヘテロアリール、又は前記5〜7個の環原子をもつ置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]−CF3、又はハロゲンから独立して選択される、より好ましくはC1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]又はハロゲンから選択される、1つ以上、又はより好ましくは1つ若しくは2つの基によって置換されていてもよい。

0046

上記の好ましい定義に包含される、好ましい−L−R基の例は、水素、C1−C4アルキル、−(C1−C3アルキレン)−O−(C1−C2アルキル)、−(C2−C4アルキニレン)−フェニル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C2アルキル)、−(C1−C4アルキレン)−モルホリニル、−O(C1−C4アルキレン)−フェニル、−O(C1−C4アルキレン)−イミダゾリル、−O(C1−C4アルキレン)−ピロリジニル、−O(C1−C4アルキレン)−ピペリジニル、−O(C1−C4アルキレン)−モルホリニル、−O(C1−C4アルキレン)−ピリジニル、−O(C1−C4アルキレン)−オキサゼパニル、−O(C1−C4アルキレン)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)、−O(C1−C4アルキレン)−ピペラジニレン−(C1−C4アルキル)、又は−O(C1−C4アルキレン)−ジアゼパニレン−(C1−C4アルキル)から独立して選択され、ここでフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、ピペラジニレン、及びジアゼパニレン部分はそれぞれ、ハロゲン、−CF3、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]から独立して選択される、より好ましくはハロゲン、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]から選択される、1つ以上、又は1つ若しくは2つの基によって置換されていてもよい。

0047

さらに、特定の好ましい実施形態では、R1〜R4はいずれもすべて水素、又はR1〜R4のうちの1つは上記で定義した水素以外の−L−R基、かつ、R1〜R4のうちのもう1つが水素である。この後者の好ましい態様では、水素以外の−L−R基は、具体的にはR2及びR3のうちの1つ、より好ましくはR2である。

0048

従って好ましい一態様では、R1及びR4はそれぞれ水素、R2及びR3のうちの一方(好ましくはR3)は水素、かつ、R2及びR3のもう一方(好ましくはR2)は、水素;C1−C4アルキル、−(C1−C3アルキレン)−O−(C1−C2アルキル);−(C2−C4アルキニレン)−フェニル;−OH;−O(C1−C4アルキル);−O(C1−C2アルキレン)−O−(C1−C2アルキル);−(C1−C4アルキレン)−モルホリニル;−O(C1−C4アルキレン)−フェニル;−O(C1−C4アルキレン)−イミダゾリル;−O(C1−C4アルキレン)−ピロリジニル;−O(C1−C4アルキレン)−ピペリジニル;−O(C1−C4アルキレン)−モルホリニル;−O(C1−C4アルキレン)−ピリジニル;−O(C1−C4アルキレン)−オキサゼパニル;−O(C1−C4アルキレン)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル);−O(C1−C4アルキレン)−ピペラジニレン−(C1−C4アルキル);又は−O(C1−C4アルキレン)−ジアゼパニレン−(C1−C4アルキル)から選択され;ここでフェニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、ピペラジニレン、及びジアゼパニレン部分は、ハロゲン、−CF3、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]から独立して選択される、より好ましくはハロゲン、C1−C4アルキル、−(C1−C4アルキレン)−OH、−(C1−C4アルキレン)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]から選択される、1つ以上、より好ましくは1つ若しくは2つの基によって置換されていてもよい。この態様の一側面では、R2及びR3のうちの一方(好ましくはR3)は水素であり、かつ、R2及びR3のもう一方(好ましくはR2)は水素ではない。

0049

R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は−CF3から選択され、前記置換されていてもよいアルキル、前記置換されていてもよいアリール、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−Ν(C1−C4アルキル(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]から独立して選択される、1つ以上、より好ましくは1つ若しくは2つ、より好ましくは1つの基によって置換されていてもよい。上述した基が置換されていないものが好ましい。好ましくは、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、又はC1−C4アルキルから選択される。

0050

L1は結合、C1−C10アルキレン、C2−C10アルケニレン、又はC2−C10アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−CO−、−S−、−SO−又は−SO2−から独立して選択される1つの基によって置き換えられてもよい。これには、置換基−NH−又は置換基−N(C1−C4アルキル)−が任意の順序で置換基−CO−と組み合わさって、アミド基を形成する選択肢が含まれる。さもなければ、1つ以上の−CH2−単位が置き換えられている場合には、これら−CH2−単位が隣接していないことが好ましい。

0051

好ましくは、L1は結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NH−、−CO−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられてもよい。

0052

より好ましくは、L1は結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−、−NH−、又は−S−から独立して選択される1つの基によって置き換えられてもよい。

0053

より一層好ましくは、L1は結合、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレン又は前記アルキニレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−に置き換えられていてもよい。

0054

最も好ましくは、L1は結合又はC1−C6アルキレンであり、前記アルキレンに含まれる1つ若しくは2つの−CH2−単位はそれぞれ、−O−に置き換えられていてもよい。

0055

R13は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−SH、−S(C1−C4アルキル)、−CF3、又は−CNから選択され、前記置換されていてもよいフェニル、前記置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換されていてもよいシクロアルキル、又は前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルは、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]から独立して選択される、1つ以上、より好ましくは1つ若しくは2つ、より好ましくは1つの基によって置換されていてもよい。

0056

好ましくはR13は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CF3、又は−CNから選択される。

0057

より好ましくはR13は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、置換されていてもよいフェニル、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、3〜7個の環原子をもつシクロアルキル、3〜10個の環原子をもち、1つ以上の(例えば、1個、2個、又は3個の)環原子がそれぞれO、S、又はNから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)、−S(C1−C4アルキル)、−CF3、又は−CNから選択される。

0058

より一層好ましくは、R13は水素、−O(C1−C4アルキル)、置換されていてもよいフェニル、5個若しくは6個の環原子を有し、1個、2個、若しくは3個の環原子がそれぞれ独立してO、S、又はNから選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロアリール、又は3〜10個の環原子をもち、1つ以上の(例えば、1個、2個、又は3個の)環原子がそれぞれO、S、又はNから独立して選択され、かつ、その他の環原子が炭素原子である置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、から選択される。

0059

R5は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]から選択される。前記ハロゲンを例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードから選択してもよい。好ましくはR5は、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択される。より好ましくはR5は、水素又はC1−C4アルキルから選択される。より一層好ましくは、R5は水素である。

0060

Aは、飽和環であっても不飽和環であってもよい、すなわち、X1〜X9によって形成される環の一方又は両方に二重結合が存在していてもよい、式(II)に対応する二環式部分である。

0061

0062

これには、X1〜X9によって形成される環の一方又は両方が芳香族であるという選択肢も含まれる。
nは0又は1である。

0063

X1〜X6はそれぞれ独立してN、N(Rx1)、C(Rx2)、C(Rx2)(Rx3)、O、S、S(0)、S(O)2、又はC(O)から選択される。好ましくは、X1〜X6はそれぞれ独立してN、N(Rx1)、C(Rx2);C(Rx2)(Rx3)、S又はOから選択される。

0064

X7はN又はN(Rx1)である。
さらに、窒素原子を含むX1〜X7基のいずれかが、N−オキシド基を形成することができるという選択肢が含まれる。

0065

X8及びX9はそれぞれ独立してN、C、又はC(Rx2)から選択される。
Rx1はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、−OH、−O(C1−C4アルキル)、又は−(C1−C4アルキレン)−フェニルから選択される。好ましくは、Rx1はそれぞれ独立して水素、又はC1−C4アルキルから選択される。

0066

Rx2及びRx3はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−COOH、−COO(C1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C4アルキル)、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)若しくは前記−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成してもよい]から選択される。好ましくは、Rx2及びRx3はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成してもよい]から選択される。より好ましくは、Rx2及びRx3はそれぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択される。

0067

当然のことながら、式(II)に対応する二環式部分は、式(II)で示されている省略記号部分、すなわち

0068

0069

の結合によって、一般式(I)の化合物に結合している。さらに当然のことながら、基X1〜X9に生じる、1つ若しくは2つの置換基Rx1、Rx2及びRx3の有無は、式(II)の二環系中に生じる二重結合の有無及び位置に依存する。

0070

好ましい実施形態では、X1〜X6、X8及びX9のうちの1つ若しくは2つの基はそれぞれ独立して、X1〜X6はN、N(R)、O、S、S(O)、又はS(O)2(好ましくは、N、N(Rx1)、S又はOから選択される)から、X8及びX9はNから、それぞれ選択され、かつ、X1〜X6、X8及びX9の残りの基はそれぞれ独立して、X1〜X6はC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から、X8及びX9はC又はC(Rx2)からそれぞれ選択される。従って、一態様では、1つ若しくは2つのX1〜X6基はそれぞれ独立してN、N(Rx1)、O、又はSから選択され、X1〜X6基の残りはそれぞれ独立してC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から選択され、かつ、X8及びX9はそれぞれ独立してC又はC(Rx2)から選択される。あるいは別の態様では、X1〜X6の1つ以下の基はN、N(Rx1)、O、又はSから選択され、X1〜X6の残りの基はそれぞれ独立してC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から選択され、X8及びX9の一方がNであり、X8及びX9の他方がC又はC(Rx2)である。

0071

さらに好ましい実施形態では、X1〜X6、X8及びX9のうちの1つ若しくは2つの基はそれぞれ独立して、X1〜X6はN、N(Rx1)又はSから、X8及びX9はNからそれぞれ選択され、かつ、X1〜X6、X8及びX9の残りの基はそれぞれ独立して、X1〜X6はC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から、X8及びX9はC又はC(Rx2)から、それぞれ選択される。従って、一態様では、1つ若しくは2つのX1〜X6基はそれぞれ独立してN、N(Rx1)又はSから選択され、X1〜X6の残りの基はそれぞれ独立してC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から選択され、かつ、X8及びX9はそれぞれ独立してC又はC(Rx2)から選択される。あるいは、別の態様では、X1〜X6の1つ以下の基はN、N(Rx1)又はSから選択され、X1〜X6の残りの基はそれぞれ独立してC(Rx2)又はC(Rx2)(Rx3)から選択され、X8及びX9の一方がNであり、そしてX8及びX9の他方がC又はC(Rx2)である。

0072

Aが、二環式部分の第一の環(すなわち、一般式(I)の化合物の残りの部分に結合している環)が芳香族である、本明細書で上述し、かつ、定義した式(II)に対応する二環式部分であることが好ましい。さらにAが、二環式部分の2つの環が芳香環を形成している、本明細書で上述し、かつ、定義した式(II)に対応する二環式部分であることがより好ましい。

0073

Aが以下の基であることが特に好ましい。

0074

0075

式中、それぞれの基の環炭素原子は、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される、好ましくはC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択される、1つ以上の基によって置換されていてもよい。さらに、RX1(もしあれば)はそれぞれ独立して水素、C1−C4アルキル、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から、好ましくは水素又はC1−C4アルキルから選択される。RX4(もしあれば)はそれぞれ独立して水素又はC1−C4アルキルから選択され、又は2つのRX4基(もしあれば)はそれぞれ独立してC1−C4アルキルであり、かつ、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環(例えば、ピロリジニル環又はピペリジニル環など)を形成する。上述した置換されていてもよい基が置換されていないこと、及びRx1(もしあれば)が水素であることが好ましい。

0076

より好ましくは、Aは以下の基のうちの1つである。

0077

0078

式中、それぞれの基の環炭素原子はC1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[前記−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]から独立して選択される、好ましくはC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択される、1つ以上の基によって置換されていてもよい。上述した置換されていてもよい基が置換されていないことが好ましい。

0079

より一層好ましくは、Aは以下の基のうちの1つである。

0080

0081

式中、それぞれの基の環炭素原子は、C1−C4アルキル、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、又は−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)[該−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)の2つのC1−C4アルキル部分はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して環を形成していてもよい]、から独立して選択される、好ましくはC1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、又は−O(C1−C4アルキル)から選択される、1つ以上の基によって置換されていてもよい。上述した置換されていてもよい基が置換されていないことが好ましい。

0082

一般式(I)の化合物が、以下の化合物、並びにその薬学上許容可能な塩、溶媒和物、及びプロドラッグから選択されることが特に好ましい。
2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オンオキシム
7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6,8−ジフルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
8−クロロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
4−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン−(Z)−オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメチル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(7−フルオロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(7−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(6.7−ジメトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(6−メチル−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(7−クロロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(5−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−フェニルエチニル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−((E)−スチリル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−フェネチル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−2−イル−エチニル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−2−イル−エチニル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(ピリジン−4−イル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(4−ジメチルアミノフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(3−メトキシフェニル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(3−アミノフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(3−ヒドロキシフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(4−メトキシフェニル)エチニル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(2−クロロフェニル)エチニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(3−ジメチルアミノプロパ−1−イニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−シクロプロピル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−(ピロリジン−1−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−(ビニル)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−エチル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−シアノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−ジメチルアミノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−(モルホリン−4−イル−メチル)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−ヒドロキシ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−メトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−(2−メトキシ−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−フェニル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(4−ビフェニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−{3−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルエチニル}−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−{3−メチルアミノフェニルエチニル}−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルエチニル]−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−プロパ−1−イニル]−クロメン−4−オン=オキシム、
7−ブタ−3−エン−1−イニル−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−メトキシ−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−(2−メトキシ−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、
7−シアノ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−7−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロパ−1−イニル]−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(7−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−[2,6]ナフチリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−[1,6]ナフチジリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(5,7−ジメチル−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(6−ブロモ−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−ブロモ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−メトキシエトキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(1−ベンジル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−イソキノリン−3−イル−3−メチル−クロメン−4−オン=オキシム、
3−{4−[(E)−ヒドロキシイミノ]−4H−クロメン−2−イル}−2H−イソキノリン−1−オン、
2−イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−7−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(1−ヒドロキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(1−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−ヒドロキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−メトキシ−プロピル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−((S)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−((S)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−((R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−モルホリン−4−イル(−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(4−モルホリン−4−イル−ブチル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−{2−[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−エトキシ}−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−((Z)−3−モルホリン−4−イル−プロペニル))−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−キナゾリン−2−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[(1S,4S)−2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
4−(ヒドロキシイミノ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−カルボン酸(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド、
6−(2−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−フェニルエチニル]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−アミノ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−(8aH−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−ピリジン−3−イル−プロポキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
5−メトキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(4−クロロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−6−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エトキシ]−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−{(2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−フェネチルオキシ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(ピリジン−4−イルオキシ)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)−エトキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[3−(ピリジン−3−イルオキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[12−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−アセトアミド
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−N−メチル−アセトアミド、
N−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−{4−ヒドロキシイミノ−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−4H−クロメン−6−イルオキシ}−アセトアミド、
2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−5−トリフルオロメチル−クロメン−4−オン=オキシム、
2−(7−tert−ブチル−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−クロメン−4−オン=オキシム、
7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[2,3−c]ピリジン−5−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−ピリジン−4−イル−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−フェノキシ−エトキシ)−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3−フェノキシ−プロポキシ)−2−ピロロ[1,2c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[3−(3−フルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシ]−2−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン4−オン=オキシム、
6−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−[2−(1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イルオキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム、
6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルオキシ)−2−チエノ[3,2−c]ピリジン−6−イル−クロメン−4−オン=オキシム。

0083

本発明の化合物は、以下の模式図に示すように、1)クロモン環の2番目の位置に(すなわち式(I)の基Aとして)二環式環が存在する、及び、2)この二環式環の第一の環のクロモン部分に結合している炭素に隣接した位置であって、縮合している前記二環の両方の環の一部分を形成している2つの環原子のいずれにも隣接していない位置に窒素原子をもつ、という2つの特定の性質によってmGluR4活性を生じることを特徴とする。当然のことながらこれは模式図であり、二環系中の窒素原子は、環状構造中の二重結合を介して結合すること、又は上記で定義した置換基をもつことができる。

0084

0085

このことは例えば、以下の模式図によって図示する化合物の活性を比較することによって示すことができる。

0086

0087

実施例1は、EC50が1μMよりも低い、mGluR4の正のアロステリック調節因子(PAM)である。100μMまではmGluR4に対するPAM活性をもたない実施例74(参考)は、実施例1の薬理的等価構造体(isoster)であるが、必要とされる位置に窒素原子をもっていない。100μMまではmGluR4に対するPAM活性をもたない実施例79(参考)は、例1の異性体で、クロモン部分に結合している炭素に隣接している別の部分に窒素原子をもっている。これら3つの分子の活性の比較から、mGluR4PAM活性には、式(II)のX7の位置に窒素原子が必要であることが分かる。

0088

同様に、実施例63は、EC50が1μMよりも低いmGluR4のPAMである。100μMまではmGluR4に対するPAM活性をもたない実施例80(参考)は、単環のヘテロアリールをもつ実施例63の類似体である。これら2つの分子の活性の比較から、mGluR4に対するPAM活性には、式(I)のA部分には二環式環が必要であることが分かる。

0089

実施例1、63、74(参考)、実施例79(参考)及び実施例80(参考)の合成及び評価の実験の詳細は、本出願の実施例部分に記載されている。
構造異性体及び予想される立体異性体を含む本発明の化合物のすべての異性体は、混合物であっても、又は純粋な物質若しくは実質的に純粋な物質であっても、本発明の一部分であると見なされる。具体的には、本発明の化合物及び組成物は、E−及びZ−配置の式(I)に示したオキシム基(=N(OH))を含んでいてもよく、本発明は、E−配置のみを示している、Z−配置のみを示している、並びにE−及びZ−配置の混合物である、化合物及び組成物を含む。

0090

立体異性体としては、ラセミ体及び単離された光学異性体が包含される。ラセミ体は、例えば、分別結晶ジアステレオマー誘導体の分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーを用いた分離などの物理的な方法により、分離することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性カウンターパートを用いた塩の形成とその結晶化のような、標準的な方法によりラセミ体から得ることができる。

0091

本明細書で使用する場合、「アルキル」は、炭素と炭素の二重結合又は三重結合をいずれも含まない、直鎖状の又は分岐した、飽和炭化水素残基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、炭素と炭素の二重結合を少なくとも1つ含む、直鎖状の又は分岐した、不飽和炭化水素残基を表す。

0092

本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、炭素と炭素の三重結合を少なくとも1つ含む、直鎖状の又は分岐した、不飽和炭化水素残基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、炭素と炭素の二重結合又は三重結合をいずれも含まない、直鎖状の又は分岐した、アルカンジイル基を表す。

0093

本明細書で使用する場合、「アルケニレン」は、炭素と炭素の二重結合を少なくとも1つ含む、直鎖状の又は分岐した、アルケンジイル基を表す。
本明細書で使用する場合、「アルキニレン」は、炭素と炭素の三重結合を少なくとも1つ含む、直鎖状の又は分岐した、アルキンジイル基を表す。

0094

本明細書で使用する場合、「アリール」は、少なくとも1つの芳香環をもつ、架橋環又は縮合環系を含む、6−10員環芳香族炭化水素環を表す。「アリール」は例えば、フェニル又はナフチルを指してもよい。

0095

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、O、S、又はNから独立して選択される1つ以上(例えば、1つ、2つ、又は3つなど)の環ヘテロ原子[1つ以上の前記S環原子(もしあれば)及び/又は1つ以上の前記N環原子(もしあれば)は酸化されていてもよい]を含む少なくとも1つの芳香環をもつ架橋環又は縮合環系を含む、5−14員環の芳香環を表す。本明細書の上記で定義した「ヘテロアリール」は好ましくは、O、S、又はNから独立して選択される1つ以上(例えば、1つ、2つ、又は3つなど)の環ヘテロ原子を含む少なくとも1つの芳香環をもつ架橋環又は縮合環系を含む、5−14員環の芳香環を表す。「ヘテロアリール」は例えば、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアトレニル、フリル(フラニル)、イソベンゾフラニル、クロメニルキサンテニルフェノキサチイニル、ピロリル(2H−ピロリルを含むがこれには限定されない)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル(ピリジニル;2−ピリジル、3−ピリジル、及び4−ピリジルを含むがこれには限定されない)、ピラニジル、ピリミジニル、ピリダゾニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル(3H−インドリルを含むがこれには限定されない)、インダゾリルプリニル、イソキノリルキノリルフタラジニル、ナフチリジニルキノキサリニルシンノリニル、プテリジニルカルバゾリルベータカルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル([1,10]フェナントロリニル、[1,7]フェナントロリニル、及び[4,7]フェナントロリニルを含むがこれらには限定されない)、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルを含むがこれには限定されない)、1,2−ベンゾイソキサゾール−3−イル、又はベンゾイミダゾリルを指してもよい。

0096

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、架橋環又は縮合環系を含む、3−10員環の飽和炭化水素環を表す。「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指してもよい。

0097

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」は、O、S、又はNから独立して選択される1つ以上(例えば、1つ、2つ、又は3つなど)の環ヘテロ原子[1つ以上の前記S環原子(もしあれば)及び/又は1つ以上の前記N環原子(もしあれば)は酸化されていてもよい]をもつ架橋環、スピロ環、又は縮合環系を含む、3−10員環の飽和環を表す。本明細書の上記で定義した「ヘテロシクロアルキル」は好ましくは、O、S、又はNから独立して選択される1つ以上(例えば、1つ、2つ、又は3つなど)の環ヘテロ原子をもつ架橋環又は縮合環系を含む、3−10員環の飽和環を表す。「ヘテロシクロアルキル」は例えば、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニリル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル又は2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イルを指してもよい。

0098

本明細書で使用する場合「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを、具体的にはフルオロ、クロロ、又はブロモを表す。
本明細書中では、様々な基を「置換されていてもよい」と記載した。通常、これらの基は1つ以上、例えば1つ、2つ、3つ、又は4つの置換基を有していてもよい。特段の指定が無い限り特定の文脈においては、これらの基は好ましくは、3つ以上の置換基をもたない。

0099

一般式(I)の化合物のすべての薬学上許容可能な塩が、本発明の範囲に包含される。一般式(I)の化合物のすべての薬学上許容可能な塩は、例えば、アミノ基のようなプロトン化に反応する孤立電子対をもつ原子を、無機酸若しくは有機酸とともにプロトン化することにより、又は、当該分野において周知のように、生理学的に許容可能な陽イオンをもつカルボン酸の塩として、形成してもよい。塩付加塩の例としては、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩アンモニウム塩トリメチルアミントリエチルアミンジシクロヘキシルアミンエタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンプロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩又はエチレンジアミン塩のような脂肪族アミン塩;Ν、Ν−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩のようなアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩又はイソキノリン塩のようなヘテロシクリル芳香族アミン塩テトラメチルアンモニウム塩テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩又はテトラブチルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩;及びアルギニン塩又はリシン塩のような塩基性アミノ酸塩が挙げられる。酸付加塩の例としては例えば、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩リン酸塩(例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸二水素塩など)、炭酸塩炭酸水素塩又は過塩素酸塩のような鉱酸塩酢酸塩プロピオン酸塩酪酸塩ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩ヘプタン酸塩、オクタン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩マレイン酸塩シュウ酸塩フマル酸塩酒石酸塩リンゴ酸塩クエン酸塩ニコチン酸塩、安息香酸塩サリチル酸塩又はアスコルビン酸塩のような有機酸塩メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、2−ナフタレンスルホン酸塩、3−フェニルスルホン酸塩、又はカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩;及びアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩のような酸性のアミノ酸塩が挙げられる。

0100

さらに、固形、かつ、任意の溶媒和物形態の一般式(I)の化合物が本発明の範囲に包含される。固形、かつ、任意の溶媒和物形態の一般式(I)の化合物には例えば、水との溶媒和物(例えば水和物)、又は有機溶媒(例えば、メタノールエタノール若しくはアセトニトリルなど)との溶媒和物、すなわちそれぞれ、メタノラートエタノラート又はアセトニトリル和物;又は任意の多形体が含まれる。

0101

本発明に使用することができる化合物、具体的には一般式(I)の化合物の、薬学上許容可能なプロドラッグは、化学的に又は代謝によって開裂させることができる基をもつ誘導体であり、加溶媒分解又は生理学的な条件下で、インビボ薬剤学的に活性な本発明で使用する化合物になる。本発明で使用することができる化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシル基のような官能基を用いて、標準的な方法で形成してもよい。誘導体形体のプロドラッグはしばしば、高い溶解性組織適合性、又は哺乳動物の器官での徐放性などの利点をもつ(Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照のこと)。例えば、親酸化合物と好適なアルコールとの反応によって調製したエステル、又は親酸化合物と好適なアミンとの反応によって調製したアミドのような、酸誘導体を含むプロドラッグは当業者に周知である。本発明に用いる化合物、具体的にはカルボキシル基をもつ一般式(I)の化合物の場合のプロドラッグの例は、カルボキシル基を好適なアルコールと反応させることによって調製したエステル誘導体、又はカルボキシル基を好適なアミンと反応させることによって調製したアミド誘導体である。プロドラッグとして特に好ましいエステル誘導体は、メチルエステルエチルエステル、n−プロピルエステルイソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステルモルホリノエチルエステル又はΝ、Ν−ジエチルグリコールアミドエステルである。本発明に用いる化合物がヒドロキシ基をもつ場合、プロドラッグの例としては、ヒドロキシル基と好適なハロゲン化アシル、又は好適な酸無水物を反応させることによって調製したアシルオキシ誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、−OC(=O)−CH3、−OC(=O)−C2H5、−OC(=O)−C3H7、−OC(=O)−(tert−ブチル)、−OC(=O)−C15H31、−OC(=O)−CH2CH2COONa、−O(C=O)−CH(NH2)CH3又は−OC(=O)−CH2−N(CH3)2である。本発明に用いる化合物がアミノ基をもつ場合のプロドラッグの例としては、アミノ基と好適な酸ハロゲン化物又は好適な混合酸無水物を反応させることによって調製したアミド誘導体が挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、−NHC(=O)−(CH2)2OCH3又は−NHC(=O)−CH(NH2)CH3である。従って、一般式(I)の化合物のオキシム−OH基は例えば、−OC(=O)−CH3、−OC(=O)−C2H5、−OC(=O)−C3H7、−OC(=O)−(tert−ブチル)、−OC(=O)−C15H31、−OC(=O)−CH2CH2COONa、−O(C=O)−CH(NH2)CH3又は−OC(=O)−CH2−N(CH3)2のような、O−アシル−オキシム(又はアシルオキシ誘導体)の形態であってもよい。一般式(I)の化合物のオキシム−OH基はまた、例えば、−O−CH3、−O−C2H5、−O−C3H7又は−O−(tert−ブチル)のようなO−アルキル−オキシムの形態であってもよい。一般式(I)の化合物のオキシム−OH基はまた、−O−P(=O)−[O−(CH3)2]、−O−P(=O−[O−(C2−C5)2]、−O−Ρ(=Ο)−[Ο−(C3−C7)2]若しくは−O−P(=O)−[O−(tert−ブチル)2]のようなO−ジアルキルホスフィニルオキシの形態、又はO−リン酸、すなわち−O−P(=O)−(OH)2の形態、又は−O−硫酸、すなわち−O−SO2−OHの形態であってもよい。

0102

本明細書に記載した化合物、具体的には一般式(I)の化合物を、化合物それ自体を投与しても、又は薬剤として処方してもよい。本明細書の上記で定義した一般式(I)の化合物を活性成分として1つ以上含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。医薬組成物は任意に、担体希釈剤増量剤崩壊剤滑沢剤結合剤着色剤色素、安定剤、保存剤、又は酸化防止剤のような、1つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでいてもよい。

0103

医薬組成物を、当業者に知られている技術、出版されている「Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition」に記載されている技術などによって処方することができる。医薬組成物を、経口、又は、筋内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、直腸鼻腔内、局所エアロゾル又は経膣のような非経口投与用の剤形として処方することができる。経口投与用の剤形には、被覆した及び被覆していない錠剤軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセルあめ、トローチ溶液乳濁液、懸濁液、シロップ、エリキシール再構成用の粉末及び顆粒分散用の粉末及び顆粒、薬用ガムチュアブル錠、並びに発泡剤が含まれる。非経口投与用の剤形には、溶液、乳濁液、懸濁液、分散剤、並びに再構成用の粉末及び顆粒が含まれる。非経口投与用の剤形は乳濁液であることが好ましい。直腸及び経膣投与用の剤形としては座剤が挙げられる。鼻腔投与用の剤形を、吸入及び吹送、例えば定量吸入器を介して投与することができる。局所投与用の剤形としては、クリームゲル軟膏外用の軟膏、パッチ、及び経皮的送達系が挙げられる。

0104

本発明の化合物、具体的には一般式(I)の化合物、又は、一般式(I)の化合物を1つ以上含む上述した医薬組成物を、全身に/末梢に関わらず、又は作用することが望まれる部位に、任意の好適な経路によって対象に投与してもよい。これらの投与経路には1つ以上の、経口(例えば錠剤、カプセル又は経口摂取可能な溶液として)、局所(例えば、経皮、鼻腔内、点眼口腔、及び下)、非経口(例えば注入技術又は点滴技術を用いて。例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心腔内、鞘内髄腔内、嚢内被膜下、眼窩内腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、又は胸骨内への注入など、例えば、例えば、皮下に又は筋内への、例えばリザーバーの移植などを含む)、経(例えば口又はを介し、エアロゾルなどを用いた、例えば吸入又は吹送治療による)、胃腸子宮内眼球内、皮下、眼科的硝子体内又は前房内を含む)、直腸、及び経膣経路が含まれるがこれらに限定されるものではない。

0105

前記化合物又は医薬組成物を非経口で投与する場合、そのような投与の例としては、化合物又は医薬組成物を1つ以上の、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、脳室内尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内又は皮下経路を用いて、及び/又は点滴技術を用いた投与が挙げられる。非経口投与用には化合物を、血液と等張な溶液を作成するためのその他の物質、例えば十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい無菌的な水溶液の形態で用いることが最も好ましい。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化(好ましくはpH3−9に)すべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は当業者に周知の標準的な医薬技術により、容易に行われる。

0106

前記化合物又は医薬組成物を、錠剤、カプセル、丸薬、エリキシール、溶液又は懸濁液の形態で経口投与することができる。これらの剤形は、即放型、放出遅延型放出調節型徐放型、パルス放出型又は制御放出型で使用するための香味料又は着色剤を含んでいてもよい。

0107

錠剤は、微結晶セルロース乳糖クエン酸ナトリウム炭酸カルシウムリン酸水素カルシウム及びグリシンのような賦形剤、でんぷん(好ましくはトウモロコシ馬鈴薯又はタピオカでんぷん)、でんぷんグリコール酸ナトリウムクロスカルメロースナトリウム及び特定のシリカ複合体のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖ゼラチン及びアカシアゴムのような造粒結合剤を含んでいてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤を加えてもよい。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル中の増量剤として用いてもよい。この場合の好ましい賦形剤としては、乳糖、でんぷん、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシール用には薬剤を、様々な甘味料又は香味剤、着色剤又は色素を、乳化剤及び/又は沈殿防止剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びその併用のような希釈剤と共に組み合わせてもよい。

0108

あるいは、前記化合物又は医薬組成物を座剤若しくはペッサリーの形態で、又は、ゲル、ヒドロゲルローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは粉末の形態で局所投与することができる。本発明の化合物はまた、例えば皮膚パッチを使用することにより、皮膚に又は経皮的に投与することもできる。

0109

前記化合物又は医薬組成物はまた、経肺経路、直腸経路、又は点眼経路によって投与してもよい。眼科使用では、それらを等張性で、pHを調製した、無菌的な性食塩水を用いた微粒子化した懸濁液として、又は好ましくは、等張性で、pHを調製した、無菌的な食塩水を用いた溶液として投与することができる。塩化ベンザルコニウムのような保存剤を組み合わせてもよい。あるいはそれらを、ワセリンのような軟膏として処方することができる。

0110

皮膚への局所使用には、前記化合物又は医薬組成物を、活性化合物を例えば、鉱物油流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ろう及び水の1つ以上を混合したものに懸濁した又は溶解した好適な軟膏として処方することができる。あるいはそれらを、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタンポリエチレングリコール液体パラフィンポリソルベート60、セチルエステルワックス、2−オクチルドデカノールベンジルアルコール及び水の1つ以上を混合したものに懸濁した又は溶解した好適なローション又はクリームとして処方することができる。

0111

通常、個々の対象にとって最も適した実際の用量は医師が決定する。任意の特定の個別対象に対する、特定の用量レベル及び投与頻度は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用する期間、年齢、体重、総体的な健康、性別食事、投与経路及び投与時間、排出率、併用薬、特定の状態の重篤度、及び個々の対象が受けている治療を含む様々な要因により、多様になるだろう。

0112

一般式(I)の化合物の、推奨されるが非限定的なヒト(体重約70kg)への投与量は、活性成分が単位用量当たり、0.05−2000mg、好ましくは0.1mg−1000mgになるだろう。単位用量を、例えば1日に1−4回投与してもよい。用量は投与経路により異なる。当然のことながら、患者/対象の年齢及び体重、並びに治療する状態の重篤度によって、用量を様々に変化させる必要が生じる場合がある。正確な用量及び投与経路は、最終的には医師又は獣医師の裁量による。

0113

対象又は患者、すなわちそのような治療又は予防を必要とする対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えばモルモットハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えばマウス)、イヌ科(例えばイヌ)、科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、霊長類類人猿(例えばサル又は類人猿)、サル(例えばマーモセットヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラチンパンジーオランウータンテナガザル)、又はヒトであってもよい。用語「真核生物」、「動物」、「哺乳動物」などの意味は当該分野において周知であり、かつ、例えば、Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag)から推測することができる。本発明の文脈では特に、経済学的に、農業上、又は科学的に重要な、治療を受ける動物を想定している。科学的に重要な生物には、マウス、ラット、ウサギキイロショウジョウバエ(Drosophila melagonaster)のようなショウジョウバエ、及びシノラブディス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)のような線虫が含まれるが、これらに限定されるものではない。農業上重要な動物の非限定的な例としては、ヒツジウシ及びブタがあり、例えば、ネコ及びイヌは経済学的に重要な動物と見なしてもよい。好ましくは、対象/患者が動物であり、より好ましくは、対象/患者はヒトである。

0114

本明細書で使用する用語「障害又は疾患の治療」は、当該分野において周知である。「障害又は疾患の治療」は、対象/患者が、障害若しくは疾患をもつと予想される、又は障害若しくは疾患であると診断される場合を包含する。障害又は疾患に罹患していると予想される対象/患者は通常、当業者が容易に特定の病理学的状態だと見なす(すなわち、障害又は疾患だと診断する)ことができる、特定の臨床学的及び/又は病理学的症状を示す。

0115

「障害又は疾患の治療」は例えば、障害又は疾患の進行を停止する(例えば症状が悪化しない)又は障害又は疾患の進行を遅おくらせる(進行の停止が一過性の性質のみをもつ場合)ことができる。「障害又は疾患の治療」はまた、その障害又は疾患に罹患している対象/患者を部分的に寛解(例えば症状の改善)又は完全に寛解(例えば症状の消失)することができる。障害又は疾患の「改善」は例えば、障害又は疾患の進行の停止、又は障害又は疾患の進行の遅延を生じる場合がある。そのような部分又は完全寛解の後に、障害又は疾患が再発する場合もある。当然のことながら、対象/患者は治療に対して様々な反応を示す(例えば本明細書の上記に記載した、反応例のような)。

0116

障害又は疾患の治療はとりわけ、根治治療(好ましくは障害又は疾患の完全寛解及び最終的な治癒を生じる)及び緩和治療(症状の軽減を含む)を含んでいてもよい。
本明細書で使用する用語「障害又は疾患の予防」もまた、当該分野において周知である。例えば、本明細書で定義される、障害又は疾患に罹患しやすい傾向にある対象/患者には、特に、障害又は疾患の予防が有効である。前記対象/患者は、障害又は疾患に対する感受性又は、遺伝性素因を含むがこれには限定されない、素因を有する場合がある。そのような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型指標を用いた、標準的なアッセイによって決定することができる。当然のことながら、本発明により予防する障害又は疾患は、前記対象/患者において、診断されていない、又は診断することができない(例えば、前記対象/患者が臨床的又は病理学的症状を全く示していない)障害又は疾患である。従って、用語「予防」は、診断される若しくは決定される何らかの臨床的及び/又は病理学的症状が現れる前の、又は医師によって診断される若しくは決定される前の、本発明の化合物の使用を含む。本明細書では、用語「予防」と「防御」は同義で用いられる。

0117

本明細書で上述した、代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合する薬剤の同定方法では、被検薬を例えば、核酸、DNA、RNA、PNA、オリゴヌクレオチドアプタマー(Gold, Ann. Rev. Biochem. 64 (1995), 763-797))、アプタザイム、RNAザイム、リボザイム(例えば、欧州特許第B1−0291533号、欧州特許出願公開第A1−0321201号、欧州特許第B1−0360257号を参照のこと)、アンチセンスDNAアンチセンスオリゴヌクレオチドアンチセンスRNA、siRNA、RNAi、shRNA、アミノ酸、ペプチドポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質リポタンパク質核タンパク質、抗体(Harlow and Lane 「Antibodies, A Laboratory Manual」、 CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988)、モノクローナル抗体ポリクローナル抗体免疫グロブリンアフィボディ(Hansson, Immunotechnology 4 (1999), 237-252; Henning, Hum Gene Ther. 13 (2000), 1427- 1439)、免疫反応性断片免疫反応性誘導体、抗原エピトープハプテン細胞表面分子補因子、リガンド、有機小分子、レクチン又はその誘導体、レクチン断片、トリネクチン(Phylos Inc., Lexington, Massachusetts, USA; Xu, Chem. Biol. 9 (2002), 933)、アンチカリン(欧州特許第B1−1017814号)、ホルモン、ペプチド及びタンパク質ホルモン、非ペプチドホルモン、ステロイドインターロイキンインターフェロンサイトカイン、神経伝達物質、毒素酵素多糖類炭水化物、脂質、リポ多糖類ビタミンクラウンエーテルシクロデキストリンクリプタンドカリックスアレーンアルデヒドチオール、アミン、薬剤、乱用薬物治療薬、薬、医薬品、基質、断片、部分、要素又は微生物産物、上記の物質いずれかの代謝産物又は抗体などから選択してもよい。

0118

実験方法
方法A
2−ヘテロシクリルで置換した、本発明のクロモンは、出発材料であるフェノール及びヘテロアリールエステル(又はヘテロシクロアルキルエステル)のみを変えることにより、例1Aに図示した、一般的な合成経路を用いて調製することができる(J. Med. Chem, 1999, 42 (11), 1881-1893)。

0119

0120

具体的には、R1、R2、R3、R4、及びR5が本明細書で記述し、かつ、定義したものである、式Iの置換した2’−ヒドロキシフェニルケトンを、Rがメチル又はエチルであり、かつ、Aが本明細書で記述し、かつ、定義したものである式IIの適切なヘテロアリールエステル又はヘテロシクロアルキルエステルと、ピリジンのような溶媒中、強塩基、好ましくは水素化ナトリウム存在下で反応させ、対応するジケトンIIIを得る。ジケトンIIIを強酸条件下、特に酢酸(AcOH)に溶解した硫酸(H2SO4)を用いて所望のクロモンIVを得る。

0121

方法B
2−ヘテロシクリルで置換したクロモンIVはまた、フラボン誘導体を合成する方法として当該分野で周知の、典型的な3段階の方法により調製することができる(例えばJ. Med. Chem. 2004, 47, 6466-6475 ; J. Org. Chem. 1993, 68, 7903-7905;米国特許第04065467号)。置換した2’−ヒドロキシアセトフェノンIを、Rが水素であり、かつ、Aが本明細書で記述し、定義したものである式IIのヘテロアリールカルボン酸又はヘテロシクロアルキルカルボン酸(好ましくは酸塩化物として活性化させる)とピリジン中で反応させ、式Vの対応するエステルを得る。このエステルをピリジンのような好適な溶媒中で、強塩基、好ましくは水酸化カリウムで処理して混合クライゼン転位を行い、式IIIの対応するジケトンを得る。その後、ジケトンIIIを強酸条件下、特に酢酸に溶解した硫酸中で処理し、式IVの所望のクロモンを得る。

0122

0123

方法C
式VIの、本発明のクロモンオキシム、具体的には一般式(I)の化合物は、実施例73に示した以下の方法によって調製してもよい。本明細書で上述した方法A又は方法Bにより調製することができる、式IVのクロモン誘導体を、ピリジン又はメタノール中、マイクロ波照射下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、式VIのオキシム化合物を直接得る。

0124

0125

方法D
式VIの本発明のクロモンオキシム、具体的には一般式(I)の化合物は、以下の例1B及び1Cで示した2段階の方法から得ることもできる。本明細書で上述した方法A又は方法Bにより調製することができる、式IVの適切なクロモンを、メタノールのような好適な溶媒中、マイクロ波照射下で、tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式VIIの保護されたtert−ブチルオキシ生成物を得る(工程1)。保護されたオキシムVIIを、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、四塩化チタンのようなルイス酸と反応させて、所望の、式VIの脱保護されたオキシムを得る(国際公開第2004/52869号)(工程2)。

0126

0127

本発明の化合物は、それらを合成する際に、少なくとも1つの原子が放射性同位元素である前駆体を用いることで、放射性標識することができる。好ましくは、例えば、14C、3H、35S、又は125Iのような、炭素原子、水素原子硫黄原子、又はヨウ素原子の放射性同位元素を用いる。本発明の化合物を水素交換反応、例えば、トリチウム化酢酸(すなわち、1Hの代わりに3Hを含む酢酸)溶液中での白金触媒を用いた交換反応、トリチウム化トリフルオロ酢酸溶液中での酸性触媒を用いた交換反応、又はトリチウムガスを用いた不均一触媒を用いた交換反応などにより、3H(トリチウム)で標識された化合物を調製することもできる。化学合成分野の当業者は、本発明の化合物を放射性標識するための、又はこの化合物の放射性標識した誘導体を調製するための種々のその他の方法を容易に思いつくことができる。当該分野においてしっかりと確立されている方法により、本発明の化合物に蛍光標識を結合させることもできる。

0128

本明細書では、特許出願及び製造業者による取扱説明書を含む、多数の文書引用している。これらの文書の開示は、本発明の特許性に関連があると見なされなくても、その全文が参照することにより本明細書に組み込まれる。より具体的には、参照した全ての文書は、特定の及び個別の文書がそれぞれ参照により組み込まれたのと同様に、同程度で参照により組み込まれる。

0129

本発明はまた、以下の図によって説明される。添付の図は以下のものを示す。
図1:腹膜内に投与した実施例63の化合物がマウスを用いたハロペリドール誘導性強硬症試験に及ぼす効果。実施例172でも説明したように、図は、各群の動物が、バーの上の前肢を置いて過ごした時間の平均を示す。各時点での実施例63の化合物の抗強硬症効果を、ダネットの方法を用いたANOVA検定により、媒体で処理した群と比較した(*=p<0.05)。

0130

図2:経口投与した100又は300mg/kgの実施例85の化合物がマウスを用いたガラス玉覆い隠し試験に及ぼす効果(実施例173を参照のこと)。図は、実施例173での説明と同様、各群の動物が埋めたガラス玉の数の平均を示す。

0131

本発明をこれから、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は単に説明のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。当然のことながら、実施例の図中の、予想できる両方の配置のオキシム基を得ることができる。

0132

実施例1:2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム

0133

0134

実施例1A:2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン

0135

0136

水素化ナトリウム(60%鉱物油分散物、227mg、5.7mmol)の無水ピリジン(4ml)懸濁液に、無水ピリジン(4ml)に溶解したメチルイソキノリン−3−カルボキシラート(390mg、2.08mmol)及び2’−ヒドロキシ−アセトフェノン(257mg、1.89mmol)溶液を滴下した。混合物を90℃で15分間加熱し、室温まで冷却した後、1Nの冷塩酸水溶液に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を1N塩酸溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を酢酸(10ml)に溶解し、硫酸(40μl)で処理した。溶液を100℃で30分間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を真空蒸留で除去した。固形物を水中で粉砕し、ろ過し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(459mg、89%)をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.63 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。

0137

実施例1B:2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチル−オキシム

0138

0139

2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(459mg、1.67mmol)のメタノール(11ml)懸濁液に、O−tert−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩(421mg、3.35ml)を加えた。混合物をマイクロ波照射して、130℃で30分間加熱した。揮発性物質を真空蒸留で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン酢酸エチル、95/5)で精製し、2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチル−オキシム(387mg、67%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ(ppm): 9.29 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (td, J = 7.0 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。

0140

実施例1C:2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム

0141

0142

ジクロロメタン(10ml)に溶解した2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチル−オキシム(136mg、0.39mmol)の氷冷溶液中に、ジクロロメタン(1.2ml、1.2mmol)に溶解した四塩化チタンの1M溶液注意深く、滴下した。混合物を0℃で2時間、さらに室温で2時間撹拌した後、氷冷した水(100ml)に注いだ。6Nの水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物をpH10まで塩基性化し、黄色の沈殿物をろ過により回収した。固形物を水で洗浄し、乾燥後、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル/ジクロロメタン:80/10/10;60/30/10、次いで0/50/50)で精製し、2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム(71mg、62%)を黄色の固形物として得た。生成物をZ/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。
融点:247−249℃。
高速液体クロマトグラフィー(5%−95%ACN/H2O+0.1%HCOOHを用いた勾配溶出):>95%;保持時間=4.94分。
MS (ESI+): 289.3 [C18H12N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1 .2 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。

0143

同様の方法により、ただし適切な置換2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及び/又はヘテロアリールエステルを用いて調製を行った。
実施例2:7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム

0144

0145

実施例2A:実施例1Aで示した方法Aを用いて、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−7−ブロモ−クロメン−4−オンを調製した。4’−ブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(627mg、2.91mmol)及びメチル−2−イソキノリン−3−カルボキシラート(600mg、3.21mmol)を、まず水素化ナトリウム(60%鉱物油分散物、350mg、8.73mmol)の無水ピリジン(2x6ml)懸濁液を用いて90℃で15分間、次に酢酸(15ml)に溶解した硫酸(73μl)を用いて100℃で45分間処理した。その後、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20、その後50/50)により精製して、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(684mg、67%)を色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J =6.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H)。

0146

実施例2B:実施例1Bで示した方法D(工程1)を用いて、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシムを調製した。7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(682mg、1.94mmol)を、マイクロ波照射しながらメタノール(9ml)に溶解したO−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(486mg、3.87mmol)で処理した。その後シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:50/50)により精製し、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(629mg、77%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。

0147

実施例2C:実施例1Cで示した方法D(工程2)により、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシムを調製した。ジクロロメタン(7.5ml)に溶解した四塩化チタンの1M溶液(1.1ml、1.1mmol)を用いて7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(150mg、0.35mmol)を処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化させ、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム(56mg、37%)をベージュ色の固形物として得た。生成物をZ/Eオキシム異性体の90/10混合物として単離した。
融点:279−283℃
高速液体クロマトグラフィー(5%−95%ACN/H2O+0.1%HCOOHを用いた勾配溶出):>95%;保持時間=5.47分。
MS (ESI+): 369.3 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.26 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd, , J = 8.5 Hz, J = 1.9 Hz, 1H)。
少量成分E異性体の1H NMR: DMSO-d6 δ(ppm): 11.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, , J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H)。

0148

実施例3:7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム

0149

0150

実施例3A:実施例1Aに示した方法Aを用いて、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オンを調製した。4’−ブロモ−5’−メチル−2’−ヒドロキシアセトフェノン(556mg、2.42mmol)及びメチル−2−イソキノリン−3−カルボキシラート(500mg、2.67mmol)を、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散物、291mg、7.28mmol)の無水ピリジン(13ml)懸濁液を用いて90℃で15分間、次に酢酸(15ml)に溶解した硫酸(100μl)を用いて100℃で30分間処理し、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン(738mg、83%)をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 6.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)。

0151

実施例3B:実施例1Bで示した方法D(工程1)により、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシムを調製した。7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン(730mg、1.98mmol)を、マイクロ波照射しながらメタノール(13ml)に溶解したO−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(500mg、3.98mmol)で処理した。その後シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル:96/4/0;50/50/0;0/100/0;0/50/50)により精製し、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(383mg、44%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (td, J = 8.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。

0152

実施例3C:実施例1Cで示した方法D(工程2)により、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシムを調製した。7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(100mg、0.22mmol)を、ジクロロメタン(4ml)に溶解した四塩化チタンの1M溶液(0.68ml、0.68mmol)で処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化して、7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシム(79mg、94%)を黄色の固形物として得た。Z/Eオキシム異性体の88/12混合物として化合物を単離した。
融点:267−270℃
高速液体クロマトグラフィー(5%−95%ACN/H2O+0.1%HCOOHを用いた勾配溶出):>95%;保持時間=5.82分。
MS (ESI+): 383.3 [C19H13BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ(ppm): 11.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.65 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。

0153

実施例4:6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム

0154

0155

実施例4A:実施例1Aに示した方法Aにより、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オンを調製した。5’−ブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.56g、7.28mmol)及びメチル−2−イソキノリン−3−カルボキシラート(1.50g、8.0mmol)を、まず水素化ナトリウム(60%鉱物油分散物、960mg、24.0mmol)の無水ピリジン(40ml)懸濁液を用いて90℃で15分間、次に酢酸(54ml)に溶解した硫酸(440μl)を用いて100℃で5時間処理し、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(2.6g、90%)を色の針状物質として得た。
1H NMR: CDCl3 δ(ppm): 9.31 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, H)。

0156

実施例4B:実施例Bに示した方法D(工程1)により、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシムを調製した。6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン(600mg、1.7mmol)を、マイクロ波照射しながらメタノール(10ml)に溶解したO−tert−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(427mg、3.4mmol)で処理し、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(546mg、76%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.28 (s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (td, J = 8.1 Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 1.43 (s, 9H)。

0157

実施例4C:実施例1Cに示した方法D(工程2)により、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシムを調製した。6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(50mg、0.12mmol)を、ジクロロメタン(3ml)に溶解した四塩化チタンの1M溶液(0.35ml、0.35mmol)で処理した。その後、熱クロロホルム中で再結晶化して、6−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム(37mg、85%)を黄色の固形物として得た。Z/Eオキシム異性体の98/2混合物として、化合物を単離した。
融点:266−269℃
高速液体クロマトグラフィー(5%−95%ACN/H2O+0.1%HCOOHを用いた勾配溶出):>98%;保持時間=5.41分。
MS (ESI+): 369.3 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。

0158

実施例5:2−イソキノリン−3−イル−6−メチル−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率21%の淡黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の98/2混合物として単離した。

0159

0160

融点:260−264℃
MS (ESI+): 303.4 [C19H14N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。

0161

実施例6:6−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率36%の黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0162

0163

融点:278−280℃
MS (ESI+): 307.3 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.1 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H)。

0164

実施例7:6,8−ジフルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率31%のベージュ色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の96/4混合物として単離した。

0165

0166

融点:253−256℃
MS (ESI+): 325.1 [C18H10F2N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.48 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.5 Hz, J =1.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (ddd, 11.1 Hz, J = 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dm, J = 11.1 Hz, 1H)。

0167

実施例8:8−クロロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率12%のベージュ色の粉末として、かつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0168

0169

融点:270−272℃
MS(ESI+): 323.1 [C18H11ClN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。

0170

実施例9:4−フルオロ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン−(Z)−オキシムを、全収率54%の黄色の固形物として単離した。

0171

0172

融点:275−278℃
MS (ESI+): 307.1 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.40 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.3 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.1 Hz, J = 8.2 Hz, J = 0.9 Hz, 1H)。

0173

実施例10:2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメトキシ−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率15%の黄色の粉末として、かつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0174

0175

融点:250−254℃
MS (ESI+): 373.1[C19H11F3N2O3+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H)。

0176

実施例11:2’−ヒドロキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(実施例11A)及びメチルイソキノリン−3−カルボキシラートを出発材料として、全収率10%の2−イソキノリン−3−イル−6−トリフルオロメチル−クロメン−4−オン=オキシムを単離した。黄色の固形物は、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物であった。

0177

0178

融点:245−247℃
MS (ESI+): 357.1 [C19H11F3N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ(ppm): 11.39 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.79 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。

0179

実施例11A:以下の方法(JACS, 2004, 126(3), 712-713)により、2’−ヒドロキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを調製した。無水ジクロロメタン(40ml)に溶解した2’−メトキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(650mg、2.98mmol)の冷溶液に−78℃で、内部温度を−70℃より低く保ちながら、ジクロロメタン(7.5ml、7.5mmol)に溶解した三塩化ホウ素の1M溶液を徐々に加えた。茶橙色の溶液を2時間かけて室温まで温めた。

0180

この溶液を氷冷し、1Nの塩酸水溶液(40ml)で、注意深く加水分解した。有機層を1NのHClで処理し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:0−10%を用いた勾配溶出)によって精製し、2’−ヒドロキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(467mg、77%)を淡黄色の油として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 12.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H)。

0181

実施例11B:米国特許第2003/0109574号に従って、2’−メトキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノンを調製した。室温にした水浴中、アルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸(5ml、56.7mmol)の溶液に、無水酢酸(2.15ml、22.7mmol)に溶解した4−トリフルオロメチル−アニソール(2.0g、11.35mmol)の溶液を徐々に加えた。得られた褐色の混合物を室温で3時間撹拌し、その後氷水(26ml)に注いだ。生成物をエーテルで何度か抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウムの10%溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン:0−50%の勾配溶出)で精製し、2’−メトキシ−5’−トリフルオロメチル−アセトフェノン(1.7g、67%)を白色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。

0182

実施例12:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=7−フルオロ−イソキノリン−3−カルボキシラート(実施例12A)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(7−フルオロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率11%の黄色の固形物としてかつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0183

0184

融点:233−235℃
MS (ESI+): 307.0 [C18H11FN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.09 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 9.0 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.31 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。

0185

実施例12A:メチル=7−フルオロ−イソキノリン−3−カルボキシラート。密閉した試験管に2−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(300mg、1.47mmol)、無水ジメチルホルムアミド(1.5ml)、トリエチルアミン(0.7ml、5.02mmol)、メチル=2−アセトアミドアクリラート(273mg、1.91mmol)、トリス−o−トリルホスフィン(89mg、0.29mmol)及び酢酸パラジウム(33mg、0.14mmol)を加えた。アルゴンで溶液を10分間脱気した後、110℃で4.5時間温めた。この混合物を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン:0−80%を用いた勾配溶出)により精製し、メチル=7−フルオロ−イソキノリン−3−カルボキシラート(120mg、39%)をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。

0186

実施例13:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=7−フルオロ−イソキノリン−3−カルボキシラート(実施例12A)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(7−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを全収率3%で単離した。茶色の固形生成物はZ/Eオキシム異性体の80/20混合物であった。

0187

0188

融点:239−241℃
MS (ESI+): 319.1 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.02 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.30 (td, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。

0189

実施例14:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=6,7−ジメトキシ−イソキノリン−3−カルボキシラート(US054777252)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(6.7−ジメトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率8%の黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0190

0191

融点:266−269℃
MS (ESI+): 349.0 [C20H16N2O4+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 10.99 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)。

0192

実施例15:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=6−メチル−イソキノリン−3−カルボキシラート(実施例15A)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(6−メチル−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率35%の黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の95/5混合物として単離した。

0193

0194

融点:245−247℃
MS (ESI+): 349.0 [C19H14N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.06 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.30 (td, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。

0195

実施例15A:実施例12Aに示した方法により、メチル=6−メチル−イソキノリン−3−カルボキシラートを調製した。2−ブロモ−4−メチルベンズアルデヒドとメチル=2−アセトアミドアクリラートを110℃で18時間反応させ、メチル=6−メチル−イソキノリン−3−カルボキシラート(50%)を茶色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。

0196

実施例16:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=7−クロロ−イソキノリン−3−カルボキシラート(実施例16A)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(7−クロロ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率20%の淡黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の90/10混合物として単離した。

0197

0198

融点:260−261℃
MS (ESI+): 323.1 [C18H11ClN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 8.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.30 (td, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H)。

0199

実施例16A:実施例12Aに示した方法により、メチル=7−クロロ−イソキノリン−3−カルボキシラートを調製した。2−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒドとメチル=2−アセトアミドアクリラートを110℃で24時間反応させ、メチル=7−クロロ−イソキノリン−3−カルボキシラート(25%)を茶色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.27 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。

0200

実施例17:2’−ヒドロキシ−アセトフェノン及びメチル=5−ブロモ−イソキノリン−3−カルボキシラート(実施例17A)を出発材料として、方法A及びDにより、2−(5−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、全収率15%の黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の90/10混合物として単離した。

0201

0202

融点:268−270℃
MS (ESI+): 366.9 [C18H11BrN2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.17 (br. s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H)。

0203

実施例17A:メチル=6,7−ジメトキシ−イソキノリン−3−カルボキシラートについて記述している米国特許第4777252号の方法に従って、メチル=5−ブロモ−イソキノリン−3−カルボキシラートを調製した。5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル(880mg、3.26mmol)を、無水テトラヒドロフラン(19ml)に溶解した2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン(1.62mg、7.19mmol)で、還流温度で18時間処理した。冷却した褐色の混合物をろ過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。ろ液を1Mの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:0−100%を用いた勾配溶出)により精製し、メチル=5−ブロモ−イソキノリン−3−カルボキシラート(793mg、91%)をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.05 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)。

0204

実施例18:2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(実施例18A)を出発材料として、方法D(工程2)により、2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、収率14%の橙色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の80/20混合物として単離した。

0205

0206

MS (ESI+): 305.1 [C18H12N2O3+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ(ppm): 11.04 (s 1H), 10.82 (br. s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。

0207

実施例18A:K.W.Anderson(JACS, 2006, 128, 10694-10695)が記載した、パラジウムカップリング法により、2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシムを調製した。

0208

ジオキサン(1.9ml)及び水(1.9ml)に溶解した2−(5−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(370mg、0.87mmol)、水酸化カリウム(300mg、5.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(40mg、0.043mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(37mg、0.087mmol)の溶液を、アルゴンで5分間脱気し、その後100℃で18時間温めた。

0209

反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:0−40%を用いた勾配溶出)により精製し、2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(230mg、73%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 361.1.1 [C22H20N2O3+H]+(m/z)。
1H NMR:アセトン-d6 δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

0210

実施例19:2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(実施例19A)を出発材料として、方法D(工程2)により、2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=オキシムを、収率94%の黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の90/10混合物として単離した。

0211

0212

融点:245−247℃
MS (ESI+): 319.1 [C19H14N2O3+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.07 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.07 (s, 3H)。

0213

実施例19A:2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム
氷水浴中で冷却した、ジメチルホルムアミド(2.5ml)に溶解した2−(5−ヒドロキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(80mg、0.22mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム(60%鉱物油分散物、13mg、0.33mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、次いでヨードメタン(15μl、0.24mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、その後塩水で加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20)で精製し、2−(5−メトキシ−イソキノリン−3−イル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(65mg、79%)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI+): 375.1 [C23H22N2O3+H]+(m/z)。
1H NMR: CDCl3 δ (ppm): 9.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。

0214

実施例20:2−イソキノリン−3−イル−7−フェニルエチニル−クロメン−4−オン=オキシム

0215

0216

ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解した7−ブロモ−2−イソキノリン−3−イル−クロメン−4−オン=オキシム(52mg、0.142mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.014mmol)、ヨウ化銅(5.3mg、0.028mmol)の溶液をアルゴンで10分間脱気し、その後トリエチルアミン(30μl、0.213mmol)及びフェニルアセチレン(19μl、0.170mmol)で処理した。溶液を90℃で18時間温め、その後0.5Nの塩化水素水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、分取高速液体クロマトグラフィー(25−10%水/アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を用いた勾配溶出)により精製して、2−イソキノリン−3−イル−7−フェニルエチニル−クロメン−4−オン=オキシム(7.3mg、13%)を黄色の固形物として、かつ、Z/Eオキシム異性体の80/20混合物として得た。
MS (ESI+): 389.2 [C26H16N2O2+H]+(m/z)。

0217

実施例21:2−イソキノリン−3−イル−7−((E)−スチリル)−クロメン−4−オン=O−tert−ブチルオキシム(実施例21A)を出発材料とし、方法D(工程2)により、2−イソキノリン−3−イル−7−((E)−スチリル)−クロメン−4−オン=オキシムを、収率55%の淡黄色の固体として、かつ、Z/Eオキシム異性体の90/10混合物として単離した。

0218

0219

融点:273−276℃
MS (ESI+): 391.5 [C26H18N2O2+H]+(m/z)。
主成分Z異性体の1H NMR:DMSO-d6 δ (ppm): 11.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.5-7.28 (m, 5H)。

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