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課題・解決手段

本開示は、約0.001重量%〜約1.0重量%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又はフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;緩衝剤等張化剤保存剤抗酸化剤界面活性剤可溶化剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種賦形剤とを含む、瞳孔拡張を調節するための組成物を提供する。治療的有効量の組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法も提供する。

概要

背景

瞳孔のサイズは、直径が暗所内で約3mm〜約9mmにて変化し得る。かすか周囲光内で、より大きい瞳孔を有する者は、光散乱ギラギラとまぶしい光、ハロー、及びそれに関連した、光線不適切焦点合わせに苦しむ場合がある。この焦点合わせの異常は、薄暗い周囲条件内で機能することを困難にし得る。

概要

本開示は、約0.001重量%〜約1.0重量%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又はフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;緩衝剤等張化剤保存剤抗酸化剤界面活性剤可溶化剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種賦形剤とを含む、瞳孔拡張を調節するための組成物を提供する。治療的有効量の組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法も提供する。

目的

本開示は、それを必要とする対象において瞳孔拡張を調節するための組成物及び方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
3件
牽制数
4件

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請求項1

瞳孔拡張を調節するための組成物であって、約0.001w/v%〜約1.0w/v%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又はフェントラミン塩からなる群から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;約0.02重量%〜約4重量%の緩衝剤、約0.01重量%〜約0.75重量%の等張化剤、0.08重量%〜約5重量%の抗酸化剤、約0.005重量%〜約2.5重量%の界面活性剤、約0.001重量%〜約3重量%の可溶化剤、及び約1重量%〜約25重量%の共溶媒とを含み、pHが約5.5である、組成物。

請求項2

更に約0.001〜約1%の保存剤を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項3

緩衝剤が、炭酸塩トリス−(ヒドロキシメチルアミノメタン(amineomethane)(トリス)、ビス(2−ヒドロキシエチル)−イミノ−トリス−(ヒドロキシメチル)アミノアルコール(aminoalcahol)(ビス−トリス)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチルグリシントリシン(tricene))、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン、MOPS、N−(カルバモイルメチルタウリン(ACES)、アミノ酸アミノ酸誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項4

等張化剤が、塩化ナトリウム塩化カリウム右旋糖塩化カルシウム塩化マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項5

α−アドレナリンがフェントラミンメシル酸塩である、請求項1に記載の組成物。

請求項6

抗酸化剤が、アスコルビン酸ビタミンE、N−アセチルカルノシン(NAC)、ソルビン酸EDTA、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項7

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、0.1%のNaCl、10%のグリセリン、0.02%の塩化ベンズアルコニウム、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項1に記載の組成物。

請求項8

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、5%のマンニトール、0.02%の塩化ベンズアルコニウム、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項1に記載の組成物。

請求項9

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、0.1%のNaCl、10%のグリセリン、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項1に記載の組成物。

請求項10

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、5%のマンニトール、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項1に記載の組成物。

請求項11

溶液である、請求項1に記載の組成物。

請求項12

エマルションが、逆エマルションマイクロエマルション水中油エマルション、及び油中水エマルションからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。

請求項13

それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法であって、約0.001w/v%〜約1.0w/v%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;約0.02w/v%〜約4w/v%の緩衝剤、約0.01w/v%〜約0.75w/v%の等張化剤、0.08w/v%〜約5w/v%の抗酸化剤、約0.005w/v%〜約2.5w/v%の界面活性剤、約0.001w/v%〜約3w/v%の可溶化剤、及び約1w/v%〜約25w/v%の共溶媒とを含む、治療的有効量の組成物を投与することを含み、対象において瞳孔拡張が調節される、方法。

請求項14

更に約0.001〜約1%の保存剤を含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、0.1%のNaCl、10%のグリセリン、0.02%の塩化ベンズアルコニウム、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項13に記載の方法。

請求項16

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、5%のマンニトール、0.02%の塩化ベンズアルコニウム、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項13に記載の方法。

請求項17

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、0.1%のNaCl、10%のグリセリン、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項13に記載の方法。

請求項18

組成物が、約0.268%のトリスアミノ、0.14%のEDTA、5%のマンニトール、0.1%のアスコルビン酸を含み、pHが約5.5である、請求項13に記載の方法。

請求項19

組成物が、毎日毎週、又は毎月投与される、請求項13に記載の方法。

請求項20

瞳孔拡張が、かすか周囲光内で調節される、請求項13に記載の方法。

技術分野

0001

本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2009年10月20日出願の米国特許仮出願番号第61/253,175号、及び2010年4月7日出願の米国特許仮出願番号第61/321,669号による利益を主張する。

背景技術

0002

瞳孔のサイズは、直径が暗所内で約3mm〜約9mmにて変化し得る。かすか周囲光内で、より大きい瞳孔を有する者は、光散乱ギラギラとまぶしい光、ハロー、及びそれに関連した、光線不適切焦点合わせに苦しむ場合がある。この焦点合わせの異常は、薄暗い周囲条件内で機能することを困難にし得る。

課題を解決するための手段

0003

本開示は、瞳孔拡張を調節するための組成物を提供し、該組成物は、約0.001w/v%〜約2.0w/v%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;重量により約0.02w/v%〜約4w/v%の緩衝剤、約0.01w/v%〜約0.75w/v%の等張化剤、0.08w/v%〜約5w/v%の抗酸化剤、約0.005w/v%〜約2.5w/v%の界面活性剤、約0.001w/v%〜約3w/v%の可溶化剤、及び約1w/v%〜約25w/v%の共溶媒を含み、pHは約5.5又は2〜7である。

0004

本開示は更に、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法を提供し、該方法は、約0.001w/v%〜2.0w/v%、0.01w/v%〜約1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.03〜1.0w/v%、0.04〜1.0w/v%、0.05〜1.0w/v%、0.06〜1.0w/v%、0.07〜1.0w/v%、0.08〜1.0w/v%、0.09〜1.0w/v%、0.1〜1.0w/v%、0.2〜1.0w/v%、0.3〜1.0w/v%、0.4〜1.0w/v%、0.5〜1.0w/v%、0.6〜1.0w/v%、0.7〜1.0w/v%、0.8〜1.0w/v%、0.9〜1.0w/v%、1.1w/v%、1.2w/v%、1.3w/v%、1.4w/v%、1.5w/v%、1.6w/v%、1.7w/v%、1.8w/v%、1.9w/v%又は2.0w/v%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;約0.02w/v%〜約4w/v%の緩衝剤、約0.01w/v%〜約0.75w/v%の等張化剤、0.08w/v%〜約5w/v%の抗酸化剤、約0.005w/v%〜約2.5w/v%の界面活性剤、約0.001w/v%〜約3w/v%の可溶化剤、及び約1w/v%〜約25w/v%の共溶媒とを含み、pHが約5.5である、治療的有効量の組成物を投与することを含む。米国特許第7,229,630号が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例

0005

本開示は、それを必要とする対象において瞳孔拡張を調節するための組成物及び方法を提供する。組成物は、約0.001w/v%〜2.0w/v%又は0.01w/v%〜約1.0w/v%の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又は他のフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と;緩衝剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種賦形剤とを含み、pHは約5.5である。

0006

本開示は更に、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法を提供し、該方法は、治療的有効量の、開示した組成物のうちの一つを投与することを含む。投与の量及び頻度は、対象の必要性と根底にある状態とに応じて変動してもよい。組成物は、術式の前、又は最中、又は後に投与されてもよい。更に、組成物は、毎日(即ち、一日当たり1、2、3、4、又はそれ以上の回数)、週に二回若しくは三回、毎週、若しくは毎月、又は必要に応じて(例えば、かすかな周囲光の状況内で)投与されてもよく、また有限期間の間又は無限に投与されて、持続性又は一過性の必要性に対処してもよい。

0007

本明細書で使用されるように、α−1拮抗薬は、α−1アドレナリン受容体に結合する。好ましくは、α−1アドレナリン受容体は、虹彩平滑筋選択的拡張物質である。α−1拮抗薬は、イミダゾリンとして公知のフェントラミンファミリーフェノキシベンザミン等のアルキル化剤、又はピプラゾールよりも強力なα−1アドレナリン拮抗薬活性を有するピペラジニルキナゾリンに属してもよい。所定の実施態様において、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及び/又はフェントラミン塩が使用される。フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩等のα−1アドレナリン拮抗薬は、瞳孔拡張を阻害し、従って瞳孔拡張の調節に有効である。フェントラミンは、眼に対して局所的に送達されて、瞳孔拡張が異常な状態を処置することができる水溶性薬物分子である。本開示全体においてフェントラミンが参照されているが、フェントラミンメシル酸塩、及び/又はフェントラミン塩も含むことが意図される。

0008

組成物は、治療的有効量のα−1拮抗薬を含み、又はα−1拮抗薬からなる。この関連で、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩であり得るα−1拮抗薬は、組成物中に、約0.001重量%〜約2.0重量%、又は約0.01w/v%〜0.9w/v%、又は0.01w/v%〜約0.8w/v%、0.01w/v%〜約0.7w/v%、又は0.01w/v%〜約0.6w/v%、0.01w/v%〜約0.5w/v%、又は約0.01w/v%〜約0.4w/v%、又は0.01w/v%〜約0.3w/v%、0.01w/v%〜約0.1w/v%、0.01w/v%、0.02w/v%、0.03w/v%、0.04w/v%、0.05w/v%、0.06w/v%、0.07w/v%、0.08w/v%、及び0.09w/v%の量で組織物中に存在し得る。組成物中のα−1拮抗薬の濃度は、組成物の形態(即ち、溶液エマルション軟膏等)、投与経路、対象の年齢及び健康状態、根底にある状態、並びに所望の結果等の様々な因子に依存する。

0009

組成物は、任意の環境下で瞳孔のサイズを最適化/調節するのに使用することができる一方、かすかな周囲光内で自然に生じる瞳孔拡張を低減するために、特に拡張が過剰であることにより視力が影響を受ける状況で、対象の眼に投与される。組成物は、薬物療法を原因とする瞳孔拡張にも対抗し得る。

0010

本明細書で使用されるフレーズ「かすかな周囲光」は、対象の瞳孔が、実質的に最大量に拡張する光環境を指す。代替的に、本明細書で使用される用語「明るい光」は、対象の眼の瞳孔が最大限収縮する、即ち最小量に拡張する周囲の光環境を記述する。

0011

開示した組成物中で使用されるα−1拮抗薬は、瞳孔拡張を制限するが、瞳孔縮小には有意に影響しない。従って、組成物は、かすかな周囲光内で大きい瞳孔を有する対象に特に有用であり、該対象のかすかな周囲光における瞳孔径は、該患者昼光における瞳孔径を大幅に超える。対照的に、組成物は、かすかな周囲光内でより理想的な瞳孔径を有し、昼光における瞳孔とほぼ等しい、かすかな周囲光における瞳孔を示す患者の瞳孔径に、より小さい影響を与え得る。

0012

組成物は、眼に直接(即ち、水滴により)又は間接的に投与されてもよい。この関連で、組成物は、例えばコンタクトレンズ等の物品上に配置した後、該物品を眼上に配置することにより間接的に投与されてもよい。投与の用量及び頻度は、個々の対象の必要性に従って変動するであろう。

0013

一般には、3mmの瞳孔径は、かすかな周囲光の状況内で光を眼に入れるには十分大きいが、十分なフィルターを提供して周囲の人工光及び/又は点光源の光散乱を最小限にする。対照的に、9mmの瞳孔径は、9倍の角膜表面積を使用し、点光源の相当の光散乱を誘導する。かすかな周囲光内での瞳孔サイズ可変性と、光散乱に加えられる屈折光学(ガラス、コンタクトレンズ等)は、ギラギラとまぶしい光、ハロー、及び関連した歪みの結果、対象がかすかな周囲光の状況内を進行する際に困難を有する環境を形成し得る。従って、約2.5mm〜約6mm、好ましくは約3mm〜約5mm等の最適な瞳孔径を維持することが望ましい。従って、本明細書に記載するように、かすかな周囲光の状況内で所望の瞳孔径が達成又は維持される場合は、瞳孔拡張は「調節された」と考慮される。瞳孔拡張調節には、瞳孔サイズの低下、又は瞳孔拡張の所望のレベルの維持が含まれてもよい。

0014

瞳孔拡張調節を必要とする対象は、任意の性別又は年齢の哺乳動物であってもよい。対象はヒトが好ましい。場合によっては、対象は、かすかな周囲光内での光散乱の程度を増大させる、LASIK(商標)等の外科手技を受けており、又は眼内レンズ等の角膜補綴具を配置されている。開示した組成物は、瞳孔サイズを約3mm〜約5mmに維持することができる。

0015

開示した組成物は、通常の照明条件下で負の臨床効果を与えることなく、かすかな周囲光内での改善された視覚品質を提供する。組成物を使用して瞳孔サイズを最適化して、明るい光内での瞳孔サイズを実質的に低下させることなく、かすかな周囲光内での瞳孔径を低下させることにより、かすかな周囲光内で、向上された視力を得ることができる。

0016

あるの実施態様において、かすかな周囲光内での最適化された瞳孔径は、明るい光内での瞳孔径の約200%以下である。別の実施態様では、かすかな周囲光内での瞳孔径は、明るい光内での瞳孔径の約150%、約100%、約75%、約60%、約50%以下、又は約33%以下である。

0017

組成物は、局所投与に好適な形態であってもよい。所定の実施態様において、組成物は、溶液、縣濁液、エマルション、軟膏、ゲル又は固形インサートである。本開示は、マイクロエマルション及び逆エマルション(即ち、油中水)を含む。マイクロエマルションは、度々共界面活性剤と組み合わされた、透明な、安定した、油、水及び界面活性剤の等方性液体混合物である。本発明の所定の実施態様による組成物の非限定的な例は、表1及び表2(保存剤を含まない製剤)に開示されている。

0018

所定の実施態様において、α−1拮抗薬は、フェントラミンである。フェントラミンは、水性媒体中化学的定性を欠いている。従って、フェントラミン及び他のα−1拮抗薬の安定性を向上させ得る賦形剤を使用して、視力の改善に十分な用量強度にて薬剤を処方してもよい。

0019

組成物は、少なくとも一種の賦形剤を含む。開示した組成物中で使用するのに好適な賦形剤及び添加剤は、当業者に公知であり、担体、安定剤、可溶化剤、張性増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤、保存剤、増粘剤錯化剤、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

0020

開示した組成物中で使用される担体は、局所投与に好適であり、例えば、水、水とC1〜C7アルカノール等の水混和性溶媒との混合物、約0.1〜約30%、0.5〜約15%、又は約0.5〜約5%、又は0.1〜1.0w/v%、0.2〜1.0w/v%、0.3〜1.0w/v%、0.4〜1.0w/v%、0.5〜1.0w/v%、0.6〜1.0w/v%、0.7〜1.0w/v%、0.8〜1.0w/v%、0.9〜1.0w/v%、1.1w/v%、1.2w/v%、1.3w/v%、1.4w/v%、1.5w/v%、1.6w/v%、1.7w/v%、1.8w/v%、1.9w/v%又は2.0w/v%のヒドロキシエチルセルロースオレイン酸エチルカルボキシメチルセルロースポリビニルピロリドンを含む植物油又は鉱物油、並びに、メチルセルロース等のセルロース誘導体;カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアクリレートアルカリ金属塩;又はポリアクリル酸又はエチルアクリル酸の塩などのメタクリル酸塩ポリアクリルアミドゼラチンアルギン酸塩ペクチントラガカントカラヤゴムキサンタンゴムカラゲニン寒天及びアカシア等の天然生成物澱粉アセテート及びヒドロキシプロピル澱粉等の澱粉誘導体ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテルポリエチレンオキシド等の合成生成物天然カーボポール(CARBOPOL)(登録商標)等の架橋ポリアクリル酸、及び/又はそれらの組み合わせを含む、眼科使用に好適な他の無毒水溶性ポリマーが挙げられる。担体の濃度は、例えば活性成分の濃度の1〜100,000倍である。所定の実施態様において、担体は水である。

0021

あるの実施態様において、組成物は、共溶媒を含む。共溶媒は、グリセリン及びマンニトールヒアルロン酸並びにその他から選択されてもよいが、これらに限定されない。共溶媒は、組成物中に、約1重量%〜約25重量%、約3w/v%〜約15w/v%、又は約4〜約12w/v%、又は約5〜約10w/v%の量で存在してもよい。

0022

組成物中で使用するのに好適な可溶化剤としては、チロキサポール脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン(即ち、C1〜C7、直鎖状又は分枝状)グリコールエステル脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステルポリエチレングリコールグリセロールエーテルビタミンE、及びビタミンEトコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸塩TPGS)等のビタミンE誘導体、又はそれらの化合物の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。使用される濃度は、組成物の製剤に依存し、一般には、活性成分を溶解するのに十分なものである。一般には、可溶化剤は、活性成分、即ちα−1拮抗薬の濃度の約0.1〜約5000倍の量で存在する。所定の実施態様において、可溶化剤は、約0.001w/v%〜約3w/v%、又は約0.009w/v%〜約2w/v%、又は約0.01w/v%〜約2.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.03〜1.0w/v%、0.04〜1.0w/v%、0.05〜1.0w/v%、0.06〜1.0w/v%、0.07〜1.0w/v%、0.08〜1.0w/v%、0.09〜1.0w/v%、0.1〜1.0w/v%、0.2〜1.0w/v%、0.3〜1.0w/v%、0.4〜1.0w/v%、0.5〜1.0w/v%、0.6〜1.0w/v%、0.7〜1.0w/v%、0.8〜1.0w/v%、0.9〜1.0w/v%、1.1w/v%、1.2w/v%、1.3w/v%、1.4w/v%、1.5w/v%、1.6w/v%、1.7w/v%、1.8w/v%、1.9w/v%又は2.0w/v%の量で存在する。

0023

組成物は、界面活性剤/乳化剤を含んでもよい。開示される組成物中で使用するのに好適な界面活性剤としては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、及びポリソルベート80ステアリン酸グリセリルステアリン酸イソプロピルステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、及びステアリン酸ショ糖、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマーアルコールエトキシレート及びアルキルフェノールエトキシレートアルキルグリコシドアルキルポリグリコシド脂肪アルコールヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びカルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボマーを含むが、これに限定されないポリアクリル酸、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン、並びに参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,276,476号に列挙されているものが挙げられるが、これらに限定されない、一般には、界面活性剤は、約0.005w/v%〜約2.5w/v%又は約0.01w/v%〜約2.0w/v%又は約0.01w/v%〜約1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.03〜1.0w/v%、0.04〜1.0w/v%、0.05〜1.0w/v%、0.06〜1.0w/v%、0.07〜1.0w/v%、0.08〜1.0w/v%、0.09〜1.0w/v%の量で存在する。開示した組成物のエマルションは、カルボマー及びPEMLEN(登録商標)(ホフマン・ラ・ロシュ)等の架橋ポリアクリレートのファミリーからの、一つ又はそれ以上の多価電解質を使用して安定化されてもよい。Pemulenは、ペンタエリトリトールアリルエーテル架橋された、アクリル酸及び長鎖アルキルメタクリレート高分子量w/vコ−ポリマーである。これらは、約52%以上〜約62%以下のカルボン酸基を含む。中和された1.0%水性分散物の粘度は、約9,500〜約26,500センチポアズである。例示的なエマルション製剤を表3に示す。

0024

組成物のpHは、約4〜約6.5、又は約5.0〜約6である。所定の実施態様において、pHは約5.5である。従って、組成物は、酢酸塩アスコルビン酸塩ホウ酸塩水素炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩グルコン酸塩乳酸塩リン酸塩プロピオン酸塩、過ホウ素酸塩トリス−(ヒドロキシメチルアミノメタン(トリス)、ビス(2−ヒドロキシエチル)−イミノ−トリス−(ヒドロキシメチル)アミノアルコール(aminoalcahol)(ビス−トリス)、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシントリシン(tricene))、N−[2−ヒドロキシ−1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]グリシン、MOPS、N−(カルバモイルメチルタウリン(ACES)、アミノ酸アミノ酸誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含んでもよい。添加される緩衝剤物質の量は、生理学的に耐えられるpH範囲を確実にし、かつ維持するのに必要な量である。一般には、緩衝剤は、約0.02w/v%〜約4.0w/v%の量で存在する。所定の実施態様において、緩衝剤は、約0.05w/v%〜約3.0w/v%又は約0.05w/v%〜約2.5w/v%の量で存在する。

0025

組成物は、ナトリウムの0.9%溶液と等価な、正常な涙液浸透圧近似する張性増強剤(tonicity enhancing agent)を含んでもよい。好適な張性増強剤としては、例えば、CaCl、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr、NaCl、MgCl等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ハロゲン化物、又はホウ酸、等のイオン性化合物を挙げることができる。非イオン性張性増強剤としては、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、又は右旋糖が挙げられる。所定の実施態様において、張性増強剤は、NaCl、KCl、右旋糖、CaCl、MgCl、右旋糖、及びそれらの組み合わせである。張性増強剤は、約0.01%〜約0.75%、又は約0.1%〜約0.5w/v%又は0.01%〜約1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.03〜1.0w/v%、0.04〜1.0w/v%、0.05〜1.0w/v%、0.06〜1.0w/v%、0.07〜1.0w/v%、0.08〜1.0w/v%、0.09〜1.0w/v%、0.1〜1.0w/v%の量で存在してもよい。組成物の重量オスモル濃度は、約50〜約1000mOsm/kg、又は約100〜約400mOsm/kgであってもよい。所定の実施態様において、重量オスモル濃度は、約200〜約400mOsm/kg又は約280〜約380mOsm/kgであってもよい。

0026

開示した組成物は、場合により単位剤形中に保存剤を含み、又は防腐剤無添加であってもよい。保存剤は、多回用量包装形態で使用される際に特に所望される。好適な保存剤の例としては、セトリミド塩化ベンズアルコニウム又は塩化ベンゾキソニウム等の第四級アンモニウム塩チオメルサール等のチオサリチル酸アルキル−水銀塩硝酸フェニル水銀酢酸フェニル水銀又はホウ酸フェニル水銀;メチルパラベン又はプロピルパラベン等のパラベンクロロブタノールベンジルアルコール又はフェニルエタノール等のアルコール;二酸化塩素又はPURITE、クロルヘキシジン等のグアニジン誘導体、又はソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。所定の実施態様において、保存剤は塩化ベンズアルコニウムである。適切な場合、十分な量の保存剤を眼科用組成物に添加して、使用中に細菌及び真菌による二次汚染からの保護を確実にする。所定の実施態様において、保存剤は、約0.001w/v%〜約1w/v%、又は約0.02〜約0.5w/v%又は0.01%〜約1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.02〜1.0w/v%、0.03〜1.0w/v%、0.04〜1.0w/v%、0.05〜1.0w/v%、0.06〜1.0w/v%、0.07〜1.0w/v%、0.08〜1.0w/v%、0.09〜1.0w/v%、0.1〜1.0w/v%の量で存在する。

0027

製剤の安定性を増大させ、またα−1拮抗薬分解を低下させ若しくは分解速度を遅延させるために、組成物は更に、アスコルビン酸、ビタミンE、N−アセチルカルノシン(NAC)、ソルビン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸EDTA)、及びそれらの組み合わせ等の抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、組成物中に約0.001w/v%〜約30w/v%の量で存在してもよい。所定の実施態様において、抗酸化剤は、約0.01w/v%〜約15w/v%又は約0.8w/v%〜約5w/v%の量で存在する。

0028

本明細書に開示した組成物は、更に、例えば湿潤剤充填剤、及びポリエチレングリコール等の、一種又はそれ以上の無毒賦形剤を含んでもよい。アセチルシステインシステイン亜硫酸水素ナトリウムブチルヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン又はα−トコフェロールアセテートシクロデキストリンチオ尿素チオソルビトール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム又はモノチオグリセロールラウリン酸ソルビトールエステルトリエタノールアミンオレエート又はパルミチン酸エステル等の追加の賦形剤を使用してもよい。添加される賦形剤の量及びタイプは、組成物の特定の要求に従い、一般に約0.0001w/v%〜約90w/v%の範囲内である。

0029

組成物は、単回又は多回用量点滴瓶として、又は単位用量バイアル内に包装されてもよい。多回用量包装形態が使用される際、組成物は塩化ベンズアルコニウム等の保存剤を含むことが好ましい。

0030

所定の実施態様において、組成物は更に、抗生物質抗アレルギー薬局所麻酔薬、追加の眼科用薬剤、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、追加の活性薬剤を含んでもよい。

0031

開示した組成物の所定の実施態様は、場合により、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカインベトシカイン、ビフェナミン、ブピバカインブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロプロカインコカエチレンコカインシクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドンジシクロニン(dycyclonine)、エクゴニジンエクゴニン塩化エチルエチドカイン、β−ユーカイン(eucaine)、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン(formocaine)、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカインイソブチルp−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシルレート、レボキサドールリドカインメピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチルミルテカイン、ネーパイン、オクタカイン、オルトカインオキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノールプラモキシンプリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカインプロピポカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン(psuedococaine)、ピロカイン、ロピバカインサリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、及びその塩からなる群から選択され得る局所麻酔薬を組み込んでもよい。本明細書に記載した組成物中の局所麻酔薬の濃度は、治療的に有効であってもよく、即ち、患者に害を与えることなく治療的利益を提供するのに十分な濃度である。

0032

組成物は、場合により、任意の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)等の、眼科的許容され得る抗炎症剤を、眼内の炎症を低下させるのに有効な量で含んでもよい。非限定的な例としては、それらの全エステル及び薬学的に許容され得る塩を含む、ナプロキセンフルルビプロフェンオキサプロフェンイブプロフェンケトプロフェンフェノプロフェン等のプロピオン酸ケトロラクトロメタミンスリンダクインドメタシン、及びエトドラク等の酢酸誘導体ジクロフェナクブロムフェナク、及びスプロフェン等のフェニル酢酸ネパフェナク、及びアンフェナク等のアリール酢酸プロドラッグアスピリンサルサレート、ジフルニサルコリンマグネシウムトリサリチレート(CMT)等のサリチル酸アセトアミノフェン等のパラ−アミノフェノール誘導体ナブメトン等のナフチルアルカノンピロキシカム及びメロキシカム等のエノール酸誘導体メフェナム酸メクロフェナム酸及びフルフェナミン酸等のフェマネート(femanate);トルメチン等のピロール酢酸フェニルブタゾン等のピラゾロンセレコキシブバルデコキシブパレコキシブエトリコキシブ、及びルアリコキシブ(luaricoxib)等のCOX−2選択的阻害剤を含むがこれらに限定されない、シクロオキシゲナーゼ(COX)−1及び/又は−2酵素を阻害する薬剤が挙げられる。所定の実施態様では、ステロイド系抗炎症剤も組み込むことができ、ヒドロコルチゾンコルチゾンプレドニゾロン、及びプレドニゾンを挙げることができる。

0033

開示した組成物中で使用するのに好適な抗菌剤としては、ゲンタマイシンカナマイシンネオマイシン、及びバンコマイシン等のアミノグリコシドクロラムフェニコール等のアンフェニコール(amphenicol);セファゾリンHCl等のセファロスポリンアンピシリンペニシリンカルベニシリンオキシリン(oxycillin)、メチシリン等のペニシリン;リンコマイシン等のリンコサミド;ポリミキシン及びバシトラシン等のポリペプチド抗生物質;テトラサイクリン等のテトラサイクリン;シプロフラキシン等のキノロンクロラミンT等のスルホンアミド;並びに親水性実体としてのスルファニル酸等のスルホン等の抗生物質;並びに抗ウイルス薬、例えばアシクロビルガンシクロビルビダラビンアジドチミジンジデオキシイノシン、及びジデオキシシトシン等が挙げられるが、これらに限定されない。抗真菌剤及び任意の他の眼科用に(opthalmically)好適な抗菌薬も、本明細書にて検討される。
表1

0034

表2

0035

表3

0036

0037

異なるα−1拮抗薬の範囲は、当業者に公知である。本開示は、本発明と実質的に同一の治療的効果を有する化合物及び等価化合物を含む。
実施例1
処置実施例

0038

29女性は、LASIK(商標)手術後、夜間の運転に困難を有する。患者は拡大された瞳孔径を有すると診断され、処方1の組成物で1週間の間、毎日処置される。患者は、かすかな周囲光の状況内で改善された視覚を経験し、処置後、夜間の運転に困難を有さない。
実施例2
代替的処置実施例

0039

50歳の男性は、異常に拡張された瞳孔又は角膜の硬化により、かすかな周囲光の条件下で物を見ることに困難を有する。患者は処方2の組成物で処置される。患者は、かすかな周囲光の条件内での瞳孔径の低下と、視覚の改善とを経験する。
実施例3
代替的処置実施例

0040

29歳の男性は、薄暗く点灯された環境内で、ハローと歪んだ視覚とを経験する。この男性は、周囲光内で異常に大きい瞳孔径を有すると診断され、処方3の組成物で処置される。処置後、患者の視覚はかすかな周囲光内で改善され、もはやハロー又は歪みを経験しない。
実施例4
代替的処置実施例

0041

62歳の女性は、左目内に眼内レンズを受容した後に、かすかな周囲光内で焦点を合わせるのに困難を経験する。この女性は、左目内に異常に大きい瞳孔径を有すると診断され、処方5の組成物で処置される。処置後、この女性の視覚は改善され、かすかな周囲光の条件下で焦点を合わせることが可能となる。

0042

特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている成分の量、分子量等の特性、反応条件表現する全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていることと理解される。従って、反対に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲に明記される数値パラメータは、本発明により獲得しようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低限でも、また特許請求の範囲の等価物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告されている有意な数字の数に照らして、また、通常の四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す明記された数値範囲及びパラメータは近似値であるにも関わらず、特定の実施例に明記される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値はいずれも、それらの対応する試験測定にて見出される標準偏差から必然的に生じる所定の誤差を本来含んでいる。

0043

本発明を記載する文脈(特に以下の特許請求の範囲の文脈)にて使用される用語「a」「an」「the」及び類似する指示対象は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に含まれる別個の各値を個別に参照することの省略方法としての役割を果たすことが意図される。本明細書にて特に示されない限り、個々の各値は、個別にて本明細書に引用されるが如く、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言葉(例えば、「〜等」)の使用は、単に本発明をより詳しく説明することを意図し、別様に特許請求された本発明の範囲の限定をもたらすものではない。明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須である、特許請求されていないいずれかの要素を示すものと解釈するべきではない。

0044

本明細書に開示した代替的要素又は実施態様の分類は、限定とは解釈されない。各グループメンバーは、個別に、又はグループの他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素と共に任意の組み合わせにて参照され、特許請求され得る。グループの1つ又はそれ以上のメンバーは、利便性及び/又は特許性の理由により、グループに包含され又は削除され得ることが予測される。任意のそのような包含又は削除が生じた際、明細書は、修正されたグループを含み、それ故、添付の特許請求の範囲に使用されているマーカッシュグループ全部の書面による明細を実現すると見なされる。

0045

本発明者らが知る、本発明を実施するのに最良のモードを含む本発明の所定の実施態様を本明細書に記載する。勿論、当業者は、前述の明細書を読んだ後、これら記載した実施態様の変更物が明かとなるであろう。本発明者らは、当業者がそのような変更物を適宜使用することを予想し、また、本発明は本明細書に詳細に記載されているものとは別様に実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法令により許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲内に引用される主題の全ての修正及び等価物を含む。また、上述した要素の、その可能な全ての変更物を含む任意の組み合わせは、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、本発明に包含される。

0046

本明細書に開示したある実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又は、から本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語(transition term)「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又はステップ並びに基本的な及び新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。かように特許請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。

0047

更に、本明細書を通して多数の特許及び刊行物が参照されている。上記に引用した参考文献及び刊行物の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0048

最後に、本明細書に開示した本発明の実施態様は、本発明の原理の例示であると理解される。使用し得る他の修正物は、本発明の範囲内にある。従って、本明細書の教示に従って本発明の代替的構成を、例として、しかし非限定的に使用することができる。従って、本発明は、正確に示され、記載されたものに限定されない。

0049

本明細書に開示した特定の実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又はから本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又はステップ並びに基本的な及び新規な特徴に実質的に影響を与えないものと限定する。かように請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。

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