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技術 P2X7調節薬としての縮合トリアゾールアミン類

出願人 エフ.ホフマン-ラロシュアーゲー
発明者 ブラザートン,プレイス・クリスティンハリス,ラルフ・ニュー,ザ・サードロー,ブラッドリー・イーロペス-タピア,フランシスコ・ハビエルレゲ,パンカジ・ディーレプケ,デーヴィッド・ブルースステイブラー,ラッセル・スティーヴンウォーカー,キース・エイドリアン・マレー
出願日 2010年9月17日 (10年10ヶ月経過) 出願番号 2012-529281
公開日 2013年2月14日 (8年5ヶ月経過) 公開番号 2013-505220
状態 未登録
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 窒素含有縮合複素環(3) その他のN系縮合複素環2 化合物または医薬の治療活性 Nおよび(O又はS)縮合複素環
主要キーワード キャリヤーなし トリフル酸塩 滴びん 活性化イオン 吹入れ 多数回分 配位体 呼吸器状態
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類;式中、X、Y、R1、R2およびR3は明細書中に定めたものである。これらの化合物を製造する方法、およびP2X7プリン受容体と関連する疾患の処置にこれらの化合物を使用する方法も開示する。

概要

背景

P2Xプリン受容体は、7つのサブタイプをもつATP活性化イオンチャンネル型受容体である。P2X7受容体サブタイプ(P2Z受容体としても知られる)は、マスト細胞末梢マクロファージリンパ球赤血球線維芽細胞および上皮ランゲルハンス細胞上にみられるリガンドゲートイオンチャンネルである。そのような免疫系細胞上のP2X7受容体が活性化されると、インターロイキン−1ベータが放出される(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。P2X7受容体は、ミクログリアシュワン細胞、および中枢神経系内のアストロサイト上にもみられる(Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007))。

P2X7のアンタゴニストはP2X7仲介によるIL−1ベータ放出およびP2X7仲介によるカチオン流出を遮断することが示された(Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006))。P2X7受容体を欠如するマウス機械的刺激および熱刺激に対する炎症性および神経障害性過敏反応の欠如を示す(Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005))。したがって、P2X7は炎症反応(Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006))ならびに慢性疼痛の発生および持続(Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b))において役割をもつと考えられる。

したがってP2X7受容体の調節薬は、リウマチ性関節炎骨関節炎乾癬アレルギー性皮膚炎喘息慢性閉塞性肺疾患気道応答性敗血症性ショック腎炎過敏性腸疾患糖尿病およびクローン病などの病状処置に際して有用性をもつ可能性がある。P2X7調節薬は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに炎症プロセスおよび変性状態に関連する疼痛を含めた疼痛の処置にも有用となる可能性がある。

概要

式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩類;式中、X、Y、R1、R2およびR3は明細書中に定めたものである。これらの化合物を製造する方法、およびP2X7プリン受容体と関連する疾患の処置にこれらの化合物を使用する方法も開示する。なし

目的

本発明は、式Iの化合物:







またはその医薬的に許容できる塩類を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式Iの化合物:またはその医薬的に許容できる塩[式中:R1は下記のものであり:場合により置換されていてもよいフェニル;または場合により置換されていてもよいヘテロアリール;R2は下記のものであり:場合により置換されていてもよいフェニル;場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;R3は下記のものであり:水素;またはC1−6アルキル;Xは、−O−;−NRa−;−S(O)m−または−CRbRcであり、ここでmは0から2までであり;Raは水素、C1−6アルキル;またはC1−6アルキル−カルボニルであり;RbおよびRcはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;あるいはまたRbおよびRcはそれらが結合している原子一緒炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素環原子として含んでもよく;Yは、−O−;−NRd−;−S(O)n−または−CReRf−であり、ここでnは0から2までであり、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルである]。

請求項2

R3は水素である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

R1は置換されたフェニルである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。

請求項4

R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピロリル;ピラゾリルトリアゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル;オキサジアゾリルオキサゾリジニルピリジニルピリミジニルピラジニルピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ハロ、ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;またはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項5

R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピラゾリルおよびピリダジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており、これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換され、好ましくは1、2または3回、置換されたフェニルである:フルオロクロロ;ブロモヨードメチルエチルメトキシエトキシトリフルオロメチルジフルオロメトキシメタンスルホニルニトリルメトキシエトキシヒドロキシエトキシヒドロキシメチルヒドロキシエチルヒドロキシプロポキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;3−オキソ−2−メチル−2H−ピリダジン−4−イル;または3−オキソ−2H−ピリダジン−5−イル、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。

請求項7

R1は、2−位において、メチルまたはハロで置換され;場合により3−位において、ハロまたはC1−6アルコキシで置換されていてもよく;かつ4−位において、下記のもので置換されている:C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシ、あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。

請求項8

R1は、2−位において、メチルまたはハロで置換され;場合により3−位において、ハロまたはC1−6アルコキシで置換されていてもよく;かつ4−位において、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;3−オキソ−2−メチル−2H−ピリダジン−4−イル;または3−オキソ−2H−ピリダジン−5−イルで置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。

請求項9

R1は、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル;2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−(6−オキソ−1−メチル−ピリダジン−5−イル)−フェニル;2−クロロ−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)−フェニル;または2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−5−イル)−フェニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。

請求項10

R1は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、キノリニルイソキノリニルキノキサリニルフタリジニルインドリル;またはインダゾリルから選択され;これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。

請求項11

R2は場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。

請求項12

R2は、フルオロで1回または2回置換されたフェニルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。

請求項13

Xは−O−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項14

Xは−NRa−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項15

Xは−S(O)m−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項16

Xは−CHRb−である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。

請求項17

Rbは水素である、請求項1〜12または16のいずれか1項に記載の化合物。

請求項18

Yは−NRc−である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。

請求項19

Rcは水素である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。

請求項20

化合物が式IIのものである:[式中:pは、0から3までであり;各R5は、独立してハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して下記のものであり:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニルフェニルスルホニル、ここでフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニルモルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニルピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシ;ハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;XおよびRcは、請求項1に記載のものである]請求項1に記載の化合物。

請求項21

pは1または2であり、R11はハロである、請求項20に記載の化合物。

請求項22

R7およびR10は水素である、請求項20または21のいずれかに記載の化合物。

請求項23

R6はハロまたはメチルである、請求項20〜22のいずれか1項に記載の化合物。

請求項24

R8は水素;メトキシ;またはハロである、請求項20〜23のいずれか1項に記載の化合物。

請求項25

R9は、メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピラゾリルおよびピリダジニルから選択される5または6員ヘテロアリールであり、これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合によりオキソ;C1−6アルキル;ハロ;またはヒドロキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい、請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物。

請求項26

化合物が式IIIのものである:[式中、X、R5、R6、R8およびR9は請求項20に記載のものである]、請求項20に記載の化合物。

請求項27

(a)医薬的に許容できるキャリヤー;および(b)請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物

請求項28

関節炎処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項29

炎症性疼痛外科疼痛内臓痛歯痛月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛神経損傷神経炎神経痛中毒虚血性傷害間質性膀胱炎癌性疼痛ウイルス性寄生虫性もしくは細菌性感染症外傷後傷害、または過敏性腸症候群関連の疼痛から選択される疼痛状態の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項30

慢性閉塞性肺障害COPD)、喘息、および気管支痙攣から選択される呼吸器障害の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項31

糖尿病の処置方法であって、その必要がある対象に有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。

請求項32

炎症性障害処置のための医薬の製造における、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項33

関節炎などの炎症性疾患、より具体的にはリウマチ性関節炎骨関節炎乾癬アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患気道応答性敗血症性ショック腎炎過敏性腸疾患、およびクローン病の処置に使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。

請求項34

本明細書に記載の発明。

技術分野

0001

本発明は、P2Xプリン受容体と関連する疾患の処置に有用な化合物、より具体的には自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用できるP2X7調節薬に関する。

背景技術

0002

P2Xプリン受容体は、7つのサブタイプをもつATP活性化イオンチャンネル型受容体である。P2X7受容体サブタイプ(P2Z受容体としても知られる)は、マスト細胞末梢マクロファージリンパ球赤血球線維芽細胞および上皮ランゲルハンス細胞上にみられるリガンドゲートイオンチャンネルである。そのような免疫系細胞上のP2X7受容体が活性化されると、インターロイキン−1ベータが放出される(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。P2X7受容体は、ミクログリアシュワン細胞、および中枢神経系内のアストロサイト上にもみられる(Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007))。

0003

P2X7のアンタゴニストはP2X7仲介によるIL−1ベータ放出およびP2X7仲介によるカチオン流出を遮断することが示された(Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006))。P2X7受容体を欠如するマウス機械的刺激および熱刺激に対する炎症性および神経障害性過敏反応の欠如を示す(Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005))。したがって、P2X7は炎症反応(Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006))ならびに慢性疼痛の発生および持続(Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b))において役割をもつと考えられる。

0004

したがってP2X7受容体の調節薬は、リウマチ性関節炎骨関節炎乾癬アレルギー性皮膚炎喘息慢性閉塞性肺疾患気道応答性敗血症性ショック腎炎過敏性腸疾患糖尿病およびクローン病などの病状の処置に際して有用性をもつ可能性がある。P2X7調節薬は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに炎症プロセスおよび変性状態に関連する疼痛を含めた疼痛の処置にも有用となる可能性がある。

先行技術

0005

Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001)
Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)
Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)
Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)
Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)
Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)

発明が解決しようとする課題

0006

したがって、P2X7受容体のアンタゴニストを含めてP2X7受容体の調節薬として作用する化合物が求められており、P2X7により仲介される疾患、状態および障害を処置する方法も求められている。本発明はこれらおよび他の要望を満たす。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、式Iの化合物:

0008

0009

またはその医薬的に許容できる塩類を提供する:
式中:
R1は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール
R2は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または
場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル
R3は下記のものであり:
水素;または
C1−6アルキル
Xは、−O−;−NRa−;−S(O)m−または−CRbRcであり、ここでmは0から2までであり;Raは水素、C1−6アルキル;またはC1−6アルキル−カルボニルであり;RbおよびRcはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;あるいはまたRbおよびRcはそれらが結合している原子一緒炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素環原子として含んでもよく;
Yは、−O−;−NRd−;−S(O)n−または−CReRf−であり、ここでnは0から2までであり、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルである。

0010

本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の使用方法、およびこれらの化合物を製造する方法をも提供する。

0011

定義
別途記載しない限り、明細書および特許請求の範囲を含めて本出願において用いる下記の用語は、以下に示す定義をもつ。本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、状況からそうではないと明らかに指示されない限り、複数表記を含むことを留意すべきである。

0012

“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、1〜12個の炭素原子をもつ、一価の線状または分枝した飽和炭化水素部分を意味する。“低級アルキル”は、炭素原子1〜6個のアルキル基、すなわちC1−C6アルキルを表わす。アルキル基の例にはメチルエチルプロピルイソプロピルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシルオクチル、ドデシルなどが含まれるが、それらに限定されない。

0013

アルケニル”は、少なくとも1つの二重結合を含む、炭素原子2〜6個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子3〜6個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエテニルプロペニルなどを意味する。

0014

アルキニル”は、少なくとも1つの三重結合を含む、炭素原子2〜6個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子3〜6個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエチニルプロピニルなどを意味する。

0015

アルキレン”は、炭素原子1〜6個の線状の飽和二価炭化水素基、または炭素原子3〜6個の分枝した飽和二価炭化水素基、たとえばメチレンエチレン、2,2−ジメチルエレンプロピレン、2−メチルプロピレンブチレン、ペンチレンなどを意味する。

0016

アルコキシ”と“アルキルオキシ”は互換性をもって使用でき、式−ORの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキル部分である。アルコキシ部分の例にはメトキシエトキシイソプロポキシなどが含まれるが、それらに限定されない。

0017

アルコキシアルキル”は、式Ra−O−Rb−の部分を意味し、式中のRaは本明細書中で定義するアルキルであり、Rbはアルキレンである。アルコキシアルキル基の例には、たとえば2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、1−メチル−2−メトキシエチル、1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピル、および1−(2−メトキシエチル)−3−メトキシプロピルが含まれる。

0018

アルコキシアルコキシ’は、式−O−R−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルコキシである。
アルキルカルボニル”は、式−C(O)−Rの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキルである。

0019

アルコキシカルボニル”は、式−C(O)−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルコキシである。
“アルキルカルボニルアルキル”は、式−R−C(O)−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。

0020

アルコキシカルボニルアルキル”は、式−R−C(O)−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルコキシである。
アルコキシカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルコキシである。

0021

ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−OHの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンである。
アルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−NHR’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。

0022

ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−NR’R”の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’およびR”はアルキルである。

0023

アルキルアミノアルコキシ”は、式−O−R−NHR’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。
ジアルキルアミノアルコキシ”は、式−O−R−NR’R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’およびR”はアルキルである。

0024

アルキルスルホニル”は、式−SO2−Rの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキルである。
アルキルスルホニルアルキル”は、式−R’−SO2−R”の部分を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアルキレンであり、R”はアルキルである。

0025

“アルキルスルホニルアルコキシ”は、式−O−R−SO2−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルである。
アミノ”は、式−NRR’の部分を意味し、式中のRおよびR’はそれぞれ独立して水素または本明細書中で定義するアルキルである。したがって、“アミノ”は“アルキルアミノ(RおよびR’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である)および“ジアルキルアミノ”(RおよびR’は両方ともアルキルであるを含む。

0026

アミノカルボニル”は、式−C(O)−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアミノである。
“アルコキシアミノ”は、式−NR−OR’の部分を意味し、式中のRは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、R’はアルキルである。

0027

アルキルスルファニル”は、式−SRの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキルである。
アミノアルキル”は、基−R−R’を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアミノであり、Rはアルキレンである。“アミノアルキル”にはアミノメチルアミノエチル、1−アミノプロピル、2−アミノプロピルなどが含まれる。“アミノアルキル”のアミノ部分は、アルキルで1または2回置換されて、それぞれ“アルキルアミノアルキル”および“ジアルキルアミノアルキル”となっていてもよい。“アルキルアミノアルキル”にはメチルアミノメチルメチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。“ジアルキルアミノアルキル”にはジメチルアミノメチルジメチルアミノエチルジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチルなどが含まれる。

0028

アミノアルコキシ”は基−OR−R’を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアミノであり、Rはアルキレンである。
“アルキルスルホニルアミド”は、式−NR’SO2−Rの部分を意味し、式中のRはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。

0029

アミノカルボニルオキシアルキル”または“カルバミルアルキル”は、式−R−O−C(O)−NR’R”の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’およびR”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。

0030

“アルキニルアルコキシ”は、式−O−R−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキニルである。
アリール”は、単環式二環式または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。アリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:フェニル、ナフチルフェナントリルフルオレニルインデニルペンタニルアズレニルオキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル(benzopiperadinyl)、ベンゾピペラジニル(benzopiperazinyl)、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニルメチレンジオキシフェニルエチレンジオキシフェニルなど;その部分水素化誘導体を含む;それぞれ場合により置換されていてもよい。

0031

アリールアルキル”と“アラルキル”は互換性をもって使用でき、基−RaRbを意味し、式中のRaは本明細書中で定義するアルキレン基であり、Rbはアリール基である;たとえばフェニルアルキル、たとえばベンジルフェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどはアリールアルキルの例である。

0032

アリールスルホニルは、式−SO2−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアリールである。
アリールオキシ”は、式−O−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアリールである。

0033

アラルキルオキシ”は、式−O−R−R”の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアリールである。
カルボキシ”または“ヒドロキシカルボニル”は互換性をもって使用でき、式−C(O)−OHの基を意味する。

0034

シアノアキル”は、式−R’−R”の部分を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアルキレンであり、R”はシアノまたはニトリルである。
“シクロアルキル”は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、置換されていないか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により1個以上の置換基で置換されていてもよく、その際、各置換基は、別途特に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルなど;その部分不飽和シクロアルケニル)誘導体を含む。

0035

シクロアルキルアルキル”は、式−R’−R”の部分を意味し、式中のR’は本明細書中で定義するアルキレンであり、R”はシクロアルキルである。
“シクロアルキルアルコキシ”は、式−O−R−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はシクロアルキルである。

0036

ヘテロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において1、2または3個の水素原子が独立して−ORa、−NRbRc、および−S(O)nRd(nは0〜2の整数である)からなる群から選択される置換基で置き換えられたものを意味する;ヘテロアルキル基結合点炭化水素によるものであると理解され、式中のRaは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;RbおよびRcはそれぞれ互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり;nが0である場合にはRdは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、nが1または2である場合にはRdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチルエチル、3−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルスルホニルエチルアミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなど。

0037

“ヘテロアリール”は、N、OまたはSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はCである少なくとも1つの芳香環をもつ、環原子5〜12個の単環式または二環式の基を意味する;ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:場合により置換されていてもよいイミダゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルイソチアゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリル、ピラジニルチエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジルピロリル、ピラゾリルピリミジルキノリニルイソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニルキノキサリニルプリニル、キナゾリニルキノリジニル、ナフチリジニルプテリジニルカルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど;その部分水素化誘導体を含む;それぞれ場合により置換されていてもよい。

0038

ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、式−R−R’の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はヘテロアリールである。
ヘテロアリールスルホニル”は、式−SO2−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヘテロアリールである。

0039

ヘテロアリールオキシ”は、式−O−Rの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
“ヘテロアラルキルオキシ”は、式−O−R−R”の基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はヘテロアリールである。

0040

用語“ハロ”、“ハロゲン”および“ハロゲン化物”は互換性をもって使用でき、置換基フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
“ハロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキルにおいて1個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられたものを意味する。ハロアルキルの例には−CH2Cl、−CH2CF3、−CH2CCl3、ペルフルオロアルキル(たとえば、−CF3)などが含まれる。

0041

ハロアルコキシ”は、式−ORの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するハロアルキル部分である。ハロアルコキシの例はジフルオロメトキシである。
ヘテロシクロアミノ”は、少なくとも1つの環原子がN、NHまたはN−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。

0042

ヘテロサイクリル”は、1〜3つの環からなり、1、2、3または4個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄から選択される)を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロサイクリル環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロサイクリル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニルピリダジニルピリミジニルオキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルチアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなど。

0043

ヘテロサイクリルアルキル”は、式−R−R’の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はヘテロサイクリルである。
“ヘテロサイクリルオキシ”は、式−ORの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヘテロサイクリルである。

0044

“ヘテロサイクリルアルコキシ”は、式−OR−R’の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はヘテロサイクリルである。
ヒドロキシアルコキシ”は、式−ORの部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するヒドロキシアルキルである。ヒドロキシアルコキシの例には、たとえば3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピルおよび3−ヒドロキシ−2−メトキシ−プロピルが含まれる。

0045

“ヒドロキシアルコキシアルキル”は、式−ROR’の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’はアルキルであり、RもしくはR’または両方がヒドロキシで置換されている。

0046

ヒドロキシアルキルアミノ”は、式−NR−R’の部分を意味し、式中のRは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、R’はヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシアルキルアミノアルキル”は、式−R−NR’−R”の部分を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンであり、R’は水素またはアルキルであり、R”はヒドロキシアルキルである。

0047

“ヒドロキシカルボニルアルキル”または“カルボキシアルキル”は、式−R−C(O)−OHの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンである。
“ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−O−R−C(O)−OHの基を意味し、式中のRは本明細書中で定義するアルキレンである。

0048

ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル”または“ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル”は、式−R−C(O)−O−R−OHの基を意味し、式中の各Rはアルキレンであり、同一でも異なってもよい。

0049

“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル部分が1以上、好ましくは1、2または3つのヒドロキシ基で置換されたものを意味する;ただし、同一炭素原子が1より多いヒドロキシ基を保有することはない。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチルおよび2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル。

0050

“ヒドロキシシクロアルキル”は、本明細書中で定義するシクロアルキル部分において、シクロアルキル基中の1、2または3個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられたものを意味する。代表例には2−、3−または4−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されない。

0051

“アルコキシヒドロキシアルキル”と“ヒドロキシアルコキシアルキル”は互換性をもって使用でき、本明細書中で定義するアルキルがヒドロキシで少なくとも1回、およびアルコキシで少なくとも1回、置換されたものを意味する。したがって、“アルコキシヒドロキシアルキル”および“ヒドロキシアルコキシアルキル”には、たとえば2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロパン−1−イルなどが含まれる。

0052

ウレア”または“ウレイド”は、式−NR’−C(O)−NR”R”’の基を意味し、式中のR’、R”およびR”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
カルバメート”は、式−O−C(O)−NR’R”の基を意味し、式中のR’およびR”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。

0053

“カルボキシ””は、式−O−C(O)−OHの基を意味する。
スルホンアミド”は、式−SO2−NR’R”の基を意味し、式中のR’、R”およびR”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。

0054

“場合により置換されていてもよい”は、“アリール”、“フェニル”、“ヘテロアリール”、“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”と関連して用いる場合、場合により独立して下記のものから選択される1〜4つの置換基、好ましくは1または2つの置換基で置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルを意味する:アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR、−SO2R(Rは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)、−(CR’R”)n−COOR(nは0から5までの整数であり、R’およびR”は独立して水素またはアルキルであり、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)、または−(CR’R”)n−CONRaRb(nは0から5までの整数であり、R’およびR”は独立して水素またはアルキルであり、RaおよびRbは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである)。“アリール”、フェニル”、“ヘテロアリール”“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”について好ましい特定の任意置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基はメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。

0055

脱離基”は、有機合成化学においてそれに一般的に関連する意味をもつ基、すなわち置換反応条件下で排除できる原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシエタンスルホニルオキシチオメチルベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシイソプロピルオキシアシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されない。

0056

“調節薬”は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には本明細書中で定義するアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、それらに限定されない。
“任意の”または“場合により”は、その後に記載する事象または状況が起きる可能性があるけれども起きる必要はないこと、ならびにその記載はその事象または状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。

0057

“疾患”および“病状”は、いずれかの疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。
不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、その溶媒がそれと結びつけて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、たとえばベンゼントルエンアセトニトリルテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドクロロホルム塩化メチレンまたはジクロロメタンジクロロエタンジエチルエーテル酢酸エチルアセトンメチルエチルケトンメタノールエタノールプロパノールイソプロパノール、tert−ブタノールジオキサンピリジンなどを含む。そうではないと明記しない限り、本発明の反応に用いる溶媒は不活性溶媒である。

0058

“医薬的に許容できる”は、一般に安全で無毒性であって生物学的にも他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に際してそれが有用であることを意味し、それが動物用医薬用途にもヒトの医薬用途にも許容できることを含む。

0059

ある化合物の“医薬的に許容できる塩類”は、本明細書に定義したように医薬的に許容できかつ親化合物の目的とする薬理活性を備えている塩類を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる:
酸付加塩無機酸、たとえば塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などにより形成されるもの;または有機酸、たとえば酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸ショウノウスルホン酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グルコヘプト酸、グルコン酸グルタミン酸グリコール酸ヒドロキシナフトエ酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マロン酸マンデル酸メタンスルホン酸ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸プロピオン酸サリチル酸コハク酸酒石酸p−トルエンスルホン酸トリメチル酢酸などにより形成されるもの;あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトン金属イオン、たとえばアルカリ金属イオンアルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた際に形成される塩類;または有機もしくは無機の塩基との配位体。許容できる有機塩基には、ジエタノールアミンエタノールアミンN−メチルグルカミントリエタノールアミントロメタミンなどが含まれる。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム水酸化カルシウム水酸化カリウム炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。

0060

医薬的に許容できる好ましい塩類は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウムカリウムカルシウム亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩類である。

0061

医薬的に許容できる塩類という表記にはすべて、同じ酸付加塩の本明細書中で定義する溶媒付加形態溶媒和物)または結晶形態多型)が含まれることを理解すべきである。
保護基(protective group、protecting group)”は、合成化学において一般にそれに関連する意味で、多官能性化合物中のある反応部位を選択的にブロックし、これによって保護されていない他の反応性部位において選択的に化学反応を実施できるようにする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応体中に存在する反応性窒素および/または酸素原子をブロックするために保護基に依存する。たとえば、用語“アミノ保護基”と“窒素保護基”は本明細書中で互換性をもって用いられ、合成操作中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を表わす。窒素保護基の例にはトリフルオロアセチルアセトアミド、ベンジル(Bn)、ベンジルオキシカルボニルカルボベンジルオキシ、CBZ)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(BOC)などが含まれるが、それらに限定されない。除去の容易さおよび以後の反応に耐える能力について基を選択する方法は、当業者には既知であろう。

0062

“溶媒和物”は、化学量論的量または非−化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある化合物は結晶質固体状態で固定モル比溶媒分子捕捉して溶媒和物を形成する傾向をもつ。溶媒が水である場合には形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコール類である場合には形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は1以上の水分子と1物質との組合わせにより形成され、その際、水はH2Oとしてのそれの分子状態を保持し、そのような組合わせは1種類以上の水和物を形成することができる。

0063

“対象”は、哺乳動物および哺乳動物以外を意味する。哺乳動物は、哺乳類のいずれかのメンバーを意味し、これには下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ヒト;ヒト以外の霊長類、たとえばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種;農場動物、たとえばウシウマヒツジヤギ、およびブタ家畜、たとえばウサギイヌ、およびネコ実験動物げっ歯類、たとえばラット、マウス、およびモルモットを含む;など。哺乳動物以外の例には鳥類などが含まれるが、それらに限定されない。用語“対象”は特定の年齢または性別を表わすものではない。

0064

関節炎”は、身体の関節に損傷を及ぼす疾患または状態、およびそのような関節損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎敗血症性関節炎および痛風性関節炎が含まれる。

0065

“疼痛”には、限定ではなく、炎症性疼痛外科的疼痛;内臓痛歯痛月経前疼痛;中枢性疼痛;火傷による疼痛;片頭痛もしくは群発性頭痛神経損傷神経炎神経痛中毒虚血性傷害間質性膀胱炎癌性疼痛ウイルス性寄生虫性もしくは細菌性感染症外傷後傷害;または過敏性腸症候群関連の疼痛が含まれる。

0066

“療法有効量”は、病状を処置するために対象に投与した際にそのような病状の処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。“療法有効量”は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変動するであろう。

0067

用語“前記に定義したもの”および“本明細書に定義したもの”は、可変事項を表わす場合、その可変事項の広い定義、ならびにあるとすれば好ましい定義、より好ましい定義、および最も好ましい定義を参考として含む。

0068

病状を“処置すること”または“処置”には下記のものが含まれる:
(i)病状を予防すること、すなわちその病状に曝露される可能性があるかまたはその素因をもつけれどもまだその病状の症状を発症または提示していない対象において、それの病状の臨床症状を発現させないこと;
(ii)病状を阻止すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状の発達を停止させること;あるいは
(iii)病状を緩和すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状を一時的または永久的に退行させること。

0069

用語“処理すること”、“接触させること”および“反応させること”は、化学反応について述べる場合、指示した生成物および/または目的生成物を製造するのに適した条件下で2以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示した生成物および/または目的生成物を製造する反応が必ずしも最初に添加した2試薬の組合わせから直接に得られる必要はないことを認識すべきである;すなわち、混合物中に1以上の中間体が生成し、それにより最終的に指示した生成物および/または目的生成物が形成されることもありうる。

0070

命名法および構造
一般に、本出願に用いた命名法はAUTONOM(商標)v.4.0、すなわちBeilstein InstituteのIUPAC系統命名法の作成のためのコンピューター化システムに基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS(登録商標)version 2.2.を用いて作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上にあるいずれかの開放原子価は、別途指示しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環を窒素原子上に開放原子価をもつ状態で示し、かつRa、RbまたはRcなどの可変基をヘテロアリール環上に示す場合、そのような可変基は開放原子価窒素に結合または連結することができる。構造中にキラル中心が存在するけれどもそのキラル中心について特定の立体化学構造を示していない場合、そのキラル中心に関連する両方の鏡像異性体がその構造に含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性体形態で存在する可能性がある場合、そのような互変異性体はすべてその構造に含まれる。

0071

本明細書中に示すすべての特許および刊行物を全体として本明細書に援用する。
本発明の化合物
本発明は、式Iの化合物:

0072

0073

またはその医薬的に許容できる塩類を提供する:
式中:
R1は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;
R2は下記のものであり:
場合により置換されていてもよいフェニル;
場合により置換されていてもよいヘテロアリール;または
場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル;
R3は下記のものであり:
水素;または
C1−6アルキル;
Xは、−O−;−NRa−;−S(O)m−または−CRbRcであり、ここでmは0から2までであり;Raは水素、C1−6アルキル;またはC1−6アルキル−カルボニルであり;RbおよびRcはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルであり;あるいはまたRbおよびRcはそれらが結合している原子と一緒に炭素環式環を形成していてもよく、これは場合により酸素を環原子として含んでもよく;
Yは、−O−;−NRd−;−S(O)n−または−CReRf−であり、ここでnは0から2までであり、Rd、ReおよびRfはそれぞれ独立して水素またはC1−6アルキルである。

0074

式Iの特定の態様において、R3は水素である。
式Iの特定の態様において、R3はC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、R3はメチルである。

0075

式Iの特定の態様において、R1は置換されたフェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニルフェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい。

0076

式Iの態様において、R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ハロ、ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;またはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0077

式Iの態様において、R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ハロ、ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;またはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい;あるいはR1はキノリニル;イソキノリニル;キノキサリニル;フタリジニル;インドリル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ、場合により独立してC1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0078

式Iの態様において、R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ハロ、ハロ−C1−6アルキル;またはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0079

式Iの態様において、R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0080

式Iの態様において、R1はフェニルであり、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシまたはハロで1回または2回、かつピラゾリルおよびピリダジニルから選択される5または6員ヘテロアリールで1回、置換されており、これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロまたはオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい
式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニルトルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシ;下記のものから選択される5または6員ヘテロアリール:ピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;あるいは2つの隣接置換基がメチレンジオキシエチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。

0081

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい。

0082

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;エチレンジオキシ;ピロール−1−イル;2−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾール−3−イル;2−メチル−テトラゾール−5−イル;1,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル;ピラゾール−3−イル;5−メチル−ピリジン−2−イル;1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル;2−イソブチル−ピラゾール−3−イル;1−メチル−テトラゾール−5−イル;6−メチル−ピリジン−3−イル;ピラゾール−1−イル;2−メチル−ピラゾール−3−イル;5−エチル−ピラゾール−3−イル;4,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル;3,5−ジオキソ−4−5−ジヒドロ[1,2,4]トリアジン−2−イル;5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル;1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;3−メチル−イソオキサゾール−5−イル;3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル;4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル;2−プロピル−ピラゾール−3−イル;4,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル;4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−2−イル;5−メチル−ピラゾール−3−イル;4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−2−イル;または5−メチル−イソオキサゾール−3−イル。

0083

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換された、好ましくは1、2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;エチレンジオキシ;ピロール−1−イル;2−ヒドロキシ−5−メチル−ピラゾール−3−イル;2−メチル−テトラゾール−5−イル;1,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル;ピラゾール−3−イル;5−メチル−ピリジン−2−イル;1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−ピラゾール−3−イル;2−イソブチル−ピラゾール−3−イル;1−メチル−テトラゾール−5−イル;6−メチル−ピリジン−3−イル;ピラゾール−1−イル;2−メチル−ピラゾール−3−イル;5−エチル−ピラゾール−3−イル;4,5−ジメチル−ピラゾール−3−イル;3,5−ジオキソ−4−5−ジヒドロ[1,2,4]トリアジン−2−イル;5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル;1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;1,5−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;3−メチル−イソオキサゾール−5−イル;3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル;4−メチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル;2−プロピル−ピラゾール−3−イル;4,5−ジメチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル;4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−2−イル;5−メチル−ピラゾール−3−イル;4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−2−イル;または5−メチル−イソオキサゾール−3−イル。

0084

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換され、好ましくは1、2または3回、置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;3−オキソ−2−メチル−2H−ピリダジン−4−イル;または3−オキソ−2H−ピリダジン−5−イル。

0085

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、2位においてハロまたはC1−6アルキルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されている:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。

0086

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、2位においてハロまたはC1−6アルキルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されている:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0087

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、2位においてC1−6アルキルまたはハロで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されている:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ;C1−2アルキレンジオキシ;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0088

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、
2−位において、メチルまたはハロで置換され;
場合により3−位において、ハロまたはC1−6アルコキシで置換されていてもよく;かつ
4−位において、下記のもので置換されている:C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシ、あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;前記のヘテロアリールは、場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1回または2回置換されていてもよい。

0089

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、
2−位において、メチルまたはハロで置換され;
場合により3−位において、ハロまたはC1−6アルコキシで置換されていてもよく;かつ
4−位において、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;3−オキソ−2−メチル−2H−ピリダジン−4−イル;または3−オキソ−2H−ピリダジン−5−イルで置換されている。

0090

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0091

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;およびメトキシ。

0092

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。

0093

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、2位においてC1−6アルキルまたはハロで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されている:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0094

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、2位においてメチルで置換され、さらにそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されている:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0095

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2,4−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヨード−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルファニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルフィニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メチルアミノカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−メタンスルホニル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メトキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(ヒドロキシカルボニルメトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;
4,5−ジメトキシ−フェニル;2−フルオロ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−フェニル;6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;
5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メチルアミノ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−アセチル−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;
5−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル;2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−アミノカルボニル−フェニル;6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2,6−ジフルオロ−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;3−メトキシ−フェニル;4−メトキシ−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;3,4,5−トリメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル;4−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,4−ジメチル−フェニル;2−ヨード−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−クロロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;4,5−ジメトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−エトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−エトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−シクロプロピルメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシ−5−メトキシ−フェニル;2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル;2−ブロモ−5−ジフルオロメトキシ−4−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,5−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;4−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2,4−ジメチルフェニル;3,5−ジメチルフェニル;4,5−ジメトキシ−2−モルホリン−4−イル−フェニル;3−メトキシ−2−メチル−フェニル;2,3−ジメトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−フェニル;2−ジメチルアミノ−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−{[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−メチル}−2−メチル−フェニル;5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−メチル−4−クロロ−フェニル;5−アミノメチル−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(メチルカルボニルアミノメチル)−フェニル;5−{[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−モルホリン−4−イルメチル−フェニル;3−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−3,4−エチレンジオキシ−フェニル(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル));3−クロロ−2−メチル−フェニル;3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;2−メチル−3−メチルアミノカルボニル−フェニル;4−クロロ−2−メチル−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル;2−メチル−3−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−フェニル;3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;4,5−ジフルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−フェニル;3,4−ジメチル−フェニル;2−クロロ−3−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−イソプロピル−フェニル;3−フルオロ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−メチル−フェニル;2−(2−ヒドロキシ−エチル)−4,5−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−ジメチルアミノメチル−2−メチル−フェニル;2−エチル−フェニル;2−プロピル−フェニル;5−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル;および3−(ヒドロキシカルボニルメチル)−2−メチル−フェニル。

0096

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2,4−ジクロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−ジクロロ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヨード−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルファニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メタンスルフィニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メチルアミノカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシカルボニル−フェニル;2−ブロモ−4−メタンスルホニル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(メトキシカルボニル−メトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(ヒドロキシカルボニルメトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシエトキシ)−フェニル;4,5−ジメトキシ−フェニル;2−フルオロ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシカルボニル−5−メトキシ−フェニル;6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メチルアミノエトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メチル−フェニル;2−フルオロ−4−メチル−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−アセチル−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;5−メタンスルホニル−2−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシエチル)−フェニル;2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−アミノカルボニル−フェニル;6−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル;2,6−ジフルオロ−フェニル;2−ブロモ−4−シアノ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;3−メトキシ−フェニル;4−メトキシ−フェニル;2,4−ジメトキシ−フェニル;4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メチル−5−(tert−ブトキシカルボニル)−フェニル;3,4,5−トリメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−フェニル;3−メトキシカルボニル−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル;4−メトキシ−2−メチル−フェニル;または2,4−ジメチル−フェニル。

0097

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;2,5−ジメトキシ−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−メチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−クロロ−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;または2−ブロモ−4,5−ジメチル−フェニル。

0098

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル;4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−メチレンジオキシ−フェニル(6−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル);2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル;2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニル;5−メトキシ−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−((S)−1−ヒドロキシ−エチル)−フェニル;2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニル;2−ブロモ−4−メトキシ−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;2,5−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル;2,3−ジメチル−フェニル;2−ブロモ−4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−フェニル;2−ブロモ−3,5−ジメチル−フェニル;2,4−ジメチル−フェニル;3−メトキシ−2−メチル−フェニル;4−フルオロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;5−{[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−4−クロロ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル;2−ブロモ−4,5−エチレンジオキシ−フェニル(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル);3−クロロ−2−メチル−フェニル;3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル;または3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−フェニル。

0099

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニル;4,5−ジメトキシ−2−メチル−フェニル;4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニル;2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル;2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−[5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−(6−オキソ−1−メチル−ピリダジン−5−イル)−フェニル;2−クロロ−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニル;2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)−フェニル;2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−5−イル)−フェニル,または2−メチル−4−[4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン]−イル−フェニル。

0100

式Iの特定の態様において、R1は4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−2−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニルである。

0101

式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニルである。

0102

式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−[5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニルである。

0103

式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−[5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル]−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−1−メチル−ピリダジン−5−イル)−フェニルである。

0104

式Iの特定の態様において、R1は2−クロロ−5−[5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル]−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)−フェニルである。

0105

式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(6−オキソ−1H−ピリダジン−5−イル)−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−フェニルである。

0106

式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−クロロ−5−メトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニルである。

0107

式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−4,5−ジメトキシ−フェニルである。

0108

式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−メトキシ−エチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−クロロ−5−(2−ヒドロキシ−エチル−フェニルである。

0109

式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4−ジフルオロメトキシ−5−メトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2,5−ジメトキシ−フェニルである。

0110

式Iの特定の態様において、R1は2−エチル−4,5−ジメトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−メチル−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−クロロ−フェニルである。

0111

式Iの特定の態様において、R1は2,5−ジメチル−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−5−メトキシ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R1は2−ブロモ−4,5−ジメチル−フェニルである。

0112

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0113

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0114

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0115

式Iの特定の態様において、R1は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2または3回置換されたフェニルである:メチル;メトキシ、クロロ;ブロモ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;または2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル。

0116

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、
2−位において、C1−6アルキルまたはハロで置換され;
4−位において、水素;C1−6アルコキシ;またはハロで置換され;かつ
5−位において、下記のもので置換されている:C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0117

式Iの特定の態様において、R1はフェニルであり、
2−位において、メチル;ハロ;またはブロモで置換され;
4−位において、水素;メトキシ;またはクロロで置換され;かつ
5−位において、下記のもので置換されている:メトキシ;ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル);2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;または2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル。

0118

式Iの特定の態様において、R1は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
式Iの特定の態様において、R1はキノリニル;イソキノリニル;キノキサリニル;フタリジニル;インドリル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;およびオキソから選択される単数または複数の基で1または2回置換されていてもよい。

0119

式Iの特定の態様において、R1はキノリニル;イソキノリニル;フタリジニル;インドリル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;およびオキソから選択される単数または複数の基で1または2回置換されていてもよい。

0120

式Iの特定の態様において、R1はキノリニル;イソキノリニル;またはインダゾリルであり;これらはそれぞれ場合により、独立してC1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;およびオキソから選択される単数または複数の基で1または2回置換されていてもよい。

0121

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:6−メチル−キノリン−5−イル;2,6−ジメチル−キノリン−5−イル;6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル;5−エチル−2−メチル−キノリン−6−イル;1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1H−インダゾール−6−イル;1,5−ジメチル−1H−インダゾール−6−イル;2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル;または2−メチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−5−イル。

0122

式Iの特定の態様において、R1は下記のものである:5−エチル−キノリン−6−イル;7−エチル−キノリン−6−イル;6−メチル−キノリン−5−イル;キノリン−5−イル;2−メチル−キノリン−5−イル;7−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソインドール−4−イル;2−オキソ−6−メチル−1H−キノリン−5−イル。

0123

式Iの特定の態様において、R2は場合により置換されていてもよいフェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1、2、3または4回置換されていてもよいフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシまたはハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい。

0124

式Iの特定の態様において、R2は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されていてもよいフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。

0125

式Iの特定の態様において、R2は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されたフェニルである:ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。

0126

式Iの特定の態様において、R2は、場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されていてもよいフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。

0127

式Iの特定の態様において、R2は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。

0128

式Iの特定の態様において、R2は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されたフェニルである:ハロ;メチル;メトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;またはメタンスルホニル。

0129

式Iの特定の態様において、R2は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で1または2回置換されたフェニルである:フルオロ;クロロ;メチル;メトキシ;またはニトリル。

0130

式Iの特定の態様において、R2は、場合によりハロで1または2回置換されていてもよいフェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は、フルオロで1または2回置換されたフェニルである。

0131

式Iの特定の態様において、R2は下記のものである:フェニル;4−フルオロ−フェニル;3−フルオロ−フェニル;2−フルオロ−フェニル;2−クロロ−フェニル;3,4−ジフルオロ−フェニル;3,5−ジフルオロ−フェニル;3−メチル−フェニル;4−メチル−フェニル;または3−シアノ−フェニル。

0132

式Iの特定の態様において、R2は下記のものである:フェニル;4−フルオロ−フェニル;3−フルオロ−フェニル;2−フルオロ−フェニル;2−クロロ−フェニル;3,4−ジフルオロ−フェニル;または3,5−ジフルオロ−フェニル。

0133

式Iの特定の態様において、R2は4−フルオロ−フェニルまたは3−フルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は4−フルオロ−フェニルである。

0134

式Iの特定の態様において、R2は3−フルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は3,4−ジフルオロ−フェニルである。
式Iの特定の態様において、R2は場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。

0135

式Iの特定の態様において、R2は場合によりハロで置換されていてもよいC3−6シクロアルキルである。
式Iの特定の態様において、R2はシクロヘキシルである。

0136

式Iの特定の態様において、R2は場合によりハロで1または2回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
式Iの特定の態様において、R2は場合によりフルオロで1または2回置換されていてもよいシクロヘキシルである。

0137

式Iの特定の態様において、Xは−O−である。
式Iの特定の態様において、Xは−NRa−である。
式Iの特定の態様において、Xは−S(O)m−である。

0138

式Iの特定の態様において、Xは−CRbRc−である。
式Iの特定の態様において、Xは−CH2−である。
式Iの特定の態様において、mは0である。

0139

式Iの特定の態様において、mは1である。
式Iの特定の態様において、mは2である。
式Iの特定の態様において、Raは水素である。

0140

式Iの特定の態様において、RaはC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、RaはC1−6アルキル−カルボニルである。
式Iの特定の態様において、Raはメチルである。

0141

式Iの特定の態様において、Raはアセチルである。
式Iの特定の態様において、Rbは水素である。
式Iの特定の態様において、RbはC1−6アルキルである。

0142

式Iの特定の態様において、Yは−O−である。
式Iの特定の態様において、Yは−NRd−である。
式Iの特定の態様において、Yは−S(O)n−である。

0143

式Iの特定の態様において、Yは−CRdReである。
式Iの特定の態様において、Rdは水素である。
式Iの特定の態様において、RdはC1−6アルキルである。

0144

式Iの特定の態様において、Reは水素である。
式Iの特定の態様において、ReはC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、Rfは水素である。

0145

式Iの特定の態様において、RfはC1−6アルキルである。
式Iの特定の態様において、nは0である。
式Iの特定の態様において、nは1である。

0146

式Iの特定の態様において、nは2である。
式Iの特定の態様において、式Iの化合物はより具体的には式IIのものであってもよい:

0147

0148

式中:
pは、0から3までであり;
各R5は、独立してハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;またはニトリルであり;
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立して下記のものであり:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;C1−6アルキルスルファニル;C1−6アルキルスルフィニル;フェニルスルホニル、ここでフェニル部分は場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよい;ニトリル;ヒドロキシ;C1−6アルキルカルボニル;アミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル;C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ;アミノ;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルケニル;C1−6アルキニル;モルホリニル;モルホリニル−C1−6アルキル;ピペラジニル;ピペリジニルオキシ;アミノカルボニル−C1−6アルコキシ;C1−6アルコキシアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル;C1−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル;C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル−C1−6アルキル;またはニトロ;あるいは2つの隣接置換基がC1−2アルキレンジオキシ;ハロ−C1−2アルキレンジオキシを形成していてもよい;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;イソチアゾリル;チアジアゾリル;オキサジアゾリル;オキサゾリジニル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;
XおよびRcは、本明細書中で式Iについて定めたものである。

0149

式IIの特定の態様において、本発明化合物はより具体的には式IIaまたは式IIbのものであってもよい:

0150

0151

式中、X、p、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびRdは、本明細書中で定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIaのものである。

0152

特定の態様において、本発明化合物は式IIbのものである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち少なくとも1つは水素ではない。

0153

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち少なくとも2つは水素ではない。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち少なくとも3つは水素ではない。

0154

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;トリフルオロメトキシ;メタンスルホニル;メタンスルファニル;メタンスルフィニル;トルエンスルホニル;ニトリル;アセチル;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メトキシカルボニルメトキシ;カルボキシ;ヒドロキシカルボニルメトキシ;メチルアミノカルボニルメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;メチルアミノエトキシ;メタンスルホニルプロピルオキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;シクロプロピルメトキシ;アミノ;またはニトロ;モルホリニル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメトキシ;boc−ピペラジニル;N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノメチル;N,N−ジメチルアミノメチルアミノメチル;アミノメチル;boc−アミノメチル;メチルカルボニルアミノメチル;N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)−アミノメチル;モルホリニルメチル;2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル;メチルアミノカルボニル;ピペリジニルオキシ;tert−ブトキシカルボニルメチル;N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル;n−プロピル;イソプロピル;ヒドロキシカルボニルメチル;ヒドロキシプロポキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい;あるいは2つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。

0155

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち2つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0156

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち2つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0157

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち2つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;ジフルオロメトキシ;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;ヒドロキシプロポキシ;メチレンジオキシ;またはエチレンジオキシ。

0158

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10のうち2つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;およびメトキシ。

0159

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6はハロまたはメチルであり、R10は水素であり、R7、R8およびR9のうち1つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち他はそれぞれ独立して下記のものから選択される:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;およびヒドロキシプロポキシ。

0160

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6はハロまたはメチルであり、R10は水素であり、R7、R8およびR9のうち2つは水素であり、R6、R7、R8、R9およびR10のうち他は下記のものから選択される:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;およびヒドロキシプロポキシ。

0161

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して下記のものである:水素;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;ニトリル;アルコキシアルコキシ;ヒドロキシアルコキシ;アルキルスルホニルアルコキシ;ヒドロキシアルキル;またはC3−6シクロアルキル−C1−6アルコキシ。

0162

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;またはヒドロキシエチル。

0163

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立して下記のものである:水素;フルオロ;クロロ;ブロモ;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはシクロプロピルメトキシ。

0164

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R7およびR8は水素である。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R7、R8およびR10は水素である。

0165

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:水素;ハロ;またはC1−6アルキル。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ハロ;またはC1−6アルキル。

0166

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ハロ;またはメチル。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ブロモ;クロロ;またはメチル。

0167

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ブロモ;またはメチル。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R6はメチルである。

0168

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素;メトキシ;またはハロである。

0169

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素である。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;またはシクロプロピルメチル

0170

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;水素;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;シクロプロピルメチル;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0171

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0172

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピラゾリルおよびピリダジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;ハロ;またはヒドロキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0173

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;6−オキソ−1−メチル−ピリダジン−5−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル;または6−オキソ−1H−ピリダジン−5−イル。

0174

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;または4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン]−1−イル。

0175

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは0、1または2である。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1または2である。

0176

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1である。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、各R11は独立して下記のものである:ハロ;C1−6アルキル;またはC1−6アルコキシ。

0177

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、各R11は独立してフルオロまたはメチルである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R11はハロである。

0178

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、R11はフルオロである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11はハロである。

0179

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1または2であり、R11はハロである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11は3−ハロまたは4−ハロである。

0180

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11はフルオロである。
式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11は3−フルオロまたは4−フルオロである。

0181

式II、IIaおよびIIbのいずれかの特定の態様において、pは1であり、R11は4−フルオロである。
式Iの特定の態様において、式Iの化合物はより具体的には式IIIのものであってもよい:

0182

0183

式中、X、R5、R6、R8およびR9は、本明細書中で定めたものである。
式IIIの特定の態様において、本発明化合物はより具体的には式IIIaまたは式IIIbのものであってもよい:

0184

0185

式中、X、R5、R6、R8およびR9は、本明細書中で定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIIaのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式IIIbのものである。

0186

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ハロ;メチル;またはエチル。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R6はメチルである。

0187

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R6はエチルである。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R6はブロモである。

0188

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8およびR9はそれぞれ独立して下記のものである:フルオロ;クロロ;ブロモ;ヨード;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;トリフルオロメチル;ジフルオロメトキシ;メタンスルホニル;ニトリル;メトキシエトキシ;ヒドロキシエトキシ;ヒドロキシメチル;ヒドロキシエチル;またはヒドロキシプロポキシ。

0189

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8は下記のものである:水素;メトキシ;ハロ;メチル;またはジフルオロメトキシ。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8は下記のものである:水素;メトキシ;またはハロ。

0190

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8は水素である。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8はメトキシである。

0191

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8はクロロである。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R8はフルオロである。

0192

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;1−ヒドロキシ−エチル;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0193

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0194

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はメトキシである。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−ヒドロキシ−エトキシである。

0195

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は2−メトキシ−エトキシである。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は1−ヒドロキシ−エチルである。

0196

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリールであり;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0197

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピロリルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0198

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピラゾリルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0199

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はトリアゾリルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0200

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピリジニルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0201

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピリミジニルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0202

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピラジニルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0203

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はピリダジニルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0204

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9はトリアジニルであり、場合により独立してオキソ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0205

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2H−ピラゾール−3−イル;1−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;3−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピラジン−2−イル;2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);4−メチル−3,5−ジオキソ−4,5−ジヒドロ−3H−[1,2,4]トリアジン−2−イル;1−((S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;2−エチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル);1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル;2−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル;2−オキソ−ピロリジン−1−イル;2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル;6−メトキシ−ピリダジン−3−イル;2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル;または4−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−2H−[1,2,4]トリアジン−3,5−ジオン]−1−イル。

0206

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピロリル;ピラゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリミジニル;ピラジニル;ピリダジニル;またはトリアジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらはそれぞれ場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;またはヒドロキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0207

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;あるいはピラゾリルまたはピリダジニルから選択される5または6員ヘテロアリール;これらのピラゾリルおよびピリダジニルは場合により、独立してオキソ;C1−6アルキル;ハロ;またはヒドロキシ−C1−6アルキルから選択される単数または複数の基で1、2または3回置換されていてもよい。

0208

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル;4−メチル−ピラゾール−1−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(1,2−ジヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;5−メチル−1−(3−メトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピラゾール−3−イル;6−オキソ−1−メチル−ピリダジン−5−イル;5−メチル−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピラゾール−3−イル;6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル;または6−オキソ−1H−ピリダジン−5−イル。

0209

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R6は下記のものである:ブロモ;またはメチル。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R9は下記のものである:メトキシ;2−ヒドロキシ−エトキシ;2−メトキシ−エトキシ;または1−ヒドロキシ−エチル。

0210

式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R11はハロである。
式III、IIIaおよびIIIbのいずれかの特定の態様において、R11はフルオロである。

0211

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、RdまたはReのいずれかがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、それらのアルキルは好ましくは低級アルキル、すなわちC1−C6アルキルであり、多くの態様においてC1−C4アルキルである。

0212

本発明は、P2X7受容体により仲介されるかまたは他の形でそれと関連する疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を投与することを含む方法をも提供する。

0213

本発明は、炎症状態呼吸器状態または糖尿病状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を有効量のP2X7阻害薬と一緒に投与することを含む方法をも提供する。

0214

疾患は炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病であってもよい。

0215

疾患は、疼痛状態、たとえば炎症性疼痛;外科的疼痛;内臓痛;歯痛;月経前疼痛;中枢性疼痛;火傷による疼痛;片頭痛もしくは群発性頭痛;神経損傷;神経炎;神経痛;中毒;虚血性傷害;間質性膀胱炎;癌性疼痛;ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症;外傷後傷害;または過敏性腸症候群関連の疼痛であってもよい。

0216

疾患は、呼吸器障害、たとえば慢性閉塞性肺障害COPD)、喘息、もしくは気管支痙攣、または胃腸GI)障害、たとえば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛下痢顕性IBS、胃腸膨満関連の疼痛であってもよい。

0217

疾患は、糖尿病であってもよい。
本発明は、炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用をも提供する。

0218

本発明は、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、もしくは気管支痙攣、または胃腸(GI)障害、たとえば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性IBS、胃腸膨満関連の疼痛の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用をも提供する。

0219

炎症性障害の処置のための医薬の製造における、本発明化合物の使用。
炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病の処置に使用するための本発明の化合物。

0220

本発明方法による代表的化合物を表1に示す。

0221

0222

0223

0224

0225

0226

0227

0228

0229

0230

0231

0232

0233

合成
本発明の化合物は、以下に提示および記載する合成反応スキームの例に示す多様な方法により製造できる。

0234

これらの化合物の製造に用いる出発物質および試薬は、一般にAldrich Chemical Co.などの供給業者から入手できるか、あるいはたとえば下記の参考文献に述べられた方法に従って当業者に既知の方法により製造される:Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。以下の合成反応スキームは本発明の化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変を行なうことができ、本明細書に含まれる開示内容を参照した当業者にはそれらが示唆されるであろう。

0235

所望により合成反応スキームの出発物質および中間体を常法により単離および精製することができ、それには濾過蒸留結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、それらに限定されない。それらの物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む一般的な手段で特性解明できる。

0236

そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは不活性雰囲気下に大気圧で、約−78℃から約150℃まで、より好ましくは約0℃から約125℃までの反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温(または周囲温度)、たとえば約20℃において実施される。

0237

下記のスキームAは、式IにおいてZが脱離基であり、X、R1、R2およびR3が本明細書に定めるものである特定の化合物を製造するために使用できる合成法のひとつを示す。

0238

0239

スキームAの工程1において、複素環式ケトンaを五硫化リンで処理して対応するチオン化合物bにする。工程2において、複素環式チオン化合物bはアルキル化剤RZによるS−アルキル化を受けて、脱離基Zの塩としてのチオイミン化合物cが得られる。工程3において、チオイミン化合物cをアリールセミカルバジド化合物dと反応させて、セミカルバゾン化合物eにする。アリールセミカルバジド化合物dは、後記の実験例に記載するように対応するアリールアミンホスゲンまたはクロロギ酸フェニル、続いてヒドラジンで処理することにより製造できる。工程4において、セミカルバゾン化合物eはジクロロトリフェニルホスフィンの存在下で環化を受けてトリアゾール化合物fになり、これは本発明の式Iによる化合物である。

0240

スキームAの方法に対する多数の変法が可能であり、当業者に自明であろう。本発明化合物の製造についての具体的詳細を後記の実施例のセクションに記載する。
有用性
本発明の化合物は、広範な炎症性の疾患および状態、たとえば関節炎の処置に使用でき、これにはリウマチ性関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ならびに若年性の関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態が含まれるが、それらに限定されない。本発明化合物は、の障害または肺の炎症の処置に有用であり、これには成人呼吸窮迫症候群肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患が含まれる。

0241

本発明の化合物は、多様な原因による疼痛に関連する疾患および状態の処置に際して鎮痛薬としての有用性があることも予想され、これには炎症性疼痛、たとえば関節炎(リウマチ性関節炎および骨関節炎を含む)に関連する疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害(骨折およびスポーツ損傷を含む)、および機能性腸障害、たとえば過敏性腸症候群に関連する疼痛が含まれるが、それらに限定されない。

0242

さらに、本発明の化合物は呼吸器障害の処置に有用であり、これには慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息、および気管支痙攣などが含まれる。
さらに、本発明の化合物は胃腸障害の処置に有用であり、これには過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性IBS、胃腸膨満関連の疼痛などが含まれる。

0243

本発明の化合物は、筋硬化症および糖尿病の処置にも有用である。
投与および医薬組成物
本発明には、少なくとも1種類の本発明化合物、またはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤー、ならびに場合により他の治療用および/または予防用成分と一緒に含む、医薬組成物が含まれる。

0244

一般に、本発明の化合物は、療法有効量で、類似の用途に用いられる薬剤について許容されたいずれかの投与方式により投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の力価、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに担当する医師の好みおよび経験など多数の要因に応じて、一般に1日1〜500mg、好ましくは1日1〜100mg、最も好ましくは1日1〜30mgである。そのような疾患を処置する当業者は、多大な実験なしに、個人の知識および本明細書の開示内容によって、その疾患についての本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。

0245

本発明の化合物は医薬配合物として投与でき、これには経口(口内および下を含む)、直腸鼻腔局所、肺、、または非経口筋肉内、動脈内、クモ膜下、皮下および静脈内を含む)投与に適切なもの、あるいは吸入または吹入れによる投与に適切な形態のものが含まれる。好ましい投与方法は一般に、好都合な各日投与計画を用いる経口法であり、これは罹病の程度に従って調整できる。

0246

単数または複数の本発明化合物を、1種類以上の一般的な佐剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は一般的割合の一般的成分からなることができ、追加の有効化合物または成分を含むかまたは含まず、単位剤形は使用すべき意図する日用量範囲に対応するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体粉末持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤として経口用に;あるいは坐剤の形で直腸または膣への投与用に;あるいは無菌注射液の形で非経口用に使用できる。したがって、錠剤当たり約1ミリグラム、またはより広く、約0.01〜約100ミリグラムの有効成分を含有する配合物が適切な代表的単位剤形である。

0247

本発明の化合物は、多様な経口投与剤形で配合できる。医薬組成物および剤形は、単数もしくは複数の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を有効成分として含むことができる。医薬的に許容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤カプセル剤カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、着香剤可溶化剤滑沢剤懸濁化剤結合剤保存剤、錠剤崩壊剤、または封入剤としても作用する1種類以上の物質であってもよい。散剤の場合、キャリヤーは一般に微細な有効成分との混合物である微細な固体である。錠剤の場合、有効成分を一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合し、そして希望するサイズおよび形状に圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは約1から約70%までの有効化合物を含有する。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、乳糖ペクチンデキストリンデンプンゼラチントラガントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム低融点ろうカカオ脂などが含まれるが、それらに限定されない。用語“製剤”は、有効化合物とキャリヤーとしての封入剤との配合物であって、有効成分が(キャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで)それに付随するキャリヤーで囲まれたカプセル剤にしたものを含むものとする。カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形であろう。

0248

経口投与に適した他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤水性懸濁液剤を含めた液状製剤、または使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中に、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、あるいは乳化剤、たとえばレシチンモノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微細な有効成分を粘性物質、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製できる。固形製剤は液剤、懸濁液剤、および乳剤を含み、有効成分のほかに着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤人工および天然甘味剤分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する。

0249

本発明の化合物は、非経口投与(たとえば注射、たとえばボーラス注射または連続注入による)用に配合することができ、アンプル内の単位剤形、充填済み注射器、小容量の注入剤として、または多数回分容器内に保存剤を添加して、提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコールポリエチレングリコール植物油(たとえばオリーブ油)、および注射用有機エステル(たとえばオレイン酸エチル)が含まれ、配合用剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水で構成するために粉末状であってもよく、これは殺菌された固体を無菌的に単離することにより、または溶液からの凍結乾燥により得られる。

0250

本発明の化合物は、表皮局所投与するために軟膏剤クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を配合することができる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合することができ、一般に1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適切な配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効薬剤を含むトローチ剤;不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠;ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。

0251

本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合することができる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。

0252

本発明の化合物は、膣投与のために配合することができる。ペッサリータンポン、クリーム剤、ゲル剤パスタ剤発泡製剤またはスプレー剤は、有効成分のほかに、適切なことが当技術分野で知られているキャリヤーを含有する。

0253

本発明化合物は、鼻腔投与のために配合することができる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段で、たとえば滴びんピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。これらの配合物は単回または多数回分の形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは適切な前決定容量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧式スプレーポンプにより達成できる。

0254

本発明の化合物は、特に呼吸器エアゾール投与するために配合することができ、これには鼻内投与が含まれる。化合物は一般に、たとえば5ミクロン以下程度の小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段で、たとえば超微粉砕により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン(CFC)、たとえばジクロロジフルオロメタントリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスを含む、加圧パック内において提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は、計量式弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン(PVP)中の化合物の粉末ミックスの形で提供することができる。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ内に、またはブリスターパックとして提供でき、それらから粉末をインヘラーにより投与することができる。

0255

所望により、有効成分の持続放出または制御放出による投与に適合させた腸溶コーティングを備えた配合物を調製することができる。たとえば、本発明の化合物を経皮または皮下の薬物送達デバイス内に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合、および治療計画についての患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着している場合が多い。目的化合物透過促進剤、たとえばアゾン(Azone)(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により真皮下層に皮下挿入する。真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。

0256

医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形は、パッケージされた製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤、および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適切な個数のこれらのいずれかがパッケージされた形のものであってもよい。

0257

他の適切な医薬用キャリヤーおよびそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を後記に述べる。

0258

以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるように提示される。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきでなく、本発明の例示および代表例にすぎない。

0259

別途記載しない限り、融点(すなわちMP)を含めてすべての温度は摂氏(℃)である。指示した生成物および/または目的生成物を製造する反応は必ずしも最初に添加した2つの試薬の組合わせから直接に起きるわけではないこと、すなわち混合物中に1以上の中間体が生成してそれが最終的に指示した生成物および/または目的生成物の形成をもたらす場合があることを認識すべきである。以下の略号を製造例および実施例中で用いる場合がある。

0260

0261

製造例1
(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン
この製造に用いた合成法をスキームBに概説する。

0262

0263

工程1 (R)−5−(4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン
NaH(1.1g,45.7mmol)のTHF(30mL)中における撹拌混合物に、室温でN2雰囲気下に(R)−2−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノール(5.0g,32.2mmol)のTHF(50mL)中における溶液を滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。クロロ酢酸エチル(4.0g,33mmol)のTHF(30mL)中における溶液を滴加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)を残留物に添加した。得られた混合物を、1M水性HClの添加により約6.5にpH調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブライン洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、2.87gの(R)−5−(4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オンを得た。再結晶からの母液を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン中の50−70%酢酸エチル)により精製して、さらに1.0gの(R)−5−(4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オンを得た。

0264

工程2 (R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン
20グラム(0.1025mole)R−5−(4−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン、71グラム(1.03mole)1,2,4−トリアゾール、および86mL(.615mole)トリエチルアミンの480mLアセトニトリル中における溶液を撹拌し、氷水浴中で冷却した。19mL(0.205mole)オキシ塩化リンの20mLアセトニトリル中における溶液を、20分間かけて温度を30℃下に維持しながら滴加した。反応混合物を次いで1.5時間、還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、35mL(.25mole)のトリエチルアミン、続いて400mLの酢酸エチルを添加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を400mLの酢酸エチルと80mLの10%炭酸水素ナトリウム(25mLの飽和塩化ナトリウムを含有)の間で分配した。有機相を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残留物を60mLの酢酸エチルに溶解し;この溶液を、50%酢酸エチル−ヘキサンでスラリーパックした300mLの中性アルミナパッドに通した。アルミナをさらに500mLの酢酸エチルで溶離した。溶出液を減圧下で濃縮した。残留物をエチルエーテルから再結晶して、17.84グラムの(R)−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジンを得た。m.p. 165-167。

0265

製造例2
(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン
この製造に用いた合成法をスキームCに概説する。

0266

0267

工程1 (R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン
NaH(900mg,37.5mmol)のTHF(25mL)中における撹拌混合物に、室温でN2雰囲気下に、(R)−2−アミノ−2−(3−フルオロ−フェニル)−エタノール(4.0g,26.4mmol)のTHF(25mL)中における溶液を滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。クロロ酢酸エチル(3.31gg,27mmol)のTHF(10mL)中における溶液を滴加し、反応混合物を0℃で25分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインおよび水の1:1混合物との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、1.73g(34%)の(R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オンを得た。MP = 119-121℃。

0268

工程2 (R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−チオン
P4S10(6.0g,13.4mmol)およびNa2CO3(1.42g,13.4mmol)のTHF(40mL)中における撹拌した室温懸濁液に、(R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン(2.16g,11.1mmol)のTHF(30mL)中における溶液を徐々に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで10%水性Na3PO4(50mL)の添加により停止した。混合物をさらに5分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびジエチルエーテルの1:1混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにより15−30%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いてクロマトグラフィー処理して、1.84g(78%)の(R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−チオンを白色固体として得た。MP = 124-125℃。

0269

工程3 (R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジン
(R)−5−(3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−チオン(128mg,0.61mmol)の塩化メチレン(5mL)中における室温溶液に、N2雰囲気でトリフル酸メチル(0.2mL,1.77mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮すると、粗製(R)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサジンがトリフル酸塩として得られ、これをさらに精製せずに直接用いた。

0270

製造例3
3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン
この製造に用いた合成法をスキームDに概説する。

0271

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