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技術 (3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体を分割する新規な方法、およびイバブラジン合成における適用

出願人 レラボラトワールセルヴィエ
発明者 ジャン-ミッシェル・ルレスティフジャン-ピエール・ルクヴダニエル・ドロンエリック・ゴジョンマリース・ファン
出願日 2013年6月20日 (7年5ヶ月経過) 出願番号 2013-129363
公開日 2013年11月28日 (6年11ヶ月経過) 公開番号 2013-237675
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 その他のIN系複素環式化合物 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード アミロース誘導体 不連続的 イバブラジン 磁気撹拌子 鏡像異性体純度 磁気撹拌 カラム分離 鏡像異性体過剰率
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課題

(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルニトリル光学的分割の方法、ならびにイバブラジン薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成方法を提供する。

解決手段

式(I):で示される化合物キラルクロマトグラフィーによって光学的分割をし、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびそれらの水和物の合成に適用する。

概要

背景

式(II):

で示されるイバブラジン、または3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルメチル}(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有するため、これらの化合物を、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症心筋梗塞および付随する心拍異常、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防においても有用にしている。

イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療的使用とは、欧州特許出願公開第0 534 859号公報(EP 0 534 859)に記載されている。

その特許明細書は、式(III):

で示される化合物から出発するイバブラジンの合成を記載している。

式(III)の化合物は、式(IV):

で示される化合物から出発して、ショウノウスルホン酸を用いて分割することによって製造される。

式(III)の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。

式(IV)の第二級アミンの分割は、式(III)の化合物を低収率(4〜5%)で得るのみである。

しかしながら、イバブラジンおよびその塩の薬学的重要性を考慮すると、式(III)の化合物を、効果的な工業的方法を用い、かつ特に良好な収率、ならびに優れた化学的および鏡像異性体純度で得られることは、急務である。

本出願人は、式(I)の化合物を光学的に分割する方法であって、式(III)の化合物を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得ることを可能にする方法を開発した。本発明の方法は、式(I)の化合物の、標的とされる鏡像異性体を、用いられる溶媒を節約しつつ、高い生産性および高い収率で及び優れた鏡像異性体過剰率で、得ることを可能にする。

概要

(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの光学的分割の方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成方法を提供する。式(I):で示される化合物をキラルクロマトグラフィーによって光学的分割をし、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびそれらの水和物の合成に適用する。なし

目的

効果

実績

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請求項1

式(I)の(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルニトリル光学的分割の方法であって、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル、および式(Ib)の(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルへと分離する方法。

請求項2

連続マルチカラム分離法を用いることを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項3

疑似移動床クロマトグラフィー法を用いることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。

請求項4

キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、官能基化された多糖類含浸させたシリカゲルを含むことを特徴とする、請求項1〜3のうち一項に記載の方法。

請求項5

キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、トリス(4−メチルベンゾアート)またはトリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)のセルロースもしくはアミロース誘導体を含むことを特徴とする、請求項1〜4のうち一項に記載の方法。

請求項6

キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相が、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項1〜5のうち一項に記載の方法。

請求項7

用いられるアルコールがイソプロパノールであることを特徴とする、請求項6記載の方法。

請求項8

用いられる有機溶媒が、ヘプタンまたはヘキサンであることを特徴とする、請求項6または7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

移動相が、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項6〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

移動相が、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項9記載の方法。

請求項11

移動相が、50:50〜2:98に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項10記載の方法。

請求項12

キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相を再利用することを特徴とする、請求項1〜11のうち一項に記載の方法。

請求項13

キラルクロマトグラフィーを15〜40℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜12のうち一項に記載の方法。

請求項14

光学的分割を、式(I)の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物に対して実施することを特徴とする、請求項1〜13のうち一項に記載の方法。

請求項15

(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、標的鏡像異性体が、式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルであることを特徴とする、請求項1〜14のうち一項に記載の方法。

請求項16

(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの式(Ib)の(R)鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いることを特徴とする、請求項1〜15のうち一項に記載の方法。

請求項17

式(Ia):で示される化合物

請求項18

式(Ib):で示される化合物。

請求項19

式(V):で示される化合物を合成する方法であって、式(Ia):で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする方法。

請求項20

式(Ia)の化合物の還元を、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびHClの存在下で、または四水素ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項19記載の合成法

請求項21

イバブラジン薬学的に許容され得るその塩およびそれらの水和物を合成する方法であって、式(I):で示される化合物を、請求項1記載の光学的分割法に付して、式(Ia):で示される化合物を得て、これを、請求項19記載の方法に従って、式(V):で示される化合物へと転換し、これを、式(VI):で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式(III):で示される化合物とし、これを式(II):で示されるイバブラジンまたは3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸グルタル酸フマル酸酒石酸マレイン酸クエン酸アスコルビン酸シュウ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはそれらの水和物へと転換してもよいことを特徴とする方法。

技術分野

0001

本発明は、式(I):

0002

0003

で示される(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルニトリル光学的分割の方法、ならびにイバブラジン薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成、その適用に関するものである。

背景技術

0004

式(II):

0005

0006

で示されるイバブラジン、または3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノプロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有するため、これらの化合物を、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症心筋梗塞および付随する心拍異常、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防においても有用にしている。

0007

イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療的使用とは、欧州特許出願公開第0 534 859号公報(EP 0 534 859)に記載されている。

0008

その特許明細書は、式(III):

0009

0010

で示される化合物から出発するイバブラジンの合成を記載している。

0011

式(III)の化合物は、式(IV):

0012

0013

で示される化合物から出発して、ショウノウスルホン酸を用いて分割することによって製造される。

0014

式(III)の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。

0015

式(IV)の第二級アミンの分割は、式(III)の化合物を低収率(4〜5%)で得るのみである。

0016

しかしながら、イバブラジンおよびその塩の薬学的重要性を考慮すると、式(III)の化合物を、効果的な工業的方法を用い、かつ特に良好な収率、ならびに優れた化学的および鏡像異性体純度で得られることは、急務である。

0017

本出願人は、式(I)の化合物を光学的に分割する方法であって、式(III)の化合物を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得ることを可能にする方法を開発した。本発明の方法は、式(I)の化合物の、標的とされる鏡像異性体を、用いられる溶媒を節約しつつ、高い生産性および高い収率で及び優れた鏡像異性体過剰率で、得ることを可能にする。

0018

より具体的には、本発明は、式(I):

0019

0020

で示される(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルを光学分割して、それぞれ、式(Ia)および(Ib):

0021

0022

で示される、絶対的立体配置が(S)および(R)であるその鏡像異性体を得る方法であって、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル、および式(Ib)の(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルへと分離する方法に関するものである。

0023

光学分割とは、ラセミ混合物、またはこれら二つの鏡像異性体のいかなる混合物を、二つの鏡像異性体に分離することを意味すると解される。

0024

ラセミ混合物とは、二つの鏡像異性体の55:45〜45:55の比率、好ましくは50:50の比率での混合物を意味すると解される。

0025

鏡像異性体が富化された混合物とは、二つの鏡像異性体の、その一方の鏡像異性体を55:45〜90:10に変化する比率で、有意に多く含有する混合物を意味すると解される。

0026

キラルクロマトグラフィーとは、キラル固定相、および溶媒または溶媒混合物で構成される移動相を用いて、混合物の鏡像異性体を分離することを可能にする処理を意味すると解される。

0027

本発明の好適な実施態様によれば、連続マルチカラム分離法が用いられる。

0028

本発明のはるかに好適な実施態様によれば、疑似移動床クロマトグラフィー法が用いられる。

0029

疑似移動床クロマトグラフィーとは、移動相の移動と反対の方向に固定相の移動を模倣するのを可能にする、連続的クロマトグラフィー法を意味すると解される。そのような方法は、慣用のクロマトグラフィーの手法によって分離するのが困難であるかまたは不可能である化合物を分離することを可能にする。キラルな固定相を用いたとき、そのような方法は、鏡像異性体の分離に特に役立つ。疑似移動床クロマトグラフィーの使用は、用いられる固定相および移動相の量を不連続的クロマトグラフィー法と比較して、低減しつつ、鏡像異性体混合物の高い生産性での連続的な分割を実施することを可能にする。

0030

本発明の好適な実施態様の一つによれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、官能基化された多糖類含浸させたシリカゲルを含む。

0031

本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、トリス(4−メチルベンゾアート)またはトリス(3,5−ジメチルフェニルカルバマート)のセルロースもしくはアミロース誘導体を含む。

0032

キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましい移動相は、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。

0033

キラルクロマトグラフィーに用い得るアルコールのうちでは、イソプロパノールエタノールおよびメタノールが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

0034

キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましいアルコールは、イソプロパノールである。

0035

キラルクロマトグラフィーに用い得る有機溶媒のうちでは、ヘプタンヘキサンシクロヘキサンアセトニトリルおよびメチルt−ブチルエーテルが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。

0036

用いるのが好ましい有機溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンである。

0037

キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、好ましくは、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。

0038

キラルクロマトグラフィーに用いるのがはるかに好ましい移動相は、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。

0039

本発明の好適な実施態様では、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、50:50〜2:98に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。

0040

本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、再利用される。

0041

キラルクロマトグラフィーは、好ましくは、15〜40℃の温度で実施される。

0042

本発明の好適な実施態様によれば、光学的分割は、式(I)の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ混合物に対して実施される。

0043

本発明の好適な実施態様の一つによれば、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、標的とされる鏡像異性体は、式(Ia)の(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルである。

0044

本発明の好適な実施態様の一つによれば、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの、式(Ib)の(R)鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いる。

0045

式(Ia)の化合物は、還元反応によって、式(V):

0046

0047

で示される化合物を生じ得る。

0048

式(Ia)の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびHClの存在下で、または四水素ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。

0049

式(Ia)の化合物の還元によって得られる式(V)の化合物は、式(II)のイバブラジンの合成に役立つ。

0050

例示すると、式(V)の化合物を式(VI):

0051

0052

で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式(III):

0053

0054

で示される化合物を形成し、これを式(II):

0055

0056

で示されるイバブラジンまたは3−{3−[{[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メチル}(メチル)アミノ]プロピル}−7,8−ジメトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−3−ベンズアゼピン−2−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸臭化水素酸硫酸リン酸酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸ピルビン酸マロン酸コハク酸グルタル酸フマル酸酒石酸マレイン酸クエン酸アスコルビン酸シュウ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩またはそれらの水和物へと転換してもよい。

0057

イバブラジンへの式(III)の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第0 534 859号および第1 589 005号公報(EP 0 534 859およびEP 1 589 005)に記載されたものが列挙され得る。

0058

式(Ia)および(Ib)の化合物は、新規生成物であって、化学または製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成における合成中間体として役立ち、そのため、本発明の不可欠の部分を形成する。

0059

使用された略語リスト
DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
eq.:当量
FA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン

0060

下記の実施例は、本発明を例示する。

0061

実施例1
分取キラルクロマトグラフィーによる、(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの鏡像異性体の分割
式(I)の化合物480mgを、メタノール5mlに溶解し、Chiracel OJ相300gを25cmに充填したProchrom 50cmx50mmのカラムに80ml/分の流速注入し、ヘプタン/イソプロパノール(70/30)の混合物中にその流速で溶出させた。式(Ia)の鏡像異性体((S)の立体配置)を、45.6%の収率および97.6%の鏡像異性体純度で得た。また、式(Ib)の鏡像異性体((R)の立体配置)を、42.2%の収率および99.3%の鏡像異性体純度で得た。

0062

実施例2
NaBH4の存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
窒素掃気下に置き、冷却器磁気撹拌子、窒素吸気口にCaCl2ガード、および温度計を備えた125ml入り三ツ口フラスコに、NaBH4(3eq.)およびTHF(10ml/g)を導入した。TFA(2.97eq.)中に20〜25℃で滴加した。THF(4ml/g)中の(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル(1eq.)の溶液を滴加した。20〜25℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を0.3MHC水溶液(0.5eq.)に注入し、20〜25℃で1時間撹拌した。減圧下のフリット越しにろ過し、THFで濯いで、溶媒を減圧下で留去した。未精製の反応生成物ジクロロメタン(20ml/g)に溶解し、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を78.8%の収率および94.4%の鏡像異性体純度で得た。

0063

実施例3
炭素担持パラジウムの存在下での(S)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルの還元による、[(7S)−3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]メタンアミン
(S)−(3,4−ジメトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル1eq.、1.12NHClメタノール溶液1eq.、および0.1重量%の5%炭素担持パラジウムを、125mlのオートクレーブに導入した。メタノール(10ml/g)で濯いだ。窒素、次いで水素で掃気し、20℃で撹拌し、30バールの下、その温度で5時間水素化した。オートクレーブの圧力を解き、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた塩酸塩をジクロロメタン(20ml/g)に取って、10ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液(2ml/g)を加えた。15分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を90%の収率および95.5%の鏡像異性体純度で得た。

0064

実施例4
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリルのラセミ化による、ラセミ化合物の(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル
(R)−(3,4−ジメトキシ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)ニトリル100mg(0.53mmol)、イソプロパノール5mlおよびDBU121mg(1.5eq.)を、冷却器および磁気撹拌装置を備えたフラスコに導入した。65℃で2時間加熱し、次いで環境温度に戻るのを許した。ろ過して、標記化合物を得た。

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