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課題

短工程でかつ高立体選択的サンショール類の製造方法、および該製造方法に有用な安定中間体である新規ジエン鉄錯体化合物を提供する。

解決手段

下記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物。(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基等を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)

概要

背景

サンショール類は,生薬サンショウ」の主要成分である。近年になってγ−サンショールがTRPV賦活などの作用を有することが報告され、医薬化学上の脚光を浴びている。

γ−サンショール、δ−サンショールを初めとするサンショール類は、トリエン部位に由来する不安定構造が故に、物質単体として恒常的に製造・供給することが困難であった。従来は、サンショウエキス原料としてシリカゲルおよびODSカラムクロマトグラフィーによってサンショール類が単離・精製されてきた。

γ−サンショール、δ−サンショールの全合成は過去に報告されていないが、それらの類縁体であるα−サンショールの全合成が報告されている(非特許文献1、非特許文献2参照)。非特許文献1および2記載の方法は、どちらもWittig反応によってトリエン部分を構築する方法である。

概要

短工程でかつ高立体選択的なサンショール類の製造方法、および該製造方法に有用な安定中間体である新規ジエン鉄錯体化合物を提供する。下記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物。(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基等を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)なし

目的

本発明の目的は、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な安定中間体である新規なジエン鉄錯体化合物を提供する

効果

実績

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請求項1

下記一般式(I)で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)

請求項2

下記一般式(I)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させる工程を備えることを特徴とするサンショール類の製造方法。

請求項3

前記脱保護剤が、セリウム(IV)化合物トリメチルアミンN−オキシドピリジンN−オキシド塩化鉄(III)、塩化銅(II)、ジクロロジシアノベンゾキノンおよび過酸化水素からなる群から選ばれるものである請求項2記載のサンショール類の製造方法。

請求項4

下記一般式(III)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、得られたアルデヒド化合物を、(E)−N−イソブチルジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させることにより前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、をさらに備える請求項2または3記載のサンショール類の製造方法。

請求項5

前記アルデヒド化合物を、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる請求項4記載のサンショール類の製造方法。

請求項6

下記一般式(III)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、得られたアルデヒド化合物を4−ホスホノクロトン酸トリエチルと反応させて、下記一般式(IV)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R5およびR6は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(V)で表される構造をとる。)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、得られた一般式(IV)で表されるジエン鉄錯体化合物を加水分解したのちに、下記一般式(VI)、(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)で表されるアミンと反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、をさらに備える請求項2または3記載のサンショール類の製造方法。

請求項7

前記アルデヒド化合物を4−ホスホノクロトン酸トリエチルと反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる請求項6記載のサンショール類の製造方法。

請求項8

下記一般式(III)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、得られたアルデヒド化合物を4−ジエチルホスホノクロトン酸と反応させて、下記一般式(VII)、(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R7およびR8は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(VIII)で表される構造をとる。)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、得られた一般式(VII)で表されるジエン鉄錯体化合物を、下記一般式(VI)、(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)で表されるアミンと反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、をさらに備える請求項2または3記載のサンショール類の製造方法。

請求項9

前記アルデヒド化合物を4−ジエチルホスホノクロトン酸と反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる請求項8記載のサンショール類の製造方法。

請求項10

下記式(IX)、で表される化合物と、3−シアノプロピルトリフェニルホスホニウム塩、または、4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イルスルホニルブタンニトリルとを反応させ、前記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程をさらに備える請求項4〜9のいずれか一項記載のサンショール類の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、サンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体であるジエン鉄錯体化合物に関し、詳しくは、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体である新規なジエン鉄錯体化合物に関する。

背景技術

0002

サンショール類は,生薬サンショウ」の主要成分である。近年になってγ−サンショールがTRPV賦活などの作用を有することが報告され、医薬化学上の脚光を浴びている。

0003

γ−サンショール、δ−サンショールを初めとするサンショール類は、トリエン部位に由来する不安定構造が故に、物質単体として恒常的に製造・供給することが困難であった。従来は、サンショウエキス原料としてシリカゲルおよびODSカラムクロマトグラフィーによってサンショール類が単離・精製されてきた。

0004

γ−サンショール、δ−サンショールの全合成は過去に報告されていないが、それらの類縁体であるα−サンショールの全合成が報告されている(非特許文献1、非特許文献2参照)。非特許文献1および2記載の方法は、どちらもWittig反応によってトリエン部分を構築する方法である。

先行技術

0005

Sonnet P. E., J. Org. Chem., 34,1147-1149(1969)
Crombie L., Fisher D., TetrahedronLett., 26, 2481-2484(1985)

発明が解決しようとする課題

0006

しかしながら、非特許文献1および2記載の方法は、収率もE/Z選択性も低く、実用的な合成方法とは言い難いものであった。

0007

そこで本発明の目的は、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な安定中間体である新規なジエン鉄錯体化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段

0008

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の新規なジエン鉄錯体化合物を用いることで、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

0009

本発明のジエン鉄錯体化合物およびサンショール類の製造方法は、下記の[1]〜[10]である。

0010

[1]下記一般式(I)で表されることを特徴とするジエン鉄錯体化合物。

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖アルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)

(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)

0011

[2]下記一般式(I)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)

(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)
で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させる工程を備えることを特徴とするサンショール類の製造方法。

0012

[3]前記脱保護剤が、セリウム(IV)化合物トリメチルアミンN−オキシドピリジンN−オキシド塩化鉄(III)、塩化銅(II)、ジクロロジシアノベンゾキノンおよび過酸化水素からなる群から選ばれるものである[2]のサンショール類の製造方法。

0013

[4]下記一般式(III)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物を、(E)−N−イソブチルジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシプロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させることにより前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える[2]または[3]のサンショール類の製造方法。

0014

[5]前記アルデヒド化合物を、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる[4]のサンショール類の製造方法。

0015

[6]下記一般式(III)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物を4−ホスホノクロトン酸トリエチルと反応させて、下記一般式(IV)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R5およびR6は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(V)で表される構造をとる。)

で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
得られた一般式(IV)で表されるジエン鉄錯体化合物を加水分解したのちに、下記一般式(VI)、

(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)
で表されるアミンと反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える[2]または[3]のサンショール類の製造方法。

0016

[7]前記アルデヒド化合物を4−ホスホノクロトン酸トリエチルと反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる[6]のサンショール類の製造方法。

0017

[8]下記一般式(III)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R3およびR4は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が2−シアノエチル基を表す。)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程と、
得られたアルデヒド化合物を4−ジエチルホスホノクロトン酸と反応させて、下記一般式(VII)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R7およびR8は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(VIII)で表される構造をとる。)

で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
得られた一般式(VII)で表されるジエン鉄錯体化合物を、下記一般式(VI)、

(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)
で表されるアミンと反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程と、
をさらに備える[2]または[3]のサンショール類の製造方法。

0018

[9]前記アルデヒド化合物を4−ジエチルホスホノクロトン酸と反応させる工程において、塩基として水酸化リチウムを用いる[8]のサンショール類の製造方法。

0019

[10]下記式(IX)、

で表される化合物と、3−シアノプロピルトリフェニルホスホニウム塩、または、4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イルスルホニルブタンニトリルとを反応させ、前記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程をさらに備える[4]〜[9]のいずれかのサンショール類の製造方法。

発明の効果

0020

本発明により、短工程でかつ高立体選択的にサンショール類を製造することのできるサンショール類の製造方法および該製造方法に有用な中間体であるジエン鉄錯体化合物を提供することが可能となる。

0021

以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。

0022

[ジエン鉄錯体化合物]
本発明のジエン鉄錯体化合物は、下記一般式(I)、

(式中、AはCO、P(RA)3、CN、NO、SO(RA)3またはN(RA)2を表し、RAは炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基、または炭素数6〜12のアリール基を表し、R1およびR2は、いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が下記式(II)で表される構造をとる。)

(式中、Rは水素原子、ヒドロキシル基またはメチル基を表す。)
で表されるものである。なお、式(II)中、波線部分は、シス(Z)、トランス(E)の立体異性体のいずれかであることを表し、好ましくはトランス体である下記式(II’)である。式(V)、式(VIII)の波線部分についても同様にシス(Z)、トランス(E)の立体異性体のいずれかであることを表し、好ましくはトランス体である。

0023

上記RAが表す、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、t−ブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、上記炭素数6〜12のアリール基としては、フェニル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−チエニル基、3−チエニル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。

0024

上記ジエン鉄錯体化合物を脱保護剤と反応させることにより、簡便に、γ−サンショール、δ−サンショール、ヒドロキシ−γ−サンショール等のサンショール類を製造することができる。上記脱保護剤としては、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)などのセリウム(IV)化合物、トリメチルアミンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、塩化鉄(III)、塩化銅(II)、ジクロロジシアノベンゾキノン、過酸化水素等が挙げられ、好適なものとしては、セリウム(IV)化合物、トリメチルアミンN−オキシド、ピリジンN−オキシドが挙げられ、少ない副生成物でサンショール類を製造できることからトリメチルアミンN−オキシドが最も好ましい。

0025

また、サンショール類は、不安定であり、特にγ−サンショール、δ−サンショールは曝光下で顕著に分解(異性化など)が生じるが、上記本発明のジエン鉄錯体化合物は、比較的安定であり、光による異性化などを生じにくい。その為、本発明のジエン鉄錯体化合物を保存し、必要時に脱保護反応を行うことによりサンショール類を製造することができる。

0026

[サンショール類の製造方法]
本発明のサンショール類の製造方法は、上記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物と脱保護剤とを反応させることを特徴とするものである。脱保護剤としては、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)などのセリウム(IV)化合物、トリメチルアミンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、塩化鉄(III)、塩化銅(II)、ジクロロジシアノベンゾキノン、過酸化水素等が挙げられ、好適なものとしては、セリウム(IV)化合物、トリメチルアミンN−オキシド、ピリジンN−オキシドが挙げられ、副生成物の発生を抑えながらサンショール類を製造できることからトリメチルアミンN−オキシドが最も好ましい。
脱保護剤との反応温度は、特に制限はなく、−20〜50℃で反応を行うことが好ましい。また、反応時間は、好ましくは1時間以内である。

0027

本発明のサンショール類の製造方法は、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程(A)と、
得られたアルデヒド化合物を、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させることにより、上記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(B)と、
得られた一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程(C)と、を備えることが好ましい。

0028

〈工程(A)〉
上記工程(A)の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、AがCO、R4が2−シアノエチル基であるものを用いた場合である。

還元剤としては、水素トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)等が挙げられ、DIBAL−Hが好ましい。好適な反応形態としては、トルエンなどの有機溶媒中、−80〜−20℃に冷却しながら、一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物に対して、1.0〜2.0当量のDIBAL−Hを用いて還元反応を行うことが挙げられる。

0029

上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物は、例えば式中、AがCOである化合物を例にとると、下記式、

で表される化合物1から、Wittig反応等により合成することができる。Wittig反応、Horner−Wadsworth−Emmons反応、Julia−Lythgoeオレフィン合成等を使い分けることにより、幾何異性体作り分けることもできる。
Wittig反応は、例えば、Wittig, G.; Schollkopf, U. Ber. 1954, 87, 1318.、Maryanoff, B. E. et al. Chem. Rev. 1989,89,863.等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
Horner−Wadsworth−Emmons反応は、例えば、Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel,H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499. 、Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev.1989,89,863. 、Kelly, S. E. Comprehensive Organic Synthesis 1991,1,729.等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
Julia−Lythgoeオレフィン合成は、例えば、Julia, M.; Paris, J. M. Tetrahedron Lett. 1973,4833、Blakemore, P. R.JCS PerkinTrans. 1 2002, 2563等の文献記載の方法を参考に行うことができる。
なお、上記化合物1は、市販試薬として容易に入手可能な2,4−ヘキサジエナ−ルとFe3(CO)12等の鉄錯体とを加熱攪拌するなどして容易に合成可能である。

0030

〈工程(B)〉
上記工程(B)の反応の一例は、下記式で表すことができる。下記反応式は、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、AがCO、R4が2−シアノエチル基であるものを用いて、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミドと反応させた場合である。

上記化合物(トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄)とともに、下記式で表される異性体(3−geo)が得られることがあるが、この異性体がなるべく少ない方が好ましい。下記式で表される異性体は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に分離することができる。さらに上記化合物(トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄)を再結晶することにより純度を上げることができる。再結晶は、溶媒としてヘキサンエーテル類を用いることが好ましい

0031

上記アルデヒドと、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドとの反応は、例えば、E選択的Honor−Wadsworth−Emmons反応によることができる。即ち、アルコール類、THF、1,2−ジメトキシエタンDMSOなどの有機溶媒に(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドまたは(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドを溶解し、水素化ナトリウムナトリウムメトキシド炭酸カリウム、DBU(ジアザビシクロウンデセン)、トリエチルアミン塩化リチウム、NaHMDS(ナトリウムビストリメチルシリル)アミド)などの塩基を作用させてアニオンを発生させる。ここに上記アルデヒド化合物を加え、一定時間、好ましくは1〜8時間、より好ましくは1〜5時間反応させる。反応温度は特に限定されず、−80度から加熱還流まで適宜採用できる。立体選択性が高まることから、塩基としては塩化リチウムが好ましい。

0032

(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミドは、下記式で表される化合物である。

(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミドは、例えば、市販試薬として容易に入手可能な4−ブロモクロトン酸エチルを原料に、トリエチルホスファイトとの反応、加水分解、アミド化を経て合成することができる。このような合成経路の一例は、下記式により表すことができる。下記式で表される合成経路は、4−ブロモクロトン酸エチルとトリエチルホスファイトとの反応を、130℃加熱下で行い、4−ホスホノクロトン酸トリエチルを得る。次に、得られた4−ホスホノクロトン酸トリエチルを水酸化カリウムにより加水分解して、4−ジエチルホスホノクロトン酸を得て、イソブチルアミンとのアミド化反応を行って、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミドを得るというものである。

0033

〈工程(C)〉
一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程については、上記と同様である。

0034

また、本発明のサンショール類の製造方法は、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程(A)と、
得られたアルデヒド化合物を、4−ホスホノクロトン酸トリエチルと反応させることにより、上記一般式(IV)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(D)と、
得られた一般式(IV)で表されるジエン鉄錯体化合物を加水分解したのちに、一般式(VI)で表されるアミンと反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(E)と、
得られた一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程(C)と、を備えることが好ましい。

0035

〈工程(D)〉
上記工程(D)は、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、および、(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドを用いずに、4−ホスホノクロトン酸トリエチルを用いる以外は、上記工程(B)と同様である。

0036

〈工程(E)〉
上記工程(E)において、まず、一般式(IV)で表されるジエン鉄錯体化合物のエステル結合を加水分解する。加水分解の方法は特に限定されず、公知の方法によることができる。
次に、加水分解により得られたカルボキシル基と一般式(VI)で表されるアミンとをアミド化反応させて、一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る。アミド化反応は、一般的な方法により行なうことができるが、ヨウ化N−メチル−2−クロピリジニウムを用いてアミンとの縮合反応を行う方法や、水溶性カルボジイミド(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩等)などの水溶性縮合剤と、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)とを組み合わせて使用して縮合反応を行う方法が好ましい。

0037

なお、上記一般式(VI)で表されるアミンは公知の方法で合成できる。例えば、上記アミンのうちRがヒドロキシ基のもの、即ち、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミンは、1,2−エポキシ2−メチルプロパンEMP)に対して1.1等量のベンジルアミンを反応させた後、接触水素化反応で脱保護することにより得られる。上記反応は、例えば、Candice Menzzi-Smarrito et al., J. Agric. Food Chem. 57, 1982 (2009)記載の方法を参考に行うことができる。

0038

また、本発明のサンショール類の製造方法は、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を還元してアルデヒド化合物とする工程(A)と、
得られたアルデヒド化合物を、4−ジエチルホスホノクロトン酸と反応させることにより、上記一般式(VII)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(F)と、
得られた一般式(VII)で表されるジエン鉄錯体化合物と、一般式(VI)で表されるアミンとを反応させて前記一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(G)と、
得られた一般式(I)で表されるジエン鉄錯体化合物と、脱保護剤とを反応させる工程(C)と、を備えることが好ましい。

0039

〈工程(F)〉
上記工程(F)は、(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、(E)−N−(2−メチル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミド、および、(E)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−ジエチルホスホノクロトン酸アミドを用いずに、4−ジエチルホスホノクロトン酸を用いる以外は、上記工程(B)と同様である。

0040

〈工程(G)〉
上記工程(G)は、上記工程(E)におけるアミド化反応と同様にして行うことができる。

0041

また、本発明のサンショール類の製造方法は、上記工程に加えて、
下記式(IX)、

で表される化合物と、3−シアノプロピルトリフェニルホスホニウム塩、または、4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イルスルホニル)ブタンニトリルとを反応させ、前記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を得る工程(H)をさらに備えることが好ましい。

0042

〈工程(H)〉
上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物は、例えば式中、AがCOである化合物を例にとると、下記式、

で表される化合物1から、3−シアノプロピルトリフェニルホスホニウム塩を用いたWittig反応、または、4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イルスルホニル)ブタンニトリルを用いたJulia−Kocienskiオレフィン化反応によって合成することができる。Julia−Kocienskiオレフィン化反応は、例えば、P.J. Kocienski, et al., Synlett, 1998, 26等の文献記載の方法を参考に行うことができる。Wittig反応により、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、R4が2−シアノエチル基であるものを選択的に合成することができる。
また、Julia−Kocienskiオレフィン化反応により、上記一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物のうち、R3が2−シアノエチル基であるもの(即ち、E,E,E−トリエン骨格を有するもの)を選択的に合成することができる。
その後、得られた一般式(III)で表されるジエン鉄錯体化合物を用いて、上記工程(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)を適宜経ることにより、δ−サンショール類を製造することができる。

0043

実験例1]
トリカルボニル[(2,3,4,5−η)−(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエナ−ル]鉄の合成

室温下、2,4−ヘキサジエナ−ル(1.81mL)を、トルエン(30mL)中、Fe3(CO)12(5.7g)を懸濁した溶液に加え、混合液を60℃で24時間攪拌した。その後、反応液を80℃で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル=10:1)にかけ、得られた粗精製物減圧下濃縮乾固して、油状のトリカルボニル[(2,3,4,5−η)−(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエナ−ル]鉄を2.84g得た(収率は70.8%)。

0044

得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.26 (1H, dd, J=4.4, 8.3Hz), 1.51 (3H, d,J=6.1Hz), 1.70 (1H, dq, J=8.7, 6.1Hz), 5.30 (1H, dd, J=5.1, 8.7Hz), 5.77 (1H,dd, J=5.1, 8.3Hz), 9.26 (1H, d, J=4.4Hz);
ESI-LRMS:m/z: +ESI 259 [M+Na]+, 237 [M+H]+, -ESI 235 [M-H]-;
ESI-HRMS:m/z: 258.9666 (Calcd for C9H8O4FeNa:258.9670).

0045

[実験例2−1]
トリカルボニル[(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄の合成

1)3−シアノプロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド(PPh3P+(CH2)3CN Br−)(12.3g、30.0mol)とTHF(30mL)の混合液を0℃に冷却し、THF(30mL)に懸濁したナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)(1.0mol/L)を加えた。得られた赤色〜橙色の溶液を同温度で30分間攪拌した。攪拌を停止し、NaBrが完全に沈殿して分離するまで1時間ほど室温で静置し、イリド溶液を得た。

0046

2)トリカルボニル[(2,3,4,5−η)−(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエナ−ル]鉄(4.20g)をTHF(35mL)に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃、0.5mol/Lの上記イリド溶液(60.0mL)を滴下した。その後、反応溶液を−78℃下、1時間攪拌した。反応液の温度を徐々に上げながら1.5時間攪拌し、−20℃とした。次に飽和塩アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層は、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)にかけ、トリカルボニル [(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄を4.61g得た(収率90.4%)。

0047

得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42-1.45 (4H, m), 1.75 (1H,dd, J=9.6, 10.7 Hz),2.36-2.47 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 5.19 (1H, dd, J=4.9, 8.2 Hz),5.32 (1H, td, J=7.3, 10.7 Hz), 5.54 (1H, t, J=10.7 Hz);
13C-NMR (CDCl3, 100MHz),δ: 17.05, 19.18, 23.83, 54.48, 57.60, 82.40, 85.97,119.13, 125.14, 134.15, 212.05;
ESI-MS m/z:+ESI 310 [M+Na]+, 288 [M+H]+, -ESI 286 [M-H]-;
HRESI-MS m/z:310.0143 (Calcd for C13H13NO3FeNa: 310.0143);
IR (KBr):cm-1: 2033, 1952, 625, 568.

0048

[実験例2−2〜2−5]
使用する塩基、溶媒、温度を下記表1に記載のように変えた以外は、上記実験例2−1と同様に反応を行った。トリカルボニル[(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄の収率を下記表1に示す。

0049

0050

[実験例3−1]
4−ホスホノクロトン酸トリエチルの合成

4−ブロモクロトン酸エチル(7.0mL)を、120〜130℃下、60分間かけてトリエチルホスファイト(9.9mL)に加えた。エチルブロマイドの発生が止まった後、反応液を同様の温度下で3時間攪拌した。混合液を冷却し、減圧下濃縮した。残渣を減圧下(17−21hPa),150〜210℃で蒸留精製して3つのフラクションに分けた。そのうち、165〜170℃のフラクションから、無色油状の4−ホスホノクロトン酸トリエチルを得た。

0051

得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.27-1.35 (9H, t×3), 2.74 (2H, dd,J = 7.8, 22.9Hz), 4.08-4.22 (6H, m), 5.96 (1H, ddd, J = 1.4, 4.8,13.8Hz), 6.88 (1H, td, J = 7.8, 22.9Hz).

0052

[実験例3−2]
4−ジエチルホスホノクロトン酸の合成

4−ホスホノクロトン酸トリエチル(5.53g)の水溶液36mLに対して、水酸化カリウム(1.69g)の水溶液36mLを室温下、加え、反応液を3時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで洗浄した後、水層を濃塩酸でpH2とし,ジクロロメタン(550mL)で抽出した。得られた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して白色固体の4−ジエチルホスホノクロトン酸4.41gを得た。

0053

得られた化合物のデータは下記の通り。
Melting Point73.0-75.0oC, 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.33 (6H, t, J = 7.1Hz), 2.79 (2H, dd, J= 8.0, 23.0Hz), 4.11-4.18 (4H, m), 5.97 (1H, dd, J = 5.1, 15.5Hz), 6.94(1H, td, J = 7.8, 23.0Hz).

0054

[実験例3−3]
(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミドの合成

4−ジエチルホスホノクロトン酸(5.0g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.2g)、HO−Bt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)(4.6g)をジクロロメタン(36.5g)に溶解し、アルゴン雰囲気下5分攪拌した。混合液にイソブチルアミン(4.9mL)を加えて、室温下6時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応液に加えて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル/メタノール=10/1)にかけ、無色の粘性油状の目的物を得た。

0055

得られた化合物のデータは下記の通り。
H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.32(6H, t, J = 7.1Hz), 1.80 (1H, m), 2.72 (2H, dd, J = 7.8, 23.3Hz),3.15 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.08-4.16 (4H, m), 5.55 (1H, brs), 5.97 (1H,dd, J = 4.9, 15.0Hz), 6.74 (1H, td, J = 7.8, 23.3Hz); 13C-NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 164.9 (d, J = 2.5Hz), 132.6 (d,J = 10.7Hz), 128.4 (d, J = 13.2Hz), 62.2 (d, J = 6.6Hz),46.9 (s), 30.1 (d, J = 139.8Hz), 28.5 (s), 20.1 (s), 16.4 (d, J =5.8Hz);ESI-MS m/z: +ESI 278 [M+H]+ -ESI 276 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 355.0250 (Calcd for C12H25O4NP:278.1513). IR (film): cm-1: 3476, 3288, 1677, 1628, 1554, 1244, 1023.

0056

[実験例4−1]
トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄の合成

1)トリカルボニル[(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄(100.2mg)のトルエン溶液(2.5mL)に、−20℃、アルゴン雰囲気下DIBAL−H(0.52mL)を滴下した。反応混合液を−20℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え5分攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、アルデヒド化合物を得た。
2)(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド(126.5mg)をTHF(テトラヒドロフラン)2mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、NaHMDS(ナトリウムビストリメチルシリルアミド)のTHF溶液(1mol/L、0.5mL)を加えて、混合液を−20℃で15分間、室温で10分間攪拌した。当該混合液を、上記アルデヒドのTHF溶液(1.0mL)に、−20℃下、加えた。その後、反応液を−20℃から0℃にして4時間攪拌した。1mol/Lの塩酸を加えて反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残存物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=4/1)にかけて、目的物を得た(27.6mg)。また、下記異性体3−geoも得た(51.4mg)。
その後、目的物をヘキサン/ジエチルエーテルから再結晶し、黄色固体の目的物を精製した。

0057

得られた化合物のデータは下記の通り。
トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄: Melting Point 73.5-75.5oC(hexane/Et2O), 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.36 (1H, m), 1.42 (3H,d, J = 5.8Hz), 1.75-1.85 (1H, m), 1.88 (1H, dd, J = 8.7, 10.5Hz), 2.21-2.27(4H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.03 (1H, dd, J = 5.1, 8.2Hz), 5.14 (1H, dd,J = 5.1, 8.7Hz), 5.30 (1H, td, J = 6.3, 10.5Hz), 5.41 (1H, t, J = 10.5Hz), 5.49(1H, brs), 5.77 (1H, d, J = 15.1Hz), 6.05 (1H, td, J = 6.3, 15.1Hz), 6.16 (1H,dd, J = 10.7, 15.1Hz), 7.19 (1H, dd, J = 10.7, 15.1Hz); 13C-NMR(CDCl3, 100 MHz), δ:212.37, 166.23, 141.57, 140.98, 131.49, 129.57, 128.85, 122.26, 85.47, 82.23,57.08, 56.24, 46.91, 32.41, 28.62, 27.15, 20.10, 19.17;ESI-MS m/z:+ESI 436 [M+Na]+, 414 [M+H]+, -ESI 412 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 414.1357 (Calcd for C21H28NO4Fe:414.1362). IR (film): cm-1: 3290, 2037, 1966.

0058

異性体: 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ:0.93 (6H, d, J = 6.87Hz), 1.33 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 5.8Hz),1.81 (1H, m), 1.88 (1H, dd, J = 9.6Hz), 2.22 (2H, dd, J = 7.1,14.0Hz), 2.41 (2H, dd, J = 7.4, 14.0Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7Hz),5.03 (1H, dd, J = 4.9, 7.8Hz), 5.14 (1H, dd, J = 4.9, 9.6Hz),5.32 (1H, td, J = 7.1, 10.7Hz), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 10.7Hz),5.49 (1H, brs), 5.77 (1H, td, J = 7.8, 10.6Hz), 5.84 (1H, d, J =14.7Hz), 6.12 (1H, dd, J = 10.6, 11.5Hz), 7.52 (1H, dd, J = 11.5,14.7Hz);ESI-MS m/z: +ESI 436 [M+Na]+, 414 [M+H]+,-ESI 412 [M-H]-. HRESI-MS m/z: 414.1357 (Calcd for C21H28NO4Fe:414.1362).

0059

[実験例4−2]
トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄の合成

1)トリカルボニル[(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄(1.02g)のトルエン溶液(25mL)に、−20℃、アルゴン雰囲気下DIBAL−H(0.52mL)を滴下した。反応混合液を−20℃で1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え15分攪拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、アルデヒド化合物を得た。
2)(E)−N−イソブチル−ジエチルホスホノクロトン酸アミド(1.96g)、MS4A(モレキュラーシーブス4A)(5.61g)および水酸化リチウム(609.9mg)のTHF懸濁液を室温下、1.5時間攪拌した。該THF溶液に上記アルデヒドのTHF溶液(10mL)を加え、2時間還流した。
反応液をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルで溶出し、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/1→2/1)にかけ、淡黄色油状の目的物を得た(825.9mg)。

0060

[実験例4−3〜4−7]
上記2)において、使用する塩基、温度を下記表2に記載のように変えた以外は、上記実験例4−2と同様に反応を行った。異性体3−geo(3gと表記)、トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄(3と表記)の収率を下記表1に示す。表2中、Aは、トリカルボニル[(6,7,8,9−η)−(4Z,6E,8E)−デカ−4,6,8−トリエンニトリル]鉄のことである。

0061

0062

[実験例5−1]
(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミドの合成

トリカルボニル[(10,11,12,13−η)−(2E,4E,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミド]鉄(39.8mg)と、トリメチルアミン−N−オキシド(150.8mg)の混合物に対して、窒素雰囲気、室温下、アセトニトリル(1.0mL)を加えた。混合物を1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にかけ、有機溶媒を濃縮乾固し,白色固体として目的物を得た(20.6mg)。

0063

得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.92 (6H, d, J = 6.7Hz), 1.78 (3H, d, J= 7.7Hz), 1.79 (1H, m), 2.24 (2H, dd, J = 7.5, 14.0Hz), 2.32 (2H, dd, J = 7.0,14.8Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.7Hz), 5.37 (1H, td, J = 7.5, 10.4Hz),5.49 (1H, brs), 5.72 (1H, td, J = 7.0, 13.4Hz), 5.76 (1H, d, J =15.0Hz), 5.99-6.21 (5H, m), 6.33 (1H, dd, J = 11.3, 13.4Hz), 7.18 (1H,dd, J = 11.3, 15.0Hz).

0064

[実験例5−2]
(2E,4Z,8Z,10E,12E)−N−イソブチルテトラデカ−2,4,8,10,12−ペンタエナミドの合成

上記異性体3−geo(42.8mg)とトリメチルアミン−N−オキシド(75.1mg)の混合物に対して、窒素雰囲気、室温下、アセトニトリル(1.0mL)を加えた。混合物を1時間攪拌した。混合液にトリメチルアミン−N−オキシド(86.8mg)を加え10分間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)にかけ、有機溶媒を濃縮乾固し,白色固体として目的物を得た(24.0mg)。

実施例

0065

得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.5Hz), 1.78 (3H, d, J= 6.8Hz), 1.81 (1H, m), 2.24 (2H, dd, J = 7.3, 14.6Hz), 2.41 (2H, dd, J = 7.3,14.6Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.37 (1H, td, J = 7.3, 10.9Hz),5.49 (1H, brs), 5.69-5.81 (2H, m), 5.83 (1H, t, J = 14.9Hz), 6.02 (1H, d, J= 10.9Hz), 6.08-6.20 (3H, m), 6.34 (1H, dd, J = 10.9, 12.6Hz), 7.53 (1H,dd, J = 12.6, 14.9Hz).

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