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課題

骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(そのフラグメント及びイソ型包含する)並びに骨格筋筋節モジュレートする特定の化学物質の提供。さらに、肥満症筋肉減少症消耗症候群、脆弱化、悪液質筋痙攣手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患のうちの1種類以上を治療する特定の化学物質、医薬組成物及び方法の提供。

解決手段

下記式で表される化合物。およびそれらの製薬上許容される塩。式(I),式(II)の化合物は1,5,6−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン等の化合物ではない。

概要

背景

骨格筋細胞及び心筋細胞細胞骨格は、他の全ての細胞の細胞骨格と比較して独特である。それは、ぎっしりと詰まった筋節と称される細胞骨格タンパク質結晶様配列で構成されている。筋節は、細いフィラメント太いフィラメントの嵌合配列(interdigitating array)として見事に組織化されている。太いフィラメントはミオシンで構成されており、ミオシンは、ATP加水分解化学エネルギーを力及び有向運動に変換するのに関与するモータータンパク質である。細いフィラメントは、螺旋状配列に配置されたアクチンモノマーで構成されている。アクチンフィラメントに結合している4種類の調節タンパク質が存在しており、それら調節タンパク質によって、カルシウムイオンによる収縮モジュレーションが可能となる。細胞内へカルシウムが流入することによって、筋肉が収縮し始める。太いフィラメントと細いフィラメントは、ミオシンモータードメインと細いアクチンフィラメントの反復的相互作用によって駆動されて、互いにすれ違うように滑動する。

ミオシンは全てのモータータンパク質の中で最も広範に研究されているものである。ヒト細胞における13種類の異なったクラスのミオシンの中で、ミオシン-II クラスは、骨格筋心筋及び平滑筋の収縮に関与している。このクラスのミオシンは、アミノ酸組成と全体構造において、残りの12種類の異なったクラスのミオシンとは著しく異なっている。ミオシン-II は、長いα−ヘリカルコイルド−コイルド・テイルによって一緒に連結されている2つの球状ヘッドドメインからなり、他のミオシン-II と集合して筋節の太いフィラメントのコアを形成している。その球状ヘッドは触媒ドメインを有しており、ここで、ミオシンにアクチンが結合し、ミオシンのATP機能が起こる。アクチンフィラメントにいったん結合すると、リン酸が放出されて(cf. ATP→ADP)、触媒ドメインの構造的コンホメーションが変化し、それによって、球状ヘッドから延びている軽鎖結合レバーアームドメインの方向が変わる。この運動はパワーストロークと称される。アクチンに関連したミオシンヘッドの方向における上記変化によって、ミオシンがその一部となっている太いフィラメントがミオシンが結合している細いアクチンフィラメントに対して動かされる。触媒ドメイン及び軽鎖がその最初のコンホメーション/方向に戻ると共に球状ヘッドがアクチンフィラメントから解放される(これもCa2+によりモジュレートされている)ことにより収縮と弛緩サイクルが完結する。これによって、細胞内の移動及び筋肉の収縮が起こる。

トロポミオシン及びトロポニンは、アクチンとミオシンの相互作用に対するカルシウムの作用に介在する。骨格筋トロポニン複合体はいくつものアクチンユニットの作用を同時に調節する。骨格筋トロポニン複合体は、以下の3種類のポリペプチド鎖で構成されている:骨格筋トロポニンC(これは、カルシウムイオンと結合する);トロポニンI(これは、アクチンと結合する);及び、トロポニンT(これは、トロポミオシンと結合する)。

骨格筋の異常な収縮は、成人の疾患として重大な健康問題を提起する何種類かの疾患(例えば、肥満症筋肉減少症消耗症候群、脆弱化、悪液質筋痙攣手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患など)の病因であると考えられる。骨格筋の収縮及び弛緩は、主に、細胞内カルシウムの増減によって制御される。

概要

骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(そのフラグメント及びイソ型包含する)並びに骨格筋筋節をモジュレートする特定の化学物質の提供。さらに、肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患のうちの1種類以上を治療する特定の化学物質、医薬組成物及び方法の提供。下記式で表される化合物。およびそれらの製薬上許容される塩。式(I),式(II)の化合物は1,5,6−トリメチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2(3H)−オン等の化合物ではない。なし

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)で表される化合物及び式(II)で表される化合物及びそれらの製薬上許容される塩から選択される少なくとも1種類の化学物質:上記式中、R1及びR4は、独立して、水素ハロヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアシル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノカルボニルスルホニルスルファニルスルフィニルカルボキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル及びシアノから選択され;あるいは、R4とR1は、介在する任意の原子一緒になって、場合により置換されていてもよい縮アリール、場合により置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい縮合シクロアルキル及び場合により置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し;R2は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される;但し、R1は、ヘキサ-1-エニルではなく;及び、さらに、式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物は、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1,5,6-トリメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(3-ニトロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;5-(ヒドロキシメチル)-1,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;又は、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;ではない。

請求項2

R2が、場合により置換されていてもよい低級アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項3

R2が、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルキル及び置換低級アルキル(ここで、該置換低級アルキルは、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されている)から選択される、請求項2に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項4

R2が、1-(R)-フェニルエチル、1-(S)-フェニルエチル、ベンジル、3-ペンチル、4-ヘプチル、4-メチル-1-モルホリノペンタン-2-イル、イソブチルシクロヘキシルシクロプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、1-ヒドロキシブタン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1-メトキシブタン-2-イル、1-アミノブタン-2-イル及び1-モルホリノブタン-2-イルから選択される、請求項3に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項5

R1が、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよい低級アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、ジアルキルアミノ置換アミノ(ここで、該置換アミノは、アルキル基で置換されており、かつ、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びスルホニルから選択される基で置換されている)、場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項6

R1が、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ジアルキルアミノ、置換アミノ(ここで、該置換アミノは、アルキル基で置換されており、かつ、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びスルホニルから選択される基で置換されている)、置換ピラゾリル(ここで、該置換ピラゾリルは、低級アルキルで置換されている)、-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル及び置換低級アルキル(ここで、該置換低級アルキルは、ハロで置換されている)から選択される、請求項5に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項7

R1が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチルプロピルヘキセニルブテニルプロペニルビニルエチニルメトキシエトキシメチルスルファニルジメチルアミノ及び置換メチル(ここで、該置換メチルは、3以下のフルオロ基で置換されている)から選択される、請求項6に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項8

R1が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、イソブテン-1-イル、(Z)-プロペン-1-イル、(E)-プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項7に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項9

R4が、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニルから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項10

R4が、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルから選択される、請求項9に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項11

R4が、水素、ハロ、アシル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル及び低級アルコキシカルボニルから選択される、請求項10に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項12

R4が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、アセチル、メチル、エチル、ビニル、シクロヘキセン-1-イル、メチルカルバモイルジメチルカルバモイル、メチルスルファニル及びメトキシカルボニルから選択される、請求項11に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項13

R4とR1が、介在する任意の原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合アリール、場合により置換されていてもよい縮合シクロアルキル及び場合により置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項14

R4とR1が、一緒になって、場合により置換されていてもよいベンゾ基を形成している、請求項13に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項15

R4とR1が、一緒になって、ベンゾ基を形成している、請求項14に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項16

式(I)で表される化合物が、1-((1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イルエチル)-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-エチニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-メトキシイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-[(1R)-1-(モルホリン-4-イルメチル)プロピル]-6-エチニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-{2-[1-(エチルプロピル)-2-ヒドロキシイミダゾ[4,5-e]ピラジン-6-イル]エチニル}イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-(ジメチルアミノ)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-エチル-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(E)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(R)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン;(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オール;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エタノン;(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボニトリル;(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボン酸;(S)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;(S)-2-ヒドロキシ-N-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;(S)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-(メチルスルホニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-(モルホリノメチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-シクロヘキセニル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-シクロヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-エトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-ヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-イソブチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-6-メトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S)-メチル2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート;(S)-N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;(S)-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S,Z)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(S,Z)-6-(ヘキサ-2-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(Z)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(Z)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(Z)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;(Z)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(1-アミノブタン-2-イル)-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)エタノン;1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2,6-ジオール;1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オール;1-(ペンタン-3-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-ベンジル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-ベンジル-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-シクロヘキシル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-シクロプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)-1-モルホリノブタン-1-オン;2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブタン酸;2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボニトリル;2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;2-ヒドロキシ-N-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;5-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;5-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-(メチルスルフィニル)-1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-(メチルチオ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(1-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-シクロプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;メチル2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;メチル4-(2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;1-(エチルプロピル)-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-ブロモ-1-(プロピルブチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-[(1R)-3-メチル-1-(モルホリン-4-イルメチル)ブチル]-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-ビニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-(1-メチルビニル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;1-(エチルプロピル)-6-(メチルエチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;6-クロロ-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;及び、6-(ジメチルアミノ)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項17

式(II)で表される化合物が、(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-エチニル-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-((2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エチニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(E)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(E)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(E)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(E)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボニトリル;(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;(S)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(メチルスルホニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(モルホリン-4-カルボニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-(モルホリノメチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-アセチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-シクロヘキセニル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-シクロヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-エトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-ヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-イソブチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-6-メトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S)-メチル2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;(S)-N,N-ジエチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;(S)-N,N-ジメチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;(S)-N-ベンジル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;(S)-N-メチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S,Z)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(S,Z)-6-(ヘキサ-2-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(Z)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(Z)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(Z)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(Z)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(1-アミノブタン-2-イル)-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-ベンジル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-ベンジル-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-シクロヘキシル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-シクロプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブタン酸;2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;2-オキソ-3-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボニトリル;5-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;5-アセチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;5-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-(メチルスルフィニル)-1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-(メチルチオ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-シクロプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;メチル2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;メチル4-(2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;N,N-ジメチル-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;N-メチル-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-ブロモ-1-(ヘプタン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;(R)-6-ブロモ-1-(4-メチル-1-モルホリノペンタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-イソプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;6-クロロ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;及び、6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;から選択される、請求項1に記載の少なくとも1種類の化学物質。

請求項18

製薬上許容される担体及び請求項1〜17のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質を含んでいる、製薬上許容される組成物

請求項19

前記組成物が、錠剤カプセル剤散剤液剤、懸濁液剤、坐剤及びエーロゾル剤から選択される形態に製剤されている、請求項18に記載の医薬組成物

請求項20

請求項18又は19に記載の医薬組成物、並びに、肥満症筋肉減少症消耗症候群、脆弱化、悪液質筋痙攣手術後筋衰弱外傷後筋衰弱及び神経筋疾患から選択される疾患を患っている患者治療するのに該組成物を使用するための説明書を含んでいる、容器に入れられた医薬組成物。

請求項21

請求項18又は19に記載の医薬組成物、並びに、骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT、骨格筋及び骨格筋筋節のうちの1種類以上のモジュレーション応答する疾患を患っている患者を治療するのに該組成物を使用するための説明書を含んでいる、容器に入れられた医薬組成物。

請求項22

肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後筋衰弱、外傷後筋衰弱及び神経筋疾患から選択される疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に治療上有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質を投与することを含む、前記方法。

請求項23

骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT、骨格筋及び骨格筋筋節のうちの1種類以上のモジュレーションに応答する疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に有効量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化学物質を投与することを含む、前記方法。

技術分野

0001

骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(そのフラグメント及びイソ型包含する)並びに骨格筋筋節モジュレートする特定の化学物質が提供される。さらにまた、肥満症筋肉減少症消耗症候群、脆弱化、悪液質筋痙攣手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患のうちの1種類以上を治療する特定の化学物質、医薬組成物及び方法も提供される。

背景技術

0002

骨格筋細胞及び心筋細胞細胞骨格は、他の全ての細胞の細胞骨格と比較して独特である。それは、ぎっしりと詰まった筋節と称される細胞骨格タンパク質結晶様配列で構成されている。筋節は、細いフィラメント太いフィラメントの嵌合配列(interdigitating array)として見事に組織化されている。太いフィラメントはミオシンで構成されており、ミオシンは、ATP加水分解化学エネルギーを力及び有向運動に変換するのに関与するモータータンパク質である。細いフィラメントは、螺旋状配列に配置されたアクチンモノマーで構成されている。アクチンフィラメントに結合している4種類の調節タンパク質が存在しており、それら調節タンパク質によって、カルシウムイオンによる収縮モジュレーションが可能となる。細胞内へカルシウムが流入することによって、筋肉が収縮し始める。太いフィラメントと細いフィラメントは、ミオシンモータードメインと細いアクチンフィラメントの反復的相互作用によって駆動されて、互いにすれ違うように滑動する。

0003

ミオシンは全てのモータータンパク質の中で最も広範に研究されているものである。ヒト細胞における13種類の異なったクラスのミオシンの中で、ミオシン-II クラスは、骨格筋、心筋及び平滑筋の収縮に関与している。このクラスのミオシンは、アミノ酸組成と全体構造において、残りの12種類の異なったクラスのミオシンとは著しく異なっている。ミオシン-II は、長いα−ヘリカルコイルド−コイルド・テイルによって一緒に連結されている2つの球状ヘッドドメインからなり、他のミオシン-II と集合して筋節の太いフィラメントのコアを形成している。その球状ヘッドは触媒ドメインを有しており、ここで、ミオシンにアクチンが結合し、ミオシンのATP機能が起こる。アクチンフィラメントにいったん結合すると、リン酸が放出されて(cf. ATP→ADP)、触媒ドメインの構造的コンホメーションが変化し、それによって、球状ヘッドから延びている軽鎖結合レバーアームドメインの方向が変わる。この運動はパワーストロークと称される。アクチンに関連したミオシンヘッドの方向における上記変化によって、ミオシンがその一部となっている太いフィラメントがミオシンが結合している細いアクチンフィラメントに対して動かされる。触媒ドメイン及び軽鎖がその最初のコンホメーション/方向に戻ると共に球状ヘッドがアクチンフィラメントから解放される(これもCa2+によりモジュレートされている)ことにより収縮と弛緩サイクルが完結する。これによって、細胞内の移動及び筋肉の収縮が起こる。

0004

トロポミオシン及びトロポニンは、アクチンとミオシンの相互作用に対するカルシウムの作用に介在する。骨格筋トロポニン複合体はいくつものアクチンユニットの作用を同時に調節する。骨格筋トロポニン複合体は、以下の3種類のポリペプチド鎖で構成されている:骨格筋トロポニンC(これは、カルシウムイオンと結合する);トロポニンI(これは、アクチンと結合する);及び、トロポニンT(これは、トロポミオシンと結合する)。

0005

骨格筋の異常な収縮は、成人の疾患として重大な健康問題を提起する何種類かの疾患(例えば、肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患など)の病因であると考えられる。骨格筋の収縮及び弛緩は、主に、細胞内カルシウムの増減によって制御される。

発明が解決しようとする課題

0006

従って、骨格筋をモジュレートする新規化合物を開発することが求められている。新しい作用機序を利用して、症状の軽減、安全性及び患者死亡率(短期及び長期の両方)並びに改善された治療指数に関してよりよい結果を得ることができる薬剤が依然として必要とされている。

課題を解決するための手段

0007

式(I)で表される化合物及び式(II)で表される化合物及びそれらの製薬上許容される塩から選択される少なくとも1種類の化学物質が提供される:

0008

上記式中
R1及びR4は、独立して、水素ハロヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアシル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノカルボニルスルホニルスルファニルスルフィニルカルボキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル及びシアノから選択され;あるいは、R4とR1は、介在する任意の原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮アリール、場合により置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい縮合シクロアルキル及び場合により置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し;
R2は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される;
但し、
R1は、ヘキサ-1-エニルではなく;及び、さらに、
式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物は、
(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン
1,5,6-トリメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(3-ニトロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
5-(ヒドロキシメチル)-1,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;又は、
1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
ではない。

0009

さらにまた、製薬上許容される組成物も提供され、ここで、該組成物は、製薬上許容される担体及び本明細書中で記載されている少なくとも1種類の化学物質を含んでいる。

0010

さらにまた、肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後及び外傷後の筋衰弱並びに神経筋疾患から選択される疾患に罹患している患者を治療する方法も提供され、ここで、該方法は、該患者に治療上有効量の本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を投与することを含む。

0011

さらにまた、哺乳動物における肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後及び外傷後の筋衰弱、神経筋疾患並びに別の適応症のうちの1種類以上を治療する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を投与することを含むか、又は、そのような治療を必要とする哺乳動物に製薬上許容される賦形剤、担体又は佐剤と本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。

0012

さらにまた、哺乳動物における骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上のモジュレーションに応答する疾患に罹患している患者を治療する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を投与することを含むか、又は、そのような治療を必要とする哺乳動物に製薬上許容される賦形剤、担体又は佐剤と本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。

0013

さらにまた、哺乳動物における骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上の増強に応答する疾患に罹患している患者を治療する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を投与することを含むか、又は、そのような治療を必要とする哺乳動物に製薬上許容される賦形剤、担体又は佐剤と本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。

0014

さらにまた、哺乳動物における骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上の抑制に応答する疾患に罹患している患者を治療する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を投与することを含むか、又は、そのような治療を必要とする哺乳動物に製薬上許容される賦形剤、担体又は佐剤と本明細書内に記載されている少なくとも1種類の化学物質を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。

0015

別の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明から当業者には明らかである。

0016

本明細書で使用される場合、以下の単語及び語句は、それらが使用されている文脈において別途示されている場合を除き、一般に、以下に記載してある意味を有する。

0017

以下の略語及び用語は、全体を通して、示されている意味を有する:

0018

「場合による(optional)」又は「場合により(optionally)」は、続いて記載されている出来事又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、また、その記載にはそのような出来事又は状況が起こる場合と起こらない場合が包含されていることを意味する。例えば、「場合により置換されていてもよいアルキル」には、下記で定義されている「アルキル」及び「置換されているアルキル」の両方が包含される。1つ以上の置換基を含んでいる任意の基に関して、そのような基に、立体的に実現不可能であるか及び/又は合成不可能であるか及び/又は本質的に不安定であるようないかなる置換又は置換パターンも導入することは意図されていないということは、当業者には理解される。

0019

「アルキル」は、示されている数の炭素原子(通常、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜8個の炭素原子、例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、C1-C6アルキルは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルの両方を包含する。特定数の炭素原子を有するアルキル残基について言及されている場合、当該数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の全ての変形が包含されるものである。かくして、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを包含することが意図されており;「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを包含する。「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。特定の実施形態では、「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル及び3-メチルペンチルなどを挙げることができる。アルキレンは、アルキルのサブセットであり、2つの結合点を有している以外はアルキルと同じ残基を意味する。アルキレン基は、通常、2〜20個の炭素原子(例えば、2〜8個の炭素原子、例えば、2〜6個の炭素原子)を有している。例えば、C0アルキレンは共有結合を示しており、C1アルキレンはメチレン基である。

0020

「アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から水素1分子を除くことにより得られる少なくとも1の炭素-炭素二重結合を有している分枝鎖又は直鎖の不飽和アルキル基を表す。アルケニル基は、その二重結合に関して、シス配置又はトランス配置のいずれかで存在し得る。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニルプロペニル、例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル;ブテニル、例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル;などを挙げることができる。特定の実施形態では、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を有しており、別の実施形態では、2〜6個の炭素原子を有している。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有しているアルケニル基を表す。

0021

「アルキニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から水素2分子を除くことにより得られる少なくとも1の炭素-炭素三重結合を有している分枝鎖又は直鎖の不飽和アルキル基を表す。典型的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニルプロピニル、例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル;ブチニル、例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル;などを挙げることができる。特定の実施形態では、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を有しており、別の実施形態では、3〜6個の炭素原子を有している。「低級アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有しているアルキニル基を表す。

0022

「シクロアルキル」は、通常3〜7個の環炭素原子を有している、非芳香族炭素環を表す。該炭素環は、飽和していてもよく、又は、1以上の炭素-炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシル及びシクロヘキセニル、さらに、架橋環基及びかご形環基(caged ring group)、例えば、ノルボルナンなどを挙げることができる。

0023

用語「アルコキシ」は、直鎖状配置、分枝鎖状配置、環状配置及びそれらを組み合わせた配置の1〜8個の炭素原子を含んでいる基-O-アルキルを表し、この基-O-アルキルは酸素原子を介して親構造に結合している。その例としては、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロヘキシルオキシなどを挙げることができる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含んでいるアルコキシ基を表す。

0024

用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されているアルコキシ(即ち、-O-(置換アルキル))を表し、ここで、「置換アルキル」は、1個以上(例えば、5個以下、例えば、3個以下)の水素原子が下記から独立して選択される置換基で置き換えられているアルキルを表す:
-Ra、-ORb、場合により置換されていてもよいアミノ(これは、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc及び-NRcSO2Raを包含する)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールについての置換基として)、場合により置換されていてもよいアシル(例えば、-CORb)、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル(例えば、-CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、-SORa)及びスルホニル(例えば、-SO2Ra及び-SO2NRbRc);ここで、
Raは、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立して、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;又は、
RbとRc及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成している;及び、
ここで、場合により置換されていてもよい基のそれぞれは、置換されていないか、又は、下記から独立して選択される1以上(例えば、1、2又は3)の置換基で独立して置換されている:C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールについての置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4アルキルフェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)。

0025

一部の実施形態において、置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-O-(場合により置換されていてもよいアルキレン)-(場合により置換されていてもよいアルコキシ)であって、-OCH2CH2OCH3及びグリコールエーテル(例えば、ポリエチレングリコール)の残基及び-O(CH2CH2O)xCH3[ここで、xは、2〜20の整数、例えば、2〜10の整数、例えば、2〜5の整数である]などの基を包含する。別の置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシ又は-OCH2(CH2)yOH[ここで、yは、1〜10の整数、例えば、1〜4の整数である]である。

0026

用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を通して結合した式(アルコキシ)(C=O)-の基を表し、ここで、アルコキシ基は示されている数の炭素原子を有する。かくして、C1-C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を通してカルボニルリンカーに結合した1〜6個の炭素原子を有しているアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、そのアルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を表す。

0027

用語「置換アルコキシカルボニル」は、基(置換アルキル)-O-C(O)-を表し、ここで、該基はカルボニル官能基を通して親構造に結合しており、置換アルキルは、1個以上(例えば、5個以下、例えば、3個以下)の水素原子が下記から独立して選択される置換基で置き換えられているアルキルを表す:
-Ra、-ORb、場合により置換されていてもよいアミノ(これは、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc及び-NRcSO2Raを包含する)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールについての置換基として)、場合により置換されていてもよいアシル(例えば、-CORb)、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル(例えば、-CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、-SORa)及びスルホニル(例えば、-SO2Ra及び-SO2NRbRc);ここで、
Raは、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立して、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;又は、
RbとRc及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成している;及び、
ここで、場合により置換されていてもよい基のそれぞれは、置換されていないか、又は、下記から独立して選択される1以上(例えば、1、2又は3)の置換基で独立して置換されている:C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールについての置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4アルキルフェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)。

0028

「アシル」は、基H-C(O)-、(アルキル)-C(O)-、(アリール)-C(O)-、(ヘテロアリール)-C(O)-及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を表し、ここで、該基はカルボニル官能基を通して親構造に結合しており、また、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、本明細書中に記載されているように場合により置換されていてもよい。その例としては、アセチルベンゾイルプロピオニルイソブチリル、t-ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルなどを挙げることができる。「低級-アシル」は1〜6個の炭素を含んでいる基を表し、「アシルオキシ」は基O-アシルを表す。

0029

用語「アミノ」は、基-NH2を表す。

0030

用語「置換アミノ」は、基-NHRd又は-NRdReを表し、ここで、
Rdは、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアシル、場合により置換されていてもよいカルバムイミドイル、アミノカルボニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから選択され;及び、
Reは、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され、その際、
置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、1個以上(例えば、5個以下、例えば、3個以下)の水素原子が下記から独立して選択される置換基で置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを表す:
-Ra、-ORb、場合により置換されていてもよいアミノ(これは、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc及び-NRcSO2Raを包含する)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールについての置換基として)、場合により置換されていてもよいアシル(例えば、-CORb)、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル(例えば、-CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、-SORa)及びスルホニル(例えば、-SO2Ra及び-SO2NRbRc);ここで、
Raは、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Rbは、H、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立して、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;又は、
RbとRc及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成している;及び、
ここで、場合により置換されていてもよい基のそれぞれは、置換されていないか、又は、下記から独立して選択される1以上(例えば、1、2又は3)の置換基で独立して置換されている:C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールについての置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4アルキルフェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル);及び、ここで、
場合により置換されていてもよいアシル、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは、本明細書中で定義されているとおりである。

0031

用語「置換アミノ」は、基-NHRd及びNRdRdのN-オキシドも表し、ここで、基-NHRd及びNRdRdはそれぞれ上記で記載したとおりである。N-オキシドは、例えば過酸化水素又はm-クロペルオキシ安息香酸で、対応するアミノ基を処理することにより調製することができる。当業者は、N-酸化を実施するための反応条件について精通している。

0032

用語「アミノカルボニル」は、基-CONRbRcを表し、ここで、
RbはH、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立して、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;又は、
RbとRcは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよい5員〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、そのヘテロシクロアルキル環内に、O、N及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよい)を形成している;
ここで、置換されている各基は、下記から独立して選択される1以上の置換基で独立して置換されている:C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールについての置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4アルキルフェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)。

0033

「アリール」は:
6員炭素環芳香環、例えば、ベンゼン
少なくとも1の環が炭素環式芳香環である二環式環系、例えば、ナフタレンインダン及びテトラリン;及び、
少なくとも1の環が炭素環式芳香環である三環式環系、例えば、フルオレン

0034

例えば、アリールには、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいる5員〜7員のヘテロシクロアルキル環に縮合した6員炭素環式芳香環が包含される。環のうちの1つのみが炭素環式芳香環である上記のような縮合二環式環系に関して、結合点は、炭素環式芳香環に存在し得るか又はヘテロシクロアルキル環に存在し得る。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有している二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除くことによって名称が「-イル(-yl)」で終わる1価の多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する1価ラジカルの名称に「-イデン(-idene)」を付け加えることにより命名される。例えば、2つの結合点を有するナフチル基ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、下記で独立に定義されているヘテロアリールを決して包含せず、また、そのようなヘテロアリールと全く重複しない。従って、1以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環に縮合している場合、生じた環系は、本明細書中で定義されているヘテロアリールであって、アリールではない。

0035

アラルコキシ」は、基-O-アラルキルを表す。同様に、「ヘテロアラルコキシ」は、基-O-ヘテロアラルキルを表し;「アリールオキシ」は、-O-アリールを表し;及び、「ヘテロアリールオキシ」は、基-O-ヘテロアリールを表す。

0036

「アラルキル」は、アリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を表す。その例としては、ベンジルフェネチル、フェニルビニル及びフェニルアリルなどを挙げることができる。「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール部分がアルキル残基を介して親構造に結合している残基を表す。その例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル及びピリミジニルエチルなどを挙げることができる。

0037

ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素塩素臭素又はヨウ素を表す。ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、複数のハロゲン(必ずしも複数の同じハロゲンである必要はない)で置換されているアリール及びアルキルを表す。かくして、4-クロロ-3-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に含まれる。

0038

「ヘテロアリール」は:
N、O及びSから選択される1個以上(例えば、1〜4個、又は、特定の実施形態では、1〜3個)のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5員〜7員の単環式芳香環
N、O及びSから選択される1個以上(例えば、1〜4個、又は、特定の実施形態では、1〜3個)のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、二環式ヘテロシクロアルキル環(ここで、少なくとも1個のヘテロ原子は芳香環内に存在している);及び、
N、O及びSから選択される1個以上(例えば、1〜5個、又は、特定の実施形態では、1〜4個)のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、三環式ヘテロシクロアルキル環(ここで、少なくとも1個のヘテロ原子は芳香環内に存在している);
を包含する。

0039

例えば、ヘテロアリールは、5員〜7員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環に縮合した5員〜7員のヘテロシクロアルキル芳香環を包含する。環の内の1つのみが1個以上のヘテロ原子を含んでいる上記縮合二環式ヘテロアリール環系に関しては、結合点はいずれの環にも存在し得る。ヘテロアリール基内のS原子とO原子の総数が1を超えている場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。特定の実施形態では、芳香族ヘテロ環内のS原子とO原子の総数は2を超えない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基内のS原子とO原子の総数は1を超えない。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,3-ピラゾニル、2,4-イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリルチエニルベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニルトリアゾリルキノリニルピラゾリル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルなどを挙げることができる(結合位置に優先順位1を割り当て、そこから番号が付けられている)。自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除くことによって名称が「-イル(-yl)」で終わる1価のヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する1価ラジカルの名称に「-イデン(-idene)」を付け加えることにより命名される。例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを包含せず、また、そのようなアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルと重複しない。

0040

置換ヘテロアリールは、さらにまた、1以上のオキシド(-O-)置換基で置換されている環系(例えば、ピリジニルN-オキシド)も包含する。

0041

「ヘテロシクロアルキル」は、3〜7個の環原子(ここで、該原子は、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子並びに該ヘテロ原子のうちの少なくとも1種類を含んでいる組合せに加えて少なくとも2個の炭素原子を含んでいる)を通常有する単一の非芳香族環を意味する。該環は、飽和していてもよく、又は、1以上の炭素-炭素二重結合を有していてもよい。適切なヘテロシクロアルキル基としては、例えば、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル及び2,5-ピペリジニルなどを挙げることができる(結合位置に優先順位1を割り当て、そこから番号が付けられている)。2-モルホリニル及び3-モルホリニルを包含するモルホリニル基も意図されている(酸素に優先順位1を割り当てて番号が付けられている)。置換ヘテロシクロアルキルは、さらにまた、1以上のオキソ(=O)置換基又はオキシド(-O-)置換基で置換されている環系(例えば、ピペリジニル N-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニル)も包含する。

0042

「ヘテロシクロアルキル」は、さらにまた、一方の非芳香族環(これは、通常、3〜7個の環原子を有している)が、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子並びに該ヘテロ原子のうちの少なくとも1種類を含んでいる組合せに加えて少なくとも2個の炭素原子を含んでおり、もう一方の環(これは、通常、3〜7個の環原子を有している)が、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を場合により含んでいて且つ芳香族ではない、二環式環系も包含する。

0043

異性体」は、同じ分子式で表される異なった化合物である。「立体異性体」は、空間における原子の配置され方のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いが重ね合わせることができない鏡像である立体異性体対である。エナンチオマーの対の1:1混合物は「ラセミ」混合物である。記号「(.±.)」は、適切な場合、ラセミ混合物を表わすのに使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも2の不斉原子をもつが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素におけるその立体化学は、R又はSのいずれかで特定することができる。絶対立体配置が分からない分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長における平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)に応じて、(+)又は(-)と表すことができる。本明細書に記載されている化合物の一部は1つ以上の不斉中心を含んでおり、従って、絶対立体化学で(R)-又は(S)-として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー及び別の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を包含するそのような可能な全ての異性体を包含するものである。光学的に活性な(R)-異性体及び(S)-異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができるか、又は、慣習的な技術を用いて分割することができる。本明細書中に記載されている化合物がオレフィン性二重結合又は別の幾何的不斉中心を含んでいる場合、特に別途示されていない限り、その化合物はE幾何異性体及びZ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。

0044

互変異性体」は、互変異性によって相互転換する構造的に異なった異性体である。「互変異性」は、異性化の一形態であって、プロトトロピック互変異性又はプロトン移動互変異性を包含し、これは、酸塩基化学のサブセットであると見なされる。「プロトトロピック互変異性(prototropic tautomerization)」又は「プロトン移動互変異性(proton-shift tautomerization)」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を含み、多くの場合、単結合と隣接する二重結合が相互交換される。互変異性が可能である場合(例えば、溶液状態で)、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性の例は、ケト-エノール互変異性である。ケト-エノール互変異性の特定例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性体と4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の特定例は、ピリジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。式(I)で表される化合物と式(II)で表される化合物は、互変異性である。

0045

脱離基又は脱離原子は、当該反応条件下出発物質から切断されて、特定部位における反応を促進する任意の基又は原子である。そのような基の適切な例は、特に別途示されていない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ基、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基及びトシルオキシ基である。

0046

用語「製薬上許容される担体」又は「製薬上許容される賦形剤」には、任意及び全ての溶媒分散媒コーティング抗細菌剤及び抗真菌剤等張化剤及び吸収遅延剤などが包含される。そのような媒体及び作用薬医薬活性物質に対して使用することは、当技術分野ではよく知られている。任意の慣習的な媒体又は作用薬は、それが当該活性成分不適合性である場合を除き、その治療用組成物における使用が意図されている。補足的な活性成分も、該組成物に組み入れることができる。

0047

保護基は、有機合成において慣習的にそれに関連づけられてきた意味を有する。即ち、保護基は、多官能性化合物内の1つ以上の反応性部位を選択的にブロックし、それにより、他の保護されていない反応性部位における化学反応を選択的に実施可能とするような基であり、しかも、その基は、当該選択的反応が完了した後で容易に除去し得るようなものである。例えば、「T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)」に、さまざまな保護基が開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態では、化合物内に存在しているヒドロキシル基のうちの少なくとも1つがヒドロキシ保護基で保護されている。さらに、アミン及び別の反応性基も同様に保護し得る。

0048

用語「製薬上許容される塩」は、生物学的に又はその他の意味において望ましくないものではない、本明細書中に記載されている化合物の生物学的な効能及び特性を保持している塩を表す。多くの場合、本明細書中に記載されている化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに似た基が存在していることによって、酸塩及び/又は塩基塩を形成することが可能である。製薬上許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成させることができる。塩を誘することが可能な無機酸としては、例えば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸及びリン酸などを挙げることができる。塩を誘導することが可能な有機酸としては、例えば、酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸マンデリン酸、メタンスルホン酸エタンスルホン酸p-トルエンスルホン酸及びサルチル酸などを挙げることができる。製薬上許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成させることができる。塩を誘導することが可能な無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウムリチウムアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムなどを挙げることができる。塩を誘導することが可能な有機塩基としては、例えば、第一級アミン第二級アミン及び第三級アミン、並びに、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン塩基性イオン交換樹脂などを挙げることができ、具体的には、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミン及びエタノールアミンなどを挙げることができる。一部の実施形態では、製薬上許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩カリウム塩ナトリウム塩カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される。

0049

用語「溶媒和物」は、製薬上許容される溶媒の1個以上の分子と物理会合状態にある化合物(例えば、式(I)及び式(II)から選択される化合物又はその製薬上許容される塩)を表す。「式(I)で表される化合物」及び「式(II)で表される化合物」が、該式(I)で表される化合物及び該式(II)で表される化合物並びにそれら化合物の溶媒和物並びにそれらの混合物を包含するということは、理解されるであろう。

0050

用語「置換されている」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、特に別途明確に定義されていない限り、それぞれ、1個以上(例えば、5個以下、例えば、3個以下)の水素原子が下記から独立して選択される置換基で置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを表す:
-Ra、-ORb、場合により置換されていてもよいアミノ(これは、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-NRbC(NRc)NRbRc、-NRbC(NCN)NRbRc及び-NRcSO2Raを包含する)、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールについての置換基として)、場合により置換されていてもよいアシル(例えば、-CORb)、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル(例えば、-CO2Rb)、アミノカルボニル(例えば、-CONRbRc)、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-OCONRbRc、-OP(O)(ORb)ORc、スルファニル(例えば、SRb)、スルフィニル(例えば、-SORa)及びスルホニル(例えば、-SO2Ra及び-SO2NRbRc);ここで、
Raは、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Rbは、水素、場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;及び、
Rcは、独立して、水素及び場合により置換されていてもよいC1-C4アルキルから選択される;又は、
RbとRc及びそれらが結合している窒素は、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成している;及び、
ここで、場合により置換されていてもよい基のそれぞれは、置換されていないか、又は、下記から独立して選択される1以上(例えば、1、2又は3)の置換基で独立して置換されている:C1-C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C4アルキル-、ヘテロアリール-C1-C4アルキル-、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキルフェニル、-C1-C4アルキル-OH、-OC1-C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-C4アルキル-NH2、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキルフェニル)、-NH(C1-C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルについての置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1-C4アルキル、-CON(C1-C4アルキル)(C1-C4アルキル)、-CONH(C1-C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1-C4アルキル、-C(O)C1-C4アルキルフェニル、-C(O)C1-C4ハロアルキル、-OC(O)C1-C4アルキル、-SO2(C1-C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1-C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1-C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)及び-NHSO2(C1-C4ハロアルキル)。

0051

用語「スルファニル」は、以下の基を表す:-S-(場合により置換されていてもよいアルキル)、-S-(場合により置換されていてもよいシクロアルキル)、-S-(場合により置換されていてもよいアリール)、-S-(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)及び-S-(場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)。

0052

用語「スルフィニル」は、以下の基を表す:-S(O)-H、-S(O)-(場合により置換されていてもよいアルキル)、-S(O)-(場合により置換されていてもよいシクロアルキル)、-S(O)-(場合により置換されていてもよいアミノ)、-S(O)-(場合により置換されていてもよいアリール)、-S(O)-(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)及び-S(O)-(場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)。

0053

用語「スルホニル」は、以下の基を表す:-S(O2)-H、-S(O2)-(場合により置換されていてもよいアルキル)、-S(O2)-(場合により置換されていてもよいシクロアルキル)、-S(O2)-(場合により置換されていてもよいアミノ)、-S(O2)-(場合により置換されていてもよいアリール)、-S(O2)-(場合により置換されていてもよいヘテロアリール)及び-S(O2)-(場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)。

0054

用語「治療上有効量」又は「有効量」は、下記で定義されている治療が必要な哺乳動物に投与されたときにその治療を達成するのに充分な式(I)及び式(II)から選択される化合物の量である。そのような治療上有効量は、治療対象被験者及び疾患状態被検者の体重及び年齢、疾患状態の重傷度、式(I)及び式(II)から選択される特定の化合物、従うべき投与計画、投与のタイミング及び投与方法など(これらは、当業者が容易に決定することができる)に応じて、変動する。

0055

ATPアーゼ」は、ATPを加水分解する酵素である。ATPアーゼは、分子モーターを含んでいるタンパク質(例えば、ミオシン)を含んでいる。

0056

本明細書中で使用される場合、「脆弱化」は、以下の5種類の性状のうちの3種類を満たすことを特徴とする症候群である:意図していない体重減少、筋衰弱、遅い歩行速度極度の疲労、及び、遅い身体活動

0057

本明細書中で使用される場合、「悪液質」は、脂肪組織及び骨格筋が失われることに起因する進行性の体重減少を特徴とする代謝欠陥を意味し、多くの場合、癌を伴っている。

0058

本明細書中で使用される場合、「筋痙攣」は、筋肉の不随意収縮を意味する。筋痙攣は、痙攣に至る場合がある。

0059

本明細書中で使用される場合、「手術後筋衰弱」は、外科的処置のあとの1種類以上の筋肉における強度の低下を意味する。衰弱は、全身性(即ち、全身衰弱)であり得るか、又は、特定の部位、身体の側面、腕若しくは筋肉に限局され得る。

0060

本明細書中で使用される場合、「外傷後の筋衰弱」は、外傷性エピソード(例えば、身体損傷)のあとの1種類以上の筋肉における強度の低下を意味する。衰弱は、全身性(即ち、全身衰弱)であり得るか、又は、特定の部位、身体の側面、腕若しくは筋肉に限局され得る。

0061

本明細書中で使用される場合、「神経筋疾患」は、神経及び筋肉のいずれかの部分に影響する任意の疾患を意味する。神経筋疾患には、とりわけ、重症疾患多発神経障害持続性神経筋遮断(prolonged neuromuscular blockade)、急性筋障害及び急性炎症脱髄性多発性神経障害筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自律性神経障害シャルコー・マリー・トゥース病及び別の遺伝性運動感覚ニューロパシー慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、皮膚筋炎/多発性筋炎糖尿病性神経障害ジストロフィン異常症、内分泌ミオパシー限局性筋萎縮症(focal muscular atrophies)、片側顔面痙攣、シャルコー・マリー・トゥース病タイプの遺伝性神経障害、封入体筋炎、ケネディ病、ランバート・イートン筋無力症症候群、筋ジストロフィー(例えば、肢帯型筋ジストロフィーデュシェンヌ型筋ジストロフィーベッカー型筋ジストロフィー筋緊張性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーなど)、代謝性筋疾患、代謝性神経障害、伝導ブロックを伴う多病性運動神経症(multifocal motor neuropathy with conduction blocks)、重症筋無力症フリードライ失調症の神経障害、ハンセン病の神経障害、栄養神経障害(nutritional neuropathy)、周期性四肢麻痺原発性側索硬化症拘束性肺疾患サルコイドーシス及び神経障害、シュワルツ・ヤンペル症候群、脊髄性筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、甲状腺疾患、外傷性末梢神経損傷血管炎性神経障害が包含される。

0062

本明細書中で使用される場合、「肥満症」は、ボディマス指数(BMI)が30kg/m2以上であることを意味する。BMIは、体重(kg)割る身長(m2)として定義される。肥満症には、過形成性肥満症(脂肪細胞数の増加)及び肥大性肥満症(脂肪細胞の寸法の増大)が包含される。過体重は、BMIが25〜30kg/m2であると定義され;肥満症は、上記で記載したように、BMIが30kg/m2以上であると定義される。重症の(又は、病的な)肥満症は、BMIが40kg/m2以上であると定義される。

0063

本明細書中で使用される場合、「筋肉減少症」は、骨格筋の質量、質及び強度の低下を意味する。多くの場合、筋肉減少症は老化に起因している。しかしながら、筋肉減少症は、HIV感染にも関連している。筋肉減少症は、例えば高齢者の場合、脆弱化に至ることがあり得る。

0064

本明細書中で使用される場合、「消耗症候群」は、慢性的発熱及び下痢を伴う不随意的な体重減少を特徴とする状態を意味する。場合によっては、消耗症候群を煩っている患者は、1ヶ月以内に基準体重の10%を失う。

0065

式(I)で表される化合物及び式(II)で表される化合物には、それら化合物の結晶形態及び非晶質形態(これらは、例えば、該化合物の多形疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形及び非晶質形態を包含する)並びにそれらの混合物も包含される。「結晶形態」、「多形」及び「新規形態」は、本明細書中で互換可能に使用され得る。また、それらは、特定の結晶形態又は非晶質形態について言及されていない限り、該化合物の全ての結晶形態及び非晶質形態(これらは、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形及び非晶質形態を包含する)並びにそれらの混合物も包含することが意図されている。

0066

「化学物質」には、限定するものではないが、式(I)で表される化合物、式(II)で表される化合物及びそれらの全ての製薬上許容される形態が包含される。本明細書中に記載されている化合物の製薬上許容される形態には、製薬上許容される塩、キレート非共有結合複合体プロドラッグ及びそれらの混合物が包含される。特定の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、製薬上許容される塩の形態である。従って、用語「化学物質」は、製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物も包含する。

0067

「製薬上許容される塩」としては、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩リン酸塩二リン酸塩臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩及び硝酸塩などの塩;並びに、有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩コハク酸塩クエン酸塩酢酸塩乳酸塩メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩及びアルカン酸塩(例えば、酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(ここで、nは0〜4である))などの塩が包含される。同様に、製薬上許容されるカチオンには、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムなどが包含される。

0068

さらに、式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物が酸付加塩として得られた場合、その酸塩の溶液塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣習的な手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解させ、得られた溶液を酸で処理することにより、付加塩(特に、製薬上許容される付加塩)を製造することができる。当業者は、非毒性の製薬上許容される付加塩を調製するために使用し得るさまざまな合成方法を認識する。

0069

上記で記載したように、プロドラッグ(例えば、式(I)及び式(II)から選択される化合物のエステル誘導体又はアミド誘導体)も、化学物質の範囲内に入る。用語「プロドラッグ」には、患者に投与されたときに、例えばそのプロドラッグが代謝プロセッシングを受けて、式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物になる任意の化合物が包含される。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、式(I)及び式(II)から選択される化合物内の官能基(例えば、アルコール基又はアミン基)のアセテート誘導体ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体などを挙げることができる。

0070

用語「キレート」は、化合物が金属イオンに2つ(又は、それ以上)の点で配位することによって形成される化学物質を表す。

0071

用語「非共役結合複合体」は、化合物と別の分子の相互作用により形成される化学物質において、当該化合物と当該分子の間に共有結合が形成されていない化学物質を表す。例えば、複合化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合及び静電相互作用(イオン結合とも称される)によって生じ得る。

0072

用語「活性物質(active agent)」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用される。特定に実施形態では、「活性物質」は医薬用途を有する化合物である。

0073

化学物質についての用語「治療上有効量」は、疾患を治療するためにヒト又は非ヒト患者に投与されたときの有効な量を意味する。例えば、治療上有効量は、ミオシン活性化に対して応答する疾患又は障害を治療するのに充分な量であり得る。そのような治療上有効量は、実験的に(例えば、当該化学物質の血中濃度アッセイすることにより)、又は、理論的に(例えば、生物学的利用能を計算することにより)、確認することができる。

0074

「有意な」は、統計的有意性標準的なパラメトリック検定(例えば、スチューデントのT検定(p<0.05))において統計的有意性を有する検出可能な任意の変化を意味する。

0075

「患者」は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となる動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)である。本明細書中に記載されている方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方において有用であり得る。一部実施形態では、患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者はヒトである。

0076

用語「治療(treatment)」又は「治療する(treating)」は、患者における疾患の処置を意味し、
(a) 疾患を予防すること、即ち、疾患の臨床症状を発現させないこと;
(b) 疾患を抑制すること;
(c) 臨床症状の発現を遅延又は停止させること;及び/又は、
(d) 疾患を緩和すること、即ち、臨床症状を退行させること;
を包含する。

0077

本明細書中で使用される場合、「モジュレーション」は、本明細書中に記載されている少なくとも1種類の化学物質の非存在下でのミオシン又は筋節の活性と比較した、当該化合物の存在に対する直接的又は間接的な応答としての、骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上における変化を表す。この変化は、活性の増大(増強作用)又は活性の低下(抑制作用)であり得る。また、この変化は、ミオシン又は筋節と当該化合物の直接的な相互作用に起因し得るか、又は、骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上に影響をもたらす1種類以上の別の因子と当該化合物の相互作用に起因し得る。

0078

式(I)で表される化合物及び式(II)で表される化合物及びそれらの製薬上許容される塩から選択される少なくとも1種類の化学物質が提供される:

0079

上記式中
R1及びR4は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアシル、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、カルボキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニル及びシアノから選択され;あるいは、R4とR1は、介在する任意の原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合アリール、場合により置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい縮合シクロアルキル及び場合により置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成し;
R2は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される;
但し、
R1は、ヘキサ-1-エニルではなく;及び、さらに、
式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物は、
(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1,5,6-トリメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(3-ニトロベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
5-(ヒドロキシメチル)-1,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;又は、
1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
ではない。

0080

一部の実施形態では、R2は、場合により置換されていてもよい低級アルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。

0081

一部の実施形態では、R2は、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルキル及び置換低級アルキル(ここで、該置換低級アルキルは、場合により置換されていてもよいフェニル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されている)から選択される。

0082

一部の実施形態では、R2は、1-(R)-フェニルエチル、1-(S)-フェニルエチル、ベンジル、3-ペンチル、4-ヘプチル、4-メチル-1-モルホリノペンタン-2-イル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、1-ヒドロキシブタン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1-メトキシブタン-2-イル、1-アミノブタン-2-イル及び1-モルホリノブタン-2-イルから選択される。

0083

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよい低級アルキル、場合により置換されていてもよいアミノ、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)から選択される。

0084

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよい低級アルキル、ジアルキルアミノ、置換アミノ(ここで、該置換アミノは、アルキル基で置換されており、かつ、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びスルホニルから選択される基で置換されている)、場合により置換されていてもよいピラゾリル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよい低級アルコキシ及び-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)から選択される。

0085

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、場合により置換されていてもよいアミノ、置換ピラゾリル(ここで、該置換ピラゾリルは、低級アルキルで置換されている)、-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル及び置換低級アルキル(ここで、該置換低級アルキルは、ハロで置換されている)から選択される。。

0086

一部の実施形態では、R1は、水素、ハロ、アシル、アルケニル、アルキニル、低級アルコキシ、ジアルキルアミノ、置換アミノ(ここで、該置換アミノは、アルキル基で置換されており、かつ、アシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びスルホニルから選択される基で置換されている)、置換ピラゾリル(ここで、該置換ピラゾリルは、低級アルキルで置換されている)、-S-(場合により置換されていてもよい低級アルキル)、低級アルキル及び置換低級アルキル(ここで、該置換低級アルキルは、ハロで置換されている)から選択される。

0087

一部の実施形態では、R1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ヘキセニル、ブテニル、プロペニル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニルジメチルアミノ及び置換メチル(ここで、該置換メチルは、3以下のフルオロ基で置換されている)から選択される。

0088

一部の実施形態では、R1は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、イソブテン-1-イル、(Z)-プロペン-1-イル、(E)-プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、メチルスルファニル及びトリフルオロメチルから選択される。

0089

一部の実施形態では、R4は、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよいアルコキシカルボニルから選択される。

0090

一部の実施形態では、R4は、水素、ハロ、アシル、場合により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル、場合により置換されていてもよいアミノ及び場合により置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルから選択される。

0091

一部の実施形態では、R4は、水素、ハロ、アシル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアミノカルボニル、スルファニル及び低級アルコキシカルボニルから選択される。

0092

一部の実施形態では、R4は、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、アセチル、メチル、エチル、ビニル、シクロヘキセン-1-イル、メチルカルバモイルジメチルカルバモイル、メチルスルファニル及びメトキシカルボニルから選択される。

0093

一部の実施形態では、R4は水素である。

0094

一部の実施形態では、R4とR1は、介在する任意の原子と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合アリール、場合により置換されていてもよい縮合シクロアルキル及び場合により置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルから選択される縮合環系を形成している。

0095

一部の実施形態では、R4とR1は、一緒になって、場合により置換されていてもよいベンゾ基を形成している。

0096

一部の実施形態では、R4とR1は、一緒になって、ベンゾ基を形成している。

0097

一部の実施形態では、式(I)で表される化合物は:
1-((1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イルエチル)-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-エチニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-メトキシイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イルエチル)-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-[(1R)-1-(モルホリン-4-イルメチル)プロピル]-6-エチニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-{2-[1-(エチルプロピル)-2-ヒドロキシイミダゾ[4,5-e]ピラジン-6-イル]エチニル}イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-(ジメチルアミノ)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-エチル-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(E)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(E)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(E)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(E)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(R)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(モルホリノ)メタノン;
(S)-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オール;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エタノン
(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボニトリル
(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド
(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボン酸
(S)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;
(S)-2-ヒドロキシ-N-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;
(S)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-(メチルスルホニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-(モルホリノメチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-シクロヘキセニル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-シクロヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-エトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-ヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-イソブチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-6-メトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S)-メチル2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート
(S)-N,N-ジエチル-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;
(S)-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキサミド;
(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S,Z)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(S,Z)-6-(ヘキサ-2-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(Z)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(Z)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(Z)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
(Z)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(1-アミノブタン-2-イル)-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)エタノン;
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2,6-ジオール
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オール;
1-(ペンタン-3-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-ベンジル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-ベンジル-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-シクロヘキシル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-シクロプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)-1-モルホリノブタン-1-オン;
2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブタン酸
2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;
2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;
2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-カルボニトリル;
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
2-ヒドロキシ-N-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
5-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
5-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-(メチルスルフィニル)-1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-(メチルチオ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(1-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-シクロプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
メチル2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;
メチル4-(2-(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
1-(エチルプロピル)-6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-ブロモ-1-(プロピルブチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-[(1R)-3-メチル-1-(モルホリン-4-イルメチル)ブチル]-6-ブロモイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-ビニルイミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-(1-メチルビニル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
1-(エチルプロピル)-6-(メチルエチル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
6-クロロ-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;及び
6-(ジメチルアミノ)-1-(エチルプロピル)イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール;
から選択される。

0098

一部の実施形態では、式(II)で表される化合物は、式(I)で表される化合物の下記互変異性体から選択される:
(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-エチニル-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-((2-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エチニル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(E)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(E)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(E)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(E)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-プロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;
(S)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(メチルスルホニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(モルホリン-4-カルボニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-(モルホリノメチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-アセチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ブロモ-1-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ブロモ-1-(1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-シクロヘキセニル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-シクロヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-エトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-ヘキシル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-イソブチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-6-メトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S)-メチル2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;
(S)-N,N-ジエチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
(S)-N,N-ジメチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-ベンジル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-メチル-2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S,Z)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(S,Z)-6-(ヘキサ-2-エニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(Z)-1-シクロヘキシル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(Z)-1-シクロプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(Z)-1-イソプロピル-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(Z)-6-(プロパ-1-エニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(1-アミノブタン-2-イル)-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(1-モルホリノブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-5-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-イニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-ベンジル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-ベンジル-6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-シクロヘキシル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-シクロプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-イソプロピル-6-(メチルチオ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブタン酸;
2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボン酸;
2-オキソ-3-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボニトリル;
5-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
5-アセチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
5-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
5-エチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-(メチルスルフィニル)-1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-(メチルチオ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-(ジメチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-(メチルアミノ)ブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-メトキシブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(1-モルホリノ-1-オキソブタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(2-メチル-1-モルホリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-tert-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-シクロプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ヒドロキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-メトキシ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-メチル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
メチル2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキシレート;
メチル4-(2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
N,N-ジメチル-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
N-メチル-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-カルボキサミド;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-ブロモ-1-(ヘプタン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
(R)-6-ブロモ-1-(4-メチル-1-モルホリノペンタン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-イソプロピル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;
6-クロロ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン;及び、
6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。

0099

式(I)で表される化合物は、以下に記載されているように(例えば、Cheminnovationから入手可能な「NamExpertTM」、又は、Cambridge Soft Corporation製の「ChemDraw Ultra version 10.0」の自動ネーミングフィーチャーを用いて)、命名及び番号付けすることができる。例えば、化合物:

0100

即ち、式(I)[式中、R1は(E)-プロペン-1イルであり、R2は(S)-sec-フェネチルであり、R4はHである]で表される化合物は、(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールと命名することができる。

0101

同様に、化合物:

0102

即ち、式(I)[式中、R1は(Z)-プロペン-1-イルであり、R2は3-ペンチルであり、R4はHである]で表される化合物は、(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールと命名することができる。

0103

同様に、式(II)で表される化合物は、以下に記載されているように(例えば、Cheminnovationから入手可能な「NamExpertTM」、又は、Cambridge Soft Corporation製の「ChemDraw Ultra version 10.0」の自動ネーミングフィーチャーを用いて)、命名及び番号付けすることができる。例えば、化合物:

0104

即ち、式(II)[式中、R1は(E)-プロペン-1-イルであり、R2は(S)-sec-フェネチルであり、R4はHである]で表される化合物は、(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンと命名することができる。

0105

同様に、化合物:

0106

即ち、式(II)[式中、R1は(Z)-プロペン-1-イルであり、R2は3-ペンチルであり、R4はHである]で表される化合物は、(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンと命名することができる。

0107

本明細書中に記載されている化学物質は、当技術分野で知られている技術を用いて、例えば、下記反応スキームを参照して以下に説明するように合成することができる。

0108

特に別途示されていない限り、本明細書中に記載されている反応は、大気圧下、通常、-10℃〜200℃の温度範囲内で実施する。更に、実施例で用いられる場合又は別途示されている場合を除き、反応時間及び反応条件はおおよそのものであることが意図されており、例えば、ほぼ大気圧下、約-10〜約110℃の温度範囲内で、約1時間〜約24時間にわたって行う(一晩(平均約16時間)放置して反応を進行させる)。

0109

用語「溶媒」、「有機溶媒」及び「不活性溶媒」は、それぞれ、それらに関連して記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエンアセトニトリルテトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム塩化メチレン(又は、ジクロロメタン)、ジエチルエーテルメタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)及びピリジンなどが包含される]。特に別途示されていない限り、本明細書中に記載されている反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。特に別途示されていない限り、当該限定試薬の1グラムに対して、1cc(又は、mL)の溶媒が容積当量(volume equivalent)を構成する。

0110

本明細書中に記載されている化学物質及び中間体は、必要に応じて、適切な任意の分離及び精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィー又は厚層クロマトグラフィー又はそれら方法の組合せによって、単離及び精製することができる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明については、下記実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、別の同等の分離又は単離方法を用いることも可能である。

0111

必要に応じて、(R)-異性体及び(S)-異性体は、当業者には既知の方法によって分割することができる。例えば、分離可能な(例えば、結晶化によって分離可能な)ジアステレオ異性体の塩若しくは錯体を形成させることにより;分離可能な(例えば、結晶化、気-液クロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィーによって分離可能な)ジアステレオ異性体の誘導体を形成させることにより;1種類のエナンチオマーをエナンチオマー特異的試薬との選択的反応(例えば、酵素的酸化又は酵素的還元)に付した後、修飾されたエナンチオマーと修飾されなかったエナンチオマーを分離させることにより;又は、キラル環境中(例えば、キラル支持体上、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ上)で、若しくは、キラル溶媒の存在下で、気-液クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーに付すことにより、分割することができる。あるいは、光学的に活性な試薬基質触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、又は、不斉変換により一方のエナンチオマーをもう一方のエナンチオマーに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。

0112

場合により置換されていてもよい出発化合物及び他の反応物の多くは、市販されている(例えば、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販されている)か、又は、一般的に用いられている合成方法を用いて当業者が容易に調製することができる。

0113

反応スキーム1

0114

反応スキーム1のステップ1を参照して、式(101)[式中、Xはハロである]で表される化合物に、過剰量(例えば、約2〜20当量)の式R2-NH2で表される化合物を添加する。その反応容器を約20〜40分間かけて約110℃〜190℃に加熱する(場合により、マイクロ波照射を用いてもよい)。その生成物(式(102)で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0115

反応スキーム1のステップ2を参照して、式(102)で表される化合物を適切な溶媒(例えば、THF)に溶解させた溶液に、ジ-活性化カルボニル同等物、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ホスゲン又はトリホスゲンを添加する。その生成物(式(103)で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0116

反応スキーム2

0117

反応スキーム2は、ステップ3(a-e)のうちの1つを介して、式(201)[式中、Xは脱離基である]で表される化合物を式(104)で表される化合物へさらに変換するための反応について例証している。一部の実施形態では、Xは、ハロ(例えば、ブロモ)である。

0118

反応スキーム2のステップ3(a)を参照して、式(201)で表される化合物と、約0.05〜0.15当量の適切な触媒(例えば、適切な溶媒(例えば、NMP又はジオキサン)中の(PH3P)4Pd)、適切な塩基及び過剰量(例えば、約1.5〜32モル当量)の適切なスズ試薬(例えば、R1Sn(ブチル)3)を、約0〜約200℃で約6〜48時間混合させる。その生成物(式(104)[式中、R1は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル及び場合により置換されていてもよいシクロアルキルから選択される]で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0119

反応スキーム2のステップ3(b)を参照して、式(201)で表される化合物及び過剰量(例えば、約4〜5当量)の式NaSRx[式中、SRxはR1である]で表される化合物及び適切な溶媒(例えば、NMP)を、約10分間〜24時間かけて約50℃〜200℃に加熱する(場合により、マイクロ波照射を用いてもよい)。その生成物(式(104)[式中、R1はスルファニルである]で表される化合物を単離し、場合により精製する。

0120

反応スキーム2のステップ3(c)を参照して、式(201)で表される化合物、過剰量(例えば、約1.9〜2.3当量)の式R1B(OH)2で表される化合物、約0.10〜0.15当量の(DPPF)PdCl2、適切な溶媒(例えば、ジオキサン)及び約2〜3当量の適切な塩基(例えば、2N K2CO3)を、約6〜24時間かけて約90℃に加熱する。その生成物(式(104)[式中、R1は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル及び場合により置換されていてもよいシクロアルキルから選択される]で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0121

反応スキーム2のステップ3(d)を参照して、約2当量のRxOH[ここで、ORxはR1である]、適切な溶媒(例えば、NMP)及び約2当量の適切な塩基(例えば、NaH)を添加した後、式(201)で表される化合物を添加する。その混合物を、約10分間〜約48時間、約50〜約200℃に加熱する。一部の実施形態では、該反応物を約30分間加熱する(場合により、マイクロ波照射を用いてもよい)。その生成物(式(104)[式中、R1は、場合により置換されていてもよいアルコキシである]で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0122

反応スキーム2のステップ(e)を参照して、式(201)で表される化合物、過剰量(例えば、約2.0当量)の式KR1BF3で表される化合物、過剰量(例えば、約3当量)の適切な塩基(例えば、Cs2CO3)、適切な量の(DPPF)PdCl2(例えば、約0.2当量)、適切な溶媒(例えば、ジオキサン及び水)を、約室温〜約100℃で約8〜48時間混合させ、その生成物(式(104)[式中、R1は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル及び場合により置換されていてもよいシクロアルキルから選択される]で表される化合物)を単離し、場合により精製する。

0123

ラセミ混合物は、場合により、クロマトグラフィーカラムに入れ、(R)-エナンチオマーと(S)-エナンチオマーに分離することができる。

0124

本明細書中に記載されている化合物は、場合により、製薬上許容される酸と接触させて対応する酸付加塩を形成させることができる。

0125

式(I)で表される化合物又は式(II)で表される化合物の製薬上許容される酸付加塩は、場合により、塩基と接触させて対応する遊離塩基を形成させることができる。

0126

本明細書中に記載されている化学物質は、骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)並びに骨格筋筋節のうちの1種類以上をモジュレートし、それらに結合させてそれらの活性を阻害及び/又は増強するのに有用である。本明細書中で使用される場合、「モジュレートする」は、ミオシン活性を増大させるか又は低減させることを意味するのに対して、「増強する」は、活性を増大させることを意味し、「阻害する」は、活性を低減させることを意味する。

0127

本明細書中に記載されている化学物質、医薬組成物及び方法は、哺乳動物における肥満症、筋肉減少症、消耗症候群、脆弱化、悪液質、筋痙攣、手術後筋衰弱、外傷後筋衰弱、神経筋疾患及び別の適応症を治療するために使用される。

0128

化学物質がタンパク質に結合することを確認する方法、又は、化学物質が結合特性若しくはタンパク質の生物学的活性のモジュレーターであるということを確認する方法は、例えば、米国特許第6,410,254号及び米国特許出願第10/987,165号に記載されている。

0129

例えば、被検化合物は、マルチウェルプレートを用いることによる高度に並行的な様式で、ウェル中に化合物を個別に入れるか又は化合物を混合して試験することにより、アッセイすることができる。次いで、標的タンパク質複合体、カップリング酵素及び基質並びにATPを含むアッセイ成分をウェルに添加することができる。プレートの各ウェルの吸光度又は蛍光プレートリーダーで測定することができる。

0130

一部の実施形態では、該方法において、384ウェルプレートフォーマット及び25μLの反応容積を使用する。ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ共役酵素系(Huang TG and Hackney D D.(1994) J Biol Chem 269(23): 16493-501)を用いて、各ウェル中のATP加水分解の速度を測定することができる。当業者には認識されているように、アッセイ成分をバッファー及び試薬に添加する。インキュベーション期間を最適化して、バックグラウンドに対して充分な検出シグナルを得ることができる。このアッセイは、リアルタイムで実施することが可能であり、それによって、アッセイのシグナル対ノイズ比を高めるATP加水分解速度が得られる。

0131

該化合物は、むき出しの筋繊維調製物を用いてさらに試験することができる。そのようなアッセイは、当技術分野では知られている。例えば、「Cheung et al.(2002) Nature Cell Biol. 4: 83」及び米国特許公開番号第20020006962号を参照されたい。

0132

本明細書中に記載されている化学物質は、治療上有効な投与量で、例えば、上記で記載した疾患状態を治療するのに充分な投与量で投与される。本明細書中に記載されている化学物質について、ヒトへの投与量レベルは今後最適化しなければならないが、一般に、1日用量範囲は、約0.05〜100mg/kg体重であり、ある実施形態では、約0.10〜10.0mg/kg体重であり、ある実施形態では、約0.15〜1.0mg/kg体重である。かくして、70kgのヒトに対して投与する場合、ある実施形態では、その用量範囲は約3.5〜7000mg/日であり、ある実施形態では、約7.0〜700.0mg/日であり、ある実施形態では、約10.0〜100.0mg/日である。投与される化学物質の量は、当然、治療対象の被験者及び疾患状態、疾患の重症度、投与の方法及びスケジュール、並びに、処方する医師の判断に左右される。例えば、化合物の薬物動態に応じて、経口投与についての有望な用量範囲は、約70〜700mg/日であり、静脈内投与についての有望な用量範囲は約70〜700mg/日である。

0133

本明細書中に記載されている化学物質は、類似した用途に使用可能な薬剤について認められている投与方法によって投与することができる。そのような投与方法としては、限定するものではないが、経口投与、舌下投与皮下投与、静脈内投与、鼻内投与局所投与経皮投与腹腔内投与筋肉内投与肺内投与、内投与、直腸内投与又は眼内投与などがある。一部の実施形態では、経口投与又は非経口投与を使用する。

0134

製薬上許容される組成物としては、固体投与形態半固体投与形態液体投与形態及びエーロゾル投与形態、例えば、錠剤カプセル剤散剤液剤、懸濁液剤、坐剤及びエーロゾル剤などがある。本発明の化学物質は、さらにまた、所定速度で長期的に投与するか及び/又は時限的にパルス投与するために、持続放出投与形態又は制御放出投与形態(そのような投与形態としては、デポー注射剤浸透圧ポンプ丸剤経皮(電気的輸送を包含する)パッチなどがある)で投与することも可能である。特定の実施形態では、本発明の組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位投与形態で提供される。

0135

本明細書中に記載されている化学物質は、単独で投与し得るか、又は、より一般的には、製薬用の慣習的な担体又は賦形剤など(例えば、マンニトールラクトースデンプンステアリン酸マグネシウムサッカリンナトリウムタルカムセルロースクロスカルメロースナトリウムグルコースゼラチンスクロース及び炭酸マグネシウムなど)と組み合せて投与することができる。必要に応じて、本発明の医薬組成物には、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤乳化剤可溶化剤及びpH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウムシクロデキストリン誘導体ソルビタンモノラウレートトリエタノールアミンアセテート及びトリエタノールアミンオレエートなど)を含ませることも可能である。一般に、意図される投与方法に応じて、本発明の医薬組成物には、約0.005〜95重量%(特定の実施形態では、約0.5〜50重量%)の化学物質を含ませる。上記投与形態を調製する実際の方法は、当業者には、既知であるか又は自明である。例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania」を参照されたい。

0136

さらに、本明細書中に記載されている化学物質は、別の薬物、医薬及び佐剤などと同時に投与することが可能であり、本発明の医薬組成物には、それらを含ませることが可能である。適切な薬物及び医薬としては、骨格筋ミオシン、骨格筋アクチン、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポニンT及び骨格筋(フラグメント及びイソ型を包含する)及び骨格筋筋節のうちの1種類以上のモジュレーター、並びに、上記疾患の治療において有用な別の適切な治療薬(例えば、抗肥満症薬、抗筋肉減少症薬、抗消耗症候群薬、抗脆弱化薬、抗悪液質薬、抗筋痙攣薬、手術後及び外傷後の筋衰弱に対する薬剤、並びに、抗神経筋疾患薬、さらに、米国特許出願第2005/0197367号に記載されている薬剤など)などがある。

0138

適切な別の薬物及び医薬としては、以下のものなどを挙げることができる:TRHジエチルスチルベストロールテオフィリンエンケファリン類、Eシリーズプロスタグランジン類、米国特許第3,239,345号に開示されている化合物(例えば、ゼラノール)、米国特許第4,036,979号に開示されている化合物(例えば、スルノックス)、米国特許第4,411,890号に開示されているペプチド類成長ホルモン分泌促進因子、例えば、GHRP-6、GHRP-1(これは、米国特許第4,411,890号並びに刊行物WO 89/07110及びWO 89/07111に開示されている)、GHRP-2(これは、WO 93/04081に開示されている)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)及びB-HT920、成長ホルモン放出因子及びそのアナログ成長ホルモン及びそのアナログ、及び、ソマトメジン類(これは、IGF-1及びIGF-2を包含する)、αアドレナリン作動薬、例えば、クロニジン又はセロトニン5-HTD作動薬、例えば、スマトリプタンソマトスタチン若しくはその放出を阻害する薬剤、例えば、フィゾスチグミンピリドスチグミン副甲状腺ホルモンPTH(1-34)、並びに、ビスフォスフォネート類、例えば、MK-217(アレンドロネート)。

0139

適切なさらに別の薬物及び医薬としては、以下のものなどを挙げることができる:エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えば、タモキシフェン又はラロキシフェン、別のアンドロゲン受容体モジュレーター、例えば、「Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999)」及び「Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)」に開示されているもの、並びに、プロゲステロン受容体作動薬(progesterone receptor agonists)(「PRA」)、例えば、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)。

0140

適切なさらに別の薬物及び医薬としては、以下のものなどを挙げることができる:aP2阻害薬、例えば、米国特許出願番号第09/519,079号(出願日:2000年3月6日)に開示されているもの、PPARγ拮抗薬、PPARδ作動薬、β3アドレナリン作動薬、例えば、AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)又はCP331648(Pfizer)、米国特許第5,541,204号、米国特許第5,770,615号、米国特許第5,491,134号、米国特許第5,776,983号及び米国特許第5,488,064号に開示されている別のβ3作動薬、リパーゼ阻害薬、例えば、オリルスタット又はATL-962(Alizyme)、セロトニン(及びドーパミン)再取り込み阻害薬、例えば、シブトラミントピラメート(Johnson & Johnson)又はアクキン(axokine)(Regeneron)、甲状腺受容体β薬(thyroid receptor beta drug)、例えば、WO 97/21993、WO 99/00353及びGB98/284425に開示されている甲状腺受容体リガンド、並びに、食欲抑制薬、例えば、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン又はマジンドール

0141

適切なさらに別の薬物及び医薬としては、以下のものなどを挙げることができる:HIV及びAIDSの治療薬、例えば、硫酸インジナビルサキナビルメシル酸サキナビルリトナビルラミブジンジドブジン、ラミブジン/ジドブジン併用、ザルシタビンジダノシンスタブジン、及び、酢酸メゲストロール

0142

適切なさらに別の薬物及び医薬としては、以下のものなどを挙げることができる:抗再吸収薬、ホルモン補充療法ビタミンDアナログ元素カルシウム及びカルシウムサプリメントカテプシンK阻害薬、MMP阻害薬、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Src SH.sub.2拮抗薬、液胞型(vacular)--H+-ATPアーゼ阻害薬、イプリフラボンフルオリド(fluoride)、チボロンプロスタノイド類、17-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害薬、及び、Srcキナーゼ阻害薬

0143

本明細書中に記載されている化学物質と組み合わせて上記で挙げた別の治療薬を使用する場合、それらは、例えば、医家向け医薬品便覧(PDR)の中に示されている量で使用し得るか、さもなければ、当業者によって決められた量で使用することができる。

0144

特定の実施形態では、本発明の組成物は丸剤又は錠剤の形態を有する。従って、該組成物は、活性成分の他に、希釈剤(例えば、ラクトース、スクロース又はリン酸二カルシウムなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど)及び結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴムポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース又はセルロース誘導体など)を含んでいる。別の固体投与形態では、粉末マルメ(marume)、溶液又は懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート植物油若しくはトリグリセリド中の溶液又は懸濁液)が、ゼラチンカプセルの中に封入されている。

0145

医薬として投与可能な液体組成物は、例えば、担体(例えば、水、生理食塩水水性デキストロースグリセロールグリコール又はエタノールなど)の中に少なくとも1種類の化学物質及び随意的な製薬用佐剤を溶解又は分散させるなどして、溶液又は懸濁液を形成させることにより調製することができる。注射可能な剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として又はエマルションとして慣習的な形態で調製することができるか、あるいは、注射する前に液体中に溶解又は懸濁させるのに適した固体形態で調製することができる。そのような非経口投与用組成物中に含ませる化学物質の割合(%)は、その特定の性質並びに当該化学物質の活性及び被験者のニーズに大きく依存する。しかしながら、溶液状態にある活性成分の割合(%)として0.01%〜10%が採用可能であり、当該組成物が後に上記割合(%)に希釈される固体である場合は、もっと高い値となる。特定の実施形態では、該組成物は、溶液状態にある約0.2〜2%の活性剤を含有する。

0146

本明細書中に記載されている化学物質の医薬組成物は、さらにまた、単独で又はラクトースなどの不活性担体と組み合せて、ネブライザー用の溶液若しくはエーロゾルとして、又は、吹き入れ用の微粉末として、気道に投与することもできる。そのような場合、当該医薬組成物の粒子の直径は、50ミクロン未満であり、特定の実施形態では、10ミクロン未満である。

0147

以下の実施例により、上記で記載した発明の利用方法についてさらに詳細に説明する。これらの実施例は決して本発明の真の範囲を限定するものではなく、むしろ例証することを目的として与えられているということは理解される。

0148

実施例1
(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールの合成

0149

ステップ1:(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン
撹拌棒(stirbar)を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、1.0当量の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン及び6.6当量の(S)-sec-フェネチルアミンを入れた。そのボトルに隔膜キャップを取り付け、電子レンジ内で30分間180℃に加熱した。得られた溶液を20gのシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(10%-50% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(60%)をオフホワイト色泡状物として得た。

0150

LCMS m/z(APCI)=293.0、295.0(M+H)。

0151

ステップ2:(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.0当量)を環流下にある無水THF(5容積当量)に溶解させた溶液に、カルボニルジイミダゾール(CDI)を添加した。TLC(50% EtOAc/ヘキサン)で判断して出発物質が消費尽くされるまで、CDIを少量ずつ連続的に添加した(総量で約3.6当量)。反応が完結した後、その混合物を室温まで冷却し、ガスの発生が止むまで水を注意深く添加することによりクエンチした。その混合物を25容積当量のEtOAcで希釈し、3×7.5容積当量の水及び1×7.5容積当量のブライン洗浄した。その有機層無水硫酸ナトリウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 5%-40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(66%)を白色の固体として得た。

0152

LCMS m/z(APCI)=319.0、321.0(M+H)。

0153

実施例1(a)

0154

(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)エタノン
オーブンで乾燥させた、撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)及び(PH3P)4Pd(0.07当量)を入れた。そのボトルをパラフィルムシートで覆い、5分間窒素でパージし、シリンジを用いて無水ジオキサン(13容積当量)、トリエチルアミン(3.0当量)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.5当量)を添加した。得られた混合物を、一晩80℃に加熱した。その反応物を、1N KHSO4でクエンチし、30分間撹拌した。次いで、その混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で2回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 10%-66% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(33%)を白色の固体として得た。

0155

LCMS m/z(APCI)=283.1(M+H)。

0156

実施例1(b)

0157

(S,E)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)及び(PH3P)4Pd(0.12当量)を入れた。そのボトルをパラフィルムのシートで覆い、5分間窒素でパージし、シリンジを用いてN-メチルピロリドン(14容積当量)、トリエチルアミン(2.0当量)及び(E)-トリブチル(プロパ-1-エニル)スタンナン(3.0当量)を添加した。得られた混合物に直ぐに隔膜とキャップを取り付け、電子レンジ内で20分間120℃に加熱した。その反応物を、次いで、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で4回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分HPLCに付して、標題化合物(54%)を泡状物として得た。

0158

LCMS m/z(APCI)=281.1(M+H)。

0159

実施例1(c)

0160

(S)-6-(メチルチオ)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、ナトリウムチオメトキシド(4.5当量)及びN-メチルピロリドン(10容積当量)を入れた。そのボトルに隔膜とキャップを取り付け、電子レンジ内で30分間180℃に加熱した。その反応混合物を、次に、100容積当量のEtOAcで希釈し、4×100容積当量の水及び1×100容積当量のブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分取HPLC(20%-80% MeCN/H2O)に付して、標題化合物(24%)を白色の固体として得た。

0161

LCMS m/z(APCI)=287.1(M+H)。

0162

実施例1(d)

0163

(S,Z)-1-(1-フェニルエチル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、(Z)-プロパ-1-エニルボロン酸(2.0当量)及び(DPPF)PdCl2(0.10当量)を入れた。そのバイアルに内側を隔膜で覆ったキャップを取り付け、5〜10分間窒素でパージした。その混合物に、シリンジを用いて、ジオキサン(16.6容積当量)及び脱ガスした2N K2CO3(4.2容積当量)を添加した。得られた混合物を、一晩90℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で2回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 5%-40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(63%)をオフホワイト色の泡状物として得た。

0164

LCMS m/z(APCI)=281.1(M+H)。

0165

実施例1(e)

0166

(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、ビニルボロン酸(2.2当量)及び(DPPF)PdCl2(0.10当量)を入れた。そのバイアルに内側を隔膜で覆ったキャップを取り付け、5〜10分間窒素でパージした。その混合物に、シリンジを用いて、ジオキサン(16.6容積当量)及び脱ガスした2N K2CO3(4.2容積当量)を添加した。得られた混合物を、一晩90℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、12容積当量のEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で2回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 5%-40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(54%)。

0167

LCMS m/z(APCI)=267.0(M+H)。

0168

実施例1(f)

0169

(S)-6-メトキシ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、MeOH(2.0当量)及びNMP(20容積当量)を入れた。得られた溶液にNaH(2.0当量)を添加し、その結果、ガスが発生した。次いで、その反応物に、(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)を添加した。得られた混合物に直ぐに隔膜とキャップを取り付け、電子レンジ内で30分間200℃に加熱した。その反応物を、次いで、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で2回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分取HPLCに付して、題化合物(29%)を白色の固体として得た。

0170

LCMS m/z(APCI)=271.1(M+H)。

0171

実施例1(g)

0172

(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-エチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、(S)-6-ビニル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、メタノール(280容積当量)及び触媒Pd/Cを入れた。得られた混合物を45分間水素でパージした(LCMSで判断して、反応が完結した)。その混合物を、次いで、ケイ藻土パッドを通して濾過し、そのケイ藻土のパッドを、MeOHで2回洗浄した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 5%-40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(86%)を泡状物として得た。

0173

LCMS m/z(APCI)=269.1(M+H)。

0174

実施例2
6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールの合成

0175

ステップ1:6-ブロモ-N2-(ペンタン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
(S)-sec-フェネチルアミンを3-アミノペンタン(2.6容積当量)で置き換えた以外は、実施例1のステップ1と同様の方法で、標題化合物を調製した。

0176

LCMS m/z(APCI)=259.0、260.0(M+H)。

0177

ステップ2:6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
6-ブロモ-N2-(ペンタン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミンを実施例1のステップ2と同様の方法で処理することにより、標題化合物を調製した。

0178

LCMS m/z(APCI)=285.0、287.0(M+H)。

0179

実施例2(a)

0180

(E)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
撹拌棒を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)及び(PH3P)4Pd(0.15当量)を入れた。そのボトルをパラフィルムのシートで覆い、5〜10分間窒素でパージし、シリンジを用いてN-メチルピロリドン(11.7容積当量)、トリエチルアミン(2.0当量)及び(E)-トリブチル(プロパ-1-エニル)スタンナン(2.0当量)を添加した。得られた混合物に直ぐに隔膜とキャップを取り付け、電子レンジ内で20分間120℃に加熱した。その反応物を、次いで、EtOAcで希釈し、水で3回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。逆相分取HPLCに付して、標題化合物(15%)を泡状物として得た。

0181

LCMS m/z(APCI)=247.1(M+H)。

0182

実施例2(b)

0183

6-(メチルチオ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、ナトリウムチオメトキシド(1.4当量)及びN-メチルピロリドン(5.9容積当量)を実施例1(c)と同様の方法で反応させることにより、標題化合物を調製した。

0184

LCMS m/z(APCI)=253.0(M+H)。

0185

実施例2(c)

0186

(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、(Z)-プロパ-1-エニルボロン酸(1.5当量)及び(DPPF)PdCl2(0.15当量)を実施例1(d)と同様の方法で反応させることにより、標題化合物を調製した。

0187

LCMS m/z(APCI)=247.0(M+H).
実施例3
1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オールの合成

0188

ステップ:N2-(ペンタン-3-イル)キノキサリン-2,3-ジアミン
撹拌棒を備えた壁の厚いマイクロ波ボトルに、3-クロロキノキサリン-2-アミン(1.0当量)及び20容積当量の3-アミノペンタンを入れた。そのボトルに隔膜とキャップを取り付け、電子レンジ内で30分間120℃に加熱した。得られた溶液を、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%-60% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(78%)を黄色の固体として得た。

0189

LCMS m/z(APCI)=231.1(M+H)。

0190

ステップ2:1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]キノキサリン-2-オール
N2-(ペンタン-3-イル)キノキサリン-2,3-ジアミンを実施例1のステップ2と同様の方法で処理することにより、標題化合物を調製した。

0191

LCMS m/z(APCI)=257.2(M+H)。

0192

実施例3(a)

0193

(Z)-1-(ペンタン-3-イル)-6-(プロパ-1-エニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールの合成
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(1.0当量)、KF3BMe(2.0当量)、Cs2CO3(3.0当量)及び(DPPF)PdCl2(0.20当量)を入れた。そのバイアルに内側を隔膜で覆ったキャップを取り付け、5〜10分間窒素でパージした。その混合物に、シリンジを用いて、ジオキサン(25容積当量)及び脱ガスした水(5容積当量)を添加した。得られた混合物を、一晩90℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、15mLのEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で2回及びブラインで1回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Biotage MPLC 5%-40% EtOAc/ヘキサン)に付して、標題化合物(53%)を白色の固体として得た。

0194

LCMS m/z(APCI)=221.1(M+H)。

0195

実施例4
6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールの合成
実施例4(a)

0196

1-(ペンタン-3-イル)-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
DMF(50mL)中の6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(3.75g, 13.2mmol)、トリメチルシリルアセチレン(2.8mL, 19.8mmol)、PdCl2(PPh)2(0.93g, 1.32mmol)、CuI(0.5g, 2.64mmol)及びトリエチルアミン(5.5mL, 39.5mmol)の混合物を30秒間N2でパージした後、80℃で撹拌した。3時間経過した後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲル(Biotage MPLC 10-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.2g, 80%)を褐色の固体として得た。

0197

実施例4(b)

0198

6-エチニル-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
MeOH/THF/H2O(50mL, 2/2/1)中の1-(ペンタン-3-イル)-6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(3.2g, 10.6mmol)及びKF(1.6g, 27.5mmol)の混合物を室温で撹拌した。LCMSによって変換が完結した後、直ぐに、その溶液を減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲル(Biotage MPLC 10-80% EtOAc/ヘキサン)で精製して、褐色の固体を得た。その褐色の固体を15% EtOAc/ヘキサンで洗浄して、生成物標題化合物を白色の固体として得た(0.9g, 37%)。

0199

実施例5
6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オールの合成
実施例5(a)

0200

tert-ブチル5-ブロモ-2-オキソ-3-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-カルボキシレート
トリエチルアミン(7.34mL, 52.8mmol)を含有しているDCM(80mL)に6-ブロモ-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール(5.0g, 17.6mmol)を溶解させた溶液に、Boc2O(7.0g, 35mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲル(Biotage MPLC 10-50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た(1.7g, 25%)。

0201

実施例5(b)

0202

6-(ジメチルアミノ)-1-(ペンタン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オール
無水トルエン(4mL)中のtert-ブチル5-ブロモ-2-オキソ-3-(ペンタン-3-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-カルボキシレート(200mg, 0.52mmol)、ジメチルアミン(0.5mL, THF中 2M, 1.0mmol)、Pd3(dba)2(48mg, 0.052mmol)、BiPhP(Cy)2(37mg, 0.10mmol)及びNaOtBu(150mg, 1.56mmol)の混合物を15秒間N2でパージし、次いで、電子レンジ内で120℃で20分間撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで、減圧下に濃縮して、黒ずんだ泥状の残渣を得た。その残渣をMeOH(10mL)に溶解させ、ジオキサン中の4M HCl(1mL)で処理した。1時間経過した後、その反応物を濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲル(Biotage MPLC 10-70% EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た(42mg, 32%)。

0203

実施例6
骨格筋からの筋節タンパク質の調製
下記に記載したように、最初に心筋のエーテル粉末(Zot HG and Potter J D.(1981) Preparative Biochemistry 11: 381-395)を調製することにより、アクチンを精製した。次に、一連遠心分離及び透析によって、アクチンをフィラメント状態可溶性状態の間で循環させた(Spudich J A and Watt S.(1971) J. Biol. Chem. 246: 4866-4871)。アクチンをフィラメント状態で4℃で貯蔵した。

0204

上記エーテル粉末からトロポミオシンを抽出し、pH依存性沈澱とその後の連続する53%と65%における硫酸アンモニウムカットに基づいて、その他のタンパク質から分離させた(Smillie LB.(1981) MethodsEnzymol 85 Pt B: 234-41)。TnC、TnT及びTnIのインタクトな複合体としてトロポニンを単離した。エーテル粉末を高塩バッファー中に抽出する。30%と45%の連続する硫酸アンモニウムカットを実施した。沈澱物は、低塩バッファー中に透析することにより可溶化し、次いで、25-350mM KClの勾配を用いるDEAEToyopearlカラムでさらに精製した。ミオシンを除き、どの成分中にも測定可能なATPアーゼは存在していなかった。ミオシンは、アクチンの非存在下において、極めて少量の基底ATPアーゼを天然に含んでいる。

0205

スクリーニング直前に、アクチン、トロポミオシン及びトロポニン複合体を一緒に所望の比率(例えば、7:1:1)で混合させて、アクチンフィラメントの最大限のカルシウム調節を達成する。スクリーニングは、pCa=6.5で実施する。このカルシウム濃度は、筋肉が収縮する際の生理学的な範囲内にある。

0206

反応中のADPの生成を測定するために、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ/NADH共役酵素系(PK/LDH)をアクチンに添加する。ミオシンは、独立して維持する。動態曲線が得られるように、プレートはリアルタイムで読み取る。これらの化合物はDMSO中に含まれており、既に、10〜40μg/mLの最終濃度で384ウェルプレートの底に配置してある。

0207

実施例7
アクチンの調製
1.粉末(下記実施例6又は7で調製されたもの)を、粉末1g当たり20mL(10g当たり200mL)のバッファーA(下記参照;下記ステップのそれぞれに置いて使用直前にBME及びATPを添加する)で抽出する。150gの粉末に対して4L容の大きなビーカーを使用する。強く混合して粉末を溶解させる。4℃で30分間撹拌する。

0208

2.チーズクロスの幾つかの層を通して絞ることにより、水和した粉末から抽出物を分離させる。チーズクロスは、電子レンジ加熱蒸気で1〜2分間、予め滅菌しておくべきである。

0209

3. 残渣を同じ容積のバッファーAで再度抽出し、抽出物を合わせる。

0210

4. JLA10ローター中で、10K rpm(4℃)で1時間回転させる。2層のチーズクロスを通して、上清回収する。

0211

5. 0.2mMになるまでATPを添加し、50mMになるまでMgCl2を添加する。撹拌プレート上で4℃で60分間撹拌して、アクチンを重合させ/準結晶を形成させる。

0212

6. 0.6M(45g/L)になるまで固形KClをゆっくりと添加する。4℃で30分間撹拌する。

0213

7. JLA10ローター中で、10K rpmで1時間回転させる。

0214

8.脱重合ペレットの表面をバッファーAで素早くすすぎ洗いし、洗浄液を処分する。上で各管内の少量のバッファーAと一緒にプレインキュベートすることにより、そのペレットを軟化させる(全ての管内の最終的な再懸濁総容積の半分未満を使用する)。最初に細胞スクレーパーを用いて手動で再懸濁させ、ペレットを合わせる。25mLピペット及び電動式ピペッターを用いて管を余分なバッファーAで洗浄して、管の側面からアクチンを積極的に除去する。氷上の冷バッファーA中で大きなダウンスで、ホモジナイズする。最初に抽出した粉末の1g当たり、3mLを使用する。

0215

9. 48時間にわたり4回取り替えて、バッファーAに対して透析する。

0216

10.透析されたアクチンを回収し、45Tiローター内で40K rpmで1.5時間(4℃)回転させる。

0217

11.上清(G-アクチン)を回収する。ゲル分析及びタンパク質濃度測定のために、サンプルを保存する。

0218

保存用のG-アクチンを重合させるために、50mMになるまでKClを添加し(3Mのストックから)、1mMになるまでMgCl2を添加し、0.02%になるまでNaN3を添加する(10%のストックから)。4℃で貯蔵する。凍らせない。

0219

バッファーA:2mMトリス/HCl、0.2mM CaCl2、0.5mM(36μL/L)2-メルカプトエタノール、0.2mM Na2ATP(新しいものを加える)、及び、0.005% Na-アジド;pH 8.0。

0220

実施例8
粉末の調製
1. 細かく切った筋肉約1000g当たり、1分量とする。

0221

2.チーズクロスを予め切断し、水中で10分間煮沸する。排水し、乾燥させる。

0222

3. 予め冷却しておいた挽肉機の中で鶏の胸肉を細かく切る。

0223

4. 2Lの(0.1M KCl, 0.15M K-ホスフェート, pH6.5)の中で、撹拌しながら4℃で10分間抽出する。JLAの中で、5000rpmで4℃で10分間回転させる。ペレットを回収する。

0224

5. 2Lの0.05M NaHCO3を用いて、撹拌しながら5分間ペレットを抽出する。JLAの中で、5000rpmで4℃で10分間回転させる。ペレットを回収する。もう一度抽出を繰り返し行う。

0225

6. 2Lの1mMEDTA(pH7.0)を用いて、撹拌しながら10分間濾過残渣を抽出する。

0226

7. 2LのH2Oを用いて、撹拌しながら5分間抽出する。JLAの中で、10000rpmで4℃で15分間回転させる。注意深くペレットを回収する。回収されたペレットの一部は、固まっておらず、ゼラチン状になる。

0227

8.アセトン(2Lのアセトン、毎回撹拌しながら10分間)を用いて、5回抽出する。チーズクロスを通して優しく絞る。アセトンによる抽出は、全て、室温で行う。アセトンは、予め4℃に冷却しておくべきである。

0228

9. 乾燥:大きなガラス製トレーの中のチーズクロスの上に濾過残渣を広げて配置し、フード内に一晩放置する。残渣が乾燥したら、広口プラスチック製ボトルの中に入れて、20℃で貯蔵する。

0229

実施例9
別法による粉末の調製
(「Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pp.381-395」に基づく調製)
1.心筋の左心室を切断する。心臓周囲組織及び脂肪を可能な限り除去する。予め冷却しておいた挽肉機の中で細かく挽く。量する。

0230

2. 5容積の抽出バッファー(下記参照)を調節する。確実にpH=8.0とする。次いで、上記肉を、ブレンダー内で、15秒間隔で15秒間4回混合してホモジナイズする。これは、既に調製してある5容積のバッファーから取った1容積重量/容積)のバッファーを用いて行う。ホモジネートを元の抽出バッファーに加え、充分に混合されるまで撹拌する(5分間)。 3. 大きなポリプロピレン製こし器の中の1層のチーズクロスを通して濾過する。上記の5容積の抽出バッファーの中に再懸濁させる。

0231

4. ステップ3をさらに4回繰り返す。最後には、抽出バッファーの中に再懸濁させずに、ステップ5へ進む。ペレットは、黄白色であるはずである。

0232

5. 3容積(原重量による)の95%冷エタノールの中に再懸濁させる。5分間撹拌し、上記のようにチーズクロスを通して絞る。さらに2回繰り返す。

0233

6. 絞った残渣を秤量し、次いで、3容積(新 重量/容積)の冷ジエチルエーテルの中に再懸濁させる。

0234

7. ステップ6を、全部で3回繰り返す。

0235

8.ガラス製トレーの中のチーズクロスの上に単層状態で一晩放置する。

0236

9. 乾燥したら、粉末を回収し、秤量し、広口瓶の中に入れて4℃で貯蔵する。

0237

抽出バッファー:50mM KCl、5mM Tris pH8.0
50倍濃厚物として調製する:
2Lに対して、
250mMトリス pH8.0。トリス塩基(121.14g/mol, 60.6g)
濃HClを用いてpHを8.0とした後、添加する;
2.5M KCl(74.55g/mol, 372g)。

0238

実施例10
骨格筋ミオシンの精製
「Margossian, S.S. and Lowey, S. (1982) MethodsEnzymol. 85, 55-123」及び「Goldmann, W.H. and Geeves, M.A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58」を参照されたい。

0239

溶液A: 0.3M KCl、0.15Mリン酸カリウム、0.02MEDTA、0.005M MgCl2、0.001MATP、pH6.5;
溶液B: 1M KCl、0.025M EDTA、0.06M リン酸カリウム、pH6.5;
溶液C: 0.6M KCl、0.025M リン酸カリウム、pH6.5;
溶液D: 0.6M KCl、0.05M リン酸カリウム、pH6.5;
溶液E: 0.15M リン酸カリウム、0.01M EDTA、pH7.5;
溶液F: 0.04M KCl、0.01M リン酸カリウム、0.001M DTT、pH 6.5;
溶液G: 3M KCl、0.01M リン酸カリウム、pH6.5。

0240

全ての手順は4℃で実施する。

0241

1. 約1000gの骨格筋(例えば、ウサギの骨格筋)を入手する。

0242

2. 2回挽く; 2Lの溶液Aを用いて撹拌しながら15分間抽出する; 4Lの冷H2Oを添加し、ガーゼを通して濾過する; 冷H2Oで希釈して、イオン強度0.04とする、(約10倍); 3時間沈澱させる; GSAローター内で15分間7,000rpmによって沈殿物を回収する。

0243

3.ペレットを220mLの溶液Bの中に分散させる; 6Lの溶液Cに対して一晩透析する; 約400mLの等容積の冷蒸留H2Oをゆっくりと添加する; 30分間撹拌する; GSAローター内で10,000rpmで10分間遠心分離する。

0244

4.上清を19,000rpmで1時間遠心分離する。

0245

5.上清を希釈してイオン強度0.04とする(約8倍);ミオシンを一晩沈澱させる; GSAローター内で10,000rpmで10分間遠心分離することにより、約5-6Lの綿毛状ミオシン沈殿物を回収する。

0246

6.ペレットを最小容積の溶液Gの中に再懸濁させる; 2Lの溶液Dに対して一晩透析する;硝酸セルロース製管に入れて、19,000rpmで2時間遠心分離する;管に穴を開けて、脂肪及び不溶性ペレットからミオシンを分離させる。

0247

7.上清を5〜10mg/mLに希釈し、溶液Eに対して広範囲に透析し、DEAE-セファデックスカラム上にロードする。

0248

8.溶液Eで予め平衡させる; 500〜600gのミオシンを30mL/時間で適用する; 350mLの溶液Eで洗浄する; 溶液E中の0-0.5M KCl(2×1リットル)の直線勾配で溶離させる; 10mLのフラクションを回収する; ミオシンのフラクションをプールする(>0.1M KCl); 溶液Fに対して一晩透析することにより濃縮する; 25,000rpmで30分間遠心分離する; 上記のように貯蔵する。

0249

9. 次いで、ミオシンをEDTAの存在下にキモトリプシン又はパパインで切断して、ATPアーゼ活性に最適な低塩条件の下で可溶性であるS1フラグメントを生成させる(Margossian前掲)。

0250

実施例11
本明細書中に記載されている方法と同様の方法を用いて、下記表の化合物を合成し、試験した。








本明細書中に記載されている方法と同様の方法を用いて、下記表の化合物も合成し、試験した。

実施例

0251

幾つかの実施形態を示し、そして、それらについて説明してきたが、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、それらに対してさまざまな置換及び変更を加えることができる。例えば、「特許請求の範囲」を構成するために、以下に記載されている「特許請求の範囲」は決してその文字通りの意味よりも狭く解釈されることはなく、また、従って、本明細書中の代表的な実施形態が「特許請求の範囲」に読み込まれることはない。従って、本発明が例証として記載されていて、「特許請求の範囲」の範囲を限定するものではないということは理解されるべきである。

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