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技術 アゴメラチンの新規な共結晶、その調製のための方法及びそれを含む医薬組成物

出願人 レラボラトワールセルヴィエ
発明者 フィリップ・ルテリエマイケル・リンチジャン-マニュエル・ペアン
出願日 2012年6月8日 (7年9ヶ月経過) 出願番号 2012-130471
公開日 2013年1月24日 (7年1ヶ月経過) 公開番号 2013-014584
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード スクリュープロファイル 混合部材 吸収媒体 同時粉砕 物理状態 放出過程 遅延放出性製剤 粒状生成物
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課題

活性成分であるアゴメラチン溶出速度加減できる新規共結晶、およびその調整のための方法、ならびそれを含む医薬組成物の提供。

解決手段

式(I)のアゴメラチンと、パラ−ヒドロキシ安息香酸クエン酸シュウ酸没食子酸マレイン酸マロン酸グルタル酸グリコール酸又はケトグルタル酸から選択される有機酸とを有機溶媒または水-有機溶媒中で溶解した溶液からまたは、溶媒なしにアゴメラチンと有機酸とを混合して調整した共結晶。

概要

背景

概要

活性成分であるアゴメラチン溶出速度加減できる新規共結晶、およびその調整のための方法、ならびそれを含む医薬組成物の提供。式(I)のアゴメラチンと、パラ−ヒドロキシ安息香酸クエン酸シュウ酸没食子酸マレイン酸マロン酸グルタル酸グリコール酸又はケトグルタル酸から選択される有機酸とを有機溶媒または水-有機溶媒中で溶解した溶液からまたは、溶媒なしにアゴメラチンと有機酸とを混合して調整した共結晶。なし

目的

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
3件

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請求項1

以下:−アゴメラチン、即ち式(I):で示されるN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチルエチルアセトアミド、及び−周囲温度固体状である有機酸を含むことを特徴とする、アゴメラチンの共結晶

請求項2

使用される有機酸が、2〜10個の炭素原子を含むことを特徴とする、請求項1に記載の共結晶。

請求項3

使用される有機酸が、パラ−ヒドロキシ安息香酸クエン酸シュウ酸没食子酸マレイン酸マロン酸グルタル酸グリコール酸又はケトグルタル酸であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の共結晶。

請求項4

医薬バルドキサン登録商標)で現在市場に出されている形態と比較して、有効成分の溶出速度加減することを特徴とする、請求項1〜3の一項に記載の共結晶。

請求項5

中性(pH6.8)又は酸性(0.01N HCl)条件下で、医薬品バルドキサン(登録商標)で現在市場に出されている形態の溶出速度と比較して、少なくとも25%の有効成分の溶出速度の加減をもたらすことを特徴とする、請求項1〜4の一項に記載の共結晶。

請求項6

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(2/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項7

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/パラ−ヒドロキシ安息香酸(1/2)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項8

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/クエン酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項9

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/シュウ酸(2/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項10

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/没食子酸(2/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、14.47°、17.68°、19.82°、22.33°、23.93°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項11

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マレイン酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、11.30°、15.40°、17.28°、24.29°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項12

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/マロン酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項13

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グルタル酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、9.59°、10.35°、11.96°、20.57°、21.65°、23.34°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項14

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/グリコール酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項15

N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド/ケトグルタル酸(1/1)であり、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)による、そのX線粉末回折ダイアグラム、15.36°、16.34°、16.54°、19.24°、23.57°、23.90°、24.41°を特徴とする、請求項1〜5の一項に記載の共結晶。

請求項16

請求項1〜15の一項に記載の共結晶を得るための方法であって、−二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合(1当量のアゴメラチン当たり0.25〜4モル当量の有機酸)で混合する;−得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒沸点を超えない温度で加熱する;−混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる;−得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、ことを特徴とする方法。

請求項17

二つの成分を同時粉砕することを特徴とする、請求項1〜15の一項に記載の共結晶の調製のための方法。

請求項18

二つの成分を、有機溶媒又は水−有機溶媒中で混合し、そして次に凍結して、非常に低い温度で乾燥させることを特徴とする、請求項1〜15の一項に記載の共結晶の調製のための方法。

請求項19

アゴメラチン及び当該酸の粉末ミキサー中で混合し、そして次に、その混合物を、押出機出口で直接、固体粒状生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出することを特徴とする、請求項1〜15の一項に記載の共結晶の調製のための方法。

請求項20

有効成分として請求項1〜15の一項に記載の共結晶を、一種以上の薬学的に許容され、不活性で非毒性の担体と組み合わせて含む、医薬組成物

請求項21

メラトニン作動系障害処置のための医薬の製造において使用するための、請求項20に記載の医薬組成物。

請求項22

ストレス睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害心臓血管病状消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症パニック発作うつ病食欲障害肥満、不眠症、疼痛精神障害てんかん糖尿病パーキンソン病老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛記憶障害アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、医薬の製造において使用するための、請求項20に記載の医薬組成物。

請求項23

メラトニン作動系の障害の処置のための、請求項1〜15の一項に記載の共結晶。

請求項24

ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害、気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶障害、アルツハイマー病を処置するための、及びまた脳循環障害においての、及びまた性機能障害においての、ならびに排卵抑制剤及び免疫修飾物質としての、ならびに癌の処置においての、請求項1〜15の一項に記載の共結晶。

技術分野

0001

本発明は、アゴメラチン、即ち式(I):




で示されるN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチルエチルアセトアミド新規共結晶、その調製のための方法及びそれを含む医薬組成物に関する。

0002

アゴメラチン、即ちN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミドは、有益な薬理学的性質を有する。

0003

実際に、これは一方ではメラトニン作動系受容体アゴニストであり、そしてもう一方では5−HT2C受容体アンタゴニストであるという、二重の特性を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、とりわけ、大うつ、季節性情動障害睡眠障害心臓血管病状消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害ならびに肥満処置において活性をこれにもたらす。

0004

アゴメラチン、その調製及び治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第0 447 285号公報に記載されている。

0005

この化合物薬学的価値を考慮して、特に純度、安定性再現可能性及び製剤特性等に関して様々な利点を有する異なる多形相を単離することを可能にし、温度、光、湿度又は酸素レベルに関する特定の条件無しで長期間の貯蔵を可能にする、多量の研究業務が実施された。

0006

さらにまた、ヒトへの投与を目的とする任意の活性成分と同様に、急速な又は逆に遅い拡散を促進するように、その溶出速度を制御することを可能とすることは、非常に重要である。

0007

出願人はいまや、活性成分の溶出速度を加減することを可能にするアゴメラチンの新規な共結晶を開発した。本発明による共結晶は、欧州特許出願公開第1 564 202号公報に記載され、商標バルドキサン登録商標)で市場に出されている、市場で利用可能な形態と比較して、加速されたか又は遅延された溶出速度を有する。よって、加減された溶解プロフィールを有するこれらの新規な共結晶は、所望の用途に適合する新規な製剤とみなすことを可能にする。

0008

共結晶は、結晶格子において、非共有結合的相互作用によって共に結合している少なくとも二つの中性分子からなる、結晶錯体である。溶媒和物と共結晶の主な違いは、純粋成分の物理状態に関連している:成分の一つが周囲温度液体である場合、分子錯体は溶媒和物であり;全ての成分が周囲温度で固体である場合、錯体は「共結晶」という用語によって表される。溶媒和物と共結晶の間の大きな違いは、共結晶の、溶媒和物と比較しての非常に高い安定性である。共結晶は、それが得られる方法、及び例えばX線回折ダイアグラムによって示される秩序ある三次元構造によって特徴づけられる。二つの与えられた成分が、特定の三次元構造を有する共結晶を形成することが可能であるか、又は単純に二種類の粉末並置を生じるかどうか、先験的に知ることはできない。この特定の三次元構造は、これによって形成される実体の溶出速度と、直接的な関係を持つ。

0009

本発明は、より具体的には、一方はアゴメラチン、もう一方は有機酸で形成される新規な共結晶に関する。本発明による共結晶は、周囲温度で固体状態である有機酸を含む。

0010

本発明による有機酸は、2〜10個の炭素原子を含む、直鎖状又は分岐鎖状の酸である。これらは、一つ以上のCOOH酸官能基、より好ましくは、1、2又は3つの酸官能基を有する。これらはまた、その酸官能基に加えて、一つ以上のケトン官能基、一つ以上のヒドロキシ官能基及び/又は一つ以上の不飽和結合を有することができる。

0011

本発明による共結晶の成分である有機酸のうち、例として、いかなる限定を意味することなく、パラ−ヒドロキシ安息香酸クエン酸シュウ酸没食子酸マレイン酸マロン酸グルタル酸グリコール酸ケトグルタル酸等を挙げることができる。

0012

アゴメラチンに関して使用される有機酸の比率は、0.25〜4モル当量まで、好ましくは0.5〜2モル当量まで変化する。

0013

とりわけ、本発明は以下の共結晶に関する:アゴメラチン/パラ−ヒドロキシ安息香酸(2/1)及び(1/2);アゴメラチン/クエン酸(1/1);アゴメラチン/シュウ酸(2/1);アゴメラチン/没食子酸(2/1);アゴメラチン/マレイン酸(1/1);アゴメラチン/マロン酸(1/1);アゴメラチン/グルタル酸(1/1);アゴメラチン/グリコール酸(1/1);アゴメラチン/ケトグルタル酸(1/1)。

0014

本発明はまた、アゴメラチン及び有機酸の共結晶を得るための方法であって、
− 二つの成分を、有機溶媒中で、所望の割合(1当量のアゴメラチン当たり0.25〜4モル当量の有機酸)で混合する;
− 得られた溶液を、撹拌し、そして場合により、選択した溶媒沸点を超えない温度で加熱する;
− 混合物を撹拌しながら冷却し、そして共結晶を自然に沈殿させるか、又は第二の溶媒に溶かした後に沈殿させる;
− 得られた沈殿物を、濾過し、そして乾燥させる、方法に関する。

0015

本発明による方法において、使用される溶媒は、好ましくは、アルコール、例えばメタノールもしくはtert−ブタノールなど;エーテル、例えばジイソプロピルエーテルもしくはメチルtert−ブチルエーテルなど;又は芳香族炭化水素、例えばトルエンなどである。共結晶の沈殿を促進するために第二の溶媒が用いられる場合、ベンゾニトリルが有利には選択される。

0016

代替的方法は、共結晶の二つの成分を同時粉砕することを含む。同時粉砕は、好ましくは鋼製ジャー内で実施される。この方法の変形は、粉砕の間に有機溶媒を加えることを含み;この場合、得られた共結晶は次に乾燥させる。使用される溶媒のうち、より特別には、例えばエタノールなどのアルコール又は例えばジイソプロピルエーテルなどのエーテルを挙げてもよい。

0017

粉砕は、有利には非酸化性の球を用いて実施される。粉砕は、振動、好ましくは20〜30Hzの範囲の振動数を有する振動を用いて実施される。振動は、15分間〜3時間に及んでもよい時間で適用される。

0018

他の代替的方法は、各々の成分を含む二つの溶液を混合し、得られた混合物を非常に低い温度で急速に凍結させ、そして次にこれによって得られた共結晶を同じ低温で乾燥させることを含む。二つの成分は、有利には有機溶媒又は水−有機溶媒中で混合される。凍結及び乾燥は、好ましくは−40℃から−60℃の間、より好ましくは−40℃で実施される。

0019

本発明による他の有利な方法は、アゴメラチン及び当該酸の粉末をミキサー中で混合し、そして次に、押出機出口で直接、固体の粒状生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出することを含む。好ましくは、使用するスクリュープロフィールは、高い剪断プロフィールであり、場合により、二つの成分間の表面接触を改善することを可能にする混合部材を使用する。スクリューのL/Dパラメータは10〜40まで、そして回転速度は10〜200rpmまで変化することができる。使用される温度は、40〜100℃まで変化する。

0020

本発明による共結晶の調製のための方法において、あらゆる方法、特にEP 1 564 202に記載された方法によって得られた式(I)の化合物を用いることができる。

0021

本発明による共結晶は、安定性及び溶出性製薬業界における二つの基本的なパラメータ−に関して、非常に有益な性質を示す。活性成分の溶出性は、ヒトの体においてその吸着速度を決定することができる、重要な特性である。それは放出過程の重要な工程であり、それは医薬の活性に大きな影響を及ぼす。実際に、生体膜横断するために又は吸収されるために、活性成分は、吸収部位水性媒体中における分子状態で分散(即ち、溶解)していなければならない。活性成分の溶出速度は、その物理化学的特性によって、また吸収媒体の状態によっても支配される。したがって、自由に使える、所望の用途に合った活性成分のより速い又はより遅い溶出性を得ることを可能とする加減された活性成分の溶出速度を有する形態:即放性製剤に用いられる改良された溶出性を有する形態、及び遅延放出性製剤に用いられる、より遅い溶出性を有する形態を有することは重要である。

0022

アゴメラチンの溶出速度を加減し、医薬品バルドキサン(登録商標)で現在市場に出されている形態と比較して最大2倍にその溶出を促進させるか又は減少させることができるため、本発明による共結晶はこの要件を満たす。より詳しくは、本発明による共結晶は、中性(pH6.8)又は酸性(0.01N HCl)条件下で、医薬品バルドキサン(登録商標)で現在市場に出されている形態の溶出速度と比較して少なくとも25%、有効成分の溶出速度を加減することを可能にする。したがって、市場で現在利用可能な形態と比較して溶出速度が改良される即放性の剤型、また溶出速度が遅くなる遅延放出性形態を開発する際に、本発明による共結晶を使用することが可能となる。

0023

本発明による共結晶を含む医薬形態は、中枢神経系及び微小循環についてのその活性のために、ストレス、睡眠障害、不安障害及び特に全般性不安障害、強迫性障害気分障害及び特に双極性障害、大うつ、季節性情動障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、統合失調症パニック発作うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛精神障害てんかん糖尿病パーキンソン病老年性認知症、通常の又は病的加齢に関連する種々の障害、片頭痛、記憶欠損アルツハイマー病の処置、ならびにまた脳循環障害において使用される。活性の他の分野において、性機能障害において、排卵抑制剤及び免疫修飾物質として、ならびに癌の処置において、本発明による共結晶を使用することができる。

0024

本発明による共結晶は、好ましくは、大うつ、季節性情動障害、睡眠障害、不安障害、気分障害、心臓血管の病状、消化器官の病状、時差ぼけによる不眠症及び疲労、食欲障害、ならびに肥満の処置に用いられる。

0025

本発明はまた、有効成分として本発明による共結晶を、一種以上の適切で、不活性で非毒性の賦形剤一緒に含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物のうち、より特別には、経口、非経口静脈又は皮下)又は経鼻投与に適したもの、錠剤もしくは糖衣剤、顆粒舌下錠カプセル剤トローチ剤坐剤クリーム軟膏、皮膚ゲル注射用製剤服用可能懸濁剤及びチューインガムを挙げてもよい。

0026

有用な投与量は、疾患の特質及び重篤度、投与経路ならびに患者年齢及び体重によって変化することができる。投与量は、1回以上の投与で1日あたりアゴメラチン0.1mg〜1gで変化する。

0027

本明細書以下の実施例は本発明を例示するが、いかなる方法によってもこれを限定しない。

0028

実施例1:アゴメラチン/クエン酸(1/1)の共結晶
手順A
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド3g及びクエン酸2.6gを、100mLフラスコに導入した。MeOH 30mLを加え、そして溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。蒸発乾固させた後、得られた白色のガム状物を、ベンゾニトリル30mLを3mLずつに分けて加えて溶かした。得られた懸濁液を、ガム状物から結晶への変換が完了するまで撹拌した。濾過して、ベンゾニトリル20mLで洗浄した後、得られた固体を真空下、周囲温度で乾燥させた。これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0029

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°。
融点:126〜129℃

0030

手順B
アゴメラチン316.59g及びクエン酸一水和物250gを、Turbula型ミキサーで10分間混合した。混合物を次に、押出機放出口で直接、固体の顆粒生成物を得るために、ダイ無しの二軸スクリュー型押出によって押出した。二種の成分間で接触する表面積を高めるために、混合要素とともに高いせん断スクリュープロファイルを使用した。使用したスクリューのL/Dパラメータは19である。スクリューの回転速度は、300g/hで測定した供給速度に対して50rpmである。押出温度は、55℃である。得られた共結晶は、手順Aにより得られたものと同じである、そのX線粉末回折ダイアグラムを特徴とする。

0031

実施例2:アゴメラチン/没食子酸(2/1)の共結晶
tert−ブタノール15mL中のN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド300.6mgの溶液を、250mLフラスコ中で、水35mL中の没食子酸106mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を10分間撹拌し、そして次に、溶液を−40℃に凍結させ、そして同じ温度で2日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0032

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):14.47°、17.68°、19.82°、22.33°、23.93°。
融点:108〜110℃

0033

実施例3:アゴメラチン/マレイン酸(1/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びマレイン酸482mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉めた。振動数30Hzの振動を60分間適用して標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0034

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):11.30°、15.40°、17.28°、24.29°。
融点:73〜75℃

0035

実施例4:アゴメラチン/マロン酸(1/1)の共結晶
tert−ブタノール15mL中のN−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド300mgの溶液を、250mLフラスコ中で、水35mL中のマロン酸129mgの溶液にゆっくりと加えた。混合物を30分間撹拌し、そして次に溶液を−40℃に凍結させ、そして同じ温度で2日間乾燥させて標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0036

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°。
融点:67〜68℃

0037

実施例5:アゴメラチン/パラ−ヒドロキシ安息香酸(2/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びパラ−ヒドロキシ安息香酸283.8mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。イソプロピルエーテル200μLを加えた。振動数30Hzの振動を60分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0038

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°。
融点:93〜95℃

0039

実施例6:アゴメラチン/パラ−ヒドロキシ安息香酸(1/2)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びパラ−ヒドロキシ安息香酸1.14gを、ジイソプロピルエーテル250μLと一緒に25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を120分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0040

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°。
融点:116〜118℃

0041

実施例7:アゴメラチン/シュウ酸(2/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びシュウ酸185.5mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0042

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°。
融点:112.5〜114.5℃

0043

実施例8:アゴメラチン/グルタル酸(1/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びグルタル酸555mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を60分間適用して、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0044

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):9.59°、10.35°、11.96°、20.57°、21.65°、23.34°。
融点:74〜75℃

0045

実施例9:アゴメラチン/ケトグルタル酸(1/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びケトグルタル酸600mgを、エタノール500μLと一緒に25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、一晩40℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0046

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):15.36°、16.34°、16.54°、19.24°、23.57°、23.90°、24.41°。
融点:94〜96℃

0047

実施例10:アゴメラチン/グリコール酸(1/1)の共結晶
N−[2−(7−メトキシ−1−ナフチル)エチル]アセトアミド1g及びグリコール酸319mgを、25mLの非酸化性のジャーに導入した。径12mmのステンレス鋼球を2個加え、ジャーを閉じた。振動数30Hzの振動を15分間適用して、一晩40℃で乾燥させた後、標記生成物を得て、これを、その融点により、ならびにPanalytical Xpert Pro MPD回折計(銅の対陰極)を用いて測定され、面間距離d、ブラッグ角2θ(°±0.2で表される)及び相対強度(最も強い線に対する百分率として表される)に関して表される、以下のX線粉末回折ダイアグラムにより、特徴づけた:

0048

X線粉末回折ダイアグラムの特徴を示すブラッグ角2θ(°±0.2で表される):10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°。
融点:75〜77℃

0049

実施例11:共結晶の溶出速度の測定
得られた共結晶の溶出速度の測定は、μDISS分析装置(pION)を用いて、酸性及び中性媒質中、37℃で、700rpmの撹拌速度を使用して実施した。得られた結果は、以下の表に並べ、市販のバルドキサン(登録商標)形態に含まれるアゴメラチンの形態IIについて得られた溶出速度と比較した、共結晶の溶出速度における増加率として表した:

0050

0051

得られた結果は、酸性又は中性の試験条件の二つのうち少なくとも一つの下で、33%〜97%の範囲での、共結晶の溶出速度の増加を示している。

0052

0053

得られた結果は、酸性又は中性の試験条件の二つのうち少なくとも一つの下で、26%〜55%の範囲での、共結晶の溶出速度の減少を示している。

0054

実施例12:加速放出医薬組成物
各々がアゴメラチン25mgを含む1000錠の調製のための処方:
実施例5の化合物50g
乳糖一水和物115g
ステアリン酸マグネシウム2g
トウモロコシデンプン33g
マルトデキストリン15g
無水コロイダルシリカ1g
プレゼラチン化したトウモロコシデンプン、A型 9g

0055

実施例13:遅延放出医薬組成物
各々が有効成分25mgを含む1000錠の調製のための処方:
実施例9の化合物50g
乳糖一水和物100g
ステアリン酸マグネシウム2g
ポビドン12g
無水コロイダルシリカ1g
ヒプロメロース85g

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