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課題・解決手段

目的の細胞内への分子ターゲティングおよび内部移行ならびに目的の組織の分子による浸透に有用な組成物および方法を開示する。本組成物および方法は、細胞により選択的に内部移行されるか、組織に浸透するか、または両方であるペプチド配列に基づく。本開示の内部移行および組織浸透は、目的の細胞および組織への治療薬および検出可能物質送達に有用である。細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示され、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含む。

概要

背景

細胞内に内部移行するペプチドは、一般に、細胞浸透性ペプチドと呼ばれる。そのようなペプチドには2つの主要クラスがある:疎水性ペプチドおよびカチオン性ペプチド(ZorkoおよびLangel、2005)。前記カチオン性ペプチドは、細胞内に核酸タンパク質を導入するために一般に使用され、それらとしては、原型細胞浸透性ペプチド(CPP)、Tatおよびペネトラチンが挙げられる。(Derossiら、1998;MeadeおよびDowdy、2007)。ヘルペスウイルスタンパク質、VP22、は、細胞に侵入することも細胞から退出することもでき、およびそれと共にペイロード運搬することができる(ElliottおよびO’Hare、1997;Brewisら、2003)。送達ビヒクルとしてのこれらのペプチドの大きな制約は、選択的でないことである;これらは、すべての細胞に侵入する。1つの細胞型または組織に対してより特異的である、活性化可能な送達ステムを使用することができる。

組織浸透は、細胞への組成物の送達に関する重大な制約である。フルオレセイン標識ペプチド分布と同ペプチドで被覆された酸化鉄粒子の分布との比較は、それらの粒子が、腫瘍血管の近くに留まるが、フルオレセインペプチドは、腫瘍のすべての領域に到達することを示す。度々言及される腫瘍血管の「漏出性」は、この問題を実質的に軽減するようには見えない。さらに、腫瘍血管系の「正常化」を生じさせる抗脈管形成処置(Jain、2005)は、血管系が漏出性でない腫瘍をターゲットにする必要を生じさせる。従って、血管外空間内への様々な組成物の通行を改善する新たな方法を見つけることが重要である。血液脳関門をはじめとする血管の内皮を通り抜けて転位する多数のタンパク質が公知である。主な例は、トランスフェリンであり、これは、トランスフェリン受容体により血液脳関門を横断して輸送される。このシステムは、他のペイロードを脳に運ぶために用いられている(Liら、2002;FenartおよびCecchelli、2003)。循環から組織内への組成物の転位を媒介することができる内皮トランスサイトーシスペプチドシグナルは有用である。

概要

目的の細胞内への分子ターゲティングおよび内部移行ならびに目的の組織の分子による浸透に有用な組成物および方法を開示する。本組成物および方法は、細胞により選択的に内部移行されるか、組織に浸透するか、または両方であるペプチド配列に基づく。本開示の内部移行および組織浸透は、目的の細胞および組織への治療薬および検出可能物質の送達に有用である。細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示され、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含む。

目的

本発明は、様々なタイプの細胞により選択的にターゲティングされ、選択的に内部移行され得る、ならびに/または組織に浸透し得るペプチドを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
1件

この技術が所属する分野

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請求項1

細胞組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物内部移行浸透または両方を増強する方法であって、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、ここで、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合カップリングしていないし非共有結合会合してもいない、方法。

請求項2

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法であって、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、ここで、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合しており、ここで、該CendRエレメントが、タイプ2CendRエレメントである、方法。

請求項3

前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントに曝露する前に、該CendRエレメントを前記カーゴ組成物にカップリングさせる工程をさらに含む、請求項2に記載の方法。

請求項4

前記CendRエレメントが、前記細胞、組織または両方の透過性を上げる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

前記細胞、組織または両方が、被験体内にある、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験者投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該共組成物に曝露する、請求項5に記載の方法。

請求項7

前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露する、請求項5に記載の方法。

請求項8

前記CendRエレメントが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記CendRエレメントが複数のアクセサリー分子と会合している、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップする、請求項8または9に記載の方法。

請求項11

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップしない、請求項8〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせを含む、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子ターゲティング分子アフィニティーリガンド細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記アクセサリー分子の1つ以上が、アクセサリーペプチドである、請求項13に記載の方法。

請求項16

前記CendRエレメントが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞肺組織もしくは両方、膵細胞膵組織もしくは両方、腸細胞腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞卵巣組織もしくは両方、心臓細胞心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞腫瘍腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

前記アクセサリー分子の1つ以上が、iRGDを含む、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項18

前記アクセサリー分子の1つ以上が、Lyp−1ペプチドを含む、請求項8〜17のいずれか一項に記載の方法。

請求項19

前記アクセサリー分子の1つ以上が、iNGRを含む、請求項8〜18のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

前記アクセサリー分子の1つ以上が、RGRペプチドを含む、請求項8〜19のいずれか一項に記載の方法。

請求項21

前記CendRエレメントが、腫瘍に選択的にホーミングする、請求項8〜20のいずれか一項に記載の方法。

請求項22

前記CendRエレメントが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記CendRエレメントが、肺組織に選択的にホーミングする、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

前記CendRエレメントが、心臓組織に選択的にホーミングする、請求項8〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

前記CendRエレメントが、活性化可能CendRエレメントである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

前記活性化可能CendRエレメントが、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである、請求項25に記載の方法。

請求項27

前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントが、セリンプロテアーゼプラスミンプラスミノゲンアクチベータウロキナーゼプロタンパク質転換酵素、フーリンカルボキシペプチダーゼカルボキシペプチダーゼAグルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能である、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、前記被験体に同時に投与される、請求項6または8〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で前記被験体に投与される、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の組成物で前記被験体に投与される、請求項6または8〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、異なる時に前記被験体に投与される、請求項6または8〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の組成物で前記被験体に投与される、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、別々の経路により前記被験体に投与される、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が互いに結合していない、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療薬を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。

請求項36

前記共組成物またはカーゴ組成物が、検出剤を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

前記共組成物またはカーゴ組成物が、キャリアビヒクルまたは両方を含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療用タンパク質治療用化合物治療用組成物癌化学療法薬毒素細胞傷害剤抗炎症薬抗関節炎薬成長因子サイトカインケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸核酸類似体、細胞、ウイルスファージウイルス粒子ファージ粒子ウイルスカプシド、ファージカプシドウイルス様粒子リポソームミセルビーズナノ粒子マイクロ粒子化学療法薬造影剤イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、または組み合わせを含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

前記CendRエレメントが、アミノ酸配列に含まれる、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。

請求項40

前記アミノ酸配列が、タンパク質またはペプチドに含まれる、請求項39に記載の方法。

請求項41

前記CendRエレメントが、タンパク質またはペプチドに含まれる、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。

請求項42

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、請求項40に記載の方法。

請求項43

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない、請求項40に記載の方法。

請求項44

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、請求項40に記載の方法。

請求項45

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができか、組織に浸透することができるか、または両方できる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項46

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項47

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項49

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項50

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、請求項39〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである、請求項39〜50のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

前記タンパク質またはペプチドが、環状である、請求項40〜51のいずれか一項に記載の方法。

請求項53

前記CendRエレメントが、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある、請求項40〜51のいずれか一項に記載の方法。

請求項54

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項55

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項56

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項57

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項58

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項59

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項40〜53のいずれか一項に記載の方法。

請求項60

前記アミノ酸配列が1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項39〜59のいずれか一項に記載の方法。

請求項61

前記タンパク質またはペプチドが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項40〜60のいずれか一項に記載の方法。

請求項62

前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、請求項60または61に記載の方法。

請求項63

前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、請求項62に記載の方法。

請求項64

前記ホーミング分子の1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、請求項63に記載の方法。

請求項65

前記タンパク質またはペプチドが、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、請求項40〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記アミノ酸配列が、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、請求項39〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項67

前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、独立して、ホーミングペプチド、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出ペプチド、細胞内ターゲティングペプチド、核ターゲティングペプチド、または組み合わせである、請求項65または66に記載の方法。

請求項68

前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、ホーミングペプチドである、請求項67に記載の方法。

請求項69

前記ホーミングペプチドの1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、請求項68に記載の方法。

請求項70

前記タンパク質またはペプチドが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、請求項61〜69のいずれか一項に記載の方法。

請求項71

前記タンパク質またはペプチドが、iRGDを含む、請求項40〜70のいずれか一項に記載の方法。

請求項72

前記タンパク質またはペプチドが、Lyp−1ペプチドを含む、請求項40〜71のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

前記タンパク質またはペプチドが、iNGRを含む、請求項40〜72のいずれか一項に記載の方法。

請求項74

前記タンパク質またはペプチドが、RGRペプチドを含む、請求項40〜73のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍に選択的にホーミングする、請求項61〜74のいずれか一項に記載の方法。

請求項76

前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、請求項75に記載の方法。

請求項77

前記タンパク質またはペプチドが、肺組織に選択的にホーミングする、請求項61〜70のいずれか一項に記載の方法。

請求項78

前記タンパク質またはペプチドが、心臓組織に選択的にホーミングする、請求項61〜70のいずれか一項に記載の方法。

請求項79

前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行のために選択される、請求項39〜78のいずれか一項に記載の方法。

請求項80

前記アミノ酸配列が、組織浸透のために選択される、請求項39〜79のいずれか一項に記載の方法。

請求項81

前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行および組織浸透のために選択される、請求項39〜80のいずれか一項に記載の方法。

請求項82

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の前記内部移行、浸透または両方が、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。

請求項83

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の前記浸透が、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。

請求項84

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の前記内部移行および浸透が、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項1〜81のいずれか一項に記載の方法。

請求項85

前記CendRエレメントが、CendR組成物に含まれる、請求項1〜84のいずれか一項に記載の方法。

請求項86

前記CendR組成物が、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求85に記載の方法。

請求項87

前記CendR組成物が、1つ以上のカーゴ組成物を含む、請求項85または86に記載の方法。

請求項88

前記CendR組成物が、1つ以上のホーミング分子を含む、請求項85〜87のいずれか一項に記載の方法。

請求項89

前記CendRエレメントが、CendRコンジュゲートに含まれる、請求項1〜84のいずれか一項に記載の方法。

請求項90

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求項89に記載の方法。

請求項91

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のカーゴ組成物を含む、請求項89または90に記載の方法。

請求項92

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のホーミング分子を含む、請求項1〜91のいずれか一項に記載の方法。

請求項93

前記細胞、組織または両方が、複数のアクセサリー分子に曝露される、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。

請求項94

前記細胞、組織または両方が、複数のホーミング分子に曝露される、請求項1〜93のいずれか一項に記載の方法。

請求項95

前記細胞、組織または両方が、複数のカーゴ組成物に曝露される、請求項1〜94のいずれか一項に記載の方法。

請求項96

前記細胞、組織または両方が、複数のCendRエレメントに曝露される、請求項1〜95のいずれか一項に記載の方法。

請求項97

前記細胞、組織または両方が、複数の共組成物に曝露される、請求項1〜96のいずれか一項に記載の方法。

請求項98

CendRエレメントと共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物。

請求項99

CendRエレメントとカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、ここで、該CendRエレメントが、タイプ2CendRエレメントである組成物。

請求項100

前記CendRエレメントが、1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項98または99に記載の組成物。

請求項101

前記CendRエレメントが、複数のアクセサリー分子と会合している、請求項100に記載の組成物。

請求項102

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップする、請求項100または101に記載の組成物。

請求項103

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、前記CendRエレメントとオーバーラップしない、請求項100〜102のいずれか一項に記載の組成物。

請求項104

前記アクセサリー分子の少なくとも1つが、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせを含む、請求項100〜103のいずれか一項に記載の組成物。

請求項105

前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、請求項100〜104のいずれか一項に記載の組成物。

請求項106

前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、請求項105に記載の組成物。

請求項107

前記アクセサリー分子の1つ以上が、アクセサリーペプチドである、請求項105に記載の組成物。

請求項108

前記CendRエレメントが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、請求項100〜107のいずれか一項に記載の組成物。

請求項109

前記アクセサリー分子の1つ以上が、iRGDを含む、請求項100〜107のいずれか一項に記載の組成物。

請求項110

前記アクセサリー分子の1つ以上が、Lyp−1ペプチドを含む、請求項100〜109のいずれか一項に記載の組成物。

請求項111

前記アクセサリー分子の1つ以上が、iNGRを含む、請求項100〜110のいずれか一項に記載の組成物。

請求項112

前記アクセサリー分子の1つ以上が、RGRペプチドを含む、請求項100〜111のいずれか一項に記載の組成物。

請求項113

前記CendRエレメントが、腫瘍に選択的にホーミングする、請求項100〜112のいずれか一項に記載の組成物。

請求項114

前記CendRエレメントが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、請求項113に記載の組成物。

請求項115

前記CendRエレメントが、肺組織に選択的にホーミングする、請求項100〜107のいずれか一項に記載の組成物。

請求項116

前記CendRエレメントが、心臓組織に選択的にホーミングする、請求項100〜107のいずれか一項に記載の組成物。

請求項117

前記CendRエレメントが、活性化可能CendRエレメントである、請求項98〜116のいずれか一項に記載の組成物。

請求項118

前記活性化可能CendRエレメントが、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである、請求項117に記載の組成物。

請求項119

前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントが、セリンプロテアーゼ、プラスミン、プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、プロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、グルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能である、請求項118に記載の組成物。

請求項120

前記CendRエレメントおよび前記共組成物が、互いに結合していない、請求項98〜119のいずれか一項に記載の組成物。

請求項121

前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療薬を含む、請求項98〜120のいずれか一項に記載の組成物。

請求項122

前記共組成物またはカーゴ組成物が、検出剤を含む、請求項98〜121のいずれか一項に記載の組成物。

請求項123

前記共組成物またはカーゴ組成物が、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む、請求項98〜122のいずれか一項に記載の組成物。

請求項124

前記共組成物またはカーゴ組成物が、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、または組み合わせを含む、請求項98〜123のいずれか一項に記載の組成物。

請求項125

前記CendRエレメントが、アミノ酸配列に含まれる、請求項98〜124のいずれか一項に記載の組成物。

請求項126

前記アミノ酸配列が、タンパク質またはペプチドに含まれる、請求項125に記載の組成物。

請求項127

前記CendRエレメントが、タンパク質またはペプチドに含まれる、請求項98〜125のいずれか一項に記載の組成物。

請求項128

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、請求項126に記載の組成物。

請求項129

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない、請求項126に記載の組成物。

請求項130

前記タンパク質またはペプチドが、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない、請求項126に記載の組成物。

請求項131

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項132

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項133

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項134

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、組織に浸透することができる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項135

前記アミノ酸配列が、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項136

前記アミノ酸配列が、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる、請求項125〜130のいずれか一項に記載の組成物。

請求項137

前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである、請求項125〜136のいずれか一項に記載の組成物。

請求項138

前記タンパク質またはペプチドが、環状である、請求項126〜137のいずれか一項に記載の組成物。

請求項139

前記CendRエレメントが、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある、請求項126〜137のいずれか一項に記載の組成物。

請求項140

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方が、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項141

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項142

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項143

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項144

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項145

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない、請求項126〜139のいずれか一項に記載の組成物。

請求項146

前記アミノ酸配列が1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項125〜145のいずれか一項に記載の組成物。

請求項147

前記タンパク質またはペプチドが1つ以上のアクセサリー分子と会合している、請求項126〜146のいずれか一項に記載の組成物。

請求項148

前記アクセサリー分子の1つ以上が、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである、請求項146または147に記載の組成物。

請求項149

前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である、請求項148に記載の組成物。

請求項150

前記ホーミング分子の1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、請求項149に記載の組成物。

請求項151

前記タンパク質またはペプチドが、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、請求項126〜150のいずれか一項に記載の組成物。

請求項152

前記アミノ酸配列が、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む、請求125〜150のいずれか一項に記載の組成物。

請求項153

前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、独立して、ホーミングペプチド、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出ペプチド、細胞内ターゲティングペプチド、核ターゲティングペプチド、または組み合わせである、請求項151または152に記載の組成物。

請求項154

前記アクセサリーペプチドの1つ以上が、ホーミングペプチドである、請求項153に記載の組成物。

請求項155

前記ホーミングペプチドの1つ以上が、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである、請求項154に記載の組成物。

請求項156

前記タンパク質またはペプチドが、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングする、請求項147〜155のいずれか一項に記載の組成物。

請求項157

前記タンパク質またはペプチドが、iRGDを含む、請求項126〜156のいずれか一項に記載の組成物。

請求項158

前記タンパク質またはペプチドが、Lyp−1ペプチドを含む、請求項126〜157のいずれか一項に記載の組成物。

請求項159

前記タンパク質またはペプチドが、iNGRを含む、請求項126〜158のいずれか一項に記載の組成物。

請求項160

前記タンパク質またはペプチドが、RGRペプチドを含む、請求項126〜159のいずれか一項に記載の組成物。

請求項161

前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍に選択的にホーミングする、請求項147〜160のいずれか一項に記載の組成物。

請求項162

前記タンパク質またはペプチドが、腫瘍血管系に選択的にホーミングする、請求項161に記載の組成物。

請求項163

前記タンパク質またはペプチドが、肺組織に選択的にホーミングする、請求項147〜156のいずれか一項に記載の組成物。

請求項164

前記タンパク質またはペプチドが、心臓組織に選択的にホーミングする、請求項147〜156のいずれか一項に記載の組成物。

請求項165

前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行のために選択される、請求項125〜164のいずれか一項に記載の組成物。

請求項166

前記アミノ酸配列が、組織浸透のために選択される、請求項125〜165のいずれか一項に記載の組成物。

請求項167

前記アミノ酸配列が、細胞内への内部移行および組織浸透のために選択される、請求項125〜166のいずれか一項に記載の組成物。

請求項168

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方が、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項98〜166のいずれか一項に記載の組成物。

請求項169

組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の前記浸透が、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項98〜166のいずれか一項に記載の組成物。

請求項170

細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の前記内部移行および浸透が、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない、請求項98〜166のいずれか一項に記載の組成物。

請求項171

前記CendRエレメントが、CendR組成物に含まれる、請求項98〜170のいずれか一項に記載の組成物。

請求項172

前記CendR組成物が、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求175に記載の組成物。

請求項173

前記CendR組成物が、1つ以上のカーゴ組成物を含む、請求項175または172に記載の組成物。

請求項174

前記CendR組成物が、1つ以上のホーミング分子を含む、請求項175〜173のいずれか一項に記載の組成物。

請求項175

前記CendRエレメントが、CendRコンジュゲートに含まれる、請求項98〜170のいずれか一項に記載の組成物。

請求項176

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のアクセサリー分子を含む、請求項175に記載の組成物。

請求項177

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のカーゴ組成物を含む、請求項175または176に記載の組成物。

請求項178

前記CendRコンジュゲートが、1つ以上のホーミング分子を含む、請求項98〜177のいずれか一項に記載の組成物。

請求項179

前記細胞、組織または両方が、複数のアクセサリー分子に曝露される、請求項98〜178のいずれか一項に記載の組成物。

請求項180

前記細胞、組織または両方が、複数のホーミング分子に曝露される、請求項98〜179のいずれか一項に記載の組成物。

請求項181

前記細胞、組織または両方が、複数のカーゴ組成物に曝露される、請求項98〜180のいずれか一項に記載の組成物。

請求項182

前記細胞、組織または両方が、複数のCendRエレメントに曝露される、請求項98〜181のいずれか一項に記載の組成物。

請求項183

前記細胞、組織または両方が、複数の共組成物に曝露される、請求項98〜182のいずれか一項に記載の組成物。

技術分野

0001

(関連出願への相互参照
本願は、2009年6月22日に出願された米国仮特許出願第61/219,086号、2009年10月6日に出願された米国仮特許出願第61/249,140号の利益を主張する。2009年6月22日に出願された米国仮特許出願第61/219,086号、および2009年10月6日に出願された米国仮特許出願第61/249,140号は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。

0002

政府支援の研究に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所(NIH)の国立癌研究所(NIC)からの、助成金CA104898、CA119414、CA119335、CA124427、CA115410、および30199、ならびに国防総省(DoD)からの助成金BC076050の下、政府支援により成された。政府は本発明に特定の権利を有する。

0003

発明の分野
本発明は、一般には分子医学の分野に関し、さらに具体的には細胞および組織浸透性ペプチドに関する。

背景技術

0004

細胞内に内部移行するペプチドは、一般に、細胞浸透性ペプチドと呼ばれる。そのようなペプチドには2つの主要クラスがある:疎水性ペプチドおよびカチオン性ペプチド(ZorkoおよびLangel、2005)。前記カチオン性ペプチドは、細胞内に核酸タンパク質を導入するために一般に使用され、それらとしては、原型細胞浸透性ペプチド(CPP)、Tatおよびペネトラチンが挙げられる。(Derossiら、1998;MeadeおよびDowdy、2007)。ヘルペスウイルスタンパク質、VP22、は、細胞に侵入することも細胞から退出することもでき、およびそれと共にペイロード運搬することができる(ElliottおよびO’Hare、1997;Brewisら、2003)。送達ビヒクルとしてのこれらのペプチドの大きな制約は、選択的でないことである;これらは、すべての細胞に侵入する。1つの細胞型または組織に対してより特異的である、活性化可能な送達ステムを使用することができる。

0005

組織浸透は、細胞への組成物の送達に関する重大な制約である。フルオレセイン標識ペプチド分布と同ペプチドで被覆された酸化鉄粒子の分布との比較は、それらの粒子が、腫瘍血管の近くに留まるが、フルオレセインペプチドは、腫瘍のすべての領域に到達することを示す。度々言及される腫瘍血管の「漏出性」は、この問題を実質的に軽減するようには見えない。さらに、腫瘍血管系の「正常化」を生じさせる抗脈管形成処置(Jain、2005)は、血管系が漏出性でない腫瘍をターゲットにする必要を生じさせる。従って、血管外空間内への様々な組成物の通行を改善する新たな方法を見つけることが重要である。血液脳関門をはじめとする血管の内皮を通り抜けて転位する多数のタンパク質が公知である。主な例は、トランスフェリンであり、これは、トランスフェリン受容体により血液脳関門を横断して輸送される。このシステムは、他のペイロードを脳に運ぶために用いられている(Liら、2002;FenartおよびCecchelli、2003)。循環から組織内への組成物の転位を媒介することができる内皮トランスサイトーシスペプチドシグナルは有用である。

発明が解決しようとする課題

0006

このように、様々なタイプの細胞の選択的ターゲティングのための、ならびにそれらの細胞内へのタンパク質およびペプチドの内部移行ならびにタンパク質およびペプチドによる組織の浸透のための、新たな治療戦略が必要とされている。細胞および組織へのおよび細胞および組織内への化合物および組成物の送達を増加させることも必要とされている。本発明は、様々なタイプの細胞により選択的にターゲティングされ、選択的に内部移行され得る、ならびに/または組織に浸透し得るペプチドを提供することにより、これらの必要を満たす。関連する利点も提供する。

課題を解決するための手段

0007

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合カップリングしていないし非共有結合会合してもいない。

0008

細胞内へ共組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、細胞をCendRエレメントおよび共組成物に曝露し、それによって該細胞内への該共組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該細胞を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0009

組織内へのおよび組織を通っての共組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該共組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該組織を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0010

CendRエレメントと共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、CendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、アミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列が、CendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。CendRエレメントとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しておらず、該CendRエレメントおよび該アクセサリー分子が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。

0011

有用なアクセサリー分子の例としては、ホーミング分子ターゲティング分子アフィニティーリガンド、細胞浸透性分子、エンドソーム脱出分子、非細胞ターゲティング分子、核ターゲティング分子が挙げられる。異なるアクセサリー分子が、互いに類似した機能を有する場合があり、互いに異なる機能を有する場合もある。類似した機能を有するアクセサリー分子、異なる機能を有するアクセサリー分子または両方が、CendRエレメント、CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質および/またはCendRペプチドと会合している場合がある。

0012

タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、CendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、アミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列が、CendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合もしていない組成物も開示する。CendRエレメントとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRエレメントおよび該ホーミング分子が、互いに共有結合でカップリングしているか非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示し、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよびカーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングしているかまたは共有結合で会合している。

0013

細胞内へのカーゴ組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞内への該カーゴ組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングしているかまたは共有結合で会合している。

0014

組織内へのおよび組織を通ってのカーゴ組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該カーゴ組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0015

CendRエレメントおよびカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、CendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、アミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列が、CendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントと該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRエレメントとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合しており、該CendRエレメントおよび該アクセサリー分子が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。

0016

タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、CendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドが、アミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列が、CendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRエレメントとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合しており、該CendRエレメントおよび該ホーミング分子が、互いに共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。

0017

幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ1 CendRエレメントである。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ2 CendRエレメントである。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ1 CendRエレメントでない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ2 CendRエレメントでない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ1 CendRエレメントであり、タイプ2 CendRエレメントではない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ2 CendRエレメントであり、タイプ1 CendRエレメントではない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、タイプ1 CendRエレメントまたはタイプ2 CendRエレメントである。

0018

前記CendRエレメントは、前記細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にあることもある。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントおよび前記共組成物に曝露することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントおよびカーゴ組成物に曝露することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を、該CendRエレメントと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。
複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。そのような複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用する場合、それらを単一タイプの共組成物、単一タイプのカーゴ組成物、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせと共に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用するとき、それらを単一タイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲートもしくはCendR組成物と共に、または複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物もしくは組み合わせと共に使用することができる。

0019

例えば、(CendRエレメントおよびRGDエレメントを単一ペプチドに併有する)iRGDを、1つのもしくは複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、もしくは組み合わせ、1つのもしくは複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、もしくは組み合わせ、またはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用することができる。そのような組み合わせの場合、前記iRGDそれ自体が、同じコンジュゲートまたは組成物内に、1つ以上のカーゴ組成物、1つ以上のアクセサリー分子、1つ以上のホーミング分子などと共に併有される場合がある。

0020

前記細胞、組織または両方を異なるCendR成分の組み合わせおよび異なる共組成物の組み合わせに、該CendR成分および該共組成物を前記被験体に投与することにより、曝露することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を同時に前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、該CendR成分(単数または複数)と該共組成物(単数または複数)を含む1つ以上の単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の経路により、前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに結合していない。

0021

前記細胞、組織または両方を異なるCendR成分の組み合わせおよび異なるカーゴ組成物の組み合わせに、該CendR成分および該カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、曝露することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を同時に前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、該CendR成分(単数または複数)と該カーゴ組成物(単数または複数)を含む1つ以上の単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の経路により、前記被験体に投与することができる。

0022

iRGDおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該iRGDおよび該共組成物に曝露することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を同時に前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を、該iRGDと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記iRGDおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該iRGDおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を同時に前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を、該iRGDと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。

0023

前記CendRエレメントは、タンパク質またはペプチドのアミノ酸配列に含まれている場合がある。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができ、組織に浸透することができ、または両方できるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することができず、組織に浸透することができず、または両方できない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである。

0024

幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織もしくは両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織もしくは両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。

0025

幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織もしくは両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織もしくは両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。

0026

前記CendRエレメントは、活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記活性化可能CendRエレメントは、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、環状である場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、線状である場合がある。前記CendRエレメントは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。前記共組成物および/またはカーゴ組成物は、治療薬を含む場合がある。前記共組成物および/またはカーゴ組成物は、検出剤を含むことがある。前記共組成物および/またはカーゴ組成物は、キャリアビヒクルまたは両方を含む場合がある。前記共組成物および/またはカーゴ組成物は、治療用タンパク質治療用化合物治療用組成物、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、癌化学療法薬毒素細胞傷害剤抗炎症薬抗関節炎薬成長因子サイトカインケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルスファージウイルス粒子ファージ粒子ウイルスカプシド、ファージカプシドウイルス様粒子リポソームミセルビーズナノ粒子マイクロ粒子化学療法薬造影剤イメージング剤、標識、標識化剤、または組み合わせを含む場合がある。

0027

前記CendRエレメントは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記CendRエレメントを含む、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチドの一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントと、または該CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質もしくはペプチドと、共有結合でカップリングしているかまたは非共有結合で会合している場合がある。前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントから独立している場合があるか、または該CendRエレメントとオーバーラップする場合がある。例えば、幾つかのアクセサリー分子は、アミノ酸配列である。これは、前記CendRエレメントから成るアミノ酸配列を前記アクセサリーアミノ酸配列から成るアミノ酸配列とオーバーラップさせることを可能にする。例えば、iRGD、LyP−1、iNGRおよびRGRペプチドそれぞれが、互いにオーバーラップするアクセサリー配列とCendR配列の両方を該ペプチドに含有する。あるいは、前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップしない独立した単位である場合がある。例えば、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチドまたはRGDペプチド(これはCendRエレメントではない)は、CendRエレメントとオーバーラップしないアミノ酸配列から成り得る。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子は、例えば、前記CendRエレメントの受容体とは異なる特定の受容体に結合するCendRペプチド内の配列を含む場合がある。

0028

前記アミノ酸配列は、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のアクセサリーペプチドを含む場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。

0029

幾つかの形態において、前記共組成物は、アクセサリー分子を含まない。前記共組成物は、1つ以上のアクセサリー分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、アクセサリーペプチドを含まない。前記共組成物は、1つ以上のアクセサリーペプチドを含むことができる。前記共組成物は、腫瘍に選択的にホーミングする。幾つかの形態において、前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングしない。前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、アクセサリー分子を含まない。前記カーゴ組成物は、1つ以上のアクセサリー分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、アクセサリーペプチドを含まない。前記カーゴ組成物は、1つ以上のアクセサリーペプチドを含むことができる。前記カーゴ組成物は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングしない。前記カーゴ組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。

0030

前記CendRエレメントは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質またはペプチドの一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記CendRエレメントと、または該CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質もしくはペプチドと、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記ホーミング分子は、前記CendRエレメントから独立している場合があるか、または前記CendRエレメントとオーバーラップする場合がある。例えば、幾つかのホーミング分子は、アミノ酸配列である。これは、前記CendRエレメントから成るアミノ酸配列をホーミングアミノ酸配列から成るアミノ酸配列とオーバーラップさせる場合がある。例えば、iRGD、LyP−1、iNGRおよびRGRペプチドそれぞれが、互いにオーバーラップするホーミング配列とCendR配列の両方を該ペプチドに含有する。あるいは、前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップしない独立した単位である場合がある。例えば、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチドまたはRGDペプチド(これはCendRエレメントではない)は、CendRエレメントとオーバーラップしないアミノ酸配列から成り得る。幾つかの形態において、前記ホーミング分子は、例えば、CendRエレメントの受容体とは異なる特定の受容体に結合するCendRペプチド内の配列を含む場合がある。

0031

多くのホーミング分子およびホーミングペプチドが、標的組織の血管系にホーミングする。しかし、便宜上、ホーミングを、本明細書中の幾つかの箇所では、ホーミング分子またはホーミングペプチドが実際にホーミングすることができる血管系と会合している組織へのホーミングとして言及する。従って、例えば、腫瘍血管系にホーミングするホーミングペプチドを、本明細書では、腫瘍組織または腫瘍細胞へのホーミングとして言及する場合がある。ホーミング分子またはホーミングペプチドを、例えばタンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントと、共に含むことまたは会合させることにより、該タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントをターゲティングすることができ、または該タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントは、該ホーミング分子もしくはホーミングペプチドのターゲットにホーミングすることができる。このように、前記タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントを、前記ホーミング分子またはホーミングペプチドのターゲットにホーミングすると言う場合がある。便宜上、および別の指示がない限り、タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントなどのホーミングへの言及は、該タンパク質、ペプチド、アミノ酸配列、共組成物、カーゴ組成物またはCendRエレメントなどが、適切なホーミング分子もしくはホーミングペプチドを含むこと、または適切なホーミング分子もしくはホーミングペプチドと会合していることを示すことを意図したものである。

0032

前記タンパク質またはペプチドは、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の特定の病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上の異なる病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。

0033

前記タンパク質またはペプチドは、肺組織に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、血管系に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、心臓組織に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、心臓血管系に選択的にホーミングすることができる。前記タンパク質またはペプチドは、脳細胞、脳幹細胞、脳組織および/もしくは脳血管系、腎細胞幹細胞腎組織および/もしくは腎血管系皮膚細胞皮膚幹細胞皮膚組織および/もしくは皮膚血管系、肺細胞、肺組織および/もしくは肺血管系、膵細胞膵組織および/もしくは血管系、腸細胞腸組織および/もしくは腸血管系、副腎細胞、副腎組織および/もしくは副腎血管系、網膜細胞網膜組織および/もしくは網膜血管系肝細胞、肝組織および/もしくは肝血管系、前立腺細胞前立腺組織および/もしくは前立腺血管系、子宮内膜症細胞子宮内膜症組織および/もしくは子宮内膜症血管系、卵巣細胞卵巣組織および/もしくは卵巣血管系、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管および/もしくは腫瘍血管系、骨細胞骨組織および/もしくは骨血管系、骨髄細胞骨髄組織および/もしくは骨髄血管系、軟骨細胞軟骨組織および/もしくは軟骨血管系、幹細胞、胚性幹細胞多能性幹細胞人工多能性幹細胞成人幹細胞、造血幹細胞神経幹細胞間葉幹細胞乳腺幹細胞、内皮幹細胞嗅覚成人幹細胞、神経堤幹細胞癌幹細胞血液細胞赤血球血小板白血球顆粒球好中球好酸球(eosinphil)、好塩基球リンパ球様細胞リンパ球単球創傷血管系、損傷組織の血管系、炎症組織の血管系、アテローム硬化性プラーク、または組み合わせに選択的にホーミングすることができる。

0034

前記アミノ酸配列を細胞内への内部移行のために選択することができる。前記アミノ酸配列を組織浸透性のために選択することができる。前記アミノ酸配列を細胞内への内部移行および組織浸透のために選択することができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上のホーミングペプチドを含む場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記アミノ酸配列は、CREKAペプチドを含む場合がある。

0035

前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のホーミングペプチドを含む場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、iRGDを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、LyP−1ペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、iNGRを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、RGRペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、CREKAペプチドを含む場合がある。

0036

幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で互いに会合してもいない。幾つかの形態において、前記共組成物は、機能性内部移行エレメントを含まない。前記共組成物は、機能性内部移行エレメントを含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、ホーミング分子を含まない。前記共組成物は、1つ以上のホーミング分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、ホーミングペプチドを含まない。前記共組成物は、1つ以上のホーミングペプチドを含むことができる。前記共組成物は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングしない。前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。

0037

幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で互いに会合してもいない。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、機能性内部移行エレメントを含まない。前記カーゴ組成物は、機能性内部移行エレメントを含むことができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、ホーミング分子を含まない。前記カーゴ組成物は、1つ以上のホーミング分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、ホーミングペプチドを含まない。前記カーゴ組成物は、1つ以上のホーミングペプチドを含むことができる。前記カーゴ組成物は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記カーゴ組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングしない。前記カーゴ組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。

0038

前記アミノ酸配列は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の特定の病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、1つ以上の異なる病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。

0039

前記アミノ酸配列は、肺組織に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、肺血管系に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、心臓組織に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、心臓血管系に選択的にホーミングすることができる。前記アミノ酸配列は、脳細胞、脳幹細胞、脳組織および/もしくは脳血管系、腎細胞、腎幹細胞、腎組織および/もしくは腎血管系、皮膚細胞、皮膚幹細胞、皮膚組織および/もしくは皮膚血管系、肺細胞、肺組織および/もしくは肺血管系、膵細胞、膵組織および/もしくは膵血管系、腸細胞、腸組織および/もしくは腸血管系、副腎細胞、副腎組織および/もしくは副腎血管系、網膜細胞、網膜組織および/もしくは網膜血管系、肝細胞、肝組織および/もしくは肝血管系、前立腺細胞、前立腺組織および/もしくは前立腺血管系、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織および/もしくは子宮内膜症血管系、卵巣細胞、卵巣組織および/もしくは卵巣血管系、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管および/もしくは腫瘍血管系、骨細胞、骨組織および/もしくは骨血管系、骨髄細胞、骨髄組織および/もしくは骨髄血管系、軟骨細胞、軟骨組織および/もしくは軟骨血管系、幹細胞、胚性幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、成人幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉幹細胞、乳腺幹細胞、内皮幹細胞、嗅覚成人幹細胞、神経堤幹細胞、癌幹細胞、血液細胞、赤血球、血小板、白血球、顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球様細胞、リンパ球、単球、創傷血管系、損傷組織の血管系、炎症組織の血管系、アテローム硬化性プラーク、または組み合わせに選択的にホーミングすることができる。

0040

前記CendRエレメントは、それがホーミング分子とカップリングまたは会合しているとき、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。そのようなCendRエレメントは、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌の血管系に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の特定の病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、1つ以上の異なる病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。

0041

ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、肺組織に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、肺血管系に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、心臓組織に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、心臓血管系に選択的にホーミングすることができる。ホーミング分子とカップリングまたは会合しているCendRエレメントは、脳細胞、脳幹細胞、脳組織および/もしくは脳血管系、腎細胞、腎幹細胞、腎組織および/もしくは腎血管系、皮膚細胞、皮膚幹細胞、皮膚組織および/もしくは皮膚血管系、肺細胞、肺組織および/もしくは肺血管系、膵細胞、膵組織および/もしくは膵血管系、腸細胞、腸組織および/もしくは腸血管系、副腎細胞、副腎組織および/もしくは副腎血管系、網膜細胞、網膜組織および/もしくは網膜血管系、肝細胞、肝組織および/もしくは肝血管系、前立腺細胞、前立腺組織および/もしくは前立腺血管系、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織および/もしくは子宮内膜症血管系、卵巣細胞、卵巣組織および/もしくは卵巣血管系、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管および/もしくは腫瘍血管系、骨細胞、骨組織および/もしくは骨血管系、骨髄細胞、骨髄組織および/もしくは骨髄血管系、軟骨細胞、軟骨組織および/もしくは軟骨血管系、幹細胞、胚性幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、成人幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉幹細胞、乳腺幹細胞、内皮幹細胞、嗅覚成人幹細胞、神経堤幹細胞、癌幹細胞、血液細胞、赤血球、血小板、白血球、顆粒球、好中球、好酸球(eosinphils)、好塩基球、リンパ球様細胞、リンパ球、単球、創傷血管系、損傷組織の血管系、炎症組織の血管系、アテローム硬化性プラーク、または組み合わせに選択的にホーミングすることができる。

0042

前記CendRエレメントは、前記CendR組成物、コンジュゲート、分子、タンパク質、ペプチドなどにおける唯一の機能性内部移行エレメントである場合があるか、前記CendRエレメントは、前記CendR組成物、コンジュゲート、分子、タンパク質、ペプチドなどにおける唯一の機能性組織浸透エレメントである場合があるか、またはその両方である場合がある。選択されるアミノ酸配列は、前記CendR組成物、コンジュゲート、分子、タンパク質、ペプチドなどにおける唯一の機能性内部移行エレメントである場合があるか、選択されるアミノ酸配列は、前記CendR組成物、コンジュゲート、分子、タンパク質、ペプチドなどにおける唯一の機能性組織浸透エレメントである場合があるか、またはその両方である場合がある。

0043

前記CendRエレメントは、活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記CendRエレメントは、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、環状(環式)である場合があるか、またはループを含有する場合がある。前記CendRエレメントは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。前記CendRエレメントは、末端カルボキシル基を含む場合がある。遮断基を前記末端カルボキシル基にカップリングさせることができる。前記遮断基および前記末端カルボキシル基をカップリングする結合は、目的の細胞の近傍に存在するプロテアーゼ、酵素切断剤および/または切断条件によって切断可能であるように選択することができる。前記遮断基を前記CendRエレメントのC末端アミノ酸にカップリングさせることができる。前記遮断基を、前記CendRエレメントのC末端アミノ酸以外の前記CendRエレメントのアミノ酸にカップリングさせることができる。

0044

目的の細胞の近傍で活性化され得る活性化可能CendRエレメントを生産する方法も開示し、該方法は、遮断基が切断可能な結合によってCendRエレメントにカップリングされている(この切断可能な結合は、目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件によって切断可能となる)活性化可能CendRエレメントを形成する工程を含む。前記細胞は、被験体内にある場合がある。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を、前記切断可能CendRエレメントの形成の前に同定することができる。前記切断可能な結合は、前記目的の細胞の近傍に存在する酵素に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位、例えば、目的の細胞、に存在する切断剤に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位、例えば、目的の細胞、に存在する切断条件に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記活性化可能なCendRエレメントの形成の前に選択することができる。前記CendRエレメントは、末端カルボキシル基を含む場合があり、この場合、前記遮断基は該末端カルボキシル基にカップリングされている。活性化可能CendRエレメントを生産する方法であって、遮断基が切断可能な結合によってCendRエレメントにカップリングされている活性化可能なCendRエレメントを形成する工程を含む方法も開示する。前記切断可能な結合は、任意の適する方法で切断することができる。例えば、前記切断可能な結合を酵素的にまたは非酵素的に切断することができる。酵素的切断については、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位に切断酵素を供給することができるかまたは該切断酵素が存在することができる。例えば、前記酵素は、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する細胞の近傍に存在する場合がある。非酵素的切断については、前記CendRエレメントを切断剤と接触させる場合があるか、切断条件に置く場合があるか、または両方の場合がある。切断剤は、切断可能な結合の切断を媒介または刺激することができる任意の物質である。切断条件は、切断可能な結合の切断を媒介または刺激することができる任意の溶液または環境条件であり得る。

0045

活性化可能CendRエレメントを形成する方法であって、遮断基をCendRエレメントに共有結合でカップリングさせる工程を含む方法も開示し、この場合、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は、切断可能である。活性化可能CendRエレメントを形成する方法であって、遮断基をアミノ酸配列に共有結合でカップリングさせる工程を含む方法も開示し、この場合、該アミノ酸配列は、CendRエレメントを含み、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は、切断可能である。活性化可能CendRエレメントを形成する方法であって、(a)細胞内への内部移行および/または組織の浸透のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、CendRエレメントを含む)、ならびに(b)遮断基を該CendRエレメントに共有結合でカップリングさせる工程(この場合、該遮断基と該CendRエレメントをカップリングする結合は、切断可能である)を含む方法も開示する。前記CendRエレメントに共有結合でカップリングされた遮断基は、細胞内への内部移行および/または組織の浸透を低減または防止する。前記CendRエレメントに共有結合でカップリングされた遮断基は、遮断基を伴わない同じCendRエレメントと比較して、細胞内への内部移行および/または組織の浸透を低減または防止することができる。前記活性化可能CendRエレメントは、その選択したアミノ酸配列および遮断基を含むことができる。前記細胞は、被験体内にある場合がある。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を同定することができる。前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を、活性化可能なCendRエレメントを形成する前に同定することができる。前記切断可能な結合は、前記目的の細胞の近傍に存在する酵素に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位、例えば前記目的の細胞、に存在する切断剤に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記CendRエレメントが送達される、ホーミングする、進むまたは蓄積する部位、例えば前記目的の細胞、に存在する切断条件に基づいて選択することができる。前記切断可能な結合は、前記活性化可能なCendRエレメントを形成する前に選択することができる。前記CendRエレメントは、末端カルボキシル基を含む場合があり、この場合、該末端カルボキシル基に前記遮断基がカップリングされている。

0046

ホーミングCendR組成物を形成する方法を本明細書において開示し、該方法は、細胞内への内部移行のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、C末端エレメントを含む)、およびホーミング分子をその選択したアミノ酸配列と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合させる工程を含み、該CendR組成物は、その選択したアミノ酸配列およびそのカップリングまたは会合させたホーミング分子を含む。

0047

ホーミングCendR組成物を作製する方法を開示し、該方法は、(a)細胞内への内部移行のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、C末端エレメントを含む)、および(b)ホーミング分子をその選択したアミノ酸配列と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合させる工程を含み、該CendR組成物は、その選択したアミノ酸配列およびそのカップリングまたは会合させたホーミング分子を含む。

0048

共組成物を細胞に送達する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendR組成物および該共組成物に曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は該細胞に侵入することができ、それによって該共組成物を該細胞に送達することができる。

0049

共組成物を組織に浸透させる方法も開示し、該方法は、CendR組成物および該共組成物に該組織を曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞から退出することができ、それによって該共組成物を該組織に浸透させることができる。

0050

共組成物を細胞内に送達する方法をさらに開示し、該方法は、該共組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該細胞を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は該細胞に侵入することができ、それによって該共組成物を該細胞内に送達することができる。

0051

共組成物を組織に浸透させる方法をさらに開示し、該方法は、該共組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該組織を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞を通過することができ、それによって該共組成物を該組織に浸透させることができる。

0052

カーゴ組成物を細胞に送達する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendR組成物および該カーゴ組成物に曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は該細胞に侵入することができ、それによって該カーゴ組成物を該細胞に送達することができる。

0053

カーゴ組成物を組織に浸透させる方法も開示し、該方法は、CendR組成物および該カーゴ組成物を該組織に曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞から退出することができ、それによって該カーゴ組成物を該組織に浸透させることができる。

0054

カーゴ組成物を細胞内に送達する方法をさらに開示し、該方法は、該カーゴ組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該細胞を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は該細胞に侵入することができ、それによって該カーゴ組成物を該細胞内に送達することができる。

0055

カーゴ組成物を組織に浸透させる方法をさらに開示し、該方法は、該カーゴ組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該組織を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞を通過することができ、それによって該カーゴ組成物を該組織に浸透させることができる。

0056

カーゴ組成物を細胞内に送達する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendR組成物および該カーゴ組成物(この場合、該CendR組成物が該カーゴ組成物を含む)に曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は該細胞に侵入することができ、それによって該カーゴ組成物を該細胞内に送達することができる。

0057

カーゴ組成物を組織に浸透させる方法も開示し、該方法は、該組織をCendR組成物および該カーゴ組成物(この場合、該CendR組成物が該カーゴ組成物を含む)に曝露する工程を含み、このとき該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞から退出することができ、それによって該カーゴ組成物を該組織に浸透させることができる。

0058

カーゴ組成物を細胞内に送達する方法をさらに開示し、該方法は、該カーゴ組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該細胞を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は、該細胞に侵入することができ、それによって該カーゴ組成物を該細胞に送達することができ、この場合、該CendR組成物は該カーゴ組成物を含む。

0059

カーゴ組成物を組織に浸透させる方法をさらに開示し、該方法は、該カーゴ組成物と活性化可能CendRエレメントを含むCendR組成物に該組織を曝露する工程を含み、切断剤が、該CendR組成物の該活性化可能CendRエレメントを活性化すると、該CendR組成物は、該組織内の細胞に侵入することおよび該細胞を通過することができ、それによって該カーゴ組成物を該組織に浸透させることができ、この場合、該CendR組成物は該カーゴ組成物を含む。

0060

CendRエレメントを内部移行することができる細胞は、(a)細胞をCendRエレメントに曝露する工程;および(b)該CendRエレメントが内部移行されたかどうかを決定する工程によって同定することができる。前記細胞は、例えばアッセイ物中にある場合がある。前記CendRエレメントをホーミング分子にカップリングさせ、それによってCendR組成物を形成することができる。活性化可能CendRエレメントを内部移行することができる細胞は、(a)細胞を活性化可能CendRエレメントに曝露する工程;(b)該活性化可能CendRエレメントが内部移行されたかどうかを決定する工程によって同定することができる。前記活性化可能CendRエレメントを、該細胞への曝露前に遮断解除(unblock)してもよいが、しなくてもよい。これは、例えば、遮断因子遮断能力試験するために用いることができる。前記活性化可能CendRエレメントは、プロテアーゼ活性化CendRエレメントである場合もある。

0061

癌細胞、または癌細胞を持つ被験体は、(a)該癌細胞をCendRエレメントに曝露すること;および(b)該CendRエレメントが該癌細胞により内部移行されたかどうかを決定する工程によって、CendRに基づく治療法の候補として同定することができ、この場合、内部移行されたCendRエレメントにより該癌細胞または該被験体がCendRに基づく治療法の候補であると同定される。前記細胞は、例えば、アッセイ物中にある場合があるか、または被験体内にある場合がある。前記CendRエレメントをホーミング分子にカップリングさせ、それによってCendR組成物を形成することができる。

0062

腫瘍、または腫瘍を持つ被験体は、(a)該腫瘍からの組織をCendRエレメントに曝露する工程;および(b)該CendRエレメントがその組織を通過したかどうか、またはその組織内の細胞により内部移行されたかどうかを決定する工程によって、CendRに基づく治療法の候補として同定することができ、この場合、通過したまたは内部移行されたCendRエレメントにより該腫瘍または該被験体がCendRに基づく治療法の候補であると同定される。

0063

目的の細胞の近傍で活性化され得る活性化可能CendRエレメントは、該目的の細胞の近傍に存在する酵素によって切断可能である切断可能な結合によって遮断基がCendRエレメントにカップリングされている活性化可能CendRエレメントを形成する工程により作製することができる。これは、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に、前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件を同定する工程をさらに含む場合がある。これは、前記活性化可能CendRエレメントを形成する前に、前記目的の細胞の近傍に存在する酵素、切断剤および/または切断条件に基づき前記切断可能な結合を選択する工程をさらに含む場合がある。

0064

活性化可能CendRエレメントは、(a)細胞への内部移行のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、C末端エレメントを含み、該C末端エレメントは、末端カルボキシル基を含む)および(b)その選択したアミノ酸配列の末端カルボキシル基に遮断基を共有結合によりカップリングさせる工程(この場合、該遮断基と該末端カルボキシル基をカップリングする結合は、切断可能である)によって形成することができ、この場合、該活性化可能CendRエレメントは、その選択したアミノ酸および該遮断基を含む。これは、工程(b)の前に、前記目的の細胞の近傍に存在するプロテアーゼ、酵素、切断剤および/または切断条件によって切断可能であるような、該遮断基と該末端カルボキシル基をカップリングする結合を選択する工程をさらに含む場合がある。

0065

活性化可能CendRエレメントは、(a)細胞内への内部移行のためのアミノ酸配列を選択する工程(この場合、該アミノ酸配列は、C末端エレメントを含み、該C末端エレメントは、末端カルボキシル基を含む)および(b)その選択したアミノ酸配列の末端カルボキシル基に遮断基を共有結合によりカップリングさせる工程(この場合、該遮断基と該末端カルボキシル基をカップリングする結合は、切断可能である)を含む方法によって作製することができ、この場合、該活性化可能CendRエレメントは、その選択したアミノ酸配列および該遮断基を含む。この方法は、工程(b)の前に、前記目的の細胞の近傍に存在するプロテアーゼ、酵素、切断剤および/または切断条件によって切断可能であるような、該遮断基と該末端カルボキシル基をカップリングする結合を選択する工程をさらに含む場合がある。

0066

本開示の方法および組成物のさらなる利点を以下の説明にある程度記載する。該利点は、該説明からある程度理解されるし、または本開示の方法および組成物の実施によって知ることができる。本開示の方法および組成物の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘するエレメントおよび組み合わせによって実現および達成される。上記の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方が例示的なものであり、説明的なものでしかなく、請求項に記載する本発明を限定するものではないことは理解されるはずである。

図面の簡単な説明

0067

本明細書に組み込まれており本明細書の一部を構成する添付の図面は、本開示の方法および組成物の幾つかの実施形態を例証するものであり、この説明と共に、本開示の方法および組成物の原理の説明に役立つものである。
図1は、組織ターゲティング/組織浸透性CendRシステムの略図を示す。
図2は、ペプチドRPARPAR(配列番号2)の注射後の様々な組織におけるファージ力価グラフを示す。全身性オリゴマーRPARPARは、血管の漏出を増加させて、ターゲティングされていないトレーサーファージを循環させる。マウスに1010pfuの対照ファージと、ニュートラアビジン足場を使用してオリゴマー化した8μMのRPARPAR(または対照)ペプチドを含有する150μLのPBSをマウスに静脈内注射した。30分の循環後、マウスを灌流し、組織内に残存するファージの数を決定した。y軸上の値は、RPARPAR/対照比を表す。統計解析スチューデントt検定、n=4、によって行った;エラーバーは、s.e.m.を示す;二重アスタリスク、p<0.01、三重アスタリスク、p<0.001。スケールバー:20μm(B、C)および50μm(F)。
図3は、iRGDの複数段階結合および浸透メカニズムの例のダイアグラムを示す。配列は、配列番号1および配列番号37である。
図4A〜4Cは、iRGDペプチドのインビボ腫瘍ホーミングを示す。a、フルオレセイン標識(FAM)iRGDまたは対照ペプチド(PBS中200μg)をデノボ膵管腺癌(PDAC)を有するLSL−Kras、p53−fl/+、p48−Creマウスに静脈内注射した。前記ペプチドを2時間循環させ、器官回収し、UV光下で検査した。矢頭は、腫瘍を指摘している。点線は、器官を配置した場所を示す。b、示されているペプチド、ファージおよびミセルを注射したマウスからの同所性22Rv−1ヒト前立腺癌異種移植片共焦点画像。iRGDを、インテグリン結合性だが非浸透性類似ペプチドCRDGC(配列番号36)と比較した。循環時間は、遊離ペプチドについては2時間、ペプチド提示ファージについては15分、およびペプチドをカップリングさせたミセルについては3時間であった。矢印は、血管壁内のまたは血管壁のすぐ外側のFAM−CRGDCペプチドまたはCRGDCファージを指摘しており、腫瘍血管系へのそのホーミングの例証となる。これら3つの腫瘍それぞれについての複数の切片からの代表視野を示す。スケールバー=50μm。c、iRGDおよびCRGDCペプチドの腫瘍ホーミング領域の定量。FAM−iRGDまたはFAM−CRGDCペプチドを注射したマウスからの22Rv−1同所性腫瘍の凍結切片を抗FITC抗体で免疫組織化学染色した。サンプルをFAM陽性領域定量化のためにScanscope CM−1スキャナーでの画像解析に付した。統計解析をスチューデントt検定、n=3、で行った;エラーバー、s.e.m.;三重アスタリスク、p<0.001。
図5Aおよび5Bは、iRGD注射マウスにおける血管外腫瘍組織内へのエバンスブルーアルブミン)の腫瘍特異的侵入を示す。iRGDは、配列番号3である。iRGDDは、配列番号4である。同所移植された膵癌異種移植片または乳癌異種移植片を有するマウスに1μgのエバンスブルーを注射し、5分後に、100μgの、PBS中のiRGDペプチド、PBSのみまたは対照ペプチドを注射した。30分後に腫瘍および組織を回収し、色素含有量について検査した。図5Aは、iRGD注射マウスの腫瘍が、対照腫瘍より多くの青色物を含有することを示す。図5Bは、膵臓腫瘍を有するマウスからの結果および同じマウスの非腫瘍組織からの結果の定量化を示す。iRGD処置腫瘍には、対照腫瘍より約4倍多い色素が蓄積された。対照ペプチドは、非CendR RGDペプチドを含んだ。
図6Aおよび6Bは、エクスビボでの腫瘍浸透アッセイを示す。PPC1ヒト前立腺癌皮下異種移植片を切除し、図6Aの場合は1010ファージ粒子/mLを含む短期培養物で、iRGDおよび図6Bの場合はCG7Cインサートを有する対照ファージを含む短期培養物で維持した。37℃で90分後、腫瘍を洗浄し、固定し、切片を作製した。ファージコートタンパク質に対する抗体でファージを検出した。iRGDファージが腫瘍に深く浸透したことに注目すること。スケールバー 200μm。
図7は、異なる組成物の注射後の(日数での)時間に対する(mm3での)腫瘍体積のグラフであり、ハーセプチンおよびiRGDペプチドの併用で処置したマウスにおける向上した抗腫瘍効果を示す。高いHER2発現を伴うヒト乳癌(BT474)の同所性異種移植片を有するマウスを、図に示されているように4mg/kg iRGDまたはPBSの1日1回の注射と併用で3mg/kg(腫瘍細胞接種後21日の時点、=グラフにおける第0日、での初回注射)または1.5mg/kg(後続の注射)のハーセプチンの週1回の注射により処置した。
図8は、カップリングしていない共組成物のターゲティング、内部移行および組織浸透のCendRによる増加のダイアグラムを示す。3例のホーミングペプチドが列挙されているが、CendRエレメントをターゲティングもホーミングもなしで使用することができ、および任意の他のターゲティングもしくはホーミング分子、ターゲティングもしくはホーミング剤、ターゲティングもしくはホーミングペプチドまたはターゲティングもしくはホーミング配列と共に使用することができる。
図9A〜9Dは、iRGD注射マウスにおける血管外腫瘍組織へのエバンスブルーの腫瘍特異的侵入を示す。iRGDは、配列番号3である。iRGDDは、配列番号4である。同所性MIA PaCa−2ヒト膵臓癌腫異種移植片を有するマウスに1μgのアルブミン結合色素エバンスブルーを静脈内注射し、続いて5分後、PBS中の100nmolのiRGDペプチドもしくは対照ペプチド、またはPBSのみを静脈内注射した。30分後に組織を回収した。(A)iRGDを注射したマウスの組織における(メインパネル)およびPBS注射対照マウスの腫瘍における(挿入図)エバンスブルー蓄積。iRGD注射マウスの原発性腫瘍および左腎浸潤した腫瘍(矢頭)における濃青色に注目すること。T、腫瘍;P、膵臓;S、脾臓。(BからD)膵臓腫瘍および組織におけるエバンスブルーの定量化。(B)では、異なる量のiRGDを注射した。(C)では、iRGDの効果を、RXXK/R CendR配列を欠く対照RGDペプチド(配列番号6)のものと比較した。(D)では、50μgの抗ニューロピリン−1遮断抗体または対照IgGをiRGDの前に注射した。統計解析を(B)および(D)の場合はANOVAで、ならびに(C)の場合はスチューデントt検定で行った。n=3;エラーバー、s.e.m.;二重アスタリスク、p<0.01;三重アスタリスク、p<0.001。
図10A〜10Cは、様々な腫瘍モデルにおける血管外腫瘍組織へのエバンスブルーの腫瘍特異的侵入を示す。配列は、配列番号3、配列番号4および配列番号40である。腫瘍マウスに1μgのアルブミン結合色素エバンスブルーを注射し、続いて5分後、PBS中の100nmolのiRGDペプチドまたは対照ペプチドまたはPBSのみを注射した。30分後に組織を回収した。(A)組織および次の腫瘍の肉眼的外観を示す;BT474ヒト乳癌および22Rv1ヒト前立腺癌、ならびに遺伝子操作デノボマウス膵管腺癌(PDAC)の同所異種移植片。(B)腫瘍細胞および正常組織の心内注射によって発生させたGFP−PC−3播種性腫瘍の肉眼的外観を示す。GFP−PC−3播種性腫瘍モデルにおける多数の小結節(左上パネル、矢頭)を含めて、色素とiRGDの両方を受けたマウスからの腫瘍における青色物に注目すること。GFP−PC−3播種性腫瘍の右パネルにおける緑色蛍光シグナル(白色の着色)は、腫瘍結節の位置を示す。(C)GFP−PC−3播種性腫瘍モデルの腫瘍におけるエバンスブルーの定量化。同時注入がRXXK/R CendRモチーフを欠く対照RGDペプチド(配列番号6)またはPBSのみとのものであるときではなく、iRGDを該色素と同時注入したときの該色素の腫瘍特異的蓄積に注目すること。統計解析をスチューデントt検定で行った;エラーバー、s.e.m.;二重アスタリスク、p<0.01;n=3。
図11は、iRGDのCendRエレメント(CRGDK;配列番号34)が、皮膚における局所的な血管の透過性増加を誘導することを示す。修正されたマイルス(Miles)アッセイを行った(MilesおよびMiles、1952、Muroharaら、1998、Teesaluら、2009)。0.5%エバンスブルーと13μgのQuantilum組み換えルシフェラーゼと109pfuのターゲティングされていないファージ粒子との混合物を含有する150μLのPBSをマウスに静脈内注射した。10分後、示されている濃度のVEGF−165、RPARPARペプチド(配列番号2)、RPARペプチド、CRGDKペプチド(配列番号34)を含有する30μLのPBSまたは30μLのPBSのみの皮内注射をマウスに施した。30分後、皮膚サンプルを4mmパンチャーで回収した。ルシフェラーゼ活性およびファージ力価を測定して、皮膚の血管外組織内での前記薬剤滞留量を定量した。それらの値を、PBSを注射した皮膚サンプルに対して正規化した。統計解析をANOVAで行った;n=3;エラーバー、s.e.m.;単一アスタリスク、p<0.05;二重アスタリスク、p<0.01;三重アスタリスク、p<0.001。RPARは、配列番号5である。
図12は、iRGD−コンボ(iRGD−combo)送達システムを示す。配列は、配列番号1および配列番号37である。静脈内注射したiRGDペプチドは、3段階プロセスで腫瘍組織に浸透する(右パネル、より詳しくはSugaharaら、2009を参照のこと);(1)iRGDは、RGDモチーフを有する腫瘍血管内皮細胞上のαvインテグリンを認識する、(2)その後、それがタンパク質分解を受けて、C末端の潜在CendRエレメント、RGDK/R(配列番号31)を露出し(右パネルにおける小さな、か細い矢印)、ジスルフィド結合破壊する(右パネルの細い線)、(3)CendRエレメントが、ニューロピリン−1への結合を媒介して、CendR誘導経内皮および組織(CendR−Induced Transendothelium & Tissue:CendIT)効果を誘導し、その結果、細胞および組織の浸透が生ずる。従来のコンジュゲート型送達方法では、カーゴ(例えば、薬物、診断薬)は、N末端システイン化学的に結合させる(細い線の下になっている「C」は、ジスルフィド破壊を表す、右パネル)。コンボ送達法の場合、カーゴは、ペプチドとは別々に同時投与される。iRGDが誘導するCendIT効果が、同時投与されたカーゴの血管外腫瘍組織への浸透を可能にする。
図13A〜13Cは、iRGD注射マウスにおける血管外腫瘍組織内の分子およびナノ粒子の蓄積を示す。同所性22Rv1ヒト前立腺腫瘍を有するマウスに、200nmolのフルオレセイン標識CRGDCペプチド(FAM−CRGDC、配列番号36)、0.2mgのテキサスレッド標識3kDaもしくは10kDaデキストラン、5mg鉄/kgのフルオレセイン標識酸化鉄ナノワーム(nanoworm)、または109プラーク形成単位(pfu)のターゲティングされていないファージを注射し、続いて5分後、PBS中の100nmolのiRGDペプチドまたはPBSのみを注射した。30分後、デキストランおよびファージのために、ならびに2時間後、FAM−CRGDCおよびナノワームのために組織を回収した。(A)腫瘍の免疫蛍光。FAM−CRGDCについては、UV光下で撮った画像も示す(1番左のパネル)。点線は、組織を置いた場所を示す。ファージをT7ファージ抗体で検出した。着色をそれらのパネルに記載する。淡色のスペックは、FAM−CRGDC陽性染色を表し;淡灰色領域は、デキストラン陽性染色を表し;淡色スペックは、酸化鉄ナノワームまたはファージ染色を表す。スケールバー=100μm。(B)腫瘍切片におけるFAM−CRGDCおよびデキストランについての陽性領域の定量化。凍結切片を、抗FITC抗体(FAM−CRGDC)または抗デキストラン抗体(デキストラン)で免疫組織化学染色し、分析のためにScanscopeでスキャンした。(C)ファージ力価に基づく組織内に蓄積されたファージの定量化。
図14A〜14Dは、iRGDと同時注入したドキソルビシンDOX)−リポソームの強化された抗腫瘍効果を示す。(AおよびB)同所性22Rv1ヒト前立腺腫瘍を有するヌードマウスにDOX−リポソーム(3mg DOX/kg)を静脈内注射し、続いて5分後、100nmolのiRGDまたはPBSを静脈内注射した。3時間後に腫瘍および組織を回収した。(A)では、腫瘍の切片を作製し、抗CD31抗体で染色した。ドキソルビシンは、左パネルにおいて4つのハローのように見える淡色スペックにより表される。スケールバー=200μm、n=3。(B)では、組織内のDOXを定量化した。(C)2週齢同所性22Rv1腫瘍を有するヌードマウスに、2μmol/kgのiRGD、シクロ(−RGDfK−)(配列番号40)またはPBSと併せて、DOX−リポソーム(1または3mg DOX/kg)またはPBSの静脈内注射を毎日施した。処置の17日後に腫瘍を採取し、計量した。各群のマウスの数は5匹であった。同様の結果をもたらした3回実験のうちの1回を示す。(D)前記処置研究からの腫瘍サンプルおよび心臓サンプルの組織切片を用いて免疫組織化学的にTUNEL染色を行い、陽性について定量化した。統計解析を(B)の場合はスチューデントt検定で、ならびに(C)および(D)の場合はANOVAで行った;エラーバー。s.e.m.;n.s.、有意でない;単一アスタリスク、p<0.05;二重アスタリスク、p<0.01;三重アスタリスク、p<0.001。
図15は、iRGDと3mg DOX/kgのDOX−リポソームとの併用についての強化された抗腫瘍効果を示す。2週齢同所性22Rv1腫瘍を有するヌードマウスに、2μmol/kg iRGDまたはPBSと併せて、DOX−リポソーム(3mg DOX/kg)またはPBSの静脈内注射を毎日施した。処置の17日後に腫瘍を採取し、計量した。各群の動物の数は13匹であった。統計解析をスチューデントt検定で行った;エラーバー、s.e.m.;単一アスタリスク、p<0.05;二重アスタリスク、p<0.01。
図16は、iRGDとDOX−リポソームの併用後の心臓の組織切片を用いて行ったTUNEL染色を示す。図14Cに示した処置研究後に回収した心臓サンプルの切片を作製し、TUNELアッセイキットおよびDAPI(青色)で免疫蛍光染色し、共焦点顕微鏡で観察した。ぼやけて見える赤い点(矢印が例を指摘している)は、TUNELシグナルを表す。スケールバー=200μm。
図17は、iRGDとDOX−リポソームの併用で処置した腫瘍マウスの体重シフトを示す。図14Cに示した処置研究におけるマウスを、処置研究中、4日おきに計量した。体重シフトパーセントを示す。統計解析をANOVAで行った;エラーバー。s.e.m.;n.s.、有意でない;三重アスタリスク、p<0.001。
図18A〜18Cは、iRGDと同時注入したハーセプチンについての強化された抗腫瘍効果を示す(AおよびB)。同所性BT474ヒト乳房腫瘍を有するマウスにハーセプチン(3mg/kg)を静脈内注射し、続いて5分後、100nmolのiRGDまたはPBSを静脈内注射した。3時間後に組織を回収した。(A)では、腫瘍切片をハーセプチンについて抗ヒトIgG抗体で免疫組織化学染色し、陽性領域(より暗い陰影)を定量化した。n=3。(B)では、組織内のハーセプチンを競合ELISAで定量した。n=3。(C)ハーセプチンおよびiRGDの共投与での腫瘍処置研究。BT474腫瘍マウスに、最初の処置日(グラフの第0日)には3または9mg/kgおよび後続の注射では1.5または4.5mg/kgのハーセプチンを、またはPBSを、4日ごとに24日間静脈内注射した。この処置を、ハーセプチン注射日には4μmol/kgのiRGDまたはPBSの、および他の日には2μmol/kgのiRGDまたはPBSの毎日の注射と併用した。各群におけるマウスの数は、10匹であった。同様の結果をもたらした4回の実験のうちの1つを示す。統計解析は、(A)および(B)の場合はスチューデントt検定で、ならびに(C)の場合はANOVAで行った;エラーバー。s.e.m.;n.s.、有意でない;単一アスタリスク、p<0.05;二重アスタリスク、p<0.01;三重アスタリスク、p<0.001。
図19は、iRGDを発現するT7ファージのエクスビボ腫瘍浸透を示す。PPC1ヒト前立腺癌皮下腫瘍を切除し、次の109pfu/mLのファージと阻害剤の組み合わせを含有する短期培養物で維持した:(左上)、iRGDペプチドを発現するファージ(iRGDファージ)、阻害剤なし;(右上)、対照G7ペプチドを発現するターゲティングされていないファージ(CG7Cファージ)、阻害剤なし;(左中間)、iRGDファージと10mMのアジ化ナトリウム;(右中間)、iRGDファージ、阻害剤なしだが4℃インキュベートしたもの;(左下)、iRGDファージと機能遮断性抗ニューロピリン−1抗体;(右下)、iRGDファージと対照ヤギIgG。最初に腫瘍を阻害剤と共に20分間、4℃でインキュベートした。その後、示されているファージをその溶液に添加し、腫瘍をさらに90分間、37℃(パネルDの場合は4℃)でさらにインキュベートした。インキュベーション後、腫瘍を洗浄し、固定し、切片を作製した。それらの切片を抗T7ファージ抗体(淡色の染色)、抗CD31抗体(中等度の陰影の染色−Aの場合は見えない、Bにほんの少し存在)、およびDAPI(灰色染色)で染色し、共焦点顕微鏡で観察した。iRGDファージが腫瘍内に深く浸透したこと、およびこのプロセスがアジ化ナトリウム、低温または抗ニューロピリン−1抗体によって阻害されたことに注目すること。スケールバー=200μm。
図20は、iRGD−コンボレジメンでの処置後の腫瘍組織内のDOX−リポソームの拡散を示す。図14Cにおける処置研究後に回収した腫瘍を固定し、切片を作製した。(A)図14Cからの腫瘍の切片を抗CD31抗体で免疫蛍光染色した。左パネルにおいて全体にわたって見られる灰色スペックは、Dox染色を表す。iRGD−コンボレジメンでの2〜3週間の処置の後のDOXの広い拡散に注目すること。5つの腫瘍それぞれからの代表画像を示す。スケールバー=200μm。

0068

本開示の方法および組成物は、特定の実施形態についての以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例、ならびに図面ならびにそれらの前のおよび下記の説明を参照することにより、より容易に理解することができる。

0069

本化合物、組成物、物品デバイスおよび/または方法を開示および説明する前に、それらが、特に別の指定がない限り、特定の合成方法または特定の組換えバイオテクノロジー法に限定されず、または特に別の指定がない限り、特定の試薬に限定されず、従って、勿論、様々であり得ることを理解すべきある。本明細書において用いる専門用語が特定の実施形態の説明のみを目的とするものであり、限定的であることを意図したものでないことも理解すべきである。

0070

A.定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、その文脈が明確に別様に示していない限り、単数形「a」、「an」および「the」は複数形の指示内容包含する。従って、例えば、「薬学的キャリア」への言及は、2つ以上のそのようなキャリアおよびこれらに類するものの混合物を包含する。

0071

本明細書では、範囲を、「約」1つの特定の値から、および/または「約」別の特定の値までと表示することがある。このような範囲が表示されているとき、別の実施形態は、その1つの特定の値からおよび/またはその他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用により近似値として表示されているとき、その特定の値が別の実施形態を構成することは理解される。それぞれの範囲の終点が、他の終点と比べて有意でもあり、他の終点と無関係に有意でもあることは、さらに理解される。本明細書には多数の値が開示されており、それぞれの値が、その値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書に開示されているということも理解される。例えば、値「10」が開示されているときには「約10」も開示されている。当業者により適切に理解されるように、ある値が開示されているときには、その値「以下」、「その値以上」およびその値間の可能な範囲も開示されていることも理解される。例えば、値「10」が開示されている場合、「10以下」および「10以上」も開示されている。本出願を通して、データを多数の異なる形式で提供すること、およびこのデータが、終点および始点、ならびにデータ点の任意の組み合わせについての範囲を示すことも理解される。例えば、特定のデータ点「10」および特定のデータ点15が開示されている場合、10および15より大きい、10および15以上、10および15未満、10および15以下、および10および15に等しい、ならびに10と15との間が開示されていると見なされることは理解される。2つの特定の単位の間のそれぞれの単位も開示されているということも理解される。例えば、10および15が開示されている場合には、11、12、13、および14も開示されている。

0072

本明細書中および後続の特許請求の範囲中で、多数の用語に言及する。これらの用語は、以下の意味を有すると定義するものとする:
任意選択の」または「必要に応じて」は、その後に記載されている事象または状況が起こることもあり、起こらないこともあること、およびその記載が該事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。

0073

本出願を通して、様々な出版物を参照する。これらの出版物の開示全体が、本出願が属する技術の状態をより完全に説明するために参照により本出願に援用されている。開示する参考文献は、その参考文献に基づく文の中で論じる、それらの参考文献の中に含まれている材料についても、参照により個別に且つ具体的に援用されている。

0074

特に別の指定がない限り、本開示の方法および組成物は、特定の合成方法、特定の分析技術または特定の試薬に制限されず、従って、様々であり得ることを理解すべきである。本明細書中で用いる専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定的であることを意図したものではないことも理解すべきである。

0075

B.概要
組成物の細胞内送達、退出および組織浸透を可能にする新しい技術的プラットフォームを本明細書に開示する。この送達は、一般的である場合もあり、腫瘍などの目的の細胞または組織に対してターゲティングしたものである場合もある。標的細胞内への組成物(ナノ粒子、薬物、検出可能マーカー、および他の化合物を含む)およびそれらのペイロードの内部移行および標的組織内への透過は、ターゲティング効率を増加させことができる。ペイロードと細胞または組織特異的浸透性ペプチドとの共有結合的カップリングも非共有結合的会合もなしでの、ペイロードの細胞型特異的内部移行および組織タイプ特異的浸透は、以前に達成され得ていない。

0076

細胞浸透性送達ビヒクルは、多数の方法で重要である。第一に、細胞浸透性ターゲティングエレメントは、ペイロードを細胞質内に運ぶことができ、これは、例えば核酸に基づく治療薬の送達において、重要である。第二に、内部移行は、ターゲティングを向上させることができる。なぜなら、細胞内へのペプチドおよびそのペイロードの内部移行は、ホーミングをより有効にするからである(Christianら、2003;Jiangら、2004;Laakkonenら、2004;Weisslederら、2005)。第三に、ここで説明するように、組織浸透特性と併有される細胞浸透特性は、血管外遊出および組織内拡散を増強する。Tat、ペネトラチンおよび他の原型細胞浸透性ペプチドは、組織浸透特性に起因するものとはされていない。

0077

本開示のCendRペプチドは、L−アミノ酸CPPも、D−アミノ酸CPPも活性である(Langel、2007;MeadeおよびDowdy、2007)のに対して、CendRペプチドの細胞浸透特性が特定の細胞表面受容体への立体特異的結合に依存する点で原型細胞浸透性ペプチド(CPP)とは異なる。さらに、CendRペプチドは、特定の病変(例えば腫瘍)または個々の組織に対して特異的であり得る。

0078

血管外空間内に浸透する組成物の能力は、インビボでの組成物のターゲティング効率を制限する大きな要因である。定義的特徴としてC末端エレメントを有する単純なペプチドモチーフであって、細胞内へのファージおよび遊離ペプチドの高効率的内部移行のシグナルとなるモチーフが同定された。この内部移行現象は、「C末端則(C−end rule)」すなわち「CendR」と名付けられた。C末端エレメントを曝露させるタンパク質分解は、内部移行シグナルを誘発するスイッチとしての機能を果たすことができる。様々な組成物を、この機構によって内部移行することができる。例えば、ターゲットに誘発されて内部移行する高特異的ホーミングシステムを可能にするC末端エレメントを露出させる一般的または細胞型特異的タンパク質分解により、標的部位でホーミングペプチド媒介蓄積が起こり得る。CendR経路は、目的の組成物の血管系からの退出および組織内へのそれらの拡散のために使用することもできる。C末端エレメントは、血管系から組成物を拡散させることができる(および従って、例えば静脈内注射から腫瘍組織内に拡散され得る)。CendRエレメントは、目的の組成物の、他のCendR可能膜(CendR−capable membrane)(例えば粘膜および脳血液関門)の通過を媒介するために使用することもできる。本明細書において用いる場合、「組織浸透」および「組織の浸透」は、細胞の外層または第一層を超えてもしくは通っての、または組織膜を通っての、組織内へのまたは組織を通っての通行を指す。組織を通ってのこのような通行または浸透(血管外遊出および組織浸透と呼ばれる場合もある)は、例えば、細胞内部移行および組織内の細胞間の通行の機能(function)である場合がある。本出願を通して、用語「組織浸透」を用いるとき、このような浸透は、体内の至る所で見出される他のバリアおよびCendR可能膜、例えば血液脳関門、にも拡大することができると解される。

0079

公知の細胞浸透性ペプチドとは異なり、本開示の内部移行エレメントは、位置依存性である−ペプチドのC末端以外の位置に存在するときには不活性である。もう1つの顕著な特徴は、CendRエレメントが立体特異的であること、すなわち、完全にD−アミノ酸から成るCendRエレメントは不活性であることである。潜伏性CendRペプチドを、例えば適切なタンパク質分解酵素により切断して、例えばC末端アルギニンリシンまたはリシン−グリシンを露出させることによって、活性化することができる。本出願を通して、用語「CendRエレメント」または「C末端エレメント」を用いるとき、C末端アルギニン、C末端リシン、またはグリシンが最も遠いC末端位置にあるC末端リシン−グリシンペアを記載するためにこれを用いる。言い換えると、リシンがC末端にある場合、そのリシンのC末端側にグリシンを有するCendRエレメントは機能性のままで存在し得る。しかしながら、リシン残基がC末端エレメントとして機能することになるためには末端にグリシンを有する必要はない。それゆえ、リシンはグリシンなしで存在して依然として機能性であることができる。しかし、グリシンが、グリシンに隣接するリシンの存在なしでC末端エレメントとして機能できない点で、逆は真ではない。アルギニンは、最も遠いC末端位置に残存する限り、C末端エレメントとして機能するためにリシンもグリシンも必要としない。そのようなCendRエレメントをタイプ1 CendRエレメントと呼ぶことができる。

0080

用語「CendRエレメント」または「C末端エレメント」は、C末端ヒスチジン、および配列X1X2X3X4(この場合、X1はR、KまたはHであり得、X4はR、K、HまたはKGであり得、X2およびX3はそれぞれ独立して任意のアミノ酸であり得る)を有するアミノ酸配列を記載するために用いることもできる。このようなCendRエレメントを、タイプ2 CendRエレメントと呼ぶことができる。X2およびX3アミノ酸を特定の目的のために選択することができる。例えば、X2、X3、または両方を、プロテアーゼ認識配列の全部または一部を形成するために選ぶことができる。これは、例えば、X4アミノ酸後の切断によって活性化される潜伏性または潜在CendRエレメントとしてCendRエレメントを有するペプチドの切断を特定するまたは可能にするのに有用である。そのようなアミノ酸の選択例を、表1および表2に示す。X1、X2およびX3アミノ酸を、例えば、細胞表面のNRP−1分子にさらなるタンパク質を動員するために選択することもできる。これは、例えば、CendRエレメント(ならびにCendRエレメントを含有する組成物、コンジュゲート、タンパク質およびペプチド)の選択性ならびに内部移行および/または組織浸透力を調節するために利用することができる。X2およびX3アミノ酸を、X1−X4モチーフ内でのプロテアーゼ切断を防止するために選択することもできる。例えば、X2および/またはX3は、プロリンである場合があり、これは、該プロリンと隣の下流アミノ酸との間での、例えばカルボキシペプチダーゼによる、プロテアーゼ切断を低減または排除する。もう1つの例として、X1、X2、X3および/またはX4間の結合の1つ以上を、それらの結合の位置でのプロテアーゼ切断を低減または排除するように修飾することができる。必要に応じて、特定のアミノ酸を、X2、X3、または両方のための使用から除外することができる。例えば、所望される場合、GおよびDをそれぞれX2およびX3としての同時使用から除外することができる。いくつかのタイプ2 CendRエレメントを、R/K/HXXR/K/H(配列番号20)、R/KXXRK(配列番号23)およびR/K/HXXKG(配列番号21)と記載する場合もある。

0081

CendRエレメントの例としては、

0082

が挙げられる。

0083

便宜上、CendRエレメントを構成するアミノ酸モチーフを、アルギニン、リシン、リシン−グリシンペア、またはヒスチジンがC末端にあった場合、および該C末端の該アルギニン、リシン、リシン−グリシンペア、またはヒスチジンの将来の露出が計画または意図される場合、CendRエレメントまたは潜伏性CendRエレメントと呼ぶ場合がある。

0084

このプロテアーゼ可制御内部移行システムは、細胞型特異的および/または組織タイプ特異的取り込みなどの機能ならびに組織内にその組成物を分散させる能力を有する組成物を工学的に作製する際に有用であり得る。加えて、この規則は、ウイルス感染および食作用をはじめとする数多くの生物学的プロセスに関連し得る。ウイルスは本来、細胞に感染するためにCendR経路を用いることができるので、CendR組成物、コンジュゲート、分子、タンパク質および/またはエレメントは、ウイルス感染プロセスへの干渉に有用であり得る。

0085

本開示の組織/細胞浸透システムは、特異的標的組織にホーミングするばかりでなく、その組織内に浸透もするペプチドを得ることを可能にする。これらのペプチドは、2つの活性配列モチーフ、特定の受容体に対する結合部位と組織浸透受容体に結合する配列モチーフ、を含有する。これら2つの配列モチーフは、互いにオーバーラップし得る。CendRペプチドは、CendRペプチドと共に提示された材料を取り込む輸送システムを活性化する。様々なホーミングCendRペプチドを使用して、薬物ならびに他の化合物および組成物を異なる標的細胞および標的組織にターゲティングすることができる。例えば、あるタイプのCendRペプチドについての受容体は、腫瘍の低酸素領域において優先的に発現されるので、これらのペプチドのパネルを有することにより、単一のペプチドで果たすことができるものよりも腫瘍組織に対する適用範囲を充分にすることが可能になる。様々なサイズの共組成物およびカーゴをCendRペプチドと共に使用することができる。薬物と共に腫瘍浸透性CendRペプチド(または2つの組み合わせ)を含めることで、腫瘍内での該薬物のより高い濃度を、非腫瘍組織にその濃度の影響を及ぼすことなく、生じさせることができる。本開示の方法および組成物は、腫瘍内に薬物をより広く分布させることもできる。結果として、抗腫瘍活性を強化することができる。CendRエレメントは、非常に多数の他のエレメント、例えばアクセサリー分子およびホーミング分子、ならびに送達および内部移行する成分、例えば共組成物およびカーゴ組成物、と併用することができる。

0086

腫瘍組織内への浸透は、血管外腫瘍組織への薬物の拡散に不利に働く、腫瘍からの組織液の流出を余儀なくする高い腫瘍内流体圧のため、すべての抗癌剤に伴う問題点である(Jainら、2007)。考えられる理由は、血管は漏出性になる傾向があり、リンパ管が腫瘍においてあまりよく機能しないということである。薬物が完全に腫瘍特異性であり、正常組織において無害である場合(および費用が問題にならない場合)には、腫瘍のすべての部分への十分な用量の送達に対する一切の妨げを圧倒するような、大量のその薬物を投与することができる。これは、明らかに抗癌剤での場合ではない;薬物毒性投薬を制限し、腫瘍浸透が大きな障害である。本開示の方法および組成物は、浸透の問題を有する薬物または有効であるが標準的な治療用量でさえ高毒性である薬物に対して最高の影響を及ぼすことができる。本質的に、すべての抗癌剤がこれらの問題の一方または両方を有する。

0087

特定のペプチドモチーフは、腫瘍内へのならびに他の細胞内および組織内への薬物の浸透を特異的に増加させることを発見した。腫瘍内への薬物の浸透を特異的に増加させる腫瘍ホーミングペプチドを開示する。これらのペプチドは、腫瘍特異的ホーミング配列とCendRという名の組織浸透性および内部移行モチーフの両方を含有する。CendRエレメントは、これらのペプチドの中に隠れており、ターゲット腫瘍でのタンパク質分解により活性化される。これらのペプチドに結合した薬物、蛍光体およびナノ粒子ペイロードが腫瘍内に蓄積し、血管外腫瘍組織に深く浸透する。しかし、ペイロードをCendRペプチドとカップリングまたは会合させる必要がないことも発見した。遊離CendRペプチドは、腫瘍内への組織透過性を特異的に誘導し(CendIT効果−CendR誘導経内皮および組織効果(CendR Induced Transendothelium & tissue effect)−と名付けた)、それにより、同時注入薬物またはナノ粒子を血管外遊出させ、腫瘍組織内に浸透させることが可能となる。この同じ効果を、CendR受容体を有する任意の細胞および組織で達成することができる。実証された同時注入化合物の腫瘍内濃度の増加は、約4倍である。

0088

例えば、腫瘍浸透性CendRペプチドは、腫瘍イメージングおよび抗癌剤での腫瘍処置を増加させるために使用することができる。FDA認可イメージング剤、例えば酸化鉄ナノ粒子MRI造影剤を、腫瘍を有するマウスに、腫瘍ホーミングCendRペプチドと共に、またはペプチドの組み合わせと共に注射し、その後イメージングすることができる。任意の公知のまたは未来の薬物をCendRペプチド共に使用して、腫瘍成長に作用することおよび腫瘍成長を阻害することができる。例えば、前記共組成物は、任意の臨床使用抗癌剤であり得る。公知の技術を用いて、腫瘍組織内での薬物蓄積および分布ならびに抗腫瘍効性を決定することができる(そのようなものの例を本明細書に記載する)。
本開示の内部移行および組織浸透増強は、広範な用途を有する。本開示のCendRエレメントおよびペプチドを使用して、任意の薬物、化合物または組成物の効果的なターゲティング、送達および浸透を増加および増強することができる。ターゲティングしたおよびホーミングするCendRペプチドの効果には幾つかの有意な意味がある。第一に、薬物ならびに他の化合物および組成物を、目的の細胞および組織に、標準的な療法において可能であるより高い濃度で送達することができる。これは、CendRペプチドによって媒介される内部移行および組織浸透の増加の結果である。投与することができる薬物の量は一般に、副作用によって制限されるので、これは特に重要である。従って、投与される薬物の量を増加させることなく標的での薬物濃度を増加させることで、任意の公知のまたは未来の薬物および療法の有効性を拡大および向上させることができる。ターゲティングまたはホーミングCendRペプチドを使用すると、標的とした細胞および組織においてのみ薬物濃度の増加がおこり、標的とされていない組織ではおこらない。そのような場合、処置の効率は増加するが、副作用は同じままである。第二に、薬物または他の化合物もしくは組成物の用量または量を、処置効率を損なうことなく、減少させることができる。CendRペプチドは、投与する薬物量が少なくなったとしても、標的細胞または標的組織で同じ薬物濃度を生じさせる。第三に、アジュバントCendRペプチドと薬物、イメージング剤または他の化合物もしくは組成物を互いにカップリングさせる必要がないため、検証および認可済みのCendRペプチドを使用して、任意の薬物、イメージング剤または他の化合物もしくは組成物を増加させることができる。

0089

本開示の方法および組成物は、一般には治療およびインビボ診断における、ならびに詳細には癌治療およびインビボ診断における大きな問題:組織内への薬物ならびに他の化合物および組成物の不良な浸透、に対処する。腫瘍組織内に有効に且つ特異的に浸透する腫瘍ホーミングペプチドであって、結合させたペイロード、例えば蛍光体、薬物またはナノ粒子造影剤を血管外腫瘍組織内深くに運ぶことができるものであるペプチドを発見した。前記ペイロードを前記腫瘍浸透性ペプチドにカップリングまたは結合させる必要がないことを今般発見した;前記ペプチドは、腫瘍における組織透過性を特異的に誘導し、それにより同時注入化合物は血管外遊出することができ、腫瘍組織内に浸透することができる。

0090

この腫瘍浸透性ペプチド概念は、膨大な有用性を有する:(1)標準的なレジメンから腫瘍に到達するより多くの薬物(または診断プローブまたは他の化合物もしくは組成物)を腫瘍に送達する。これは、より良好な有効性および低減した副作用を意味する。(2)この手順が腫瘍浸透性問題を解決するのを助けることができる。薬物は、一般に血管から3〜5細胞径より先に浸透せず、それにより、より遠くに位置する腫瘍細胞は、いずれの薬物もないまま放置されるかまたは、耐性の発現を促進する可能性がある低い薬物濃度に曝露される(HambleyおよびHait、2009)。本開示の方法および組成物は、腫瘍内でのより均等な薬物分布を得ることを可能にする。(3)薬物を該ペプチドにカップリングさせる必要がないということは、腫瘍浸透性ペプチドが一旦臨床的に検証されたら、それを使用して任意のイメージング剤または抗癌剤の有効性を増加させることができることを意味する。

0091

もう1つの例では、CendRペプチドをナノ医療に使用することができる。ナノ医療の主目的の1つは、疾患の診断、モニタリングおよび処置の際に複数の機能を果たすことにより単純な薬物に勝るデバイスを設計することである。新しい技術を応用して、血管外組織内への不良な浸透性などの、多機能ナノ粒子の医学的使用における大きな問題の幾つかを解決することができる。

0092

CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質、CendRペプチドおよびCendRエレメントを開示する。CendRエレメントおよびCendR化合物は、CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendRタンパク質、CendRペプチドおよびこれらに類するものの基本的特徴である。CendR組成物は、CendRエレメントまたはCendR化合物を含む任意の組成物、集塊、コンジュゲート、分子、タンパク質、ペプチドなどである。CendRコンジュゲートは、CendRエレメントまたはCendR化合物と1つ以上の他のエレメント、ペプチド、タンパク質、化合物、分子、薬剤、化合物などとの、共有結合性であろうと非共有結合性であろうと、会合体である。例えば、CendRコンジュゲートは、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendR分子などを含むことができる。CendR分子は、CendRエレメントまたはCendR化合物を含む分子である。例えば、CendR分子は、CendR化合物、CendRタンパク質、CendRペプチドなどを含むことができる。一般に、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendR分子およびCendRコンジュゲートがCendR組成物のすべての形態である。CendR化合物、CendRペプチドおよびCendRタンパク質は、CendR分子の形態であり得る。その文脈が別様に示していない限り、CendR組成物への言及は、CendR組成物、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質、CendRペプチド、CendRエレメントおよびこれらに類するものを指すことを意図したものである。CendR成分は、CendRエレメントを含む任意の分子、ペプチド、タンパク質、化合物、コンジュゲート、組成物などである。CendR成分の例としては、例えば、CendR組成物、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質、CendRペプチドおよびCendRエレメントが挙げられる。

0093

CendR成分は、1つ以上のCendRエレメントを含む場合がある。CendRエレメントが2つ以上のCendRエレメントを含む場合、それらのCendRエレメントの幾つかまたはすべてをタンパク質またはペプチドのC末端で露出することまたは露出可能にすることができるようにCendR成分を設計することは有用である。これは、例えばコンジュゲートおよび組成物において、非常に多数の方法で果たすことができる。これは、例えば分岐形成ペプチドおよびタンパク質において、果たすこともできる。

0094

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0095

細胞内への共組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞内への該共組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該細胞を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0096

組織内へのまたは組織を通っての共組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該共組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該組織を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0097

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRペプチドおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0098

細胞内へ共組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRペプチドおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞内への該共組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該細胞を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。組織内へのおよび組織を通っての共組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRペプチドおよび該共組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該共組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該組織を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0099

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendR組成物および該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0100

細胞内へ共組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendR組成物および該共組成物に曝露し、それによって該細胞内への該共組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該細胞を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0101

組織内へのまたは組織を通っての共組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendR組成物および該共組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該共組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該組織を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0102

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRコンジュゲートおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該細胞、組織または両方を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0103

細胞内へ共組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRコンジュゲートおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞内への該共組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該細胞を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0104

組織内へのまたは組織を通っての共組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRコンジュゲートおよび該共組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該共組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該組織を曝露する前に、該CendRエレメントおよび該共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0105

例えば共組成物を使用する本開示の方法などの、本開示の方法のいずれにおいても、本方法で使用するCendRエレメント(単数もしくは複数)または他のCendR成分(単数もしくは複数)は、カーゴ組成物を含むCendRエレメントである場合がある。同様に、例えばカーゴ組成物を使用する本開示の方法などの、本開示のいずれの方法においても、該CendRエレメント(単数または複数)と該共組成物(単数または複数)が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合されてもいない方法で1つ以上の組成物を使用する場合もある。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0106

細胞内へのカーゴ組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞内への該カーゴ組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0107

組織内へのおよび組織を通ってのカーゴ組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該カーゴ組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRペプチドおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0108

細胞内へのカーゴ組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRペプチドおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞内への該カーゴ組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。組織内へのおよび組織を通ってのカーゴ組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRペプチドおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該カーゴ組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendR組成物および該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0109

細胞内へのカーゴ組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendR組成物および該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞内への該カーゴ組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0110

組織内へのおよび組織を通ってのカーゴ組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendR組成物および該カーゴ組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該カーゴ組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。
細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法を開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0111

細胞内へのカーゴ組成物の内部移行を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞をCendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞内への該カーゴ組成物の内部移行を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0112

組織内へのおよび組織を通ってのカーゴ組成物の浸透を増強する方法を開示し、該方法は、該組織をCendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該組織内へのおよび該組織を通っての該カーゴ組成物の浸透を増強する工程を含み、この場合、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは共有結合で会合している。

0113

前記CendRエレメントは、前記細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にある場合がある。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該共組成物に曝露することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を、該CendRエレメントと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。そのような組成物を単独で投与することができ、または任意の他の成分、例えば本明細書に開示するもの、と併用で投与することができる。例えば、CendR/カーゴ組成物を、1つ以上の他のCendR成分、1つ以上の他のカーゴ組成物、1つ以上の共組成物、もしくは任意のこれらの組み合わせと一緒に投与または使用することができる。CendRエレメントは、CendRエレメントと任意の他の成分、例えば本明細書に記載するもの、を含む組成物中に存在し得る。例えば、CendR組成物は、1つ以上の他のCendR成分、1つ以上のカーゴ組成物、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む場合がある。
複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用することができる。そのような複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、または組み合わせを一緒に使用する場合、それらを単一タイプの共組成物、単一タイプのカーゴ組成物、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせと共に使用することができる。同様に、複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせを一緒に使用し得るとき、それらを単一タイプのCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲートもしくはCendR組成物と共に、または複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物もしくは組み合わせと共に使用することができる。一緒に使用するというのは、同時に同じ組成物、同じ処置、同じ処置レジメン、同じ処置コースなどで一緒に使用することを意味する。
例えば、CendRエレメントを1つもしくは複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、もしくは組み合わせ、1つもしくは複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、または組み合わせ、あるいはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用することができる。そのような組み合わせの場合、CendRエレメントそれ自体が、同じコンジュゲートまたは組成物内に、1つ以上のカーゴ組成物、1つ以上のアクセサリー分子、1つ以上のホーミング分子などと共に併有される場合がある。

0114

もう1つの例として、(CendRエレメントおよびRGDエレメントを単一ペプチドに併有する)iRGDを、1つのもしくは複数の異なるCendRエレメント、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendR化合物、CendRコンジュゲート、CendR組成物、もしくは組み合わせ、1つのもしくは複数の異なる共組成物、複数の異なるカーゴ組成物、もしくは組み合わせ、またはこれらの任意の組み合わせと一緒に使用することができる。そのような組み合わせの場合、iRGDそれ自体が、同じコンジュゲートまたは組成物内に、1つ以上のカーゴ組成物、1つ以上のアクセサリー分子、1つ以上のホーミング分子などと共に併有される場合がある。

0115

前記細胞、組織または両方を異なるCendR成分の組み合わせおよび異なる共組成物の組み合わせに、該CendR成分および該共組成物を前記被験体に投与することにより、曝露することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を同時に前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、該CendR成分(単数または複数)と該共組成物(単数または複数)を含む1つ以上の単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記共組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の経路により、前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに結合していない。

0116

前記細胞、組織または両方を異なるCendR成分の組み合わせおよび異なるカーゴ組成物の組み合わせに、該CendR成分および該カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、曝露することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を同時に前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、該CendR成分(単数または複数)の1つ以上と該カーゴ組成物(単数または複数)の1つ以上を含む1つ以上の単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を、1つ以上の別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR成分の1つ以上および前記カーゴ組成物の1つ以上を、1つ以上の別々の経路により、前記被験体に投与することができる。本明細書に開示する様々な形態のいずれかでの様々なCendR成分および、必要に応じて、様々な共組成物のいずれかを一緒にまたは別々に、様々な時点、方式、形態、レジメン、投薬量などで投与することができる。

0117

iRGDおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該iRGDおよび該共組成物に曝露することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を同時に前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を、該iRGDと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記iRGDおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該iRGDおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を同時に前記被験体に投与することができる。前記iRGDおよび前記カーゴ組成物を、該iRGDと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。そのような組成物を単独で投与することができ、または任意の他の組成物、例えば本明細書に開示するもの、と併用で投与することができる。例えば、iRGD/カーゴ組成物を1つ以上の他のCendR成分、1つ以上の他のカーゴ組成物、1つ以上の共組成物、もしくは任意のこれらの組み合わせと一緒に投与または使用することができる。前記iRGDは、該iRGDと任意の他の成分、例えば本明細書に開示するもの、を含む組成物中に存在し得る。例えば、前記iRGD組成物は、1つ以上の他のCendR成分、1つ以上のカーゴ組成物、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む場合がある。

0118

前記CendRペプチドは、前記細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にある場合がある。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRペプチドおよび該共組成物に曝露することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を、該CendRペプチドと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRペプチドおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記CendRペプチドおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。前記CendRペプチドおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRペプチドおよび前記カーゴ組成物を、該CendRペプチドと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。

0119

前記CendR組成物は、前記細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にある場合がある。前記CendR組成物および前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendR組成物および該共組成物に曝露することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を、該CendR組成物と該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendR組成物および前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendR組成物および前記共組成物は、互いに結合していない。前記CendR組成物および前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendR組成物および該カーゴ組成物に曝露することができる。前記CendR組成物および前記カーゴ組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendR組成物および前記カーゴ組成物を、該CendR組成物と該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。より一般的には、CendR成分は、CendRエレメントとカーゴ組成物の両方を含む場合がある。例えば、CendRペプチド、CendRタンパク質、CendRコンジュゲートおよびCendR組成物は、CendRエレメントとカーゴ組成物の両方を含む場合がある。

0120

前記CendRコンジュゲートは、細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にある場合がある。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRコンジュゲートおよび該共組成物に曝露することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を、該CendRコンジュゲートと該共組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記CendRコンジュゲートおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRコンジュゲートおよび前記カーゴ組成物を、該CendRコンジュゲートと該カーゴ組成物を含む単一組成物で、前記被験体に投与することができる。

0121

前記CendRエレメントは、アミノ酸配列のすべてまたは一部である場合がある。前記アミノ酸配列は、タンパク質またはペプチドのすべてまたは一部である場合がある。前記CendRペプチドは、アミノ酸配列を含むタンパク質またはペプチドのすべてまたは一部である場合がある。前記CendRコンジュゲートは、アミノ酸配列を含むタンパク質またはペプチドを含む場合がある。前記CendR組成物は、アミノ酸配列を含むタンパク質またはペプチドを含む場合がある。前記アミノ酸配列は、CendRエレメントを含む場合がある。前記アミノ酸配列は、1つ以上のアクセサリー分子をさらに含む場合がある。前記アミノ酸配列は、1つ以上のホーミング分子をさらに含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のアクセサリー分子をさらに含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のホーミング分子をさらに含む場合がある。前記CendRコンジュゲートは、1つ以上のカーゴ組成物を含む場合がある。前記CendR組成物は、1つ以上のカーゴ組成物を含む場合がある。
幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することがも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が、前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強するが、該アミノ酸配列が、該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強しない。

0122

幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記CendRエレメントが該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該CendRエレメントが該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記CendRエレメントが該タンパク質またはペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記CendRエレメントが該タンパク質またはペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、該組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRエレメントに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRエレメントに曝露されないと増強しない。

0123

幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記CendRエレメントが該CendRペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該CendRエレメントが該CendRペプチドに存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記CendRエレメントが該CendRペプチドに存在するときには、組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendRペプチドに存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記CendRエレメントが該CendRペプチドに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendRペプチドに存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することできる。幾つかの形態において、前記CendRペプチドは、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記CendRペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、該組織が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該組織が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、該組織が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該組織が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRペプチドに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRペプチドに曝露されないと増強しない。

0124

幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在するときには、組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendRコンジュゲートに存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することできる。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートは、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記CendRコンジュゲートの唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、該組織が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該組織が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、該組織が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該組織が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendRコンジュゲートに曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendRコンジュゲートに曝露されないと増強しない。

0125

幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記CendRエレメントが該CendR組成物に存在するときには、細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該CendRエレメントが該CendR組成物に存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記CendRエレメントが該CendR組成物に存在するときには、組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendR組成物に存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記CendRエレメントが該CendR組成物に存在するときには、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該CendRエレメントが該CendR組成物に存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することできる。幾つかの形態において、前記CendR組成物は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記CendRエレメントは、前記CendR組成物の唯一の機能性内部移行エレメントである。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物の浸透は、該組織が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該組織が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方は、該細胞、組織または両方が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該細胞、組織または両方が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。幾つかの形態において組織内へのまたは組織を通っての前記カーゴ組成物の浸透は、該組織が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該組織が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記カーゴ組成物の内部移行および浸透は、該細胞および組織が前記CendR組成物に曝露されると増強するが、該細胞および組織が該CendR組成物に曝露されないと増強しない。

0126

前記CendRエレメントは、活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記活性化可能CendRエレメントは、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記CendRペプチドは、活性化可能CendRペプチドである場合がある。前記活性化可能CendRペプチドは、プロテアーゼによる活性化可能CendRペプチドである場合がある。前記CendRペプチドは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。前記CendRコンジュゲートは、活性化可能CendRコンジュゲートである場合がある。前記活性化可能CendRコンジュゲートは、プロテアーゼによる活性化可能CendRコンジュゲートである場合がある。前記CendRコンジュゲートは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。前記CendR組成物は、活性化可能CendR組成物である場合がある。前記活性化可能CendR組成物は、プロテアーゼによる活性化可能CendR組成物である場合がある。前記CendR組成物は、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。

0127

前記タンパク質またはペプチドは、環状である場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、線状である場合がある。前記CendRエレメントは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。前記共組成物は、治療薬を含む場合がある。前記共組成物は、検出剤を含むことがある。前記共組成物は、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む場合がある。前記共組成物は、例えば、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識化剤、または組み合わせを含む場合がある。
前記カーゴ組成物は、治療薬を含む場合がある。前記カーゴ組成物は、検出剤を含むことがある。前記カーゴ組成物は、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む場合がある。前記カーゴ組成物は、例えば、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識化剤、または組み合わせを含む場合がある。

0128

幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。幾つかの形態において、前記CendRペプチドおよび前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートおよび前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。幾つかの形態において、前記CendR組成物および前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。幾つかの形態において、前記CendRペプチドおよび前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。幾つかの形態において、前記CendRコンジュゲートおよび前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。幾つかの形態において、前記CendR組成物および前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0129

CendRエレメントと共組成物を含む組成物を開示する。CendRペプチドと共組成物を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートと共組成物を含む組成物も開示する。CendR組成物と共組成物を含む組成物も開示する。CendRエレメントと共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物を開示する。CendRペプチドと共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。CendRコンジュゲートと共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。CendR組成物と共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。

0130

CendRエレメントと1つ以上の共組成物を含む組成物を開示する。CendRペプチドと1つ以上の共組成物を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートと1つ以上の共組成物を含む組成物も開示する。CendR組成物と1つ以上の共組成物を含む組成物も開示する。CendRエレメントと1つ以上の共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントと該共組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物を開示する。CendRペプチドと1つ以上の共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドと該共組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。CendRコンジュゲートと1つ以上の共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートと該共組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。CendR組成物と1つ以上の共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物と該共組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。

0131

CendRエレメントとカーゴ組成物を含む組成物を開示する。CendRペプチドとカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートとカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendR組成物とカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendRエレメントとカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物を開示する。CendRペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートとカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。

0132

CendRエレメントと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物を開示する。CendRペプチドと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendR組成物と1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物も開示する。CendRエレメントと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントと該カーゴ組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物を開示する。CendRペプチドと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドと該カーゴ組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートと1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートと該カーゴ組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物と1つ以上のカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物と該カーゴ組成物の少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。

0133

CendRエレメントとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRエレメントおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRペプチドおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRコンジュゲートおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物とアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendR組成物および該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRペプチドが該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートとアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRコンジュゲートが該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。CendR組成物とアクセサリー分子と共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendR組成物が該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリー分子は、アクセサリーペプチドであるかまたはアクセサリーペプチドを含む場合がある。前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または該CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上の共組成物および/または1つ以上のアクセサリー分子を含む場合があり、この場合、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該共組成物の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該アクセサリー分子の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0134

CendRエレメントとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRエレメントおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRペプチドおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRコンジュゲートおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物とホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendR組成物および該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRペプチドが該ホーミング分子を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートとホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRコンジュゲートが該ホーミング分子を含む組成物も開示する。CendR組成物とホーミング分子と共組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および共組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しておらず、該CendR組成物が該ホーミング分子を含む組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミング分子は、ホーミングペプチドであるかまたはホーミングペプチドを含む場合がある。前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上の共組成物および/または1つ以上のホーミング分子を含む場合があり、この場合、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該共組成物の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、該CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該ホーミング分子の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0135

CendRエレメントとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRエレメントおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRペプチドおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRコンジュゲートおよび該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物とアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendR組成物および該アクセサリー分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRペプチドが該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートとアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRコンジュゲートが該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。CendR組成物とアクセサリー分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendR組成物が該アクセサリー分子を含む組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリー分子は、アクセサリーペプチドであるかまたはアクセサリーペプチドを含む場合がある。前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上のカーゴ組成物および/または1つ以上のアクセサリー分子を含む場合があり、この場合、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該カーゴ組成物の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該アクセサリー分子の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0136

CendRエレメントとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRエレメントおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRペプチドおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRコンジュゲートとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRコンジュゲートおよび該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendR組成物とホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendR組成物および該ホーミング分子が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。CendRペプチドとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRペプチドおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRペプチドが該ホーミング分子を含む組成物も開示する。CendRコンジュゲートとホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRコンジュゲートおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRコンジュゲートが該ホーミング分子を含む組成物も開示する。CendR組成物とホーミング分子とカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendR組成物および該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendR組成物が該ホーミング分子を含む組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミング分子は、ホーミングペプチドであるかまたはホーミングペプチドを含む場合がある。前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上のカーゴ組成物および/または1つ以上のホーミング分子を含む場合があり、この場合、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該カーゴ組成物の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲートまたはCendR組成物および該ホーミング分子の少なくとも1つは、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0137

タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがCendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がCendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上の共組成物および/または1つ以上のアクセサリーペプチドを含む場合があり、この場合、前記タンパク質またはペプチドと該共組成物の少なくとも1つとが、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、前記タンパク質またはペプチドと該アクセサリーペプチドの少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0138

タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがCendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。タンパク質またはペプチドと共組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がCendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上の共組成物および/または1つ以上のホーミングペプチドを含む場合があり、この場合、前記タンパク質またはペプチドと該共組成物の少なくとも1つとが、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、前記タンパク質またはペプチドと該ホーミングペプチドの少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0139

タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがCendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がCendRエレメントおよびアクセサリーペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記アクセサリーペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があるか、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上のカーゴ組成物および/または1つ以上のアクセサリーペプチドを含む場合があり、この場合、前記タンパク質またはペプチドと該カーゴ組成物の少なくとも1つとが、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、前記タンパク質またはペプチドと該アクセサリーペプチドの少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0140

タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがCendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。タンパク質またはペプチドとカーゴ組成物を含む組成物であって、該タンパク質またはペプチドがアミノ酸配列を含み、該アミノ酸配列がCendRエレメントおよびホーミングペプチドを含み、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している組成物も開示する。これらの組成物において、前記ホーミングペプチドは、前記CendRエレメントとオーバーラップする場合があり、または前記CendRエレメントから独立している場合がある。これらの組成物において、前記組成物は、1つ以上のカーゴ組成物および/または1つ以上のホーミングペプチドを含む場合があり、この場合、前記タンパク質またはペプチドと該カーゴ組成物の少なくとも1つとが、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもおらず、前記タンパク質またはペプチドと該ホーミングペプチドの少なくとも1つが互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している。

0141

本明細書において用いる場合、成分(例えば、CendRエレメントおよび共組成物)への「共有結合でカップリングしていない」という言及は、該成分が共有結合により接続されていない(例えば、該CendRエレメントおよび該共組成物が、共有結合により接続されていない)ことを意味する。すなわち、例えば前記CendRエレメントと前記共組成物の間には共有結合の連続鎖がない。逆に、成分(例えば、CendRエレメントおよびカーゴ組成物)への「共有結合でカップリングしている」という言及は、該成分が共有結合により接続されている(例えば、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が、共有結合により接続されている)ことを意味する。すなわち、例えば前記CendRエレメントと前記カーゴ組成物の間には共有結合の連続鎖がある。成分は、共有結合で直接的にまたは間接的にカップリングされていることがある。直接共有結合性カップリングは、それぞれの成分の原子間の共有結合の存在を指す。間接共有結合性カップリングは、それぞれの成分の原子間の共有結合の不在を指す。すなわち、カップリングしている成分のいずれにも属さない一部の他の原子(単数または複数)が、それらの成分の原子間に介在する。直接共有結合性カップリングと間接共有結合性カップリングの両方が、共有結合の連続鎖を含む。

0142

非共有結合性会合は、非共有結合および相互作用による成分の会合を指す。非共有結合性会合は、直接的である場合もあり、または間接的である場合もある。直接非共有結合性会合は、それぞれが個々に共有結合の鎖により成分に接続されている原子を含む非共有結合を指す。従って、直接的非共有結合性会合の場合、会合成分間に介在する他の分子はない。間接非共有結合性会合は、成分を連結する分子および結合の任意の鎖を指し、この場合、該成分は、共有結合でカップリングされていない(すなわち、該成分以外の少なくとも1つの別個の分子が非共有結合により該成分間に介在する)。

0143

成分(例えば、CendRエレメントおよび共組成物)への「非共有結合で会合」していないという言及は、該成分間に直接非共有結合性会合も間接非共有結合性会合もないことを意味する。すなわち、例えば、CendRエレメントに共有結合でカップリングしているいずれの原子も、共組成物に共有結合でカップリングしている原子との非共有結合に関与しない。この意味の範囲内で、CendRエレメントおよび共組成物は、組成物内に一緒に存在する場合があり、この場合、CendRエレメントおよび共組成物は、複数の介在非共有結合により間接的に会合しているが、非共有結合で会合していない(この用語は、本明細書中で定義するとおり)。例えば、CendRエレメントおよび共組成物をキャリア内で一緒に混合することができ、そこではそれらが直接非共有結合で会合していない。間接的に非共有結合で会合していないと述べるCendRエレメントおよび共組成物は、連続組成物(continuous composition)内で一緒に混合することができない。成分(例えば、CendRエレメントおよび共組成物)への「直接的に非共有結合で会合」していないという言及は、該成分間に直接非共有結合性会合がない(間接非共有結合性会合は存在することがある)ことを意味する。成分(例えば、CendRエレメントおよび共組成物)への「間接的に非共有結合で会合」していないという言及は、該成分間に直接的共有結合性会合も間接的共有結合性会合もないことを意味する。

0144

成分は複数の鎖および経路(path)(直接非共有結合性会合と直接非共有結合性会合の両方を含む)により非共有結合で会合していることがあることは理解される。これらの定義のために、単一の直接非共有結合性会合の存在は、間接非共有結合性会合も存在したとしても、その会合を直接非共有結合性会合にする。同様に、成分間の共有結合性接続の存在は、非共有結合性会合も存在したとしても、該成分が共有結合でカップリングしていることを意味する。たまたま互いの非共有結合性会合がない、共有結合でカップリングしている成分が、非共有結合で会合していない成分の定義に入ると見なされないことも理解される。

0145

幾つかの形態において、前記共組成物は、機能性内部移行エレメントを含まない。前記共組成物は、機能性内部移行エレメントを含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、ホーミング分子を含まない。前記共組成物は、ホーミング分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、ホーミングペプチドを含まない。前記共組成物は、ホーミングペプチドを含むことができる。前記共組成物は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングしない。前記共組成物は、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、アクセサリー分子を含まない。前記共組成物は、アクセサリー分子を含むことができる。幾つかの形態において、前記共組成物は、アクセサリーペプチドを含まない。前記共組成物は、アクセサリーペプチドを含むことができる。前記共組成物は、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。

0146

CendRエレメントは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、CendRエレメントとまたはCendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。アクセサリー分子は、有用な機能を有する、ならびにCendRエレメント、CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質および/またはCendRペプチドと併用することができる、任意の分子、化合物、成分などであり得る。有用なアクセサリー分子の例としては、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性分子、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子が挙げられる。異なるアクセサリー分子が、互いに類似した機能を有する場合があり、互いに異なる機能を有する場合もある。類似した機能を有するアクセサリー分子、異なる機能を有するアクセサリー分子または両方が、CendRエレメント、CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質および/またはCendRペプチドと会合している場合がある。
前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントから独立している場合があり、またはCendRエレメントとオーバーラップする場合がある。例えば、幾つかのアクセサリー分子は、アミノ酸配列である。これは、CendRエレメントから成るアミノ酸配列をアクセサリーアミノ酸配列から成るアミノ酸配列とオーバーラップさせる場合がある。例えば、iRGD、LyP−1、iNGRおよびRGRペプチドそれぞれが、互いにオーバーラップするアクセサリー配列とCendR配列の両方を該ペプチド内に含有する。あるいは、前記アクセサリー分子は、前記CendRエレメントとオーバーラップしていない独立した単位である場合がある。例えば、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、またはRGDペプチド(これはCendRエレメントではない)は、CendRエレメントとオーバーラップしないアミノ酸配列から成り得る。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子は、例えば、CendRエレメントの受容体とは異なる特定の受容体に結合するCendRペプチド内の配列を含む場合がある。

0147

前記CendRペプチドは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記CendRペプチドを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記CendRペプチドとまたは前記CendRペプチドを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記CendRコンジュゲートは1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記CendRコンジュゲートを含むコンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記CendRコンジュゲートとまたは前記CendRコンジュゲートを含むコンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記CendR組成物は、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記CendR組成物を含む組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記CendR組成物とまたは前記CendR組成物を含む組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。

0148

前記アミノ酸配列は、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記アミノ酸配列を含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記アミノ酸配列とまたは前記アミノ酸配列を含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記アミノ酸配列は、CREKAペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記ペプチドを含むタンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記ペプチドまたはタンパク質、前記ペプチドを含むペプチド、コンジュゲートまたは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記タンパク質を含むタンパク質、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記タンパク質または前記タンパク質を含むタンパク質、コンジュゲートまたは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記タンパク質またはペプチドは、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記コンジュゲートは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記コンジュゲートを含むコンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記コンジュゲートまたは前記コンジュゲートを含むコンジュゲートもしくは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記コンジュゲートは、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記組成物は、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。例えば、アクセサリー分子は、前記組成物を含む組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記アクセサリー分子は、前記組成物または前記組成物を含む組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記組成物は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。

0149

前記CendRエレメントは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記CendRエレメントとまたは前記CendRエレメントを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記ホーミング分子は、前記CendRエレメントから独立している場合があり、またはCendRエレメントとオーバーラップする場合がある。例えば、幾つかのホーミング分子は、アミノ酸配列である。これは、前記CendRエレメントから成るアミノ酸配列をホーミングアミノ酸配列から成るアミノ酸配列とオーバーラップさせる場合がある。例えば、iRGD、LyP−1、iNGRおよびRGRペプチドそれぞれが、互いにオーバーラップするホーミング配列とCendR配列の両方を該ペプチドに含有する。あるいは、前記ホーミング分子は、前記CendRエレメントとオーバーラップしない独立した単位である場合がある。例えば、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、またはRGDペプチド(これはCendRエレメントではない)は、CendRエレメントとオーバーラップしないアミノ酸配列から成り得る。幾つかの形態において、前記ホーミング分子は、例えば、前記CendRエレメントの受容体とは異なる特定の受容体に結合するCendRペプチド内の配列を含む場合がある。

0150

前記CendRペプチドは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記CendRペプチドを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記CendRペプチドとまたは前記CendRペプチドを含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記CendRコンジュゲートは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記CendRコンジュゲートを含むコンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記CendRコンジュゲートとまたは前記CendRコンジュゲートを含むコンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記CendR組成物を1つ以上のホーミング分子と会合させることができる。例えば、ホーミング分子は、前記CendR組成物を含む組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記CendR組成物とまたは前記CendR組成物を含む組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。

0151

前記アミノ酸配列は、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記アミノ酸配列を含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記アミノ酸配列とまたは前記アミノ酸配列を含むアミノ酸配列、タンパク質、ペプチド、コンジュゲートもしくは組成物と、共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記アミノ酸配列は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記アミノ酸配列は、CREKAペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記ペプチドを含むタンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記ペプチド、または前記ペプチドを含むタンパク質、ペプチド、コンジュゲートまたは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記タンパク質を含むタンパク質、コンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記タンパク質、または前記タンパク質を含むタンパク質、コンジュゲートまたは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記タンパク質またはペプチドは、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、iRGDを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、LyP−1ペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、iNGRを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、RGRペプチドを含む場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、CREKAペプチドを含む場合がある。前記コンジュゲートは、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記コンジュゲートを含むコンジュゲートまたは組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記コンジュゲートまたは前記コンジュゲートを含むコンジュゲートもしくは組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記コンジュゲートは、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記コンジュゲートは、iRGDを含む場合がある。前記コンジュゲートは、LyP−1を含む場合がある。前記コンジュゲートは、iNGRを含む場合がある。前記コンジュゲートは、RGRペプチドを含む場合がある。前記コンジュゲートは、CREKAペプチドを含む場合がある。前記組成物は、1つ以上のホーミング分子と会合している場合がある。例えば、ホーミング分子は、前記組成物を含む組成物の一部である場合がある。もう1つの例として、前記ホーミング分子は、前記組成物または前記組成物を含む組成物と共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。例えば、前記組成物は、iRGDペプチド、LyP−1ペプチド、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、CREKAペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGDペプチド(これはCendRエレメントではない)、または組み合わせを含む場合がある。前記組成物は、iRGDを含む場合がある。前記組成物は、LyP−1を含む場合がある。前記組成物は、iNGRを含む場合がある。前記組成物は、RGRペプチドを含む場合がある。前記組成物は、CREKAペプチドを含む場合がある。

0152

前記アミノ酸配列を細胞内への内部移行のために選択することができる。前記アミノ酸配列を組織浸透のために選択することができる。前記アミノ酸配列を細胞内への内部移行および組織浸透のために選択することができる。前記タンパク質またはペプチドを細胞内への内部移行のために選択することができる。前記タンパク質またはペプチドを組織浸透のために選択することができる。前記タンパク質またはペプチドを細胞内への内部移行および組織浸透のために選択することができる。前記コンジュゲートを細胞内への内部移行のために選択することができる。前記コンジュゲートを組織浸透のために選択することができる。前記コンジュゲートを細胞内への内部移行および組織浸透のために選択することができる。前記組成物を細胞内への内部移行のために選択することができる。前記組成物を組織浸透のために選択することができる。前記組成物を細胞内への内部移行および組織浸透のために選択することができる。

0153

前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の特定の病期の腫瘍または癌の血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の特定の病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを1つ以上の異なる病期の1つ以上の特定のタイプの腫瘍の血管系に選択的にホーミングすることができる。

0154

前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを肺組織に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを肺血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを心臓組織に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを心臓血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメント、CendRペプチド、CendRコンジュゲート、CendR組成物、アミノ酸配列、タンパク質またはペプチド、コンジュゲート、組成物、共組成物、カーゴ組成物、または組み合わせを、脳細胞、脳幹細胞、脳組織および/もしくは脳血管系、腎細胞、腎幹細胞、腎組織および/もしくは腎血管系、皮膚細胞、皮膚幹細胞、皮膚組織および/もしくは皮膚血管系、肺細胞、肺組織および/もしくは肺血管系、膵細胞、膵組織および/もしくは膵血管系、腸細胞、腸組織および/もしくは腸血管系、副腎細胞、副腎組織および/もしくは副腎血管系、網膜細胞、網膜組織および/もしくは網膜血管系、肝細胞、肝組織および/もしくは肝血管系、前立腺細胞、前立腺組織および/もしくは前立腺血管系、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織および/もしくは子宮内膜症血管系、卵巣細胞、卵巣組織および/もしくは卵巣血管系、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管および/もしくは腫瘍血管系、骨細胞、骨組織および/もしくは骨血管系、骨髄細胞、骨髄組織および/もしくは骨髄血管系、軟骨細胞、軟骨組織および/もしくは軟骨血管系、幹細胞、胚性幹細胞、多能性幹細胞、人工多能性幹細胞、成人幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、間葉幹細胞、乳腺幹細胞、内皮幹細胞、嗅覚成人幹細胞、神経堤幹細胞、癌幹細胞、血液細胞、赤血球、血小板、白血球、顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球様細胞、リンパ球、単球、創傷血管系、損傷組織の血管系、炎症組織の血管系、アテローム硬化性プラーク、または組み合わせに選択的にホーミングすることができる。

0155

CendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質、CendRペプチドおよびCendRエレメントを、任意の適する手法で設計および生産することができる。例えば、本開示のCendR組成物、CendRコンジュゲート、CendR分子、CendR化合物、CendRタンパク質およびCendRペプチドにおけるCendRエレメントは、細胞への内部移行および/または組織の浸透のためのアミノ酸配列を選択することによって設計または生産することができ、この場合、前記アミノ酸配列は、C末端エレメントを含み、ここで、タンパク質またはペプチドが、その選択したアミノ酸配列を含み、その選択したアミノ酸配列は、そのタンパク質またはペプチドのC末端にある。

0156

CendRエレメントと共組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該共組成物が互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない組成物を開示する。CendRエレメントおよびカーゴ組成物を含む組成物であって、該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物が互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合しており、該CendRエレメントがタイプ2 CendRエレメントである組成物も開示する。

0157

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該共組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該共組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含む。幾つかの形態では、前記細胞、組織または両方を曝露する前に、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに共有結合でカップリングしていないし非共有結合で会合してもいない。

0158

細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通ってのカーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する方法も開示し、該方法は、該細胞、組織または両方をCendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露し、それによって該細胞、組織もしくは両方の中へのまたは該細胞、組織もしくは両方を通っての該カーゴ組成物の内部移行、浸透または両方を増強する工程を含む。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物は、互いに共有結合でカップリングまたは非共有結合で会合している場合がある。前記CendRエレメントは、タイプ2 CendRエレメントである場合がある。前記方法は、前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントに曝露する前に、該CendRエレメントを前記カーゴ組成物にカップリングさせる工程をさらに含む場合がある。

0159

前記CendRエレメントは、前記細胞、組織または両方の透過性を上げることができる。前記細胞、組織または両方が、被験体内にある場合がある。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を前記CendRエレメントおよび前記共組成物に曝露することができる。前記CendRエレメントおよび前記カーゴ組成物を前記被験体に投与することにより、前記細胞、組織または両方を該CendRエレメントおよび該カーゴ組成物に曝露することができる。

0160

前記CendRエレメントは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。前記CendRエレメントは、複数のアクセサリーと会合している場合がある。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子の少なくとも1つは、前記CendRエレメントとオーバーラップする。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子の少なくとも1つは、前記CendRエレメントとオーバーラップしない。幾つかの形態において、前記アクセサリー分子の少なくとも1つは、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR、RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせを含む場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上は、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせであり得る。前記アクセサリー分子の1つ以上は、ホーミング分子である場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上がアクセサリーペプチドである場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上がiRGDを含む場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上は、Lyp−1を含む場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上がiNGRを含む場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上がRGRペプチドを含む場合がある。

0161

前記CendRエレメントは、脳細胞、脳組織もしくは両方、腎細胞、腎組織もしくは両方、皮膚細胞および腱細胞、皮膚組織および腱組織もしくは両方、肺細胞、肺組織もしくは両方、膵細胞、膵組織もしくは両方、腸細胞、腸組織もしくは両方、副腎細胞、副腎組織もしくは両方、網膜細胞、網膜組織もしくは両方、肝細胞、肝組織もしくは両方、前立腺細胞、前立腺組織もしくは両方、子宮内膜症細胞、子宮内膜症組織もしくは両方、卵巣細胞、卵巣組織もしくは両方、心臓細胞、心臓組織もしくは両方、腫瘍細胞、腫瘍、腫瘍血管、または組み合わせに選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメントは、腫瘍に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメントは、腫瘍血管系に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメントは、肺組織に選択的にホーミングすることができる。前記CendRエレメントは、心臓組織に選択的にホーミングすることができる。
前記CendRエレメントは、活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記活性化可能CendRエレメントは、プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントである場合がある。前記プロテアーゼによる活性化可能CendRエレメントは、セリンプロテアーゼプラスミンプラスミノゲンアクチベータウロキナーゼプロタンパク質転換酵素、フーリン、カルボキシペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼAグルタミン酸特異的カルボキシペプチダーゼ、プロリン特異的カルボキシペプチダーゼ、PSMA、または組み合わせによって活性化可能であり得る。
前記CendRエレメントおよび前記共組成物を前記被験体に同時に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を、該CendRエレメントと該共組成物を含む単一組成物で前記被験者に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を異なる時点で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の組成物で前記被験体に投与することができる。前記CendRエレメントおよび前記共組成物を別々の経路により前記被験体に投与することができる。

0162

幾つかの形態において、前記CendRエレメントおよび前記共組成物は、互いに結合していない。前記共組成物またはカーゴ組成物は、治療薬を含む場合がある。前記共組成物またはカーゴ組成物は、検出剤を含む場合がある。前記共組成物またはカーゴ組成物は、キャリア、ビヒクルまたは両方を含む場合がある。前記共組成物またはカーゴ組成物は、治療用タンパク質、治療用化合物、治療用組成物、癌化学療法薬、毒素、細胞傷害剤、抗炎症薬、抗関節炎薬、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、1つ以上のシグナル伝達経路を調節する化合物、抗体、核酸、核酸類似体、細胞、ウイルス、ファージ、ウイルス粒子、ファージ粒子、ウイルスカプシド、ファージカプシド、ウイルス様粒子、リポソーム、ミセル、ビーズ、ナノ粒子、マイクロ粒子、化学療法薬、造影剤、イメージング剤、標識、標識剤、抗脈管形成薬、脈管形成促進薬、または組み合わせを含む場合がある。

0163

前記CendRエレメントはアミノ酸配列に含まれている場合がある。前記アミノ酸配列は、タンパク質またはペプチドに含まれている場合がある。前記CendRエレメントは、タンパク質またはペプチドに含まれている場合がある。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには細胞内に内部移行することができるか、組織に浸透することができるか、または両方できるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞内に内部移行することも組織に浸透することもできない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには組織に浸透することができない。幾つかの形態において、前記タンパク質またはペプチドは、前記アミノ酸配列が該タンパク質またはペプチドに存在するときには細胞に内部移行することおよび組織に浸透することができるが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには細胞に内部移行することも組織に浸透することもできない。

0164

幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞に内部移行することができるか、組織に浸透することできるか、または両方できる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記カーゴ組成物と会合していずに、組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記共組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記カーゴ組成物と会合していずに、細胞内に内部移行することおよび組織に浸透することができる。幾つかの形態において、前記アミノ酸配列は、前記タンパク質またはペプチドの唯一の機能性内部移行エレメントである場合がある。

0165

前記タンパク質またはペプチドは、環状である場合がある。前記CendRエレメントは、前記タンパク質またはペプチドのC末端にある場合がある。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方は、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透は、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透は、前記アミノ酸配列が前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。幾つかの形態において、細胞、組織もしくは両方の中へのまたは細胞、組織もしくは両方を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行、浸透または両方は、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。幾つかの形態において、組織内へのまたは組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記浸透が、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、該アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。幾つかの形態において、細胞および組織内へのまたは細胞および組織を通っての前記共組成物またはカーゴ組成物の前記内部移行および浸透は、前記CendRエレメントが前記タンパク質またはペプチドに存在するときには増強し得るが、前記アミノ酸配列が該タンパク質にもペプチドにも存在しないときには増強し得ない。

0166

前記アミノ酸配列は、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。前記タンパク質またはペプチドは、1つ以上のアクセサリー分子と会合している場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上は、独立して、ホーミング分子、ターゲティング分子、アフィニティーリガンド、細胞浸透性ペプチド、エンドソーム脱出分子、細胞内ターゲティング分子、核ターゲティング分子、または組み合わせである場合がある。前記アクセサリー分子の1つ以上が、ホーミング分子である場合がある。前記ホーミング分子の1つ以上は、独立して、RGDペプチド、iRGD、Lyp−1ペプチド、NGRペプチド、iNGR,RGRペプチド、HER2結合ペプチド、または組み合わせである場合がある。

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  • 国立大学法人金沢大学の「 ヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有する腫瘍治療の増強剤及び抗腫瘍剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】大量に入手し易く、簡素な化学構造であって、損傷を受けたヌクレオチドの除去修復を阻害する活性が強くて、毒性が低く安全性が高いヌクレオチド除去修復阻害剤、それを含有し原発巣の癌細胞のような腫瘍細胞... 詳細

  • 株式会社マンダムの「 口臭抑制剤」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】安全性が高く、経口摂取することが可能な口臭抑制剤を提供する。【解決手段】 ジュンサイ抽出物を含むことを特徴とする口臭抑制剤を提供する。前記の口臭抑制剤は、さらに、ルイボス抽出物及びリンゴンベ... 詳細

  • 伊那食品工業株式会社の「 錠剤用基材及びその製造方法」が 公開されました。( 2020/09/24)

    【課題】従来より優れた崩壊性と十分な硬度とを錠剤に付与できる錠剤用基材、及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明に係る錠剤用基材は、単一粒子の平均繊維長が20〜1000μmの繊維状ファイバー10... 詳細

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