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技術 Itk阻害剤として使用されるピリミジン誘導体

出願人 グラクソグループリミテッド
発明者 アルダー,キャサリン,マリーボールドウィン,イアン,ロバートバートン,ニコラス,ポールキャンベル,アマンダ,ジェニファーシャンピニー,オルリー,セシルハーリング,ジョン,デヴィッドマックスウェル,アオイフェ,カトリオーナシンプソン,ジュリエット,ケイスミス,イアン,エドワード,デヴィッドテイム,クリストファー,ジョンウィルソン,キャロラインウールベン,ジェームズ,マイケル
出願日 2010年3月15日 (10年11ヶ月経過) 出願番号 2012-500205
公開日 2012年9月10日 (8年5ヶ月経過) 公開番号 2012-520845
状態 拒絶査定
技術分野 複数複素環系化合物 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 製造槽 バルブ性能 流体分配器 定量カップ 各構成原子 バルブアクチュエーター RFリーダー 分配開口
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式(I)の化合物及びその塩に関する。本発明の化合物はキナーゼ活性、特にItk活性阻害剤である。

化1】

概要

背景

インターロイキン−2誘導性チロシンキナーゼ(Itk)は、Tsk又はEmtとしてもしられるTecファミリー非受容体チロシンキナーゼである。Tecファミリーのその他のメンバーとしては:Tec、Btk、Txk及びBmxが挙げられる。Tecファミリーキナーゼは主に造血細胞発現するが、Bmx及びTecはより広範囲に及ぶ発現プロファイルを有する。Tecファミリーキナーゼは、アミノ末端プレクストリン相同性(PH)ドメイン(Txkにはない)、tec相同性ドメイン(1つ又は2つのプロリン富む領域を含む)、とそれに続くSrc相同性SH3及びSH2ドメイン、並びにカルボキシ末端キナーゼドメインの、共通のドメイン構造を有する。PHドメインはPtdIn(3、4、5)P3に結合してTecキナーゼが原形質膜局在することに関与し、PRR、SH3及びSH2ドメインはシグナル伝達複合体の形成に重要なタンパク質相互作用において機能する。

Itk発現は、T細胞、NK及び肥満細胞に限定される。Itkは、Txk及びTecもまた発現しているナイーブT細胞における優勢なTecファミリーキナーゼである。T細胞受容体又はインターロイキン−2(IL−2)を介した活性化に際して、Itkの発現が上昇する。Th1細胞においてより高レベルに存在するTxkとは対照的に、ItkがTh1細胞よりもTh2細胞において優先的に発現するといういくつかの証拠がある(1)。

ItkはT細胞受容体シグナル伝達において鍵となる役割を担う。Itkは、PI3キナーゼにより生成されるPtdIns(3、4、5)P3との相互作用を介して原形質膜に移動する。Itkは、SLP76及びLATを含むいくつかのシグナル伝達及び足場タンパク質と共に複合体を形成する。ItkはLckによりトランスリン酸化される。活性化されたItkはPLCγをリン酸化し、Ins(1、4、5)P3(細胞ないでのカルシウム流動に必要とされる)及びジアシルグリセロール(キナーゼCファミリータンパク質のメンバー及びRASグアニル−放出タンパク質(releasing protein)を活性化する)の生成を誘導する。このことが、マイトジェン活性タンパク質キナーゼ(JNK及びERKを含む)及び遺伝子の転写を制御するその他のエフェクターの活性化を生じ、サイトカイン分泌を誘導する(総説2を参照のこと)。PLCγ活性化及びCa2+移行におけるItkの役割に加え、ItkはTCR−誘導性アクチン再構成、及び免疫シナプスの形成にも寄与し得る。しかしながら、アクチン細胞骨格の制御はキナーゼ活性を必要としない場合があり(3)、このことは足場タンパク質としてのItkの重要性示唆している。T細胞受容体に加えて、Itkは、T細胞におけるケモカイン受容体CXCR4(4)、及び肥満細胞におけるFcεRI(5)を介してもまた活性化され得る。

T細胞が喘息病理発生において鍵となる役割を担うことを示唆する、相当な証拠がある。T細胞サイトカインの阻害は、喘息反応に含まれる炎症カスケードを弱めるだろう。T細胞サイトカイン放出の阻害を介してその主要な影響を及ぼすと考えられているシクロスポリンA(CsA)が、重度の喘息を用いた2つの試験において肺機能を有意に改善することが示された(6、7)。CsAがステロイド節約であり、より少ない憎悪を誘導し得るという証拠もまたある(7)。さらなる試験においては、有意ではない、いくつかのCsAの有用性報告された(8)。CsAは、T細胞に加えて、その他の細胞型(例えば肥満細胞)においても作用する。しかしながら、アレルギー性喘息患者における気管支誘発テストの後に、CsAが後期反応を阻害したが、初期反応を阻害しなかったことは(9)、肥満細胞における効果が、CsAの有益な効果に見られる鍵となる役割とは異なることを示唆している。さらに、活性化されたリンパ球の抗IL−2Rα鎖(CD25)に対する抗体であるダクリズマブは、中等度から重症慢性喘息を有する患者における肺機能及び喘息管理を改善し(10)、喘息への抗T細胞治療補助する。

Itkの阻害は、T細胞サイトカイン放出を阻害することにより、喘息のため新規治療の可能性を示す。Itk−/−マウス及びsiRNAを用いて、T細胞受容体シグナル伝達におけるItkの鍵となる役割が示されてきた。ItkノックアウトマウスのCD4+細胞のインビトロ活性化は、野生型と比較して、Th2(11)、又はTh1及びTh2両方(12)におけるサイトカインレベルの低下を示す。適切なサイトカイン条件下でインビトロ培養した場合、Itkノックアウトマウスナイーブ由来のT細胞は、Th1又はTh2細胞のいずれかに正常に分化可能であり、このことは、Th2の細胞分化にItkが必要ではないことを示唆している(12)。再刺激に際してのサイトカイン放出におけるItkノックアウトの報告された効果は複数の研究において異なり、このことは、サイトカインのTh2における選択的な低下、又はTh1及びTh2両方における低下のいずれかを示している(12、13)。Itk siRNAは、抗CD3/CD28、又はインビトロでの抗原リコールするための反応のいずれかを伴う活性化に続く、ヒト末梢血T細胞からのサイトカイン放出を阻害する(Th1及びTh2)。

OvaチャレンジマウスモデルにおいてItk−/−マウスは、Th2でのサイトカイン生産の低下、細胞流入、肥満細胞の脱顆粒及びメタコリンに対する気道過敏症を示す(14、15、16)。これらのノックアウト研究に加えアレルギー喘息のovaマウスモデルにおいて、Itk阻害剤が細胞流入の低下に効果的であるという証拠もまたある(17)。これらの研究及びヒトT細胞におけるItk阻害剤のインビトロプロファイルは共に、Itkが喘息治療の新規な標的である可能性を示唆している。

Itkの阻害は、様々なT細胞媒介性疾患に有益であり得る。喘息に加えて、Itkは、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性皮膚炎のようなその他のアレルギー性疾患においても役割を担う可能性がある。Itkの一塩基多型は、アトピー(18)及び季節的なアレルギー性鼻炎(19)と関連がある。アレルギー性皮膚炎患者の末梢血T細胞におけるItkmRNAベルは、健常対照群と比較して、罹患した患者のT細胞において上昇した(20)。

参考文献
1.Miller et al. Immunity (2004) 21, 67-80
2.Schwartzberg et al. Nature Reviews Immunol (2005) 5, 284-295
3.Grasis et al. J Immunol (2003) 170, 3971-3976
4.Fischer et al. J Biol Chem (2004) 279, (28)、 29816-29820
5.Kawakami et al. J Immunol (1995) 155, 3556-3562
6.Alexander et al. The Lancet (1992) 339, 324-328
7.Lock et al. Am J Respir Crit Care Med (1996) 153, 509-514
8.Nizankowska et al. Eur Respir J (1995) 8, 1091-1099
9.Sihra et al.Thorax (1997) 52, 447-452
10.Busse et al. Am J Respir Crit Care med (2008) 178, 1002-1008
11.Fowell et al. Immunity (1999) 11, 399-409
12.Schaeffer et al. Nature Immunol (2001) 2, (12) 1183-1188
13.Au-Yeung et al. J Immunol (2006) 176, 3895-3899
14.Ferrara et al. J Allergy Clin Immunol (2006) 117, 780-786
15.Forssell et al. Am J Respir Cell Mol Biol (2005) 32, 511-520
16.Mueller and August J Immunol (2003) 170, 5056-5063
17.Lin et al. Biochemistry (2004) 43, (34) 11056-11062
18.Graves et al. J Allergy Clin Immunol (2005) 116, 650-656
19.Benson et al. Allergy (2009)DOI :10.111/j.1398-9995.2009.01991.x
20.Matsumoto et al. Int Arch Allergy Immunol (2002) 129, 327-340

Itk活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のそのような化合物が当該分野において開示されている。しかしながら、Itkが介在する多数の病理反応に照らして、種々の症状の治療に使用することができるItkの阻害剤について継続するニーズが存在したままである。

本発明者らは、キナーゼ活性、特にItk活性の阻害剤である新規化合物を発見した。Itk阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なItk活性に関連する疾病の治療、例えば、Itkの機序が介在する疾病の治療及び予防に有用であってもよい。そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD)及び気管支炎を含む呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患;関節リウマチ多発性硬化症乾癬I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症ギランバレー症候群及び橋本甲状腺炎含む自己免疫疾患移植拒絶反応移植片対宿主拒絶病結膜炎接触皮膚炎炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む炎症性障害HIV再生不良性貧血;並びに炎症性疼痛を含む炎症性の疼痛が挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物はその他のキナーゼよりもItkに対して選択性を示してもよい。

概要

本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式(I)の化合物及びその塩に関する。本発明の化合物はキナーゼ活性、特にItk活性の阻害剤である。

目的

本発明は、
a)式(II)の化合物



(ここでR1、R4、R5、R6及びXは上述したように定義され、Yはハロ、−SOCH3又は−SO2CH3である)と、式(III)のアミン
HNR2R3
(III)
(ここでR2及びR3は上述したように定義される)とを反応させる工程、
b)式(I)の化合物及びその塩(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は、−OH、−CO2H又は−CONH2によって置換されるC1−6アルキルである)については、式(XXIII)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4’は、R24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−6アルキルである)を還元加水分解又はアミノ化させる工程、
c)1つの式(I)の化合物又はその塩を、別の式(I)の化合物又はその塩にする最終的な修飾工程、
d)式(XXIV)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義される)と、好適なハロゲン化物とを鈴木カップリングさせる工程、
e)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は−CH2NR25R26である)については、式(XXV)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義される)を、上述したように定義される式(III)のアミンと反応させる工程とその後のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた処理、
f)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は、R25及びR26がそれらが連結される窒素原子一緒に結合して2−ピペラジノンを形成する−CH2NR25R26である)については、式(XXVI)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、PはBoc(t−ブトキシカルボニル)のような保護基である)を、塩化クロロアセチルと反応させる工程、又は
g)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は6−メチル−3(2H)−ピリダジノンである)については、6−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンを用いて、上述したように定義される式(XXV)の化合物を反応させる工程、
を含む、化合物の調製方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
1件

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請求項1

式(I)の化合物又はその塩。[式中、R1は、水素、−CR7R8R9、−CH2OR24、−CH2NR25R26、又は−CH2−6員環ヘテロアリール(ここで前記6員環ヘテロアリールは1若しくは2個の窒素原子を含有し、かつ、C1−6アルキル及び−OHから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)であり;R2は水素又はメチルであり;R3は、C1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって置換される)、C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル、−OH、−NR27R28、−CO2H若しくは−CONH2によって置換される)、−(CH2)m6員環ヘテロシクリル(ここで前記6員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、かつ、−SO2CH3若しくはC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって任意に置換される)、ナフチル(−CO2Hによって置換される)、又は−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、−SR11、ハロ、−CO2H、−SO2NHR12、C1−6アルキル(−OH、−CO2H若しくは−CONR13R14によって任意に置換される)、C2−6アルケニル(−CO2Hによって任意に置換される)及びC3−6シクロアルキル(−CO2Hによって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)であり;R4は、水素、−OR15、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR16R17、−CO2R18、−SO2CH3、−NHSO2CH3、C1−6アルキル(−OH、−CN、−CO2R19若しくは−CONH2によって任意に置換される)、ピリジニル(−OR29、−CH2NR30R31若しくは−CNによって任意に置換される)、又は、5員環ヘテロアリール(ここで該5員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1−6アルキルによって任意に置換される)であり;R5及びR6はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり;R7及びR8は両方とも水素、又はR7及びR8は両方ともフルオロであり;R9は水素、C1−6アルキル、又はフェニル(フルオロによって任意に置換される)であり;R10は水素又はC1−6アルキル(−CO2R20によって任意に置換される)であり;R11は−CO2Hによって任意に置換されるC1−6アルキルであり;R12は水素又は−COC1−6アルキルであり;R13及びR14はそれぞれ独立して水素若しくはC1−6アルキル(−OHによって任意に置換される)であるか、又はR13及びR14は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する6員環ヘテロシクリルを形成し;R15、R21及びR22はそれぞれ独立してC1−6アルキルであり;R16及びR17はそれぞれ独立して水素、−COR21、−CO2R22、又はC1−6アルキル(1若しくは2個の−OH基によって任意に置換される)であるか、又はR16及びR17はそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して、4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−OH、−NH2及びC1−6アルキル(−OH又は−NH2によって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;R18、R19、R20、R24、R32、R33、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42及びR43はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキルであり;R23は水素又はハロであり;R25は水素又はC1−6アルキル(−OR32によって任意に置換される)、及びR26はC1−8アルキル(−OR33、−NR34R35若しくは−CF3によって任意に置換される)又は5−若しくは6−員環ヘテロシクリル(ここで該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ置換基によって任意に置換される)であるか、又はR25及びR26は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4−員環ヘテロシクリルはハロから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、C1−6アルキル(−OR36によって任意に置換される)、ハロ、−OR37及び−CO2R38から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;R27及びR28はそれぞれ水素であるか、又はR27及びR28は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6−員環ヘテロシクリル(ここで該6−員環ヘテロシクリルは酸素原子を任意に含有する)を形成し;R29はテトラヒドロピラン又はC1−6アルキル(−OR39若しくは−NR40R41によって任意に置換される)であり;R30は水素及びR31はC1−6アルキル(−OR42によって任意に置換される)であるか、又はR30及びR31は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6−員環ヘテロシクリル(ここで該6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、C1−6アルキルから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;R34は水素又はC1−6アルキル及びR35は−CO2R43であるか、又はR34及びR35は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ置換基によって任意に置換される)を形成し;Xは−N−又は−CR23−であり;並びにm及びnはそれぞれ独立して0、1、2又は3である。]

請求項2

R1が−CR7R8R9又は−CH2NR25R26である請求項1に記載の化合物、又はその塩。

請求項3

R2が水素である請求項1又は2に記載の化合物、又はその塩。

請求項4

R3がC1−6アルキル(−OHによって置換される)、C3−6シクロアルキル(−OH若しくは−CO2Hによって置換される)、又は−(CH2)nフェニル(ここでフェニルは−OR10、ハロ、−SO2NHR12及びC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

請求項5

R4が−NR16R17、−ピリジニル(−OR29、−CH2NR30R31若しくは−CNによって任意に置換される)、又は5員環ヘテロアリール(ここで該5員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1−6アルキルによって任意に置換される)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

請求項6

R5が水素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

請求項7

R6が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。

請求項8

実施例1〜260のいずれか1つで実質的に記載される化合物、又はその塩。

請求項9

以下の化合物、またはその塩:トランス−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;トランス−4−{[4−(フェニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;トランス−4−{[4−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトニトリル;5−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;トランス−4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル;3−(4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパンアミド;トランス−4−{[4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;トランス−4−{[4−{[6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−アゼチジノン;1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン;1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;3−[(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−1,2−プロパンジオール

請求項10

薬学上許容可能なその塩の形態における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。

請求項11

請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、及び1以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物

請求項12

薬物療法における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。

請求項13

不適切なItk活性が介在する疾病治療で使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。

請求項14

不適切なItk活性が介在する疾病の治療で使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩の使用。

請求項15

安全で有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩をそれが必要な患者投与することを含む、不適切なItk活性が介在する疾病を治療する方法。

請求項16

不適切なItk活性が介在する疾病が、呼吸器疾患アレルギー性疾患自己免疫疾患移植拒絶反応移植片対宿主拒絶病炎症性障害HIV再生不良性貧血;又は疼痛である、請求項15に記載の方法。

請求項17

不適切なItk活性が介在する疾病が、喘息慢性閉塞性肺疾患COPD)、気管支炎アレルギー性鼻炎アトピー性皮膚炎関節リウマチ多発性硬化症乾癬I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症ギランバレー症候群橋本甲状腺炎、移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶病、結膜炎接触皮膚炎炎症性大腸炎慢性炎症、HIV、再生不良性貧血、又は炎症性の疼痛である、請求項15に記載の方法。

請求項18

不適切なItk活性が介在する疾病が喘息である、請求項15に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、キナーゼ活性阻害剤である特定の新規化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び種々の障害治療における該化合物又は組成物の使用に関する。さらに具体的には、本発明の化合物は、Itk(インターロイキン−2誘導性チロシンキナーゼ)の活性又は機能の阻害剤である。Itkの阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患COPD)を含む呼吸器疾患アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患関節リウマチ多発性硬化症乾癬I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症ギランバレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患移植拒絶反応移植片対宿主拒絶病結膜炎接触皮膚炎炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む炎症性障害HIV再生不良性貧血;並びに炎症性疼痛を含む炎症性の疼痛のような疾病の治療に有用であってもよい。

背景技術

0002

インターロイキン−2誘導性チロシンキナーゼ(Itk)は、Tsk又はEmtとしてもしられるTecファミリー非受容体チロシンキナーゼである。Tecファミリーのその他のメンバーとしては:Tec、Btk、Txk及びBmxが挙げられる。Tecファミリーキナーゼは主に造血細胞発現するが、Bmx及びTecはより広範囲に及ぶ発現プロファイルを有する。Tecファミリーキナーゼは、アミノ末端プレクストリン相同性(PH)ドメイン(Txkにはない)、tec相同性ドメイン(1つ又は2つのプロリン富む領域を含む)、とそれに続くSrc相同性SH3及びSH2ドメイン、並びにカルボキシ末端キナーゼドメインの、共通のドメイン構造を有する。PHドメインはPtdIn(3、4、5)P3に結合してTecキナーゼが原形質膜局在することに関与し、PRR、SH3及びSH2ドメインはシグナル伝達複合体の形成に重要なタンパク質相互作用において機能する。

0003

Itk発現は、T細胞、NK及び肥満細胞に限定される。Itkは、Txk及びTecもまた発現しているナイーブT細胞における優勢なTecファミリーキナーゼである。T細胞受容体又はインターロイキン−2(IL−2)を介した活性化に際して、Itkの発現が上昇する。Th1細胞においてより高レベルに存在するTxkとは対照的に、ItkがTh1細胞よりもTh2細胞において優先的に発現するといういくつかの証拠がある(1)。

0004

ItkはT細胞受容体シグナル伝達において鍵となる役割を担う。Itkは、PI3キナーゼにより生成されるPtdIns(3、4、5)P3との相互作用を介して原形質膜に移動する。Itkは、SLP76及びLATを含むいくつかのシグナル伝達及び足場タンパク質と共に複合体を形成する。ItkはLckによりトランスリン酸化される。活性化されたItkはPLCγをリン酸化し、Ins(1、4、5)P3(細胞ないでのカルシウム流動に必要とされる)及びジアシルグリセロール(キナーゼCファミリータンパク質のメンバー及びRASグアニル−放出タンパク質(releasing protein)を活性化する)の生成を誘導する。このことが、マイトジェン活性タンパク質キナーゼ(JNK及びERKを含む)及び遺伝子の転写を制御するその他のエフェクターの活性化を生じ、サイトカイン分泌を誘導する(総説2を参照のこと)。PLCγ活性化及びCa2+移行におけるItkの役割に加え、ItkはTCR−誘導性アクチン再構成、及び免疫シナプスの形成にも寄与し得る。しかしながら、アクチン細胞骨格の制御はキナーゼ活性を必要としない場合があり(3)、このことは足場タンパク質としてのItkの重要性示唆している。T細胞受容体に加えて、Itkは、T細胞におけるケモカイン受容体CXCR4(4)、及び肥満細胞におけるFcεRI(5)を介してもまた活性化され得る。

0005

T細胞が喘息の病理発生において鍵となる役割を担うことを示唆する、相当な証拠がある。T細胞サイトカインの阻害は、喘息反応に含まれる炎症カスケードを弱めるだろう。T細胞サイトカイン放出の阻害を介してその主要な影響を及ぼすと考えられているシクロスポリンA(CsA)が、重度の喘息を用いた2つの試験において肺機能を有意に改善することが示された(6、7)。CsAがステロイド節約であり、より少ない憎悪を誘導し得るという証拠もまたある(7)。さらなる試験においては、有意ではない、いくつかのCsAの有用性報告された(8)。CsAは、T細胞に加えて、その他の細胞型(例えば肥満細胞)においても作用する。しかしながら、アレルギー性喘息患者における気管支誘発テストの後に、CsAが後期反応を阻害したが、初期反応を阻害しなかったことは(9)、肥満細胞における効果が、CsAの有益な効果に見られる鍵となる役割とは異なることを示唆している。さらに、活性化されたリンパ球の抗IL−2Rα鎖(CD25)に対する抗体であるダクリズマブは、中等度から重症慢性喘息を有する患者における肺機能及び喘息管理を改善し(10)、喘息への抗T細胞治療補助する。

0006

Itkの阻害は、T細胞サイトカイン放出を阻害することにより、喘息のため新規治療の可能性を示す。Itk−/−マウス及びsiRNAを用いて、T細胞受容体シグナル伝達におけるItkの鍵となる役割が示されてきた。ItkノックアウトマウスのCD4+細胞のインビトロ活性化は、野生型と比較して、Th2(11)、又はTh1及びTh2両方(12)におけるサイトカインレベルの低下を示す。適切なサイトカイン条件下でインビトロ培養した場合、Itkノックアウトマウスナイーブ由来のT細胞は、Th1又はTh2細胞のいずれかに正常に分化可能であり、このことは、Th2の細胞分化にItkが必要ではないことを示唆している(12)。再刺激に際してのサイトカイン放出におけるItkノックアウトの報告された効果は複数の研究において異なり、このことは、サイトカインのTh2における選択的な低下、又はTh1及びTh2両方における低下のいずれかを示している(12、13)。Itk siRNAは、抗CD3/CD28、又はインビトロでの抗原リコールするための反応のいずれかを伴う活性化に続く、ヒト末梢血T細胞からのサイトカイン放出を阻害する(Th1及びTh2)。

0007

OvaチャレンジマウスモデルにおいてItk−/−マウスは、Th2でのサイトカイン生産の低下、細胞流入、肥満細胞の脱顆粒及びメタコリンに対する気道過敏症を示す(14、15、16)。これらのノックアウト研究に加えアレルギー喘息のovaマウスモデルにおいて、Itk阻害剤が細胞流入の低下に効果的であるという証拠もまたある(17)。これらの研究及びヒトT細胞におけるItk阻害剤のインビトロプロファイルは共に、Itkが喘息治療の新規な標的である可能性を示唆している。

0008

Itkの阻害は、様々なT細胞媒介性疾患に有益であり得る。喘息に加えて、Itkは、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性皮膚炎のようなその他のアレルギー性疾患においても役割を担う可能性がある。Itkの一塩基多型は、アトピー(18)及び季節的なアレルギー性鼻炎(19)と関連がある。アレルギー性皮膚炎患者の末梢血T細胞におけるItkmRNAベルは、健常対照群と比較して、罹患した患者のT細胞において上昇した(20)。

0009

参考文献
1.Miller et al. Immunity (2004) 21, 67-80
2.Schwartzberg et al. Nature Reviews Immunol (2005) 5, 284-295
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20.Matsumoto et al. Int Arch Allergy Immunol (2002) 129, 327-340

0010

Itk活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のそのような化合物が当該分野において開示されている。しかしながら、Itkが介在する多数の病理反応に照らして、種々の症状の治療に使用することができるItkの阻害剤について継続するニーズが存在したままである。

0011

本発明者らは、キナーゼ活性、特にItk活性の阻害剤である新規化合物を発見した。Itk阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なItk活性に関連する疾病の治療、例えば、Itkの機序が介在する疾病の治療及び予防に有用であってもよい。そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気管支炎を含む呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患;関節リウマチ、多発性硬化症を乾癬、I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎含む自己免疫疾患;移植拒絶反応;移植片対宿主拒絶病;結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む炎症性障害;HIV;再生不良性貧血;並びに炎症性の疼痛を含む炎症性の疼痛が挙げられる。

0012

一実施形態では、本発明の化合物はその他のキナーゼよりもItkに対して選択性を示してもよい。

0013

本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式(I)の化合物及びその塩に関する。



[式中、R1〜R6、及びXは以下と同義である。]

0014

本化合物は、キナーゼ活性、特にItk活性の阻害剤である。Itk阻害剤である化合物は、喘息のような不適切なItk活性に関係する疾患の治療に有用であり得る。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。本発明はその上さらに、式(I)の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩、又は式(I)の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物を用いてItk活性を阻害し、それに関連する疾病を治療する方法に関する。本発明は一層さらに本発明の化合物を調製する方法に関する。

実施例

0015

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びその塩(以下「本発明の化合物」)に関する。



[式中、
R1は、水素、−CR7R8R9、−CH2OR24、−CH2NR25R26、又は−CH2−6員環ヘテロアリール(ここで該6員環ヘテロアリールは1若しくは2個の窒素原子を含有し、かつ、C1−6アルキル及び−OHから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)であり;
R2は水素又はメチルであり;
R3は、C1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって置換される)、
C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル、−OH、−NR27R28、−CO2H若しくは−CONH2によって置換される)、
−(CH2)m6員環ヘテロシクリル(ここで該6員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、かつ、−SO2CH3若しくはC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって任意に置換される)、
ナフチル(−CO2Hによって置換される)、又は
−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、−SR11、ハロ、−CO2H、−SO2NHR12、C1−6アルキル(−OH、−CO2H若しくは−CONR13R14によって任意に置換される)、C2−6アルケニル(−CO2Hによって任意に置換される)及びC3−6シクロアルキル(−CO2Hによって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)であり;
R4は、水素、−OR15、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR16R17、−CO2R18、−SO2CH3、−NHSO2CH3、C1−6アルキル(−OH、−CN、−CO2R19若しくは−CONH2によって任意に置換される)、ピリジニル(−OR29、−CH2NR30R31若しくは−CNによって任意に置換される)、又は、5員環ヘテロアリール(ここで該5員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、かつ、C1−6アルキルによって任意に置換される)であり;
R5及びR6はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり;
R7及びR8は両方とも水素、又はR7及びR8は両方ともフルオロであり;
R9は水素、C1−6アルキル、又はフェニル(フルオロによって任意に置換される)であり;
R10は水素又はC1−6アルキル(−CO2R20によって任意に置換される)であり;
R11は−CO2Hによって任意に置換されるC1−6アルキルであり;
R12は水素又は−COC1−6アルキルであり;
R13及びR14はそれぞれ独立して水素若しくはC1−6アルキル(−OHによって任意に置換される)であるか、又はR13及びR14は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する6員環ヘテロシクリルを形成し;
R15、R21及びR22はそれぞれ独立してC1−6アルキルであり;
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、−COR21、−CO2R22、又はC1−6アルキル(1若しくは2個の−OH基によって任意に置換される)であるか、又はR16及びR17はそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して、4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−OH、−NH2及びC1−6アルキル(−OH又は−NH2によって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;
R18、R19、R20、R24、R32、R33、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42及びR43はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキルであり;
R23は水素又はハロであり;
R25は水素又はC1−6アルキル(−OR32によって任意に置換される)、及びR26はC1−8アルキル(−OR33、−NR34R35若しくは−CF3によって任意に置換される)又は5−若しくはは6−員環ヘテロシクリル(ここで該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ置換基によって任意に置換される)であるか、又はR25及びR26は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4−員環ヘテロシクリルはハロから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、C1−6アルキル(−OR36によって任意に置換される)、ハロ、−OR37及び−CO2R38から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;
R27及びR28はそれぞれ水素であるか、又はR27及びR28は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6−員環ヘテロシクリル(ここで該6−員環ヘテロシクリルは酸素原子を任意に含有する)を形成し;
R29はテトラヒドロピラン又はC1−6アルキル(−OR39若しくは−NR40R41によって任意に置換される)であり;
R30は水素及びR31はC1−6アルキル(−OR42によって任意に置換される)であるか、又はR30及びR31は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6−員環ヘテロシクリル(ここで該6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、C1−6アルキルから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;
R34は水素又はC1−6アルキル及びR35は−CO2R43であるか、又はR34及びR35は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ置換基によって任意に置換される)を形成し;
Xは−N−又は−CR23−であり;並びに
m及びnはそれぞれ独立して0、1、2又は3である。]

0016

さらなる実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物及びその塩に関する。



[式中、
R1は水素又は−CR7R8R9であり;
R2は水素又はメチルであり;
R3は、C1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって置換される)、
C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル、−OH、−NH2、−CO2H若しくは−CONH2によって置換される)、
−(CH2)m6員環ヘテロシクリル(ここで該6員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、−SO2CH3若しくはC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって任意に置換される)、
ナフチル(−CO2Hによって置換される)、又は
−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、−SR11、ハロ、−CO2H、−SO2NHR12、C1−6アルキル(−OH、−CO2H又は−CONR13R14によって任意に置換される)、C2−6アルケニル(−CO2Hによって任意に置換される)、及びC3−6シクロアルキル(−CO2Hによって任意に置換される)から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)であり;
R4は、水素、−OR15、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR16R17、−CO2R18、−SO2CH3、−NHSO2CH3、又はC1−6アルキル(−OH、−CN、−CO2R19若しくは−CONH2によって任意に置換される)であり;
R5及びR6はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり;
R7及びR8は両方とも水素、又はR7及びR8は両方ともフルオロであり;
R9はC1−6アルキル又はフェニル(フルオロによって任意に置換される)であり;
R10は水素又はC1−6アルキル(−CO2R20によって任意に置換される)であり;
R11は−CO2Hによって任意に置換されるC1−6アルキルであり;
R12は水素又は−COC1−6アルキルであり;
R13及びR14はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキル(−OHによって任意に置換される)であるか、又はR13及びR14は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して酸素原子を任意に含む6−員環ヘテロシクリルを形成し;
R15、R21及びR22はそれぞれ独立してC1−6アルキルであり;
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、−COR21、−CO2R22、又はC1−6アルキル(1若しくは2個の−OH基によって任意に置換される)であるか、又はR16及びR17は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含み、かつ、オキソ、−OH、−NH2及びC1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって任意に置換される)から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成し;
R18、R19及びR20はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキルであり;
R23は水素又はハロであり;
Xは−N−又は−CR23−であり;並びに
m及びnはそれぞれ独立して0、1、2又は3である。]

0017

一実施形態では、R1は水素又は−CR7R8R9である。別の実施形態では、R1は−CR7R8R9又は−CH2NR25R26である。別の実施形態では、R1は−CR7R8R9である。さらなる実施形態では、R1は−CH2NR25R26である。

0018

業者は、R1が、6員環ヘテロアリールが−OHによって任意に置換され、1若しくは2個のヘテロ原子を含む−CH2−6員環ヘテロアリールの場合、該R1基が対応するケト互変生体として表され得ることを理解するだろう。例えば、3(2H)−ピリダジノンは以下のように表され得る。

0019

それら全ての互変異性体は、それらの互変異性体が平衡状態であっても、又は主に一形態であっても含まれる。

0020

一実施形態では、R2は水素である。

0021

一実施形態では、R3は、C1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって置換される)、
C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル、−OH、−NH2、−CO2H若しくは−CONH2によって置換される)、
−(CH2)m6員環ヘテロシクリル(ここで該6員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、−SO2CH3又はC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって任意に置換される)、
−CO2Hによって置換されるナフチル、又は
−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、−SR11、ハロ、−CO2H、−SO2NHR12、C1−6アルキル(−OH、−CO2H若しくは−CONR13R14によって任意に置換される)、C2−6アルケニル(−CO2Hによって任意に置換される)、及びC3−6シクロアルキル(−CO2Hによって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)である。別の実施形態では、R3は、C1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって置換される)、C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル、−OH、−NH2、−CO2H若しくは−CONH2によって置換される)、
−(CH2)m6員環ヘテロシクリル(ここで該6員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、−SO2CH3又はC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって置換される)、
−CO2Hによって置換されるナフチル、又は
−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、−SR11、ハロ、−CO2H、−SO2NHR12、C1−6アルキル(−OH、−CO2H若しくは−CONR13R14によって任意に置換される)、C2−6アルケニル(−CO2Hによって任意に置換される)及びC3−6シクロアルキル(−CO2Hによって任意に置換される)、から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)である。別の実施形態では、R3は、C1−6アルキル(−OHによって置換される)、C3−6シクロアルキル(−OH若しくは−CO2Hによって置換される)、又は−(CH2)nフェニル(ここで該フェニルは−OR10、ハロ、−SO2NHR12及びC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって置換される)である。別の実施形態では、R3は、C1−6アルキル(−OHによって置換される)、C3−6シクロアルキル(−OHによって置換される)、又はフェニルがC1−6アルキル(−CO2Hによって任意に置換される)によって置換される−(CH2)nフェニルである。さらなる実施形態では、R3は−OHによって置換されるC3−6シクロアルキルである。

0022

一実施形態では、R4は、水素、−OR15、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、−NR16R17、−CO2R18、−SO2CH3、−NHSO2CH3、又はC1−6アルキル(−OH、−CN、−CO2R19若しくは−CONH2によって任意に置換される)である。別の実施形態では、R4は、水素、−OR15、ハロ、−CN、−NO2、−NR16R17、−SO2CH3、又はC1−6アルキル(−OH、−CN、−CO2R19若しくは−CONH2によって任意に置換される)である。別の実施形態では、R4は水素、−OR15、−CN、−NO2、−NR16R17、又はC1−6アルキル(−OH、−CN若しくは−CONH2によって任意に置換される)である。別の実施形態では、R4は、−NR16R17、−ピリジニル(−OR29、−CH2NR30R31若しくは−CNによって任意に置換される)、又は5員環ヘテロアリール(ここで該5員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、かつ、C1−6アルキルによって任意に置換される)である。さらなる実施形態では、R4は、−NR16R17、−ピリジニル(−CNによって任意に置換される)、又は5員環ヘテロアリールが酸素及び窒素から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む5員環ヘテロアリールである。

0023

一実施形態では、R5は水素である。

0024

一実施形態では、R6は水素である。

0025

一実施形態では、R7及びR8は両方とも水素である。

0026

一実施形態では、R9は、C1−6アルキル又はフェニル(フルオロによって任意に置換される)である。別の実施形態では、R9はC1−6アルキルである。別の実施形態では、R9はC1−4アルキルである。別の実施形態では、R9はフルオロによって任意に置換されるフェニルである。さらなる実施形態では、R9はフェニルである。

0027

一実施形態では、R10は、−CO2R20によって任意に置換されるC1−6アルキルである。さらなる実施形態では、R10は−CO2R20によって任意に置換されるC1−4アルキルである。

0028

一実施形態では、R11は−CO2Hによって任意に置換されるC1−4アルキルである。

0029

一実施形態では、R12は水素である。

0030

一実施形態では、R13及びR14はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキル(−OHによって任意に置換される)である。さらなる実施形態では、R13及びR14は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、酸素原子を任意に含む6員環ヘテロシクリルを形成する。

0031

一実施形態では、R15はC1−4アルキルである。さらなる実施形態では、R15はメチルである。

0032

一実施形態では、R16及びR17はそれぞれ独立して水素、−COR21、−CO2R22、又はC1−6アルキル(1若しくは2個の−OH基によって任意に置換される)であるか、又はR16及びR17は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5−又は6−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−OH、−NH2及びC1−6アルキル(−OH若しくは−NH2によって任意に置換される)から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成する。別の実施形態では、R16及びR17はそれぞれ独立して水素又はC1−6アルキル(1若しくは2個の−OH基によって任意に置換される)であるか、又はR16及びR17は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−、5−又は6−員環ヘテロシクリル(ここで該4−員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5−又は6員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−OH及び−NH2から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される)を形成する。別の実施形態では、R16及びR17はそれぞれ独立して、1若しくは2個の−OH基によって任意に置換されるC1−6アルキルである。別の実施形態では、R16及びR17は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して4−又は5−員環ヘテロシクリル(ここで該4−員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該5員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ基によって任意に置換される)を形成する。さらなる実施形態では、R16及びR17は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、5−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ基によって任意に置換される、5−員環ヘテロシクリルを形成する。

0033

一実施形態では、R18は水素又はC1−4アルキルである。

0034

一実施形態では、R19は水素又はC1−4アルキルである。

0035

一実施形態では、R20は水素又はC1−4アルキルである。さらなる実施形態では、R20は水素である。

0036

一実施形態では、R21は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0037

一実施形態では、R22は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0038

一実施形態では、R23は水素又はブロモである。さらなる実施形態では、R23は水素である。

0039

一実施形態では、R24は水素又はC1−4アルキルである。

0040

一実施形態では、R25及びR26は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、5−又は6−員環ヘテロシクリルが酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、C1−6アルキル(−OR36によって任意に置換される)、ハロ、−OR37及び−CO2R38から独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される、5−又は6−員環ヘテロシクリルを形成する。さらなる実施形態では、R25及びR26は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、6−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、C1−6アルキル及びハロから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される6−員環ヘテロシクリルを形成する。

0041

一実施形態では、R27及びR28はそれぞれ水素である。さらなる実施形態では、R27及びR28は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、6−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有する、6−員環ヘテロシクリルを形成する。

0042

一実施形態では、R29はC1−6アルキル(−OR39又は−NR40R41によって任意に置換される)である。

0043

一実施形態では、R30は水素であり、R31は−OR42によって任意に置換されるC1−6アルキルである。さらなる実施形態では、R30及びR31は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、6−員環ヘテロシクリルが酸素原子又はさらなる窒素原子を含有し、かつ、C1−6アルキルから独立して選択される1若しくは2個の置換基によって任意に置換される、6−員環ヘテロシクリルを形成する。

0044

一実施形態では、R32は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0045

一実施形態では、R33は水素又はC1−4アルキルである。

0046

一実施形態では、R34は水素であり、R35は−CO2R43である。さらなる実施形態では、R34及びR35は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、5−又は6−員環ヘテロシクリルが酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2個のオキソ置換基によって任意に置換される、5−又は6−員環ヘテロシクリルを形成する。

0047

一実施形態では、R36は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0048

一実施形態では、R37は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0049

一実施形態では、R38は水素又はC1−4アルキルである。

0050

一実施形態では、R39は水素である。

0051

一実施形態では、R40は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0052

一実施形態では、R41は、メチルのようなC1−4アルキルである。

0053

一実施形態では、R42は水素又はC1−4アルキルである。

0054

一実施形態では、R43はC1−4アルキルである。

0055

一実施形態では、Xは−N−である。さらなる実施形態では、Xは−CR23−である。

0056

一実施形態では、mは0又は1である。

0057

一実施形態では、nは0、2又は3である。さらなる実施形態では、nは0である。

0058

本発明は上述の置換基の組み合わせすべてを包含することが理解されるべきである。

0059

本発明の化合物には、実施例1〜260の化合物及びその塩が含まれる。

0060

一実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、又はその塩である:
トランス−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール
トランス−4−{[4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ピペリジニル酢酸
トランス−4−{[4−(フェニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトニトリル
5−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド
4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
4−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
トランス−4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル
エチル2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキシラート
エチル(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセテート
エチル3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパノエート
トランス−4−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
トランス−4−{[4−[(6−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(1R,3S)−3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸
トランス−4−({4−(フェニルメチル)−6−[(6−プロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2S)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸
5−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
4−(2−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
トランス−4−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−({4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−(1−メチル−4−ピペリジニル)−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−{[4−(メチルスルホニル)−2−モルホリニル]メチル}−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−(2−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル](メチル)アミノ]−1−ブタノールトリフルオロアセテート
(1R,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(1R,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−{[4−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(1S,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−(3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−プロパノール
トランス−4−{[4−{[6−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(7−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸
3−(4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2E)−3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)−2−プロペン酸
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
3−(4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
3−[(4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)プロパン酸;
[(4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)チオ]酢酸;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]酢酸;
2−[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
3−[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]プロパン酸;
3−(4−{[4−({6−[(エチルオキシカルボニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−メチル−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
3−メチル−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)チオ]酢酸;
4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)アセトアミド
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}安息香酸
(4−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
メチル[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]アセテート;
(4−{[4−{[6−(シアノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
3−(4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
2−(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)エタノール
4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェノール
6−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ナフタレンカルボン酸
(3−フルオロ−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
2−(4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
トランス−4−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)酢酸;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパン酸;
2−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトアミド;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパンアミド
トランス−4−{[4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
N−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトアミド;
メチル(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)カルバメート
N−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)メタンスルホンアミド
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−アゼチジノン
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピペリジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−イミダゾリジノン
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−イミダゾリジンジオン
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
トランス−4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
トランス−4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピロリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−[(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−1,2−プロパンジオール
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−4−ピペリジノール;
トランス−4−{[4−{[5−(4−アミノ−1−ピペリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペラジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
N2−{4−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]フェニル}−N4−[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
3−{4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(1,1−ジフルオロエチル)−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
N2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(1,1−ジフルオロエチル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−(1,1−ジフルオロエチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]−1−ブタノール;
N2−(4−アミノブチル)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−N2−{[4−(メチルスルホニル)−2−モルホリニル]メチル}−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(エチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
3−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]−1−プロパノール;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−N2−{[1−(メチルスルホニル)−3−ピペリジニル]メチル}−2,4−ピリミジンジアミン;
{4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}酢酸;
4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}エタノール;
N−({4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(エチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}スルホニル)アセトアミド;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−{5−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−{5−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−{5−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ピリジニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({6−[5−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−{[6−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}−3−ピリジニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({6−[5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({6−[5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−{[6−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−3−ピリジニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−{[6−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−3−ピリジニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−メチル−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
N2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−6−(フェニルメチル)−N4−[5−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−{[4−{[6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[6−(4−ピリジニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({6−[6−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−ピリジンカルボニトリル;
トランス−4−{[4−({6−[5−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピリジンカルボニトリル
トランス−4−{[4−{[6−(4−イソオキサゾリル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
トランス−4−{[4−{[6−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
N2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−N4−(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[(メチルオキシ)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(ヒドロキシメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−(4−モルホリニルメチル)−6−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[シス−(3,5−ジメチル−4−モルホリニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[トランス−(3,5−ジメチル−4−モルホリニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[(ジエチルアミノ)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(1−ピロリジニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−{[(1,1,3,3−テトラメチルブチル)アミノ]メチル}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−ピリジンカルボニトリル;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−ピリジンカルボニトリル;
5−[2−({6−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3−ピリジンカルボニトリル;
5−[2−({6−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3−ピリジンカルボニトリル;
トランス−4−{[4−[(6−{5−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−{5−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({6−[5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−3−ピリジニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−6−(4−モルホリニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[2−({6−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[2−({6−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
トランス−4−[(4−(1−ピペリジニルメチル)−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(4−モルホリニルメチル)−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−(1−ピペリジニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
N2−[トランス−4−(4−モルホリニル)シクロヘキシル]−6−(1−ピペリジニルメチル)−N4−[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル−2,4−ピリミジンジアミン;
1−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−2−ピペラジノン
1−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−L−プロリン;
トランス−4−{[4−{[(1,1−ジメチルブチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1,2−ジメチルプロピル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−6−{[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]メチル}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(2,2−ジメチル−1−ピロリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(1−ピロリジニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(ジエチルアミノ)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1−エチルプロピル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({[1,1−ジメチル−2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}メチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(2−メチル−1−ピロリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(2,5−ジメチル−1−ピロリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[メチル(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(1−ピペリジニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[4−(1,1−ジメチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({4−[2−(メチルオキシ)エチル]−1−ピペラジニル}メチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(4−モルホリニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[エチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−2−ピペラジノン;
トランス−4−{[4−[(1,1−ジオキシド−4−チオモルホリニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
1,1−ジメチルエチル[2−({[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}アミノ)エチル]カルバメート;
1−[2−({[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}アミノ)エチル]−2−ピロリジノン;
1,1−ジメチルエチル1−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−L−プロリネート;
メチル1−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−L−プロリネート;
トランス−4−{[4−[(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(2,2−ジメチル−4−モルホリニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−6−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({ビス[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({2−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピロリジニル}メチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[4−(メチルオキシ)−1−ピペリジニル]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(テトラヒドロ−3−フラニルアミノ)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[2−(2−メチルプロピル)−4−モルホリニル]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−3−チエニル)(メチル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(3R)−3−(1−メチルエチル)−4−モルホリニル]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ]メチル}−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(3,3−ジメチル−1−ピペリジニル)メチル]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(ヒドロキシメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−4−ピリミジニル]メチル}−6−メチル−3(2H)−ピリダジノン。

0061

別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ピペリジニル)酢酸;
トランス−4−{[4−(フェニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトニトリル;
5−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
4−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
トランス−4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル;
エチル2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキシラート;
エチル(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセテート;
エチル3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパノエート;
トランス−4−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
トランス−4−{[4−[(6−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(1R,3S)−3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸;
トランス−4−({4−(フェニルメチル)−6−[(6−プロピル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2S)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸;
5−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
4−(2−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
トランス−4−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−({4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−(1−メチル−4−ピペリジニル)−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−{[4−(メチルスルホニル)−2−モルホリニル]メチル}−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−(2−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−[[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル](メチル)アミノ]−1−ブタノールトリフルオロアセテート;
(1R,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(1R,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸;
トランス−4−{[4−[(4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(1S,2R)−2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N4−(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N2−(トランス−4−メチルシクロヘキシル)−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−(3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−プロパノール;
トランス−4−{[4−{[6−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(7−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(2E)−3−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)−2−プロペン酸;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
3−(4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
3−[(4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)プロパン酸;
[(4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)チオ]酢酸;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]酢酸;
2−[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
3−[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]プロパン酸;
3−(4−{[4−({6−[(エチルオキシ)カルボニル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−メチル−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
3−メチル−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)チオ]酢酸;
4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
2−(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−メチルベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}安息香酸;
(4−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(4−{[4−{[6−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
メチル[(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]アセテート;
(4−{[4−{[6−(シアノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
3−(4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
2−(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)エタノール;
4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェノール;
6−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−2−ナフタレンカルボン酸;
(3−フルオロ−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
2−(4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)シクロプロパンカルボン酸;
トランス−4−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸;
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)酢酸;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパン酸;
2−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトアミド;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパンアミド;
トランス−4−{[4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
N−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトアミド;
メチル(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)カルバメート;
N−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)メタンスルホンアミド;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−アゼチジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピペリジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−イミダゾリジノン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−イミダゾリジンジオン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
トランス−4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−{[5−(ジメチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)プロパンアミド;
トランス−4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピロリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−[(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−1,2−プロパンジオール;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−4−ピペリジノール;
トランス−4−{[4−{[5−(4−アミノ−1−ピペリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3R)−3−アミノ−1−ピロリジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3S)−3−アミノ−1−ピロリジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[4−(2−アミノエチル)−1−ピペラジニル][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
N2−{4−[3−(4−モルホリニル)−3−オキソプロピル]フェニル}−N4−[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−6−(フェニルメチル)−2,4−ピリミジンジアミン;
3−{4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(1,1−ジフルオロエチル)−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
N2−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(1,1−ジフルオロエチル)−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−({4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル}アミノ)シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−(1,1−ジフルオロエチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]−1−ブタノール;
N2−(4−アミノブチル)−6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−2,4−ピリミジンジアミン;
6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−N2−{[4−(メチルスルホニル)−2−モルホリニル]メチル}−2,4−ピリミジンジアミン;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(エチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
3−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]−1−プロパノール;
トランス−4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
6−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−N4−[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−N2−{[1−(メチルスルホニル)−3−ピペリジニル]メチル}−2,4−ピリミジンジアミン;
{4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}酢酸;
4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド;
2−{4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}エタノール;
N−({4−[(4−[ジフルオロ(4−フルオロフェニル)メチル]−6−{[6−(エチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}スルホニル)アセトアミド。

0062

別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(フェニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトニトリル;
2−ヒドロキシ−5−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ブタノール;
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
4−(2−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
5−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
トランス−4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル;
エチル(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセテート;
エチル3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパノエート;
トランス−4−{[4−{[6−(1−メチルエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
トランス−4−{[4−[(6−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
5−(2−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(2−メチルプロピル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(1R,3S)−3−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸;
トランス−4−{[4−{[6−(メチルスルホニル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(7−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−[(6−エチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−3−フルオロフェニル)酢酸;
3−[(4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)オキシ]プロパン酸;
(4−{[4−{[6−(シアノメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
(3−フルオロ−4−{[4−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
3−(4−{[4−[(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)酢酸;
トランス−4−{[4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−(2−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4−{[4−{[6−(メチルオキシ)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパン酸;
2−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトアミド;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパンアミド;
トランス−4−{[4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−アゼチジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−イミダゾリジノン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−イミダゾリジンジオン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
トランス−4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−({5−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}アミノ)−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−[(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−1,2−プロパンジオール;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−4−ピペリジノール;
トランス−4−{[4−{[5−(4−アミノ−1−ピペリジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
3−(4−{[4−{[5−(4−モルホリニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−{4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1−ピペラジニル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]フェニル}プロパン酸。

0063

別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−4−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−(フェニルメチル)−6−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−[(6−ニトロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アセトニトリル;
5−{[4−{[5−(メチルオキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}−1−ペンタノール;
トランス−4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル;
3−(4−{[4−[(5−エチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}フェニル)プロパン酸;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)プロパンアミド;
トランス−4−{[4−{[6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
トランス−4−{[4−{[6−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−6−(フェニルメチル)−2−ピリミジニル]アミノ}シクロヘキサノール;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−アゼチジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−ピロリジノン;
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,4−イミダゾリジンジオン;
3−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−1,2−プロパンジオール。

0064

さらなる実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
1−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(フェニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2,5−コハク酸イミド;
トランス−4−[(4−(フェニルメチル)−6−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(1−ピペリジニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−ピリジンカルボニトリル;
5−(2−{[2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−6−(4−モルホリニルメチル)−4−ピリミジニル]アミノ}−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−ピリジンカルボニトリル;
5−[2−({6−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3−ピリジンカルボニトリル;
5−[2−({6−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3−ピリジンカルボニトリル;
3−[2−({6−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−[2−({6−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−4−ピリミジニル}アミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
トランス−4−[(4−(1−ピペリジニルメチル)−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−(4−モルホリニルメチル)−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール;
トランス−4−[(4−[(3,3−ジフルオロ−1−ピペリジニル)メチル]−6−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]シクロヘキサノール。

0065

用語及び定義
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。C1−8アルキルは、1〜8の構成原子を有するアルキル基を指す。たとえば、C1−6アルキルは、1〜6の構成原子、たとえば、1〜4の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書において定義されるように、1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は1、2又は3の分枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル(n−プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n−ブチルイソブチル及びt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル)、及びヘキシルが挙げられる。アルキルには、ヘプチルオクチル及び1,1,3,3−テトラメチルブチルもまた挙げられる。

0066

「アルケニル」は、特定の数の構成原子、及び少なくとも1つの二重結合を有する炭化水素鎖を指す。例えば、C2−6アルケニルは、2〜6の構成原子、例えば2〜4の構成原子を有するアルケニル基を指す。アルケニル基は本明細書において定義されるように、1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニルには、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、3−ヘキセニル及び1,1−ジメチルブタ−2−エニルが挙げられる。

0067

「シクロアルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環系である。たとえば、C3−6シクロアルキルは、3〜6の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、本明細書において定義されるように、1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。シクロアルキルには、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

0068

エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰がゼロを超える生成物を指す。たとえば、「エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰が50%eeを超える、75%eeを超える、及び90%eeを超える生成物を指す。

0069

「エナンチオマー過剰」又は「ee」は、比率として表現される、他方を越えた一方のエナンチオマーの過剰である。その結果、ラセミ混合物では双方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰はゼロ(0%ee)である。しかしながら、一方のエナンチオマーが生成物の95%を構成するように濃縮されると、エナンチオマー過剰は、90%eeとなる(濃縮されたエナンチオマー量95%から他方のエナンチオマー量5%を差し引く)。

0070

「エナンチオマーとして純粋」は、エナンチオマー過剰が99%ee以上である生成物を指す。

0071

半減期」(又は「半減期」(複数))は、物質の半分の量が、インビトロ又はインビボ化学的識別可能な別の種に変換されるのに必要とされる時間を指す。

0072

「ハロ」は、ハロゲンラジカルである、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

0073

「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、環に構成原子として1又は2個のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。1を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような1以上の置換基によって任意に置換されてもよい。本明細書ではヘテロアリール基は、5又は6個の構成原子を有する単環系である。ヘテロアリールには、ピロリル、フラニル、ピラゾリルイミダゾリルオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが挙げられる。

0074

「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子を指す。

0075

ヘテロシクリル」は、特に定義されない限り、環に構成原子として1又は2のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクリル環芳香族ではない。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和である。その他の実施形態では、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。1を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。本明細書においてヘテロシクリル基は、4、5又は6の構成原子を有する単環系である。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるような1以上の置換基によって任意に置換されてもよい。ヘテロシクリルには、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、テトラヒドロピラニルジヒドロラニル、ピラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリルには、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びチオモルホリニルもまた挙げられる。一実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。

0076

「構成原子」は、鎖又は環を形成する原子単数)又は原子(複数)を指す。鎖中及び環の中に2個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は鎖又は環における隣接する構成原子と共有結合する。鎖又は環の上で置換基を構成する原子は鎖又は環における構成原子ではない。

0077

「任意で置換される」は、本明細書で定義されるような1以上の置換基によって、たとえば、ヘテロアリールのような基が置換されない又は置換されることを示す。

0078

基に関して「置換される」は、基の中での構成原子に連結された水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、置換が結果的に安定な化合物(すなわち、再構成、環化又は排除のような形質転換を自然に受けないもの)を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されるべきである。特定の実施形態では、置換が原子の許容された原子価に従う限り、単一の原子が1を超える置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換される基又は任意で置換される基について本明細書で定義される。

0079

「薬学上許容可能な」は、正常な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激又はそのほかの問題又は合併症なしでヒト及び動物組織と接触して使用するのに好適である、理に適った利益/リスクの比と釣り合っている、化合物、物質、組成物及び剤形を指す。

0080

本明細書で使用されるとき、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び変換は、最新の科学文献、たとえば、Journal of the American Chemical Society 又はJournal of Biological Chemistryで使用されるものに従う。特に言及されない限り、出発物質はすべて市販品から得られ、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を使用してもよい。

0081

DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Et:エチル
HPLC高速液体クロマトグラフィー
iPr:イソプロピル
LCMS:液体クロマトグラフ質量分析
MDAP質量分離オートプレップHPLC
Me:メチル
min:分
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mM:ミリモラー
mmol:ミリモル
m/z:質量/電荷比
MR核磁気共鳴
Pr:n−プロピル
Rt:保持時間
tBu:第三級ブチル
FAトリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
UV:紫外

0082

ブラインについての言及はすべて、NaClの飽和水溶液である。

0083

「本発明の化合物」の範囲に含まれるのは、式(I)の化合物の溶媒和物水和物を含む)、錯体多型体、プロドラッグ放射性標識誘導体立体異性体及び光学異性体、並びにその塩すべてである。

0084

本発明の化合物は固体形態又は液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は結晶性形態又は非結晶性形態、又はその混合物で存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、結晶化の間に溶媒分子が結晶の格子に取り込まれる薬学上許容可能な溶媒和物が形成されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。溶媒和物はエタノール、イソプロパノールDMSO、酢酸、エタノールアミン及びEtOAcなどの非水性溶媒を含んでもよいし、或いはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を全て含む。

0085

その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多型性(すなわち、異なった結晶構造で存在する能力)を示してもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形」として知られる。本発明はこのような全ての多形を含む。多形は同じ化学組成を有するが、充填幾何学的配列及び結晶固体状の他の図形描写的特性が異なる。よって、多形は、形状、密度硬度変形性、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を持ち得る。多形は一般に同定に使用可能な異なる融点IRスペクトル及びX線粉末回折図を示す。当業者ならば、例えば化合物の製造に用いられる反応条件又は試薬を変更又は調節することによって種々の多形が作製可能なことが分かるであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒における変化が多形をもたらし得る。さらに、ある多形はある条件下で別の多形へ自発的に変換し得る。

0086

本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、自然界で最も一般に見られる原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって1以上の原子が置き換えられることを別にすれば、式(I)の化合物及びその塩と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、たとえば、3H、11C、14C、及び18Fのような水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が挙げられる。

0087

式(I)に係る化合物は、1以上の不斉中心キラル中心とも呼ばれる)を含有してもよいので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそのほかの立体異性体の形態として存在してもよい。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在してもよい。式(I)又は本明細書で説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、構造は、立体異性体及びその混合物すべてを包含することが意図される。従って、1以上のキラル中心を含有する本発明に係る化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーを濃縮した混合物、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用され得る。

0088

1以上の不斉中心を含有する式(I)に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割され得る。たとえば、そのような分割は、(1)ジアステレオマーの塩、錯体若しくはそのほかの誘導体の形成によって、(2)立体異性体に特異的な試薬、たとえば、酵素による酸化若しくは還元による選択的な反応によって、又は(3)キラル環境における気体液体若しくは液体クロマトグラフィー、たとえば、キラルリガンドを結合したシリカのようなキラル支持体上で、若しくはキラル溶媒の存在下にて実施され得る。上述の分離手順の1つによって所望の立体異性体が別の化学体に変換される場合、所望の形態を遊離させるのにさらなる工程が必要とされることを熟練者は十分に理解するであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学活性のある試薬、基質触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、又はエナンチオマーの1つを不斉変換によりほかのものに変換することによって合成されてもよい。

0089

式(I)に係る化合物はまた、幾何的不斉の中心を含有してもよい。式(I)において、又は本明細書で説明される任意の化学構造において存在する幾何的不斉の中心の立体化学が特定されない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びその混合物すべてを包含することが意図される。同様に、互変異性体が1つの形態で等量に存在しようと、優勢に存在しようと互変異性体すべても式(I)に含まれる。

0090

式(I)及びその塩に対する本明細書での参照が、遊離の酸若しくは遊離の塩基としての、又はその塩としての、たとえば、薬学上許容可能な塩としての式(I)の化合物を網羅することが理解されるべきである。従って、一実施形態では、本発明は、遊離の酸又は遊離の塩基としての式(I)の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。

0091

式(I)に係る化合物の薬学上許容可能な塩が調製されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態では、式(I)に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、そのような塩が分子にさらに大きな安定性又は溶解性を付与し、それによって投与形態への製剤化を円滑にするので、各遊離の塩基又は遊離の酸よりも好まれ得る。従って、本発明はさらに、式(I)の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。

0092

本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最少限に抑える塩を指す。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にin situで、又は、遊離の酸若しくは遊離の塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。

0093

薬学上許容可能ではない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、たとえば、式(I)のほかの化合物及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。従って、本発明の一実施形態は、式(I)の化合物及びその塩を包含する。

0094

特定の実施形態では、式(I)に係る化合物は酸性官能基を含有してもよい。好適な薬学上許容可能な塩には、そのような酸性官能基の塩が挙げられる。代表的な塩には、たとえば、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩カルシウム塩マグネシウム塩アルミニウム塩及び亜鉛塩のような薬学上許容可能な金属塩ナトリウムカリウムリチウムカルシウムマグネシウムアルミニウム及び亜鉛のような薬学上許容可能な金属カチオン炭酸塩及び重炭酸塩脂肪族アミン芳香族アミン脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミン、たとえば、メチルアミンエチルアミン2−ヒドロキシエチルアミンジエチルアミン、TEA、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びシクロヘキシルアミンを含む薬学上許容可能な有機1級、2級及び3級のアミン類が挙げられる。

0095

特定の実施形態では、式(I)に係る化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸及び薬学上許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、塩酸塩臭化水素酸塩硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩スルファミン酸塩リン酸塩酢酸塩ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩プロピオン酸塩酪酸塩イソ酪酸塩吉草酸塩マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩フマル酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩サリチル酸塩p−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩乳酸塩ヘプタン酸塩、フタル酸塩シュウ酸塩コハク酸塩安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩タンニン酸塩ギ酸塩ステアリン酸塩アスコルビン酸塩パルミチン酸塩オレイン酸塩ピルビン酸塩パモ酸塩マロン酸塩ラウリン酸塩グルタル酸塩、グルタミン酸塩エストール酸塩メタンスルホン酸塩メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシル酸塩)、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)及びナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。

0096

化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製され得る。特に示されない限り、予め定義された変数は、予め定義された意味を有し続ける。説明的な一般的合成法を以下に提示し、その後、実施例の節にて本発明の特定の化合物を調製する。

0097

方法a
式(I)の化合物及びその塩(ここでR1〜R6及びXは上述したように定義される)を、式(II)の化合物



(ここでR1、R4、R5、R6及びXは上述したように定義され、Yは、フルオロ若しくはクロロのようなハロ、−SOCH3、−SO2CH3、−SOCH2Ph又は−SO2CH2Phである)と、式(III)のアミン
HNR2R3
(III)
(ここでR2及びR3は上述したように定義される)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0098

式(III)の化合物が脂肪族アミンの場合、任意にN−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下において、イソプロパノールなどの好適な溶媒中、120〜180℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において方法を実施することができる。

0099

式(III)の化合物が芳香族アミンの場合、触媒HCl水溶液存在下において、アセトニトリル又はDMSOのような好適な溶媒中、140〜170℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において方法を実施することができる。あるいは、4−トルエンスルホン酸存在下において、アセトニトリルのような好適な溶媒中、140〜160℃のような好適な温度における加熱により、方法を実施することができる。

0100

式(II)の化合物(ここでYはクロロ又はフルオロのようなハロである)を、式(IV)の化合物



(ここでR1は、R7及びR8が両方とも水素である−CR7R8R9であり、かつ、Y及びY1はフルオロであるか、又はR1は、R7及びR8が両方ともフルオロである−CR7R8R9であり、かつ、Y及びY1がクロロ若しくはフルオロのようなハロである)と、式(V)の化合物



(ここでR4〜R6及びXは上述したように定義される)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。水素化ナトリウム又はへキサメチルジシラザンリチウムなどの好適な塩基存在下において、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、0℃又は-78℃のような好適な温度で方法を実施し、その後反応混合物を環境温度まで温めてもよい。

0101

R1が−CR7R8R9である式(IV)の化合物(ここでR7及びR8は両方とも水素、かつ、Y及びY1はフルオロ)は、式(VI)の化合物と



式(VII)のグリニャール試薬
R9R8R7CMgCl
(VII)
(ここでR7及びR8は両方とも水素であり、R9は上述したように定義される)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒存在下において、-78℃〜-65℃のような好適な温度で実施することができる。R9がイソブチルである式(VII)の化合物については、グリニャール試薬を添加する前に、触媒鉄(III)(acac)3を添加してもよい。

0102

R1が−CR7R8R9である式(IV)の化合物(ここでR7及びR8は両方ともフルオロ、かつ、Y及びY1はクロロ)は、式(VIII)の化合物と



ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドとをジクロロメタンのような好適な溶媒中、室温のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0103

式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物と



式(X)のグリニャール試薬
R9MgCl
(X)
(ここでR9は上述したように定義される)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒存在下、-78℃のような好適な温度で実施することができる。

0104

式(V)の化合物は、式(XII)の化合物



(ここでR4〜R6及びXは上述したように定義される)とチオシアン酸カリウム及び臭素とを酢酸のような好適な溶媒及び0℃のような好適な温度で反応させ、その後反応混合物を環境温度まで温める工程を含む方法によって調製することができる。

0105

あるいは、式(V)の化合物は、式(XIII)の化合物



(ここでR4〜R6は上述したように定義され、Xは−N−である)とチオシアン酸カリウムとを塩酸水溶液存在下において反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、エタノールのような好適な溶媒中、130℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において実施することができる。

0106

式(XIII)の化合物は、式(XIV)の化合物



(ここでR4〜R6は上述したように定義され、Xは−N−である)と塩化スズ(II)とをエタノールのような好適な溶媒中、50℃のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0107

式(XIV)の化合物は、式(XV)の化合物



(ここでR4〜R6は上述したように定義され、Xは−N−である)と亜硝酸ナトリウムとを濃塩酸中、−15℃のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0108

式(XV)の化合物は、式(XVI)の化合物



(ここでR4〜R6は上述したように定義され、Xは−N−である)と濃硫酸及び濃硝酸とを、0℃〜50℃のような好適な温度で反応させ、その後反応混合物を環境温度で撹拌する工程を含む方法によって調製することができる。

0109

Yが−SOCH3又は−SO2CH3である式(II)の化合物は、式(XVII)の化合物



(ここでR1、R4〜R6及びXは上述したように定義される)とOxone(登録商標)のような好適な酸化剤とを、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中、室温のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0110

式(XVII)の化合物は、式(XVIII)の化合物



(ここでR1は上述したように定義される)と、式(XIX)の化合物



(ここでR4〜R6及びXは上述したように定義され、Zはクロロのようなハロである)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、水素化ナトリウムのような好適な塩基存在下、60℃のような好適な温度で実施することができる。

0111

式(XVIII)の化合物は、式(XX)の化合物



(ここでR1は上述したように定義される)と、アンモニア水とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、イソプロパノールのような好適な溶媒中、150℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において実施することができる。

0112

式(XX)の化合物は、式(XXI)の化合物と、



式(XXII)のグリニャール試薬
R1MgCl
(XXII)
(ここでR1は上述したように定義される)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。テトラヒドロフランのような好適な溶媒の存在下、-78℃のような好適な温度で方法を実施することができる。

0113

方法b
式(I)の化合物及びその塩(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は−OH、−CO2H若しくは−CONH2によって置換されるC1−6アルキルである)は、式(XXIII)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4’はR24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−6アルキルである)の還元、加水分解又はアミノ化を含む方法によって調製することもできる。

0114

式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は−OHによって置換されるC1−6アルキルである)については、式(XXIII)の化合物(ここでR4’は、R24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−5アルキルである)を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用い、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、0℃のような好適な温度で還元してもよい。

0115

式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は−CO2Hによって置換されるC1−6アルキルである)については、式(XXIII)の化合物(ここでR4’は、R24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−6アルキルである)を、アンモニア水を用い、100℃のような好適な温度でマイクロ波照射下において加水分解してもよい。

0116

式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は−CONH2によって置換されるC1−6アルキルである)については、式(XXIII)の化合物(ここでR4’は、R24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−6アルキルである)を、メタノールに溶解したアンモニアを用い、150℃のような好適な温度でマイクロ波照射下においてアミノ化してもよい。

0117

方法c
式(I)の化合物又はその塩のうちの1つを、別の式(I)の化合物又はその塩にする最終的な修飾を含む方法により、R1〜R6及びXが上述したように定義される式(I)の化合物及びその塩を調製することができる。ある式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換するための好適な官能基変換は当該分野において周知であり、また、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry II, eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven (Pergamon Press,1996)、 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995)、 Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979)、 及びComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載される。

0118

例えば、R4が−NR16R17である式(I)の化合物を生成するために、R4がクロロのようなハロである式(I)の化合物を好適なアミン化合物と反応させてもよい。

0119

式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義され、そしてR4が、R16及びR17がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して5員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、1若しくは2のオキソ置換基によって任意に置換される5員環ヘテロシクリルを形成する−NR16R17である)を、式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義され、R4がクロロ又はブロモのようなハロである)と、5員環ヘテロシクリル(ここで5員環ヘテロシクリルは1若しくは2のオキソ置換基によって任意に置換され、窒素原子を含み、かつ、酸素原子を任意に含有する)とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。好適な反応条件には、炭酸セシウムのような好適な塩基存在下において、DMFのような好適な溶媒中、110〜120℃、例えば約110℃のような好適な温度での、ヨウ化銅(I)及びN,N’ジメチルエチレンジアミンを用いた処理が挙げられる。

0120

R4が−NH2である式(I)の化合物を生成するために、R4が−NO2である式(I)の化合物を還元させてもよい。好適な還元条件には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、パラジウム炭素のような好適な触媒存在下における、水素を用いた処理が挙げられる。

0121

R4が−NR16R17であるさらなる式(I)の化合物を生成するために、R4が−NH2である式(I)の化合物を修飾してもよい。例えば、R1、R2、R3、R5及びR6が上述したように定義され、R4が1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニルである式(I)の化合物を、R1、R2、R3、R5及びR6が上述したように定義され、R4が−NH2である式(I)の化合物と3−クロロ−1−プロパンスルホニルクロリドとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。好適な反応条件には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、約0℃のような好適な温度で、DMAP及びN−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下での反応が挙げられる。

0122

R2、R3、R5及びR6が上述したように定義され、R4がクロロ又はブロモのようなハロ、かつ、R1が−CH2NR25R26である式(I)の化合物を、R2、R3、R5及びR6が上述したように定義され、R4がクロロ又はブロモのようなハロ、かつ、R1が−CH2OHである式(I)の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させ、その後式HNR25R26の好適なアミンと反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0123

R1〜R6が上述したように定義される特定の式(I)の化合物及びその塩を、鈴木カップリングを含む方法によって調製することができる。例えば、R1〜R6が上述したように定義される特定の式(I)の化合物及びその塩を、R1、R2、R3、R5及びR6が上述したように定義され、R4がクロロ又はブロモのようなハロである式(I)の化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステルとをカップリングさせる工程を含む方法によって調製することができる。

0124

方法d
R1〜R6が上述したように定義される式(I)の化合物及びその塩を、式(XXIV)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義される)と、好適なハロゲン化物との鈴木カップリングを含む方法によって調製することができる。

0125

鈴木カップリングの好適な条件には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物又は2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニル−パラジウム(II)クロリドジノルボルニルホスフィン錯体のような好適なパラジウム触媒存在下において、1,4−ジオキサン水溶液のような好適な溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような好適な塩基存在下、100〜150℃の間のような好適な温度で、30〜90分のような好適な時間マイクロ波照射することが挙げられる。

0126

式(XXIV)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義される)を、式(I)の化合物(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義され、R4はクロロ又はブロモのようなハロである)から、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物のような好適なパラジウム触媒の存在下において、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、酢酸カリウムのような好適な塩基存在下、110〜170℃の範囲、例えば約120℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下における4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランを用いた処理によって調製することができる

0127

方法e
式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は−CH2NR25R26である)は、式(XXV)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義される)と、上述したように定義される式(III)のアミンとを反応させ、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて処理する工程を含む方法によって調製することができる。

0128

好適な条件には、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンのような好適な溶媒存在下、室温、例えば約20℃のような好適な温度での撹拌が挙げられる。

0129

方法f
式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は、R25及びR26がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して2−ピペラジノンを形成する−CH2NR25R26である)は、式(XXVI)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、PはBoc(t−ブトキシカルボニル)のような保護基である)と、塩化クロロアセチルとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0130

好適な条件には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような好適な溶媒存在下、N−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下、室温、例えば約20℃のような好適な温度での撹拌と、その後のトリフルオロ酢酸を用いた処理、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いた完成が挙げられる。

0131

方法g
式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は6−メチル−3(2H)−ピリダジノンである)を、上述したように定義される式(XXV)の化合物と6−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。

0132

好適な条件には、エタノールのような好適な溶媒及び水酸化カリウムのような好適な塩基存在下、50〜70℃の範囲、例えば約60℃のような好適な温度での加熱が挙げられる。

0133

従って、一実施形態では、本発明は、
a)式(II)の化合物



(ここでR1、R4、R5、R6及びXは上述したように定義され、Yはハロ、−SOCH3又は−SO2CH3である)と、式(III)のアミン
HNR2R3
(III)
(ここでR2及びR3は上述したように定義される)とを反応させる工程、
b)式(I)の化合物及びその塩(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4は、−OH、−CO2H又は−CONH2によって置換されるC1−6アルキルである)については、式(XXIII)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5、R6及びXは上述したように定義され、R4’は、R24がC1−6アルキルである−CO2R24によって置換されるC1−6アルキルである)を還元、加水分解又はアミノ化させる工程、
c)1つの式(I)の化合物又はその塩を、別の式(I)の化合物又はその塩にする最終的な修飾工程、
d)式(XXIV)の化合物



(ここでR1、R2、R3、R5及びR6は上述したように定義される)と、好適なハロゲン化物とを鈴木カップリングさせる工程、
e)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は−CH2NR25R26である)については、式(XXV)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義される)を、上述したように定義される式(III)のアミンと反応させる工程とその後のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた処理、
f)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は、R25及びR26がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して2−ピペラジノンを形成する−CH2NR25R26である)については、式(XXVI)の化合物



(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、PはBoc(t−ブトキシカルボニル)のような保護基である)を、塩化クロロアセチルと反応させる工程、又は
g)式(I)の化合物(ここでR2、R3、R4、R5及びR6は上述したように定義され、R1は6−メチル−3(2H)−ピリダジノンである)については、6−メチル−4,5−ジヒドロ−3(2H)−ピリダジノンを用いて、上述したように定義される式(XXV)の化合物を反応させる工程、
を含む、化合物の調製方法を提供する。

0134

使用方法
本発明の化合物はキナーゼ活性、具体的にはItk活性の阻害剤である。Itk活性阻害剤である化合物は、根底にある病理が不適切なItk活性に(少なくとも部分的に)起因する疾病、たとえば、喘息の治療に有用であり得る。「不適切なItk活性」は、特定の患者において予測される正常なItk活性から逸脱する任意のItk活性を指す。不適切なItk活性は、たとえば、活性の異常な上昇、又はItk活性のタイミング若しくは制御の異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性はその後、例えばタンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適切な又は制御されない活性化をもたらす。従って、別の態様では、本発明は、そのような疾病を治療する方法に関する。

0135

そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気管支炎を含む呼吸器疾患;アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患;関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患;移植拒絶反応;移植片対宿主拒絶病;結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸疾患及び慢性炎症を含む炎症性疾患;HIV;再生不良性貧血;並びに炎症性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。

0136

本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することによって上述の疾病のいずれか1つを治療する方法が含まれる。

0137

本明細書において疾病に関して「治療」とは、(1)疾病又は疾病の1以上の生体発現を改善又は予防すること、(2)(a)疾病に至る、もしくは疾病の原因となる生体カスケードにおける1以上の点、又は(b)疾病の1以上の生体発現を妨げること、(3)疾病に関連する1以上の徴候又は影響を緩和すること、又は(4)疾病又は疾病の1以上の生体発現の進行を遅らせることを意味する。

0138

上記に示したように、疾病の「治療」には疾病も予防を含む。当業者ならば、「予防」は絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は疾病もしくはその生体発現の見込みもしくは重篤度を実質的に軽減するため、又はそのような疾病もしくはその生体発現の開始を遅らせるための薬剤の予防的投与を表すと理解される。

0139

本明細書において式(I)の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、又は他の薬学上有効な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重大な副作用を(妥当な利益/リスク比で)避けるのに十分低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は選択される特定の化合物(例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮);選択される投与経路;治療される疾病;治療される疾病の重篤度;治療される患者の年齢、大きさ、体重及び健康状態;治療される患者の病歴;治療の期間;併用療法性質;所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。

0140

本明細書で使用されるとき、「患者」は、ヒト(成人及び小児を含む)又はそのほかの動物を指す。一実施形態では、「患者」はヒトを指す。

0141

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、全身投与及び局所投与の双方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与非経口投与経皮投与及び直腸投与が挙げられる。非経口投与は、腸内又は経皮以外の投与経路を指し、具体的には、注射又は注入である。非経口投与には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入が挙げられる。局所投与には、皮膚適用ならびに眼内、耳内腟内吸入及び鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口からの吸入であれ鼻道からの吸入であれ患者の肺への投与を指す。一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与可能である。別の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は局所投与可能である。別の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入により投与可能である。さらなる実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻腔内投与可能である。

0142

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は1回投与されてもよいし、又は複数用量が所定の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。用量は例えば1日に1回、2回、3回又は4回投与されてもよい。一実施形態では、用量は1日に1回投与される。さらなる実施形態では、用量は1日に2回投与される。用量は所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、当業者が測定することができる吸収、分布及び半減期などの化合物の薬物動態特性によって異なる。さらに、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、このような投与計画が施される期間を含め、当業者の知識及び判断の範囲内で、治療される疾病、治療される疾病の重篤度、治療される患者の年齢及び健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、熟練者の知識と経験の範囲内での同様の因子によって異なる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、又は時間と共に個々の患者が変更を必要とした際に判断を必要としてもよいことが熟練者によって理解されるであろう。

0143

具体的には、毎日の投与量は、選択される投与の特定の経路によって変化し得る。具体的には、経口投与についての毎日の投与量は、全体重のkg当たり0.001mg〜50mg、たとえば、全体重のkg当たり1mg〜10mgの範囲である。たとえば、経口投与についての毎日の投与量は、患者当たり0.5mg〜2g、たとえば、患者当たり10mg〜1gであってもよい。

0144

さらに、式(I)の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において式(I)の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与した際に、最終的にインビボで式(I)の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての式(I)の化合物の投与は、当業者に、以下の(a)インビボにおいて化合物の活性の開始を改変すること、(b)インビボにおいて化合物の作用期間を改変すること、(c)インビボにおいて化合物の輸送又は分布を改変すること;(d)インビボにおいて化合物の溶解度を改変すること、及び(e)副作用又は化合物が直面する他の問題点を克服すること、の1以上をなすことを可能とする。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的又は酵素的開裂可能な化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミドエステルチオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。

0145

従って、本発明は、それを必要とするヒトに、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なItk活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。

0146

一実施形態では、不適切なItk活性が介在する疾病は、呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び気管支炎を含む);アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む);自己免疫疾患(関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、T細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む);炎症性疾患(結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む);移植拒絶反応;移植片対宿主拒絶病;炎症性障害(結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸疾患及び慢性炎症を含む);HIV;再生不良性貧血;並びに炎症性の疼痛を含む疼痛、から成る群から選択される。

0147

一実施形態では、不適切なItk活性が介在する疾病は呼吸器疾患である。さらなる実施形態では、不適切なItk活性が介在する疾病は喘息である。

0148

一実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のために式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なItk活性が介在する疾病の治療で使用するために式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なItk活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なItk活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。

0149

組成物
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、必ずではないが通常、患者への投与に先立って医薬組成物に処方される。従って、別の態様において本発明は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。さらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なItk活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物に関する。

0150

本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の安全かつ有効な量を取り出し、次いで粉剤又はシロップなどで患者に与えられるバルク形態で調製され、包装されてもよい。或いは、本発明の医薬組成物は、それぞれ物理的に識別できる単位が式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する単位投与形態で調製され、包装されてもよい。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は通常、たとえば、0.5mg〜1g、又は1mg〜700mg、又は5mg〜100mgの式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有してもよい。

0151

本発明の医薬組成物は通常、1種類の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する。

0152

本明細書において「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に形状又は稠度を与える際に含められる薬学上許容可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は混合された場合に、患者に投与された際に式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効性を実質的に低下させる相互作用及び薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は当然のことながら例えば十分に高い純度の薬学上許容可能なものでなければならない。

0153

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能な賦形剤(単数又は複数)は一般に所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形としては、(1)錠剤カプセル剤カプレット剤、丸剤トローチ剤散剤シロップ剤エリキシル剤、懸濁液、溶液エマルションサシェ剤及びカシェ剤などの経口投与;(2)再構成用の無菌溶液、懸濁液及び散剤などの非経口投与;(3)経皮パッチなどの経皮投与;(4)坐剤などの直腸投与;(5)エアゾール、溶液及び乾燥粉末などの吸入;ならびに(6)クリーム軟膏ローション、溶液、ペーストスプレーフォーム及びゲルなどの局所投与用に適合したものが含まれる。

0154

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で有用な特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された際に、ある臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分へと式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されてもよい。

0155

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤:希釈剤増量剤結合剤崩壊剤潤滑剤、流動促進剤造粒剤被覆剤湿潤剤、溶媒、補助溶媒沈殿防止剤乳化剤甘味剤香味剤矯臭剤着色剤固化防止剤保水剤(hemectant)、キレート剤可塑剤増粘剤酸化防止剤保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤が1を超える機能を果たし、製剤中にどれくらいの賦形剤が存在するか、及び製剤中に他のどのような賦形剤が存在するかによって別の機能を果たし得ることが分かるであろう。

0156

当業者は本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択可能とするための知識及び技量を持っている。さらに、薬学上許容可能な賦形剤を記載する当業者に利用可能な資料が多数存在し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る。例として、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

0157

本発明の医薬組成物は当業者に既知の技術及び方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかはRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

0158

従って、別の態様において本発明は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物の製造方法であって、成分を混合することを含む方法に関する。式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物は、例えば周囲温度及び大気圧で混合することによって調製され得る。

0159

一実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与用に製剤化されるであろう。別の実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入投与用に製剤化されるであろう。さらなる実施形態では、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻内投与用に製剤化されるであろう。

0160

一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、希釈剤又は増量剤を含む錠剤又はカプセルのような固形経口投与形態に関する。好適な希釈剤及び増量剤には、ラクトーススクロースデキストロースマンニトールソルビトールデンプン(たとえば、トウモロコシデンプンジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン)、セルロース及びその誘導体(たとえば、微小結晶セルロース)、硫酸カルシウム、並びにリン酸二塩基カルシウムが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに結合剤を含んでもよい。好適な結合剤には、デンプン(たとえば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン)、ゼラチンアカシアゴムアルギン酸ナトリウムアルギン酸トラガカントグアーゴムポビドン、並びにセルロース及びその誘導体(たとえば、微小結晶セルロース)が挙げられる。経口の固形投与形態はさらに崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤には、クロスポビドンデンプングリコール酸ナトリウムクロスカメロース、アルギン酸、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤には、ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。

0161

適宜、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化することができる。組成物は、たとえば、ポリマーワックスなどにて被覆する又は包埋することによって放出を延長する又は持続するようにも調製することができる。

0162

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、目標設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマーポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、たとえば、ポリ乳酸、ポレプシロカプロラクトンポリヒドロキシ酪酸ポリオルソエステル、ポリアセタールポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲル架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。

0163

別の態様では、本発明は液体の経口投与形態に関する。溶液、シロップ及びエリキシルのような経口用液体は、所与の分量が、所定の量の式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有するように投与単位形態にて調製することができる。シロップは、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を好適に好まれる水溶液に溶解することによって調製することができる一方で、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製することができる。懸濁液は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非毒性のビヒクルに分散することによって製剤化することができる。たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような香味添加剤、又は天然の甘味剤又はサッカリン又はそのほかの人工的な甘味剤なども添加することができる。

0164

別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合する投与形態に関する。たとえば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液又は溶液組成物として。

0165

吸入によって肺へ送達するための乾燥粉末組成物は一般に、微細粉末としての式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、微細粉末としての1以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末に用いるのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール及び単糖類二糖類及び多糖類が含まれる。微細粉末は例えば微粉化及び粉砕によって製造され得る。一般に、サイズが減じられた(例えば微粉化された)化合物は約1〜約10ミクロンのD50値(例えば、レーザー回折を用いて測定)によって定義することができる。

0166

乾燥粉末は乾燥粉末状の複数(非定量用量)の薬剤を保存するのに好適なリザーバを備えたリザーバ乾燥粉末吸入器(RDPI)を介して患者に投与され得る。RDPIは一般に、リザーバから送達位置へ各薬剤用量を定量するための手段を含む。例えば、これらの定量手段は定量カップを含んでもよく、この定量カップは、カップがリザーバからの薬剤で満たされ得る第一の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第二の位置まで可動である。

0167

或いは、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入器(MDPI)に用いるためのカプセル(例えば、ゼラチン又はプラスチック)、カートリッジ又はブリスターパックで提供されてもよい。MDPIは、薬剤が薬剤の複数の所定用量(又はその一部)を含有する(又はそうでなければ担持する)多用量パックに含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは乾燥粉末状の薬剤の収容のための複数のブリスターを含む。これらのブリスターは一般に、それらからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、これらのブリスターは一般に、円板型のブリスターパック上に円形に配置してもよいし、又は例えばストリップ又はテープを含む細長い形状に配置してもよい。各カプセル、カートリッジ又はブリスターは、例えば20μg〜10mgの式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含み得る。

0168

エアゾールは式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン炭化水素及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)、ペンタフルオロエタン(HFA−12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA−227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタンブタンイソブタン及びペンタンが含まれる。式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなるエアゾールは一般に、定量吸入器MDI)を介して患者に投与される。このような装置は当業者に既知である。

0169

エアゾールは、MDIとともに一般に用いられるさらなる薬学上許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒及び製剤の物理的安定性を改良するため、バルブ性能を改良するため、溶解度を改良するため、又は風味を改良するための他の賦形剤を含んでもよい。

0170

従って、本発明のさらなる態様として、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩と噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、所望により界面活性剤及び/又は補助溶媒と組み合わせて含んでなる医薬エアゾール製剤が提供される。

0171

本発明の別の態様によれば、噴射剤が1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン及びその混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。

0172

本発明の製剤は好適な緩衝剤の添加によって緩衝され得る。

0173

例えばゼラチンの、吸入器又は吹送器で用いるためのカプセル及びカートリッジとしては、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤吸入用粉末混合物を含有するものが処方され得る。各カプセル又はカートリッジは一般に20μg〜10mgの式(I)の化合物又はその学上許容される塩を含有する。或いは、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩はラクトースなどの賦形剤を用いずに提示されてもよい。

0174

本発明に係る局所用組成物における、活性のある式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の割合は、調製される製剤の厳密なタイプによって左右されるが、一般に0.001〜10重量%の範囲である。一般に、ほとんどのタイプの製剤では、用いる割合は0.005〜1%、例えば0.01〜0.5%の範囲である。しかしながら、吸入又は吹送用の粉末では、用いる割合は通常0.1〜5%の範囲であろう。

0175

エアゾール製剤は好ましくは、各定量用量又はエアゾールの「パフ」が20μg〜10mg、好ましくは20μg〜2000μg、より好ましくは約20μg〜500μgの式(I)の化合物を含むように調整される。投与は1日1回又は数回、例えば2、3、4又は8回であってよく、各回に例えば1、2又は3用量を与える。エアゾールによる全一日用量は100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲である。吸入器又は吹送器にてカプセル及びカートリッジによって送達される全一日用量及び定量用量は一般にエアゾール製剤で送達されるものの二倍である。

0176

懸濁エアゾール製剤の場合、粒子(例えば微粉化)薬剤の粒径は、エアゾール製剤を投与した際に実質的に全ての薬剤の肺への吸入を可能とするようなものであるべきであるので、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、特に、1〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロン、より好ましくは2〜3ミクロンの範囲である。

0177

本発明の製剤は、適切な容器内の選択された噴射剤中に薬剤及び式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば、超音波処理又は高剪断ミキサーを用いて分散又は溶解させることによって調製され得る。この製造工程は望ましくは湿度制御条件下で行われる。

0178

本発明に係るエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性ならびに医薬許容性は当業者に周知の技術によって測定され得る。よって、例えば、これらの成分の化学安定性はHPLCアッセイによって、例えば、製品長期保存後に測定され得る。物理的安定性データは、例えば、リーク検査バルブ送達アッセイ(作動1回当たりの平均ショット重量)、用量再現性アッセイ(作動1回当たりの有効成分)及び噴霧分布分析によるなどの他の慣例分析技術から得られる。

0179

本発明に係る懸濁液エアゾール製剤の安定性は、例えば、後方光散乱装置を用いた凝集粒度分布の測定、又はカスケードインクション又は「ツインインピンジャー(twin impinger)」分析法による粒度分布の測定などの慣例技術によって測定され得る。本明細書において「ツインインピンジャー」アッセイとは、British Pharmacopaeia 1988, A204−207頁, Appendix XVII Cに定義されているような「装置Aを用いた加圧吸入において放出された用量の沈着の測定」を意味する。このような技術はエアゾール製剤の「吸着可能画分」を算出することを可能にする。「吸着可能画分」を計算するために用いられる1つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いて作動1回当たりに送達された有効成分の全量のパーセンテージとして表される、作動1回当たりに下方衝突室(impingement chamber)に集められる有効成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。

0180

用語「定量吸入器」又はMDIは、とその缶を覆う固定されたキャップとキャップ内に設置された製剤定量バルブとを含んでなるユニットを意味する。MDIシステムは好適なチャネリングデバイスを含む。好適なチャネリングデバイスは例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤が充填された容器から定量バルブを通って患者の又は口へ送達され得る円筒状又は円錐状の小路、例えばマウスピースアクチュエーターとを含んでなる。

0181

MDI容器は一般に、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えば、プラスチック又はプラスチックコーティングされたガラス瓶又は好ましくは金属缶、例えば、所望により陽極処理ラッカーコーティング及び/又はプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム又はその合金(例えば、参照することにより本願明細書に組み込まれるWO96/32099号、この場合、内面の一部又は全部が、任意に1以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせられた、1以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている)を含んでなり、この容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ止め又はクリンピングによって缶に固定され得る。本明細書に教示されるMDIは当技術分野の方法によって製造され得る(例えば、Byron, 上記及びWO96/32099号参照)。好ましくは容器は、キャップ内に薬剤定量バルブが設置され、このキャップが定位置に圧着されているキャップアセンブリに嵌めこまれる。

0182

本発明の一実施形態では、缶の金属内面はフルオロポリマー、より好ましくは非フルオロポリマーを混合したものでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面はポリテトラフルオロエチレンPTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体がポリテトラフルオロエチレン(PTFE)とポリエーテルスルホン(PES)のポリマーブレンドでコーティングされる。

0183

定量バルブは作動1回につき定量された量の製剤を送達し、バルブからの噴射剤の漏れを防ぐためにガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは任意の好適なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレンクロロブチルブロモブチル、EPDM、黒及び白のブタジエンアクリロニトリルゴムブチルゴム及びネオプレンを含んでなり得る。好適なバルブはエアゾール工業で周知の製造業者、例えば、Valois, France(例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc, UK(例えば、BK300、BK357)及び3M−Neotechnic Ltd, UK(例えば、Spraymiser(商標))から市販されている。

0184

種々の実施形態では、MDIはまた、限定されるものではないが、米国特許第6,119,853号、同第6,179,118号、同第6,315,112号、同第6,352,152号、同第6,390,291号及び同第6,679,374号に記載されているものを含むがこれらには限定されない、MDIを貯蔵及び含有するための上包装などの他の構造、並びに米国特許第6,360,739号及び同第6,431,168号に記載されているものを含むがこれらには限定されない、用量容器ユニットと併用可能である。

0185

医薬エアゾール製造の当業者によく知られている慣例の大量製造法及び機械を、充填容器の商業的生産のための大規模バッチの製造に使用することができる。よって、例えば、懸濁液エアゾール製剤を製造するための1つの大量製造法では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。粒状薬剤投入槽に加え、液化噴射剤を任意の賦形剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。薬剤懸濁液を充填機再循環する前に混合し、その後、その薬剤懸濁液の一部分を定量バルブから容器へと充填する。溶液エアゾール製剤を製造するための大量製造法の一例では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。任意の賦形剤を含む液化噴射剤と溶解薬剤とを投入槽から製造槽へと加圧充填する。

0186

別法では、液化製剤の一部分を、製剤が蒸発しないよう十分に冷たい条件下で開放容器に加えた後、定量バルブをその容器に圧着する。

0187

一般に、医薬用に製造されたバッチでは、各充填容器は放出試験前に、重量検査を行い、バッチ番号を記し、貯蔵用トレイに包装する。

0188

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる懸濁液及び溶液はまた、ネブライザーによって患者に投与されてもよい。噴霧に用いられる溶媒又は懸濁液薬剤は、水、水性生理食塩水アルコール又はグリコールなどの任意の薬学上許容可能な液体、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールグリセロールプロピレングリコールポリエチレングリコールなど、又はその混合物であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんど又は全く示さない塩を用いる。アルカリ金属塩又はアンモニウムハロゲン塩などの有機塩(例えば、塩化ナトリウム塩化カリウム)、又はカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩などの有機塩の双方、又は有機酸、例えば、アスコルビン酸クエン酸、酢酸、酒石酸がこの目的で使用できる。

0189

この懸濁液又は溶液に他の薬学上許容可能な賦形剤を加えてもよい。式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、無機酸、例えば、塩酸硝酸、硫酸及び/又はリン酸;有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸など;EDTA又はクエン酸及びその塩などの錯体形成剤;又はビタミンEもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を安定化させるために単独で用いても一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩などの保存剤を加えてもよい。界面活性剤は特に懸濁液の物理的安定性を改良するために加えることができる。これらにはレシチンジオクチルスルホコハク酸二ナトリウムオレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。

0190

さらなる態様では、本発明は、鼻内投与に適合させた投与形態に関する。

0191

鼻への投与のための製剤には、加圧エアゾール製剤及び加圧ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられてもよい。加圧せずに鼻腔局所的に投与されるように適合させた製剤は特に関心がある。好適な製剤はこの目的で希釈剤又は担体としての水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤には、たとえば、緩衝化剤等張性改変剤などの標準的な賦形剤を含めて提供されてもよい。水性製剤は噴霧法によっても鼻に投与されてもよい。

0192

式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、流体分配器からの送達のための流体製剤として製剤化されてもよく、たとえば、流体分配器は、流体分配器のポンプ機構使用者が適用した力がかかると、それを介して定量容量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配開口部を有する。そのような流体分配器には一般に、流体製剤の複数の定量容量のリザーバが提供され、連続したポンプ作動の際、用量が分配可能である。分配ノズル又は開口部は、鼻腔内に流体製剤を噴霧分配するために使用者の鼻孔内に挿入するように構成され得る。前述の型の流体分配器は、WO05/044354に記載され、説明されており、その全文は参照によって本明細書に組み入れられる。分配器は、流体製剤を含有する容器上に搭載される圧縮ポンプを有する流体流出装置収納する筺体を有する。筺体は、筺体に関して内側に移動可能な少なくとも1つの、指で操作できるサイドレバーを有して筺体における容器を上方に向け、ポンプ圧縮して、筺体の鼻用ノズルを介してポンプの主幹から定量用量の製剤をポンプで出すようにする。一実施形態では、流体分配器は、WO05/044354の図30〜40で説明された一般型である。

0193

担体が固形物である鼻内投与用に適合させた医薬組成物には、たとえば、20〜500ミクロンの範囲である粒経を有し、すぐ近くに保持される粉末の容器から鼻までの鼻道を介した急速な吸入によって投与される粗粉末が挙げられる。担体が液体である、鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な組成物には、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩の水溶液又は油溶液が挙げられる。

0194

経皮投与用に適合させた医薬組成物は、長期間患者の上皮密着させたままにすることが意図される個々の貼付剤として提示されてもよい。たとえば、有効成分は、Pharmaceutical Research,3(6)、318(1986)で一般に記載されたようなイオントフォレーシスによって貼付剤から送達されてもよい。

0195

局所投与用に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾール又は油として製剤化されてもよい。

0196

軟膏、クリーム及びジェルは、たとえば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒の添加と共に、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよい。従って、そのような基剤には、たとえば、水及び/又は、たとえば、流動パラフィン若しくは植物油のような油、たとえば、ラッカセイ油若しくはヒマシ油、又はたとえば、ポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられてもよい。基剤の性質に従って使用されてもよい増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィンステアリン酸アルミニウムセトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂蜜蝋カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリル及び/又は非イオン性乳化剤が挙げられる。

0197

ローションは、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよく、一般にまた、1以上の乳化剤、安定剤、分配剤、懸濁剤又は増粘剤も含有するであろう。

0198

外用の粉剤は、任意の好適な粉末基剤、たとえば、タルク、ラクトース又はデンプンを用いて形成されてもよい。点滴剤は、1以上の分配剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含む水性又は非水性の基剤と共に製剤化されてもよい。

0199

局所製剤は、冒された領域に1日当たり1回以上の塗布によって投与されてもよく;皮膚上の領域での閉鎖包帯が有利に使用されてもよい。接着性のリザーバ系によって連続した又は延長された送達が達成されてもよい。

0200

眼、又はそのほかの外側組織、たとえば、口及び皮膚の治療については、組成物を局所用の軟膏又はクリームとして塗布することができる。軟膏で製剤化する場合、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、パラフィン又は水のいずれかに混和性の基剤と共に用いられてもよい。或いは、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、水中油クリーム基剤又は油中水油性基剤で製剤化されてもよい。

0201

非経口投与用に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤緩衝液静菌剤及び製剤を意図される受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌の注射用溶液;並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数回用量の容器、たとえば、密封アンプルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体担体、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。

0202

本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症薬抗コリン作動薬(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2アドレノレセプターアゴニスト抗感染薬抗生物質もしくは抗ウイルス薬など)、又は抗ヒスタミン薬から選択される1以上の他の治療薬と併用可能であるか、又はそれらを含み得る。よって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば抗炎症薬(コルチコステロイド又はNSAIDなど)、抗コリン作動薬、β2−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬(抗生物質もしくは抗ウイルス薬など)、又は抗ヒスタミン薬から選択される1以上の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、β2−アドレノレセプターアゴニスト及び/又は抗コリン作動薬及び/又はPDE−4阻害剤及び/又は抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを包含する。

0203

本発明の一実施形態は、1つ又は2つの他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。

0204

当業者には、適切であれば、他の治療成分は、その治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解度などの物理的特徴至適化するために、塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩の形態で、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用可能であることが明らかであろう。また、適切であれば、これらの治療成分は光学的に純粋な形態で使用可能であることも自明であろう。

0205

一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ2−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを包含する。

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