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技術 ニトロオロチン酸を調製するための新規な方法

出願人 ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
発明者 ダッハ,ロルフジャン,シャンルイシェン,ジンシャンスゥオ,ジンジュウ,イー
出願日 2010年2月22日 (9年9ヶ月経過) 出願番号 2011-550584
公開日 2012年8月16日 (7年4ヶ月経過) 公開番号 2012-518620
状態 特許登録済
技術分野 1,3-ジアジン系化合物
主要キーワード 採算性 毒性ガス 生産規模 エダクト ペルサンチン 実験室規模 生態学的 分解点
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この項目の情報は公開日時点(2012年8月16日)のものです。
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課題・解決手段

本発明の主題は、オロチン酸ニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。

概要

背景

概要

本発明の主題は、オロチン酸ニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。

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請求項1

濃硫酸及び発煙硝酸ではない濃硝酸の混合物を用いて、約40〜80℃の温度でオロチン酸ニトロ化することを特徴とする、ニトロオロチン酸を調製するための方法。

請求項2

硝酸の濃度が、約65%であることを特徴とする、請求項1記載の方法。

請求項3

ニトロ化が、約40〜60℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。

請求項4

ニトロ化が、約50〜60℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項3記載の方法。

請求項5

硫酸及び硝酸の間のモル比が、1:1から6:1の間であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。

請求項6

硫酸及び硝酸の間のモル比が、約3:1であることを特徴とする、請求項5記載の方法。

請求項7

オロチン酸を、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。

請求項8

反応混合物が、エタノールを全く含まないことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。

請求項9

規模の工業生産のための、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。

請求項10

ジピリダモールの製造のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法により調製された、ニトロオロチン酸の使用。

技術分野

0001

本発明の主題は、以下:




で示される反応スキームに従う、オロチン酸(I)のニトロ化により得られるニトロオロチン酸(II)を調製するための新規な方法である。

0002

ニトロオロチン酸は、ペルサンチン登録商標)(唯一の有効成分)及びアグレノクス(登録商標)(アセチルサリチル酸と組み合わされる)の有効成分であるジピリダモールの合成における重要中間体である。ペルサンチン(登録商標)は、血栓症及び塞栓症の予防のために用いられる医薬であり、アグレノックス(登録商標)は、脳卒中の予防に用いられる医薬である。

0003

ニトロオロチン酸を調製するためのいくつかの他の方法が、従来技術において知られている。

0004

オロチン酸から出発するニトロオロチン酸のカリウム塩の合成は、M. BachstezによりBer.dtsch.chem.Ges. 63 (1930) 1000に記載されている。合成は、硝酸及び硫酸の混合物試薬として用いて、小さな実験室規模でのみ行われていた。エダクト(educt)の大部分は反応又は分解せず、その結果、生成物収率は非常に低い。

0005

Ann. 456 (1924) 165にて、H. Biltz及びE. Kramerは、反応条件又は収率についての詳細は何も与えることなく、オロチン酸を発煙硝酸と反応させることによる、236℃で分解する黄色の針状物の形態でのニトロオロチン酸の調製を記載している。

0006

F.G. Fischer及びJ. Roch (Ann. 572 (1951) 217) は、4−メチル2−チオウラシル出発物質として用いる、ニトロオロチン酸のカリウム塩を調製するための実験室規模での方法を記載している。彼らは生成物を収率50〜55%で得た。

0007

R. Behrend及びO. Roosen (Ann. 251 (1889) 238)ならびにH. Biltz及びM. Heyn (Ann. 413 (1916) 110)はともに、メチルウラシルから出発する、実験室規模でのニトロオロチン酸のカリウム塩の合成を記載している。

0008

現在、ペルサンチンの製造のために必要であるニトロオロチン酸は、発煙硝酸を用いた6−メチルウラシルのニトロ化及び酸化に基づく大規模の方法により製造されている。ニトロ化工程について、反応温度は20℃から30℃の範囲に維持しなければならない。酸化工程は、100℃までの温度を必要とする。

0009

酸化工程の間の高い反応温度のために、温度が正確に制御できないと全体の反応系は不安定になりうる。例えば分解を回避するために、系を管理し温度を制御するために必要とされる技術的測定は、非常に高価である。現在の方法での最大収率は、理論値の約80%である。この方法での副生物は、毒性ガスである二酸化窒素である。出発物質の6−メチルウラシルの各モルに対して、6モルの二酸化窒素が放出され、これは適切に処理されなければならない。

0010

発明の目的
本発明の目的は、ニトロオロチン酸を製造する現在の方法に関連する問題を克服し、ニトロオロチン酸を調製するための公知の方法を、特に大規模の方法の経済的(収率、費用及び出発物質の入手可能性)及び生態学的(環境の保護)態様の両方に関して改善し、そして方法の安全性(従業員の保護)を高めることである。

0011

発明の主題
本発明の主題は、反応スキーム1に従う、オロチン酸のニトロ化を介する、ニトロオロチン酸を調製するための新規な改善された方法である。

0012

驚くべきことに、本発明に従う方法が、現在の合成経路に関する問題点を解決することが見出された。

0013

最も重要なことには、従来技術に従う発煙硝酸の代わりに65%硝酸を用いるために、二酸化窒素のような毒性窒素ガスの発生を、本発明に従う方法を用いることで完全に回避することができる。これは汚染及び危険を低減し、かつ安全性及び環境保護に関して有利である。

0014

さらに、エダクトは動物食物の成分として広く用いられている(年当たり数トン)ため、エダクトは良い品質及び妥当な価格で容易に利用可能である。試薬は非常に一般的でかつ安価な化学物質であり、そのため物品の費用は低い。

0015

反応温度が、従来技術で公知の方法より有意に低いため、エネルギーコストは低減される。さらに、特に酸化工程の間のより低い反応温度のために、系を調節し温度を制御する高価な技術的測定を必要としない。

0016

生成物の収率(約90%)及びその純度はともに、それぞれ非常に高い。これは本方法の採算性を向上させ、かつ同時に精製に必要な試みを減少させる。

0017

公知の方法に反して、生産規模でさえ、本発明の方法は、安全性の問題のために、反応を制御するためのいかなる特別な装置をも必要としない。

0018

本発明に従う方法の他の利点は、セミバッチ方法で行うことができること、すなわち、エダクト(オロチン酸)を全て一度に加えなくてもよく、硫酸及び硝酸の混合物に分割して加えてもよいことである。オロチン酸の次の部分は、先の部分が生成物に変化した後でのみ反応混合物に加えられる。旧方法に従ってできなかったこの手順は、簡単に、しかし効果的な方法で反応を制御することを助ける。したがってエネルギー(及び温度)のピークは回避される。

0019

加えて、反応混合物を水でクエンチした後、ニトロオロチン酸は遊離酸として単離することができ、したがって、ジピリダモールの合成において、次の反応工程に先立ってその塩から放出する必要はなく、その結果追加の作業工程を回避して時間を節約できる。
さらに、反応混合物を水でクエンチした後、そのようにして得られた水含有生成物は、予め乾燥させる必要なく次の工程に直接用いることができ、その結果時間と費用を節約できる。非常に高い純度のため、ジピリダモールの合成における続く工程の生成物は単離する必要がない。

0020

最後に、本反応で用いられる硫酸は、濃縮後に直接再利用することができる。これは費用を低減し環境を保護する。

0021

発明の詳細な説明
ニトロオロチン酸(II)は、反応スキーム1に従うオロチン酸(I)のニトロ化によって製造される。

0022

試薬として、濃硫酸及び濃(ただし発煙ではない)硝酸の混合物が用いられる。好ましくは、硫酸の濃度は98%であり、硝酸の濃度は65%である。通常、硫酸及び硝酸は1:1から6:1の間のモル比で混合される。好ましくは、硫酸と硝酸の比は約3:1(モル)である。

0023

ニトロ化は、約40〜80℃の温度で実施される。好ましい反応温度は、約40〜60℃であり;さらに好ましいものは、約50〜60℃の反応温度である。

0024

反応混合物に、エタノールは加えられない。

0025

そのように製造されたニトロオロチン酸は、水和物を形成しやすい。

0026

実施例
ニトロオロチン酸(オロチン酸のニトロ化を介して得られる)
50℃未満に冷却しながら、濃硫酸(H2SO4、約98%)420ml(7.68mol)を、65%硝酸(HNO3)169ml(2.56mol)に加えた。次いで、オロチン酸(1.28mol;純度99.64%)200gを分割して加えた。反応混合物を、撹拌下、50〜55℃に3時間加熱した。
ニトロ化が完了した後、反応混合物を周囲温度(約10〜15℃)に放冷し、次いで、30℃未満に冷却しながら水800mlに注いだ。得られた混合物を約0〜10℃に冷却しながら、ゆっくりと撹拌した。沈殿した生成物を濾別し、そして少量の冷水洗浄し、次いで約50〜60℃で乾燥させた。
収率:230g(90%)、無水物質に基づく
純度:98.89%(HPLC
分解点230℃を超える
MS(ESI):202(MH+)
13C−NMR(500MHz,D2O,ppm):122.6,150.1,151.7,158.3,162.7

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