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課題・解決手段

本発明は、配合剤であって、成分として(a)少なくとも1種の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール化合物、および(b)前記配合剤を構成する少なくとも1種の抗癲癇薬医薬製剤および剤形を含む配合剤と、痛み、たとえば神経因性痛処置する方法であって、成分(a)および(b)を同時または連続的に哺乳動物投与し、成分(a)は成分(b)の前に投与しても、後に投与してもよく、成分(a)または(b)は同一または異なる投与経路のいずれかにより哺乳動物に投与する方法とに関する。

概要

背景

医療において慢性および急性痛状態の処置は、極めて重要である。現在、オピオイド系だけでなく、非常に効果的な新たな処置剤が世界的に求められている。患者中心の目的を持った痛みの状態の処置、つまり、患者にとって有効かつ満足できる痛みの処置に対する対策が急務であり、このことは、侵害受容に使用される鎮痛薬および侵害受容に関する基礎研究の分野で最近掲載された多くの科学論文報告されている。

痛みの処置に現在使用されている鎮痛薬、たとえばオピオイド、NA−および5HT再取り込み阻害薬、NSAIDSおよびCOX阻害剤鎮痛効果があるとしても、やはり副作用が起こる場合がある。特許文献1には、投与時に非常に強力な相加効果を示すトラマドール材料および抗痙攣剤を含む物質配合剤が記載されている。相加効果が非常に強力であるため、総用量を減らし、それに伴い好ましくない副作用のリスクも低下させることができる。

概要

本発明は、配合剤であって、成分として(a)少なくとも1種の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール化合物、および(b)前記配合剤を構成する少なくとも1種の抗癲癇薬医薬製剤および剤形を含む配合剤と、痛み、たとえば神経因性痛を処置する方法であって、成分(a)および(b)を同時または連続的に哺乳動物に投与し、成分(a)は成分(b)の前に投与しても、後に投与してもよく、成分(a)または(b)は同一または異なる投与経路のいずれかにより哺乳動物に投与する方法とに関する。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
8件
牽制数
5件

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請求項1

成分として:(a)下記式(I)で表わされる、少なくとも1種の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール、場合によりその立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの1つの形、ラセミ化合物、あるいは任意の混合比でのその立体異性体、特にエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれに対応する任意の酸付加塩と、(b)少なくとも1種の抗癲癇薬とを含む、配合剤

請求項2

前記式(I)の化合物は(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1R,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよびこれらの任意の混合物から選ばれる、請求項1に記載の配合剤。

請求項3

前記式(I)の化合物は(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよびこれらの任意の混合物から選ばれる、請求項2に記載の配合剤。

請求項4

前記式(I)の化合物は下記式(I’)で表わされる(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはその酸付加塩であり、ヒドロクロリドの前記酸付加塩が好ましい、請求項2または3に記載の配合剤。

請求項5

請求項6

前記抗癲癇薬はプレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる、請求項5に記載の配合剤。

請求項7

成分(a)および(b)はこの2つの成分から形成される塩として存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の配合剤。

請求項8

成分(a)および(b)は前記組成物患者への投与時に相乗効果を発揮する重量比で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の配合剤。

請求項9

請求項1〜8のいずれか一項に記載の配合剤、および場合により1種または複数種助剤を含む、医薬組成物

請求項10

請求項1〜8のいずれか一項に記載の配合剤、および場合により1種または複数種の助剤を含む、剤形

請求項11

前記剤形は経口投与静脈内投与動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与髄腔内投与筋肉内投与鼻腔内投与経粘膜投与皮下投与または直腸投与に好適である、請求項10に記載の剤形。

請求項12

前記成分(a)および(b)の一方または両方は徐放性形態で存在することを特徴とする、請求項10または11に記載の剤形。

請求項13

前記剤形はカフェインをさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の剤形。

請求項14

痛みを処置する薬物を調製するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の配合剤の使用。

請求項15

前記痛みは炎症性痛、神経因性痛急性痛慢性痛内臓痛片頭痛および癌の痛みから選ばれる、請求項14に記載の使用。

請求項16

哺乳動物の痛みを処置する方法であって、有効量の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の配合剤を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

請求項17

前記配合剤の成分(a)および成分(b)は同時または連続的に前記哺乳動物投与され、化合物(a)は化合物(b)の前に投与されても、後に投与されてもよく、化合物(a)または(b)は同一または異なる投与経路のいずれかにより前記哺乳動物に投与される、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記痛みは炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みから選ばれる、請求項16または17に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、配合剤であって、成分として(a)少なくとも1種の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチルプロピル)−フェノール化合物、および(b)前記配合剤を構成する少なくとも1種の抗癲癇薬医薬製剤および剤形を含む配合剤と、痛み、たとえば神経因性痛処置する方法であって、成分(a)および(b)を同時または連続的に哺乳動物投与し、成分(a)は成分(b)の前に投与しても、後に投与してもよく、成分(a)または(b)は同一または異なる投与経路のいずれかにより哺乳動物に投与する方法とに関する。

背景技術

0002

医療において慢性および急性痛状態の処置は、極めて重要である。現在、オピオイド系だけでなく、非常に効果的な新たな処置剤が世界的に求められている。患者中心の目的を持った痛みの状態の処置、つまり、患者にとって有効かつ満足できる痛みの処置に対する対策が急務であり、このことは、侵害受容に使用される鎮痛薬および侵害受容に関する基礎研究の分野で最近掲載された多くの科学論文報告されている。

0003

痛みの処置に現在使用されている鎮痛薬、たとえばオピオイド、NA−および5HT再取り込み阻害薬、NSAIDSおよびCOX阻害剤鎮痛効果があるとしても、やはり副作用が起こる場合がある。特許文献1には、投与時に非常に強力な相加効果を示すトラマドール材料および抗痙攣剤を含む物質の配合剤が記載されている。相加効果が非常に強力であるため、総用量を減らし、それに伴い好ましくない副作用のリスクも低下させることができる。

0004

国際公開第01/13904号明細書
米国特許第6,248,737B1号明細書
米国特許第4,765,989号明細書
米国特許第4,783,337号明細書
米国特許第4,612,008号明細書
米国特許第5,330,761号明細書
米国特許第5,399,362号明細書
米国特許第5,472,711号明細書
米国特許第5,455,046号明細書
米国特許第4,389,393号明細書

先行技術

0005

「Textbook of Drug Design and Discovery」,3rd edition,2002,chapter 14,pages 410−458,Editors:Krogsgaard−Larsen et al.,Taylor and Francis
U.Fricke,J.Guenther,Anatomisch−therapeutisch−chemische Klassifikation mit Tagesdosen fuer den deutschen Arzneimittelmarkt:Methodik derATC−Klassifikation undDDD−Festlegung.ATC−Index mit DDD−Angaben,Wissenschaftliches Institut der AOK
Swiss Pharmaceutical Society,Index Nominum:International Drug Directory,CRCPress;18th edition(January 31,2004)
「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,A.R.Gennaro(ed.),17th edition,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1985)
Kim SH,Chung JM.An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain 1992;50:355−63
Tallarida RJ,Porreca F,and Cowan A.Statistical analysis of drug−drug and site−site interactions with isobolograms.Life Sci 1989;45:947−61

発明が解決しようとする課題

0006

したがって、本発明の目的は、改善された特性を持つ別の配合剤を見出すことであった。さらに、本発明の目的は、痛みの処置に好適であり、かつ有効用量で投与する場合、好ましくはその個々の成分と比較して好ましくない副作用が少ない別の配合剤を見出すことであった。

課題を解決するための手段

0007

(a)少なくとも1種の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール化合物、および(b)少なくとも1種の抗癲癇薬を含む配合剤は鎮痛作用を示すことが明らかになっている。こうした成分が患者への投与時に上掲の相加または相乗効果が観察される重量比組成物中に存在する場合、全体の投与用量が減少するため、好ましくない副作用が起こりにくくなる可能性がある。

0008

したがって、本発明は、成分として
(a)下記式(I)



で表わされる3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、場合によりその純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの1つの形、ラセミ化合物、あるいは任意の混合比でのその立体異性体、特にエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれに対応する任意の酸付加塩
(b)少なくとも1種の抗癲癇薬と
を含む医薬配合剤に関する。

0009

本発明の配合剤の一実施形態では、式(I)の化合物
(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
(1R,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
(1S,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる。

0010

本発明の配合剤の別の実施形態では、式(I)の化合物は
(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、および
(1S,2S)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる。

0011

なお別の実施形態では、本発明の配合剤は、
(a)下記式(I’)



で表わされる化合物(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはその酸付加塩および
(b)少なくとも1種の抗癲癇薬
を含む。

0012

式(I)の化合物3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、その立体異性体およびそれに対応する塩と、その調製方法とは、たとえば、特許文献2からよく知られる。その説明部分はそれぞれ参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する。

0013

本明細書で使用する場合、成分(a)の定義には、3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、任意の可能な形のその誘導体、およびその立体異性体が含まれ、それにより特に溶媒和物および多形、塩、とりわけ酸付加塩および対応する溶媒和物および多形が含まれる。

0014

本明細書で使用する場合、誘導体という用語は特に、活性物質エーテルおよびエステルなどのプロドラッグを含む。個々の物質のプロドラッグを選択および調製する好適な方法は、たとえば非特許文献1に記載されている。前記文献の説明部分はそれぞれ参照によって援用し、本開示の一部を形成する。

0015

成分(a)がエナンチオマーの混合物として存在する場合、そうした混合物は、ラセミ形態のエナンチオマーでも、または非ラセミ形態のエナンチオマーでもよい。非ラセミ形態の場合、たとえば、各エナンチオマーを60±5:40±5、70±5:30±5、80±5:20±5または90±5:10±5の比率で含み得る。

0016

成分(a)による化合物3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールおよびその立体異性体は、本発明の医薬組成物中に酸付加塩の形で存在してもよく、その場合、そうした付加塩を形成できる任意の好適な酸を使用してもよい。

0017

対応する付加塩への3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールの変換は、たとえば、当業者によく知られている方法で好適な酸との反応により行うことができる。好適な酸として、塩酸臭化水素酸硫酸メタンスルホン酸ギ酸酢酸シュウ酸コハク酸酒石酸マンデル酸フマル酸乳酸クエン酸グルタミン酸および/またはアスパラギン酸があるが、これに限定されるものではない。塩の生成は、好ましくは溶媒、たとえば、ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル酢酸アルキルアセトンおよび/または2−ブタノン中で行う。さらに、トリメチルクロロシランを含む水溶液ヒドロクロリドの調製に好適である。

0018

抗癲癇薬は、よく抗痙攣薬とも呼ばれ当該技術分野において周知であり、以下に限定されるものではないが、メチルフェノバルビタールフェノバルビタールプリミドンバルベキサクロンおよびメタルビタールなどのバルビツレートおよび誘導体;エトトインフェニトインアミノジフェニルヒダントイン吉草酸、メフェニトインおよびホスフェニトインなどのヒダントイン誘導体パラメタジオントリメタジオンおよびエタジオンなどのオキサゾリジン誘導体エトスクシミドフェンスクシミドおよびメスクシミドなどのスクシンイミド誘導体クロナゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体カルバマゼピンオキシカルバゼピンエスリカルバゼピンおよびルフィナマイドなどのカルボキサミド誘導体バルプロ酸バルプロミド、アミノ酪酸ビガバトリンプロガビドおよびチアガビンなどの脂肪酸誘導体;またはスルチアムフェナセミドラモトリジンフェルバメートトピラマートガバペンチン、フェネトライド、レベチラセタムブリバラセタムセレクトラセタム(selectracetam)、ゾニサミドプレガバリンスチリペントールラコサミドおよびベクラミドなどの他の抗癲癇薬が挙げられる。

0019

こうした上記の抗癲癇薬のクラスおよびその個々の代表的なものの大部分は、たとえば、薬学的活性成分分類にWHOが使用するような[N03]の解剖治療化学(ATC:Anatomical Therapeutic Chemical)分類(好ましい版:2008年または2009年1月)に記載されている。ATCインデックスのさらなる詳細については非特許文献2;および非特許文献3を参照されたい。

0020

他の好適な抗癲癇薬としては、たとえば、メキシレチンレチガビンおよびラルフィナミドがある。

0021

抗癲癇薬の中には神経因性痛の処置に有用であることが知られているものもある。本発明の一実施形態では、こうした抗癲癇薬の1種または複数種を成分(b)として使用する。

0022

さらに、抗癲癇薬成分の立体異性体、塩、溶媒和物、多形および誘導体のほか、前述のいずれかの混合物も挙げられる。

0023

本発明の配合剤の一実施形態では、成分(b)による抗癲癇薬は、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム(selectracetam)、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる。

0024

本発明の配合剤の別の実施形態では、成分(b)による抗癲癇薬はプレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる。

0025

本発明の配合剤の別の実施形態では、成分(b)による抗癲癇薬はプレガバリンである。

0026

本発明の配合剤のなお別の実施形態では、成分(b)による抗癲癇薬は(S)−プレガバリンである。

0027

本発明の特定の実施形態は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および(b)プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム(selectracetam)、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる1種または複数種の抗癲癇薬を含む配合剤である。

0028

本発明の特定の実施形態は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および(b)プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる1種または複数種の抗癲癇薬を含む配合剤である。

0029

本発明の別の特定の実施形態は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および(b)プレガバリンを含む配合剤である。

0030

本発明のなお別の特定の実施形態は、(a)(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および(b)(S)−プレガバリンを含む配合剤である。

0031

一部の抗癲癇薬は、官能基、たとえば、式(I)の3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール成分と塩を形成することで、成分(a)および(b)を共に同一の塩に取り込ませることができるカルボキシ基などの酸性基を含む。

0032

したがって本発明の別の実施形態では、本発明の配合剤は、成分(a)および(b)を、この2つの成分から形成された塩の形で含む。こうした塩の生成は部分的なものでもよいし、すなわち、本発明の組成物は、こうした成分の一方または両方を非塩の形で含んでもよいし、あるいは塩の生成は本質的に完全なものであってもよい。

0033

本発明の配合剤の一部としての2つの成分(a)および(b)は、当業者に公知の1日の最大投与量までの量で投与してもよい。化合物プレガバリンは、好ましくは1〜1200mgの1日投与量で患者に投与してもよく、化合物ガバペンチンは、好ましくは1〜5000mgの1日投与量で患者に投与してもよい。

0034

化合物(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールは、好ましくは25〜1000mgの1日投与量、特に好ましくは50〜800mgの投与量、より詳細には好ましくは100〜600mgの投与量で患者に投与してもよい。

0035

本発明の配合剤の一部として投与する場合、成分(a)および/または成分(b)の1日当たりの投与量はそれぞれ1日の最大投与量未満であればよく、たとえば、各成分の75±15wt%、75±10wt%、75±5wt%、50±15wt%、50±10wt%、50±5wt%、25±15wt%、25±10wt%および25±5wt%であればよい。

0036

本発明の別の実施形態では、本発明の配合剤は、成分(a)および(b)を効果が同等となる比率で含んでいてもよい。

0037

本発明の配合剤のなお別の実施形態では、成分(a)および(b)は、得られた組成物が患者への投与時に上掲の相加または相乗効果を発揮するような重量比で存在する。好適な重量比は、当業者によく知られている方法により判定することができる。

0038

2つの成分(a)および(b)はまた、本発明の配合剤中において効果が同等となる比率から逸脱した比率で存在してもよい。たとえば、各成分は、効果が同等となる量の1/50から効果が同等となる量の50倍、効果が同等となる量の1/20から効果が同等となる量の20倍、効果が同等となる量の1/10から効果が同等となる量の10倍、効果が同等となる量の1/5から効果が同等となる量の5倍、効果が同等となる量の1/4から効果が同等となる量の4倍、効果が同等となる量の1/3から効果が同等となる量の3倍、または効果が同等となる量の1/2から効果が同等となる量の2倍で存在することができる。

0039

本発明の別の実施形態では、成分(a)および(b)は、痛み、たとえば、神経因性痛みを処置する特定の投与計画により投与してもよい。成分(a)および(b)は、同一または異なる投与経路でいずれの場合も相互に同時または連続的に投与しても構わない。

0040

このため、本発明の別の態様は、成分(a)および(b)を同時または連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする痛みの処置方法であって、成分(a)は成分(b)の前に投与しても、または後に投与してもよく、かつ成分(a)または(b)は同一または異なる投与経路で哺乳動物に投与する方法である。

0041

本明細書で使用する場合、痛みという用語は、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性疼、内臓痛片頭痛および癌の痛みを含むが、これに限定されるものではない。

0042

好適な投与の経路としては、経口投与静脈内投与動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与髄腔内投与筋肉内投与鼻腔内投与経粘膜投与皮下投与および直腸投与があるが、これに限定されるものではない。

0043

本発明の配合剤は毒性学的に安全であり、したがって哺乳動物、特に乳児小児および成人を含むヒトの処置に好適である。

0044

したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載するような発明性のある配合剤および1種または複数種の助剤を含む医薬組成物に関する。

0045

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載するような発明性のある配合剤および1種または複数種の助剤を含む医薬品剤形に関する。

0046

一実施形態では、本発明の医薬品剤形は、カフェインをさらに含む。

0047

一実施形態では、本発明の医薬品剤形は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与または直腸内投与に好適である。

0048

本発明の製剤および剤形は、助剤、たとえば、キャリア充填剤、溶媒、希釈液着色剤および/またはバインダーを含んでいてもよい。使用する助剤およびその量の選択は、たとえば、薬剤をどのように投与するか、たとえば経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、またはたとえば皮膚、粘膜または眼の感染症のための局所投与にするかによって異なる。本発明の文脈における好適な助剤は特に、当業者に周知の、医薬品製剤(galenical formulations)の調製に有用な任意の物質である。好適な助剤の例として、水、エタノール2−プロパノールグリセロールエチレングリコールプロピレングリコールポリエチレングリコールポリプロピレングリコールグルコースフルクトースラクトースサッカロースデキストロース糖蜜デンプン加工デンプンゼラチンソルビトールイノシトールマンニトール微結晶性セルロースメチルセルロースカルボキシメチルセルロース酢酸セルロースセラックセチルアルコールポリビニルピロリドンパラフィンワックス天然または合成ガムアカシアガムアルギナートデキストラン飽和および不飽和脂肪酸ステアリン酸ステアリン酸マグネシウムステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセロール、硫酸ラウリルナトリウム食用油ゴマ油ヤシ油ピーナッツ油大豆油レシチン乳酸ナトリウムポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステルソルビタン脂肪酸エステルソルビン酸安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸タンニン酸塩化ナトリウム塩化カリウム塩化マグネシウム塩化カルシウム酸化マグネシウム酸化亜鉛二酸化ケイ素酸化チタン二酸化チタン硫酸マグネシウム硫酸亜鉛硫酸カルシウムカリリン酸カルシウムリン酸二カルシウム臭化カリウムヨウ化カリウム滑石カオリンペクチンクロスポビドン寒天およびベントナイトがあるが、これに限定されるものではない。

0049

錠剤発泡錠咀嚼錠糖衣錠カプセル剤滴剤ジュース剤またはシロップ剤の形態の医薬製剤(剤形)は、たとえば、経口投与に好適である。経口医薬製剤はまた、顆粒ペレット、球、結晶、および場合により錠剤に圧縮したもの、カプセル充填したもの、サッシェに充填したもの、または好適な液体媒体に懸濁したものなど多粒子であってもよい。さらに、経口医薬製剤は、腸溶コーティングを施してもよい。

0050

非経口投与、局部投与および吸引投与に好適な医薬製剤としては、溶液剤、懸濁剤、簡単に再構成できる乾燥調製物および噴霧剤があるが、これに限定されるものではない。

0051

坐剤は、直腸投与に好適な医薬製剤である。デポ剤の形の、溶解された形ので、たとえば、場合により皮膚浸透を促進する薬が添加されたパッチ形の製剤は、経皮投与に好適な製剤の例である。

0052

成分(a)および(b)の一方または両方の少なくとも一部が徐放性形態で本発明の医薬製剤中に存在してもよい。さらに、前記成分は本発明の医薬製剤に任意の徐放性/速放性配合剤として存在してもよい。たとえば、経口投与、直腸内投与または経皮投与する場合に、各成分の一方または両方が本発明の製剤からいくぶん遅延して放出されてもよい。こうした製剤は、それぞれ1日1回、1日2回服用するだけでよい「1日1回」または「1日2回」用の調製物に特に有用である。好適な徐放性材料は、当業者によく知られている。

0053

本発明の医薬製剤は、たとえば非特許文献4、特に第8部、第76章から第93章に記載されているような医薬製剤の従来技術でよく知られた材料、手段、装置およびプロセスを用いて製造することができる。

0054

錠剤などの固形医薬製剤を得るには、たとえば、医薬組成物の成分を、薬学的キャリア、たとえばコーンスターチ、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは薬学的に許容されるガムなどの従来の錠剤成分、およびたとえば水などの薬学的希釈剤造粒して、各成分を均一に分布した状態で含む固形組成物を形成すればよい。「均一な分布」という用語は、各成分が組成物全体に均一に分布し、前記組成物が錠剤、ピルまたはカプセル剤および同種のものなど効果が均一な単一用量形態に容易に分けられることを意味するものと解釈される。その後、固形組成物は、単一用量形態に分けられる。また、本発明による医薬組成物の錠剤またはピルは用量形態に徐放性を与えるため、別の方法でコーティングしたり、あるいは配合したりしてもよい。

0055

成分の一方をもう一方の成分より先に、たとえば少なくとも30分または1時間前に放出させたい場合、対応する放出プロファイルを持つ医薬製剤を調製してもよい。そうした製剤の例として、それ自体が一方の成分を含むため、一方の成分の方が先に放出されるコーティングにより、もう一方の成分の遅延放出を達成する浸透圧による放出システムがある。経口投与に特に好適なこの種の放出システムでは、放出システムの表面の少なくとも一部、好ましくは全部、好ましくは放出媒体(release medium)と接触する部分を、好ましくは半透過性コーティングを施して半透過性にし、このため表面は放出媒体(release medium)を透過させるが、活性成分を実質的に、好ましくは完全に透過させないようにして、表面および/または場合によりコーティングには少なくとも1つの活性成分の放出口を設けてある。さらに正確には、放出媒体(release medium)と接触するこうした表面には、もう一方の成分を含み、それを放出するコーティングを施してある。これは、放出口、浸透圧医薬組成物のコア(osmotic pharmaceutical composition core)、半透膜、および膨潤時に圧力をかけるポリマー部分を備えた錠剤形態のシステムを意味するものと解釈するのが好ましい。この種のシステムの好適な例には、OROS(登録商標)という商品名で、特にOROS(登録商標)Push−Pull(商標)System、OROS(登録商標)Delayed Push−Pull(商標)System、OROS(登録商標)Multi−Layer Push−Pull(商標)system、OROS(登録商標)Push−Stick Systemという商品名で、さらに特定の場合にL−OROS(商標)という商品名でALZA Corporation,USAにより販売されているシステムがある。

0056

浸透圧による放出システムの実施形態および例は、たとえば、特許文献3、特許文献4および特許文献5に開示されており、その内容はそれぞれすべて参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。

0057

好適な医薬製剤の別の例には、Penwest Pharmaceuticalsにより開発された製品(たとえば、TimeRX)などのゲルマトリックス錠がある。好適な例は、特許文献6、特許文献7、特許文献8および特許文献9に掲載されており、その内容はそれぞれすべて参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。特に好適なのは、医薬活性組成物が不均一に分布した遅延マトリックス製剤であり、たとえば、一方の成分をマトリックスの外側領域(放出媒体(release medium)と最も速く接触する部分)に分布させることができ、もう一方の成分をマトリックスの内側に分布させたものである。放出媒体(release medium)と接触すると、外側のマトリックス層が最初に(しかも急速に)膨潤し、まず第1の成分が放出され、続いてかなり(より)遅れてもう一方の成分が放出される。好適なマトリックスの例として、薬学的に許容されるマトリックス形成剤として1〜80重量%の1種または複数種の親水性または疎水性ポリマーを含むマトリックスが挙げられる。好適なマトリックスの別の例は、特許文献10から推測することができ、その内容はそれぞれ参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。

0058

患者に投与される本発明の医薬活性配合剤の量は、当業者によく知られている様々な要因、たとえば、患者の体重、投与経路または疾病重症度によって異なる場合がある。

0059

さらなる態様では、本発明は、以下に限定されるものではないが、好ましくは炎症性痛み、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みなどの痛みを処置するための、本明細書に記載するような発明性のある配合剤の使用に関する。

0060

別の態様では、本発明は、以下に限定されるものではないが、好ましくは炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みなどの痛みを処置する薬物を調製するための、本明細書に記載するような発明性のある配合剤の使用に関する。

0061

別の態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの痛みを処置する方法であって、有効量の、本明細書に記載するような発明性のある配合剤を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

0062

薬理学的方法:
Chungによるインビボ実験
本発明の組成物に上掲の相加効果/相乗効果をもたらす成分(a)および(b)の重量比は、非特許文献5に記載されているようなKim & Chungによる試験により決定すればよい。前記参考文献は、参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する。

0063

雄Sprague−Dawleyラット(体重140〜160g、Janvier、Genest St.Isle、France)の左L5/L6脊髄神経結紮術施行した。各動物は同側足底に接触性アロディニアを生じた。術後3〜4週間で同側および対側の後足底について接触性アロディニアベースライン閾値(threshold baseline)(逃避閾値)をvon Frey式電子痛覚測定装置(Somedic、Schweden)により測定した。試験およびベースラインの測定後、(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノールヒドロクロリド(以下タペンタドールヒドロクロリドまたはタペンタドール−HClという)、(S)−プレガバリン、およびタペンタドール−HClと(S)−プレガバリンとの本発明の配合剤を各々0.9%NaCl溶液に溶解させ、静脈内(i.v.)経路で注射した(投与量5ml/kg)。各動物を試験用量およびビヒクル(0.9%NaCl溶液)ごとに10匹ずつの群に無作為割り付け、接触逃避閾値を投与の0.5時間と、静脈内投与後の複数の時点(0.5時間、1時間および3時間)で試験した。同側および対側の後足底について試験した。各時間での動物ごとの逃避閾値の中央値は、von Frey電子フィラメントによる5回の刺激から計算する。傷害した足底の逃避閾値は、Chung−動物の投与前の閾値(=0%MPE(Maximum possible effect:最大可能性効果))およびシャム動物の対照閾値(100%MPE)と比較して%MPEで表す。カットオフは100%MPEとする。試験時点ごとの各化合物およびビヒクルの効果を%MPE値として個々に算出する。

0064

反復測定による2元配置分散分析ANOVA)でデータ(抗アロディニア効果(%MPE)、同側足底の逃避閾値(g)、同側および対側)を解析した。処置効果が有意な場合、ボンフェローニの調整をして事後解析を行った。結果は、P<0.05の場合に統計学的に有意と判定した。各薬剤の作用が最大になる時点での抗アロディニア効果(%MPE)のED50値および95%信頼区間(95%CI)を回帰分析により決定した。

0065

結果の解析は、理論的な相加ED50値といわゆる固定比率配合剤の実験的に決定されたED50値とを統計学的に比較して行った(参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する非特許文献6によるアイソボログラム解析)。

0066

結果:
タペンタドールヒドロクロリド(0.1mg/kg、0.316mg/kg、1mg/kg、3.16mg/kgおよび10mg/kg i.v.)は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的に増加し、投与から30分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したその効果は94%MPE、ED50値(95%信頼区間)は1.65(1.20〜2.35)mg/kg i.v.を示した。

0067

(S)−プレガバリン(0.1mg/kg、3.16mg/kgおよび10mg/kg i.v.)は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的に増加し、投与から30分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したその効果は67%MPE、ED50値(95%信頼区間)は4.20(3.37〜5.43)mg/kg i.v.を示した。

0068

タペンタドールヒドロクロリドおよび(S)−プレガバリンは、投与から30分後のED50値で2.5倍の効力差を示した。固定比率1:2.5(タペンタドールヒドロクロリド:(S)−プレガバリン)の配合剤について、タペンタドールヒドロクロリド+(S)−プレガバリンをそれぞれ0.1mg/kg+0.25mg/kg;0.3mg/kg+0.75mg/kg、1mg/kg+2.5mg/kg i.v.の用量で試験した。これらの配合剤は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的な増加を示した。試験した最高用量の配合剤は、89%MPEという十分な効果を示した。効力については、投与から30分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したED50値(95%信頼区間)0.83(0.74〜0.92)mg/kg i.v.により定量した。

0069

アイソボログラム解析(isobolographic analysis)の結果を以下の表1にまとめてある。

0070

表1:
タペンタドールヒドロクロリドおよび(S)−プレガバリンの実験上のED50値と、タペンタドールヒドロクロリドと(S)−プレガバリンとの相互作用のアイソボログラム解析(isobolographic analysis):

0071

0072

本発明の配合剤の実験上のED50値(95%信頼区間)は0.83(0.74〜0.92)mg/kg i.v.であり、理論的な相加ED50値(95%信頼区間)2.91(2.28〜3.54)mg/kg i.v.よりも小さく、相加のライン(line of additivity)と比較して統計学的に有意である(p<0.001)。したがって、タペンタドールヒドロクロリドと(S)−プレガバリンとの相互作用は相乗的である。

0073

対側足底の逃避閾値の解析から、10mg/kg i.v.でタペンタドールヒドロクロリドおよび(S)−プレガバリンの顕著な抗侵害受容作用が明らかにされるのに対し、本発明の配合剤の最高用量では顕著な抗侵害受容作用が認められなかった。したがって、タペンタドールヒドロクロリドと(S)−プレガバリンとの相乗的な抗アロディニア活性により抗侵害受容性の副作用が低減される。

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