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技術 実験用小動物のための体温測定装置および体温測定方法

出願人 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
発明者 青枝大貴石井健長谷田泰成
出願日 2011年4月28日 (9年2ヶ月経過) 出願番号 2011-102045
公開日 2012年11月29日 (7年7ヶ月経過) 公開番号 2012-231725
状態 特許登録済
技術分野 家畜、動物の飼育(3)(その他の飼育) 放射温度計 診断用測定記録装置
主要キーワード 温度制御構造 温度測定器具 収容用容器 サーモカメラ サーモグラフ画像 気流方式 赤外線放射エネルギー 直角四辺形
関連する未来課題
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図面 (8)

課題

実験用小動物体温非侵襲的に容易かつ精度よく測定することが可能な装置を提供すること、および、該装置を用いて該実験用小動物の体温を測定する方法を提供することにある。

解決手段

実験用小動物を1以上収容し得る恒温槽と、サーモカメラとを有し、該恒温槽が温度湿度制御手段および換気手段を少なくとも有する実験用小動物用の体温測定システムを使用することにより上記課題が解決できることを見出した。

概要

背景

医薬品、化粧品食品添加物、その他、あらゆる物質の安全性や有効性に関する試験や研究などのために、動物実験が行われている。動物実験に用いられる種々の動物のなかでも、マウスラットなどに代表される実験用小動物は、微生物学的および遺伝学的な統御がされていることから、動物実験に必要な再現性あるいは精度をある程度担保している点で、動物実験には重要である。

一方、体温は、医学上重要な生体指標の一つであり、様々な動物実験においても、実験用動物の体温を精度よく測定することは有用である。
例えば、ワクチン接種に伴ってみられる発熱副反応位置づけられ、ワクチンの安全性の観点からなるべく発熱を起こさないワクチン開発が望まれており、そのためには、ワクチンまたはワクチンに含まれるアジュバント免疫補助剤)がどのような機序で発熱を引き起こし、それがワクチン効果にどのような影響を与えるのかを動物実験で明らかにすることが必要である。しかし、マウスやラットなどの実験用小動物は、通常、大型の動物に比べて非常に神経質であり臆病であるために、それら実験用小動物の体温は、実験作業者の手で掴まれること(ハンドリング)によるストレスや、周囲の気温、音、光などに大きく影響を受けて変動する。
よって、従来では、実験用小動物の体温については、実験作業者が温度測定器具を用いて行うような直接的な体温測定方法では、再現性にすぐれた測定値を得ることは非常に困難であった。

前記のような問題を解決すべく、バッテリー駆動式の小型温度プローブ手術によって該小動物腹腔内に埋め込み、該小動物の術後の回復を待った後、自由活動下での体温データ遠隔的に取得するという方法(遠隔測定法テレメトリー法とも呼ばれる))が開発されている。
このような遠隔的な方法によれば、作業者が実験用小動物に近づくことなく、体温を測定することが可能である(非特許文献1、2)。

しかしながら、本発明者らが、上記のような遠隔測定法を詳細に検討したところ、次のような解決すべき問題が未だ存在していることがわかった。
(イ)上記遠隔測定法を実施するには、実験用小動物一匹ごとに、プローブを埋め込み、数週間をかけて回復を待つといった、多大な手間と長い準備期間とが必要である。
(ロ)実験用小動物の体内に小型温度プローブを手術で埋め込むには、技術的な習熟が必要であるため、実験用小動物を試験可能な状態にするのが容易ではない。
(ハ)実験用小動物に手術によって小型温度プローブを埋め込むので、該小動物に対する侵襲が大きい。
(ニ)多数の実験用小動物を用いた試験を行う場合には、手術やその後の動物の管理に多大な労力が必要である。
(ホ)計測ステム全体が非常に高価である。
(へ)測定し得る体温は、埋め込まれた小型温度プローブ周囲の局所的なものであり、かつ埋め込むことができる部位も限定されるため、埋め込まれた部位から離れた部位の体温変化を正確に測定することが難しい。

概要

実験用小動物の体温を非侵襲的に容易かつ精度よく測定することが可能な装置を提供すること、および、該装置を用いて該実験用小動物の体温を測定する方法を提供することにある。実験用小動物を1以上収容し得る恒温槽と、サーモカメラとを有し、該恒温槽が温度湿度制御手段および換気手段を少なくとも有する実験用小動物用の体温測定システムを使用することにより上記課題が解決できることを見出した。

目的

本発明の課題は、簡単で比較的安価な構成によって、実験用小動物の体温を容易にしかも精度よく測定することが可能な装置を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

実験用小動物を1以上収容し得る恒温槽と、該実験用小動物を撮像しその体表面の温度を画像として表示し得るサーモグラフィ装置撮像装置部であるサーモカメラとを、少なくとも有し、前記恒温槽は、その槽内を実験用小動物の生存に適した温度および湿度することができる温度湿度制御手段、ならびに換気手段を少なくとも有するものであり、前記サーモカメラが、実験用小動物を、該恒温槽内に収容された状態のままで撮像し得るように、該恒温槽内に配置されている、実験用小動物用の体温測定システム

請求項2

上記恒温槽が、その槽内に収容された実験用小動物の生存に適した光を照射し得るよう制御可能な照明手段をさらに有するものである、請求項1記載の体温測定システム。

請求項3

上記恒温槽の温度湿度制御手段および照明手段によって、槽内の温度、湿度、照度周期的に、または恒常的に、意図する環境に制御し得る構成となっている、請求項2記載の体温測定システム。

請求項4

上記恒温槽が、その槽内に外界の音が伝わるのを抑制し得る防音構造をさらに有するものである、請求項1〜3のいずれか1項記載の体温測定システム。

請求項5

上記サーモカメラによって撮像された画像のデータを解析温度分布を示す画像として表示するよう構成された、サーモグラフィ装置の本体部分をさらに有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の体温測定システム。

請求項6

上記サーモカメラが、上記恒温槽の槽内上部に1つだけ配置されており、該1つのサーモカメラにて、槽内の実験用小動物を全て撮像する構成となっている、請求項1〜5のいずれか1項記載の体温測定システム。

請求項7

複数の実験用小動物を上記恒温槽内に別個の領域に分けて収容し得るように、該恒温槽の槽内底部には、前記別個の領域を区画するための仕切りが設けられている、請求項1〜6のいずれか1項記載の体温測定システム。

請求項8

上記恒温槽の槽内底部には、上記実験用小動物を収容するための収容用容器が、該槽内に対して着脱自在に嵌め込むことができるように設けられており、該収容用容器内に収容された状態の実験用小動物をサーモカメラが撮像し得る構成となっている、請求項1〜6のいずれか1項記載の体温測定システム。

請求項9

複数の実験用小動物を上記収容用容器内に別個の領域に分けて収容し得るように、該収容用容器内には、前記別個の領域を区画するための仕切りが設けられている、請求項8記載の体温測定システム。

請求項10

請求項1〜9のいずれか1項に記載の体温測定システムを用い、前記体温測定システムの恒温槽の槽内を、実験用小動物の生存に適した温度および湿度として、該槽内で実験用小動物を飼育しながら、該体温測定システムのサーモカメラによって該実験用小動物を撮像し、該撮像データに基づいて、該実験用小動物の体表面の温度を画像として得ることを特徴とする、実験用小動物用の体温測定方法

請求項11

上記体温測定システムが、請求項3に記載の体温測定システムであって、槽内の温度、湿度、照度を周期的に、または恒常的に、意図する環境に制御しながら、上記サーモカメラによって該実験用小動物を撮像する、請求項10記載の体温測定方法。

技術分野

0001

本発明は、実験用小動物体温を測定するための装置、および、それを用いた体温測定方法に関する。

背景技術

0002

医薬品、化粧品食品添加物、その他、あらゆる物質の安全性や有効性に関する試験や研究などのために、動物実験が行われている。動物実験に用いられる種々の動物のなかでも、マウスラットなどに代表される実験用小動物は、微生物学的および遺伝学的な統御がされていることから、動物実験に必要な再現性あるいは精度をある程度担保している点で、動物実験には重要である。

0003

一方、体温は、医学上重要な生体指標の一つであり、様々な動物実験においても、実験用動物の体温を精度よく測定することは有用である。
例えば、ワクチン接種に伴ってみられる発熱副反応位置づけられ、ワクチンの安全性の観点からなるべく発熱を起こさないワクチン開発が望まれており、そのためには、ワクチンまたはワクチンに含まれるアジュバント免疫補助剤)がどのような機序で発熱を引き起こし、それがワクチン効果にどのような影響を与えるのかを動物実験で明らかにすることが必要である。しかし、マウスやラットなどの実験用小動物は、通常、大型の動物に比べて非常に神経質であり臆病であるために、それら実験用小動物の体温は、実験作業者の手で掴まれること(ハンドリング)によるストレスや、周囲の気温、音、光などに大きく影響を受けて変動する。
よって、従来では、実験用小動物の体温については、実験作業者が温度測定器具を用いて行うような直接的な体温測定方法では、再現性にすぐれた測定値を得ることは非常に困難であった。

0004

前記のような問題を解決すべく、バッテリー駆動式の小型温度プローブ手術によって該小動物腹腔内に埋め込み、該小動物の術後の回復を待った後、自由活動下での体温データ遠隔的に取得するという方法(遠隔測定法テレメトリー法とも呼ばれる))が開発されている。
このような遠隔的な方法によれば、作業者が実験用小動物に近づくことなく、体温を測定することが可能である(非特許文献1、2)。

0005

しかしながら、本発明者らが、上記のような遠隔測定法を詳細に検討したところ、次のような解決すべき問題が未だ存在していることがわかった。
(イ)上記遠隔測定法を実施するには、実験用小動物一匹ごとに、プローブを埋め込み、数週間をかけて回復を待つといった、多大な手間と長い準備期間とが必要である。
(ロ)実験用小動物の体内に小型温度プローブを手術で埋め込むには、技術的な習熟が必要であるため、実験用小動物を試験可能な状態にするのが容易ではない。
(ハ)実験用小動物に手術によって小型温度プローブを埋め込むので、該小動物に対する侵襲が大きい。
(ニ)多数の実験用小動物を用いた試験を行う場合には、手術やその後の動物の管理に多大な労力が必要である。
(ホ)計測ステム全体が非常に高価である。
(へ)測定し得る体温は、埋め込まれた小型温度プローブ周囲の局所的なものであり、かつ埋め込むことができる部位も限定されるため、埋め込まれた部位から離れた部位の体温変化を正確に測定することが難しい。

先行技術

0006

GATTI et al. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol., 282: R702-R709 (2002)
Meerio et al. Physiol Behav.; 59(4-5): 735-9 (1996)

発明が解決しようとする課題

0007

本発明の課題は、簡単で比較的安価な構成によって、実験用小動物の体温を容易にしかも精度よく測定することが可能な装置を提供すること、および、該装置を用いて該実験用小動物の体温を測定する方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0008

本発明は、次の特徴を有するものである。
〔1〕実験用小動物を1以上収容し得る恒温槽と、
該実験用小動物を撮像しその体表面の温度を画像として表示し得るサーモグラフィ装置撮像装置部であるサーモカメラとを、少なくとも有し、
前記恒温槽は、その槽内を実験用小動物の生存に適した温度および湿度とすることができる温度湿度制御手段、ならびに換気手段を少なくとも有するものであり、
前記サーモカメラが、実験用小動物を、該恒温槽内に収容された状態のままで撮像し得るように、該恒温槽内に配置されている、
実験用小動物用の体温測定システム
〔2〕上記恒温槽が、その槽内に収容された実験用小動物の生存に適した光を照射し得るよう制御可能な照明手段をさらに有するものである、上記〔1〕記載の体温測定システム。
〔3〕上記恒温槽の温度湿度制御手段および照明手段によって、槽内の温度、湿度、照度周期的に、または恒常的に、意図する環境に制御し得る構成となっている、上記〔2〕記載の体温測定システム。
〔4〕上記恒温槽が、その槽内に外界の音が伝わるのを抑制し得る防音構造をさらに有するものである、上記〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の体温測定システム。
〔5〕上記サーモカメラによって撮像された画像のデータを解析温度分布を示す画像として表示するよう構成された、サーモグラフィ装置の本体部分をさらに有する、上記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の体温測定システム。
〔6〕上記サーモカメラが、上記恒温槽の槽内上部に1つだけ配置されており、該1つのサーモカメラにて、槽内の実験用小動物を全て撮像する構成となっている、上記〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の体温測定システム。
〔7〕複数の実験用小動物を上記恒温槽内に別個の領域に分けて収容し得るように、該恒温槽の槽内底部には、前記別個の領域を区画するための仕切りが設けられている、上記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の体温測定システム。
〔8〕上記恒温槽の槽内底部には、上記実験用小動物を収容するための収容用容器が、該槽内に対して着脱自在に嵌め込むことができるように設けられており、該収容用容器内に収容された状態の実験用小動物をサーモカメラが撮像し得る構成となっている、上記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の体温測定システム。
〔9〕複数の実験用小動物を上記収容用容器内に別個の領域に分けて収容し得るように、該収容用容器内には、前記別個の領域を区画するための仕切りが設けられている、上記〔8〕記載の体温測定システム。
〔10〕上記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の体温測定システムを用い、
前記体温測定システムの恒温槽の槽内を、実験用小動物の生存に適した温度および湿度として、該槽内で実験用小動物を飼育しながら、該体温測定システムのサーモカメラによって該実験用小動物を撮像し、該撮像データに基づいて、該実験用小動物の体表面の温度を画像として得ることを特徴とする、実験用小動物用の体温測定方法。
〔11〕上記体温測定システムが、上記〔3〕に記載の体温測定システムであって、
槽内の温度、湿度、照度を周期的に、または恒常的に、意図する環境に制御しながら、上記サーモカメラによって該実験用小動物を撮像する、上記〔10〕記載の体温測定方法。

発明の効果

0009

本発明の体温測定システムおよび体温測定方法では、従来の遠隔測定法におけるプローブ埋め込みに係る実験用小動物への侵襲が無くなるだけでなく、プローブ埋め込み手術と回復に起因する多大な手間やコスト、ならびに長い準備期間を全て省略することができる。
また、本発明では、恒温槽内に実験用小動物を収容しながら撮像を行うので、環境(気温、湿度、音、光)を、該小動物にとって適切なものになるよう管理することができる。よって、環境の影響で体温が変動しやすいマウスなどの小動物でも、安定して経時的な温度変化を記録できる。
また、本発明では、サーモカメラの撮影範囲内であれば、槽内に複数の仕切りを設けることによって、1つのサーモカメラによって、同一環境に置いた多数の実験用小動物の体温を、同時に測定し、同一画面内に示すことができるので、薬剤、ワクチン、アジュバントなどの体温に与える影響を容易に比較することができる。
さらに、当該システムの構成は、従来の遠隔測定法に用いられるシステムの構成に比べて簡単であり、比較的安価である。
そして、上記従来技術の説明で述べたとおり、遠隔測定法による温度測定では、体内に埋め込まれたプローブの周囲の局所的な体温が測定されるだけであったが、本発明では、サーモグラフィの手法によって、局所的な体温のみならず実験用小動物の全身の体表面の温度分布を画像として見ることができるので、薬剤、ワクチン、アジュバントなどの投与効果を経時的に正確に追跡することができる。例えば、薬剤投与後の体表面最高温度を経時的に追跡することで直腸温による体幹深部温度測定と同様な全身状態評価としての体温変化測定が可能である。またより複雑な解析手法を用いなければならないが、薬剤投与後に体幹部と四肢末端部の温度変化を比較したり、薬剤投与局所と非投与部位との温度を比較することも可能である。さらに、経時的に撮影された熱画像そのものから観察中の実験動物行動活動状態を評価してそれを測定された体温と比較検討することも可能である。

図面の簡単な説明

0010

図1は、本発明による体温測定システムの構成の一例を示す概略図である。また、同図は、本発明による体温測定方法を実施している様子を示した図でもある。同図では、恒温槽の内部を見せるために、壁部を部分的に切り欠いて示している。また、簡単な図として示すために、壁部や天井等の各部の厚さ、断熱構造温度制御構造などを省略し、恒温槽を単純な箱として描いている。図2も同様である。図1の各部分に付与された符号は、図2図3において、対応する同じ部分にも同様に付与している。
図2は、本発明による体温測定システムの他の構成例を示す概略図である。同図では、小動物をや仕切りから逸脱させないための網を、分り易いように部分的に描いている。
図3は、本発明による体温測定システムの構成例を示したブロック図である。同図におけるブロック同士を結ぶ線は、信号配線電力配線接続関係を示す線である。
図4は、本発明による体温測定システムの好ましい構成例を示した概略図である。
図5は、本発明の実施例において得られた、マウスの体表面の温度分布を示した写真図である。
図6は、本発明の実施例において得られた、経時変化に伴うマウスの体表面の温度変化を示すグラフ図である。
図7は、本発明の実施例において得られた、LPS投与後の経時変化に伴うマウスの体表面の温度変化を示すグラフ図である。

0011

以下に、本発明による体温測定システム(当該システム)の構成を詳細に説明しながら、当該システムを用いた本発明による体温測定方法(当該方法)の説明をも行う。
尚、本発明では、「恒温槽」は、少なくとも温度湿度制御手段および換気手段を有して構成された装置全体を意味し、該恒温槽内の温度制御の対象となる空間を、単に「槽」と呼んでいる。従って、恒温槽内とは、恒温槽内に設けられた槽の内部を意味する。
当該システムは、図1に示すように、恒温槽1と、サーモカメラ2とを、少なくとも有して構成される。恒温槽1は、実験用小動物(以下、単に「小動物」ともいう)Aを1以上収容し得るよう構成された槽を有するものである。図1の例では、小動物Aはマウスであって、槽内の底面は、マウスを4匹収容し得る大きさとなっている。サーモカメラ2は、サーモグラフィ装置(全体は図示せず)に含まれる撮像装置部である。該サーモグラフィ装置は、その詳細は後述するが、撮像装置部であるサーモカメラ2と本体部分(図示せず)とを有して構成され、小動物Aを撮像しその体表面の温度分布を画像(熱画像)として表示し得るように構成された装置である。当該システムには、少なくとも、サーモカメラ2が恒温槽1に設けられていればよい。
また、恒温槽1は、温度湿度制御手段11を少なくとも有し、その槽内を小動物Aの生存に適した温度と湿度に制御することができるようになっており、サーモカメラ2は、小動物Aを、前記恒温槽1内に収容された状態のままで撮像し得るように、該恒温槽内に配置されている。
以上の構成によって、恒温槽1の槽内を、小動物Aの生存に適した温度および湿度または実験目的に合わせて設定した環境下で該小動物Aを飼育しながら、サーモカメラ2によって該小動物Aを撮像し、該撮像データに基づいて、該小動物Aの体表面の温度を画像として得ることができ、それによって、上述の発明の効果が得られる。

0012

本発明において体温測定の対象とする実験用小動物には、哺乳類鳥類爬虫類両生類魚類等が含まれるが、なかでも、本発明の目的がより高度に達成され、本発明の効果がより顕著に現れるのは、哺乳類である。
実験用小動物が哺乳類である場合、当該システムは、具体的には、ラット、マウス、モルモットハムスタースナネズミウサギイヌネコミニブタサル類マーモセットアカゲザルカニクイザルリスザルなど)などの体温測定に使用することが可能であり、なかでも、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、スナネズミ、またはウサギの体温測定に好適である。当該システムは、感受性の高いラット、マウス、モルモット、ハムスター、またはスナネズミの体温測定に特に好適である。

0013

恒温槽は、インキュベータと呼ばれるものであってもよく、その槽内を、体温測定すべき小動物の生存に適した温度と湿度に制御することができる温度湿度制御手段を少なくとも有するものであればよい。恒温槽は、市販品を改造したものでもよいし、当該システムを構成し得るように専用に設計、製造したものであってもよい。
また、恒温槽は、後述の照明手段と防音構造をさらに有するものが、小動物を平静な状態に保つためにはより好ましい。
小動物の生存に適した温度と湿度は、その小動物の種類によっても多少は異なるが、一般に用いられる実験用小動物では、概ね、温度は18℃〜35℃、湿度は30%〜80%の範囲内で適宜選択すればよい。例えば、一般の動物実験において、最も多く用いられるラット、マウスであれば、温度は、18℃〜28℃が好ましく、20℃〜26℃がより好ましい範囲であり、湿度は、30%〜70%が好ましく、40%〜60%がより好ましい範囲である。
恒温槽の槽内の温度と湿度は、常に一定の値に保ってもよいが、後述のように、1日の温度、湿度の経時的な変化を槽内に擬似的に再現すべく、経時的および/または周期的に変化させてもよい。

0014

図1の例では、槽内の空気を排出するための排気管路11aと、適切な温度・湿度とされた空気を槽内に導入するための供気管路11bとが描かれて、温度湿度制御手段11を示唆している。温度湿度制御手段の本体である熱交換機構制御系等は図示していない。
図3の例では、槽外に温度湿度制御手段11を独立的に配置して描いているが、槽と温度湿度制御手段とは、1つの筐体内に1体となっていてもよい。また、温度湿度制御手段は、図3に示すように、恒温槽とは別個の外部制御装置3から命令を受けて、槽内の温度を制御するように動作するものであってもよい。

0015

恒温槽は、槽内に、小動物を1以上収容し得るものであればよいが、小動物1匹当たりに係る設備費用をより安くする点、設備占有するスペースをより小さくする点、また、同一環境に置いて同時に体温を測定する実験が有用である点などから、複数の小動物を収容し得るようにするのが好ましい態様である。
恒温槽内への小動物の収容は、小動物に無理な姿勢を強いて詰め込むことなく、該小動物の本来の姿勢にて、好ましくは、適当な動作が可能なようにスペースを与えた状態にて、後述のサーモカメラによって撮像可能なように収容することが好ましい。

0016

恒温槽の槽内では、小動物と後述のサーモカメラとの位置関係が重要であって、サーモカメラの撮像光軸に垂直な面に小動物を配置することが好ましい態様である。
図1の態様例では、恒温槽の槽内の底面に小動物Aが配置され、それを天井に配置したサーモカメラ2によって撮像する構成なっている。また、図2の態様例では、側面に棚を設けて小動物Aが配置され、それを対向側面に配置したサーモカメラ2によって撮像する構成としている。
図2の態様例では、小動物を側方から撮像できるという特徴があるが、小動物Aが棚や仕切りから逸脱しないように、網などで覆う必要があるため、部品点数が増加する上、該網などが撮像の障害となる。これに対して、図1の態様例のように、槽内の底面に動物を配置し、それを、上方(特に天井)に配置したサーモカメラ2によって撮像する構成は、網などで覆う必要が無く、小動物をサーモカメラで直視できるので好ましい態様である。

0017

図1のように、槽内の底面に複数の小動物を配置する態様では、ある小動物が他の小動物の撮像の障害にならないように、また、集団で小動物を飼育した場合に起こり得る、個体間でのファイティング等を防ぐため、槽内底部に前記領域を区画するための仕切り12を設け、小動物を別個の領域に分けて収容する態様が好ましい。ただし、実験の目的に応じて1区画内での複数動物の飼育を除外するものではない。
仕切りの態様は、特に限定はされないが、一般的な槽の底面形状矩形であるので、図1のような格子状の仕切りであれば、無駄な領域が生じることが無く好ましい。
槽内の底面に仕切りを設ける場合、小動物1匹当たりに与えるべき床領域の大きさは、小動物の種類に応じて適宜決定すればよい。この場合の1匹当たりの床領域の大きさは、面積の値のみならず、該床領域の形状も重要である。例えば、長方形の床領域の場合、小動物が身動きできないような短い短辺と、長い長辺とからなる長方形では、たとえ面積が大きくとも、小動物を平静に保つ点からは好ましくない。ただし、実験の要請によってはその限りではない。
また、小動物1匹当たりに過度に広い領域を与えても、対費用効果や測定の効率が低下し、小動物の安静にも特に寄与しないので無駄である。
また、小動物1匹当たりに与えるべき床領域およびそれらを加え合わせた槽内の底面全体の外周形状は、サーモカメラ自体の撮像領域の形状(例えば、画素640×480のものであれば、アスペクト比4:3の矩形)と相似形とすることが、撮像画面に無駄な領域を生じさせない点で好ましい。
上記の点を考慮すると、例えば、尾を除いた頭胴長50mm〜70mm(体重17〜23g)のマウスの場合であれば、1匹について与えるべき床領域の形状は、タテ80mm×ヨコ140mm〜タテ140mm×ヨコ300mm程度の矩形(直角四辺形)であり、タテ80mm×ヨコ140mm〜タテ100mm×ヨコ160mm程度の矩形がより好ましい形状である。
また、尾を除いた頭胴長200mm〜350mm(体重200〜500g)のラットの場合であれば、1匹について与えるべき床領域の形状は、タテ150mm×ヨコ300mm〜タテ350mm×ヨコ420mm程度の矩形(直角四辺形)であり、タテ200mm×ヨコ350mm〜タテ300mm×ヨコ400mm程度の矩形がより好ましい形状である。
また、体重2〜5kgのウサギの場合であれば、1匹について与えるべき床領域の形状は、タテ350mm×ヨコ400mm〜タテ500mm×ヨコ900mm程度の矩形(直角四辺形)であり、タテ450mm×ヨコ600mm〜タテ550mm×ヨコ650mm程度の矩形がより好ましい形状である。
他の実験用小動物(リスザルやカニクイザルなど)についての床領域の形状は、それぞれの体形習性耐ストレス性、実験目的などに合わせて、各小動物を平静に飼育し得るような形状を適宜選択すればよい。

0018

一般的な恒温槽の槽内の底面の形状タテ320mm×ヨコ610mm〜タテ550mm×ヨコ640mmと、上記した個々の床領域の形状とを考慮すると、格子状の仕切りによって分割された個々の床領域の配置パターンは、例えば、ラットでは1×1〜2×3、マウスでは2×2〜4×6、ウサギでは1×1〜1×2が好ましい配置パターンである。
尚、上記した床領域の形状、槽内の底面の形状、床領域の配置パターンは、あくまでも好ましい例であって、試験の内容や目的によっては、1つの床領域に2以上の小動物を配置してもよいし、特別に大きな恒温槽を設計・製作して、上記した床領域の形状、槽内の底面の形状、床領域の配置パターンを上回ってもよい。

0019

図1の例では、恒温槽1の槽内に仕切り12を直接的に設けるように描いているが、実際の小動物の配置、飼育、取り出しや、恒温槽内の清掃保全などをより容易にする点からは、図4に示すように、該小動物を収容するための収容用容器14を別途用意し、槽内に対して着脱自在に嵌め込むことができる構成とすることが好ましい。この収容用容器内に収容された小動物が、サーモカメラ2によって撮像される。
複数の小動物を収容する場合には、該収容用容器内には、必要に応じて、図1と同様の仕切り15を設ければよい。

0020

恒温槽には、図3に示すように、槽内の小動物の生存に適した光を照射し得るように制御可能な照明手段13が設けられることが好ましい。
小動物の生存に適した光とは、少なくとも、小動物が安静でいられるような照度を与えるような強さの光である。該光は、光の3原色波長成分を含んだ白色光であってよいが、実験の目的に応じて、特定の波長成分だけを選択してもよい。
小動物が好む照度は、小動物の種類によっても異なるが、例えば、マウス、ラットまたはウサギでは、床面から80mmの高さで150〜300ルクス、または1000mmの高さで200ルクスが好ましいが、当該照度範囲に限定されるわけではない。
槽内に上記光を照射するための照明手段は、蛍光灯白熱電球LED、光ファイバによる外光の導入など、適宜選択すればよい。

0021

上記温度湿度制御手段と照明手段と用いて、槽内の温度、湿度、照度を周期的に、または恒常的に、意図する環境に制御することで、槽内の小動物の、睡眠覚醒周期、ホルモン分泌周期、自律神経機能運動活性などを、季節設置場所の影響を受けず厳密にコントロールされた目的とする実験環境下で飼育されている状態となる。本発明における意図する環境とは、例えば、1日の温度、湿度、照度の経時的な変化を槽内に擬似的に再現する場合、日照と運動活性の相関を調べる目的で1日にわたり全く照明をつけない場合等が挙げられる。1日の温度、湿度、照度の経時的な変化を槽内に擬似的に再現する場合の明暗周期は、明期暗期=14:10または12:12の比率が好ましい。
小動物をかかる状態に保ちながら、サーモカメラによって撮像することで、薬剤、ワクチン、アジュバント等の投与に起因する体温変化を正確に測定することが可能となる。

0022

恒温槽には、外界の音が伝わるのを抑制し得る防音構造を付与し、槽内をより静寂に保つことが好ましい。騒音レベルの制御の一応の目安としては、恒温槽内(動物不在の状態)で60dB(A)以下であることが好ましい。これによって、特に、音に対する感受性の高いマウスやラット等の警戒心やストレスを除去すること等が可能となるため、周囲の生活音や、実験施設等における一般的な機械音による影響を受けることなく、体温変化の正確な測定に寄与することができる。

0023

恒温槽には、実験用小動物の毛、フケ、尿(飛沫)、粉末微生物等の浮遊粒子糞尿臭気アンモニア硫化水素トリメチルアミンメチルメルカプタン等)、二酸化炭素等を排気し、新鮮外気取り入れるための換気手段11が設けられることが必要である。これにより、槽内の空気を清浄に保つことができ、実験用小動物のストレスを軽減させることができる。ただし、換気回数が多くなりすぎると恒温槽内を一定温度に保つ妨げとなり得、また動物周辺気流速度が大きくなると実験動物の皮膚に風が強く当たることになり、逆にストレスを与えることになりかねないので、換気回数は、10〜15回/時程度(一方向気流方式の場合8〜15回/時程度)とするのが好ましい。また、換気効率を高める目的で、排気口に脱臭フィルターを取り付けたり、および/またはアンモニア吸着にすぐれ粉塵の出にくい床敷を用いることも有効である。

0024

サーモグラフィ装置は、対象物である小動物を撮像部分であるサーモカメラにて撮像し、その撮像データを処理し、該小動物の表面温度差映像で表すことができるものであればよい。代表的なサーモグラフィ装置としては、対象物から出ている赤外線放射エネルギーを検出し、その赤外線放射エネルギー量に応じて画像に濃淡や色の違いをつけることによって、温度分布を可視化し、画像(熱画像などと呼ばれる)として表示する装置が挙げられる。
当該システムでは、図1に示すように、少なくともサーモカメラが恒温槽に設けられていればよい。
サーモカメラによって得られた撮像データを温度分布を示す画像とするためには、サーモグラフィ装置の本体部分(該撮像データを処理し熱画像を出力するよう構成されたコンピュータを含んだ処理装置)や画像表示装置ディスプレイプリンターなど)が必要であるが、それらは付帯装置として当該システムに含んでもよいし、使用者が別途用意する外部の機器であってもよい。
サーモカメラとサーモグラフィ装置の本体部分とは、必ずしも分離している必要はなく、両者が一体になったコンパクト撮影表示装置であってもよいし、さらにそこから別の処理装置へとデータ信号を取り出す構成としてもよい。
サーモカメラは、サーモグラフィ用のものであれば、動画を撮像し得るカメラであっても、静止画専用のカメラであっても、両者の複合機であってもよい。
〔サーモカメラが、実験用小動物を、該恒温槽内に収容された状態のままで撮像し得るように、該恒温槽内に配置されている〕とは、サーモカメラ全体が槽内に収容された態様だけでなく、図1に示すように、少なくとも該カメラの撮像用レンズ部が恒温槽内に露出して小動物が撮像可能な状態になっている態様をも含むことを意味する。また、サーモカメラの配置に伴い、該カメラに対する断熱対策保護ケースなどは適宜設ければよい。

0025

サーモカメラは、槽内に複数配置してもよいが、図5に例示するように、1つのサーモカメラにて槽内の小動物を全て撮像する態様が、無駄が無く、経済的にも、データ処理の点でも、比較の点でも好ましい態様である。
図1〜3の態様では、仕切り12によって別個の領域に分けられて収容された各小動物Aを、1つのサーモカメラ2にて1つの画像内に収まるように撮像する構成となっている。

0026

図3は、当該システムの一構成例を示したブロック図である。
同図の例では、サーモグラフィ装置全体が当該システムに含まれている。サーモカメラ2は本体部分(コンピュータ)3に接続され、該サーモカメラ2によって撮像された画像のデータが、本体部分3において解析処理され、温度分布を示す画像として、画像表示装置4に表示される構成となっている。
画像表示装置は、液晶ディスプレイCRTディスプレイの他、プリンターなどであってもよいが、画像は、白黒よりもカラーの方が判り易い。

0027

図3システム構成例では、サーモグラフィ装置の本体部分3であるコンピュータが、サーモグラフィ装置本来の画像データ処理を行うだけでなく、照明手段13、温度湿度制御手段11をも制御して、温度、湿度、照度を意図する槽内環境に再現する中央制御装置となっている。
図3のシステム構成例では、別個の装置が互いに接続された態様となっているが、これらの装置を1つの筐体内に一体的に組み込んだ態様としてもよい。

0028

当該システムの用途は、実験用小動物を使用した動物実験において、生理学的指標の一つである体温を測定する用途であれば、特に限定されるものではない。具体的な用途の例としては、例えば、実験用小動物への薬剤、ワクチン、アジュバント等の投与に伴う体温変化の測定、行動生理学的には、実験用小動物の睡眠サイクル調査する指標としての体温測定などが挙げられる。また、当該システムは、感受性の強い小動物にも適用可能であることから、現在、新薬申請時などには必須とされるウサギを用いた発熱試験(http://dmd.nihs.go.jp/iso-tc194/pyrogenicity.htm)のマウスによる置き換え等への利用用途も考えられる。近年、ウサギ発熱試験(in vivo)をエンドトキシン試験などのin vitro試験系に置き換える検討がなされているが(http://jacvam.jp/files/news/pyrogen_20100216.pdf)、動物生体を用いた試験系は今後も必要と考えられ、ウサギをより小型で遺伝的コントロールが容易なマウスに置き換えることは十分に意義がある。

0029

実験用小動物の体毛が体表面皮膚温度の測定を妨げる場合は、目的とする部位を適切に剃毛することでその部位の皮膚体表面温度の測定が可能になる。
少なくともマウスの場合、槽内の温度を低めに設定すると、発熱よりも体表面からの放熱が上回る可能性が高い。このため例えば、下記実施例で示すように、リポポリサッカリド(LPS)投与で生じる体温上昇を本発明のシステムで測定するためには、槽内の温度を約30℃に設定する必要があった。
当該システムを使用する場合には、使用する動物の種類や大きさに応じて、また実験目的に応じて、適切な環境温度を設定することが大切である。

実施例

0030

実施例1
本実施例では、当該システムとして図1に示す態様のものを構築し、実際にマウスにLPSを投与し、該マウスを当該システムの恒温槽内に配置して、マウスの体温変化を測定した。
実験方法
恒温槽としては、Sanyo製のMIR−254(700mm×580mm×1618mm;外寸、600mm×320mm×1100mm;内寸)、サーモカメラとしてはFLIR SYSTEMS社製のFLIR b60(解像度180×180ピクセル温度分解能0.08℃)、データ処理用ノート型パソコン熱測定システムを構成した。この槽内に320mm×210mm×300mmの容器を用意し、仕切りにより4区画に分けた。4区画それぞれにマウスを一匹入れた。マウス一匹あたりの床面積は85mm×100mm。餌と水は自由に摂取できるようにした。
カメラを底面より810mmの高さに設置し、底面に対して垂直に撮像できるようにした。槽内温度は30℃に設定し、照明は午前6時より午後6時まで点灯させた(明暗周期は12:12)。
マウスを麻酔し、背部の体毛を電動バリカンで剃毛した後、2〜3日上記環境で馴化飼育した。2匹をLPS群、残りの2匹を比較コントロール群として、LPS群には、LPSを生理食塩水に溶かし、1μg(200μl)腹腔内に投与、比較群には生理食塩水を同量投与した。体温の変化を1分おきにサーモカメラで撮影し、サーモグラフの画像としてノートパソコンに保存した。サーモグラフ画像から背部皮膚温の最高温度を経時的にプロットした。
実験結果:
図5の写真図のとおり、いずれのマウスにおいても背部皮膚で最も高い温度が測定された。また、図6のグラフに示されるとおり、LPS投与前における温度の経時変化を各マウスについてプロットすると、いずれのマウスにおいても個体間で大きなばらつきはなく、昼間は温度が低く夜間は温度が高い傾向を示したが、この測定結果はこれまでに報告されているテレメトリーシステムを用いて測定された結果(文献3: Kozak et al. Ann N Y Acad Sci. 1998 Sep 29; 856: 33-47.)と非常に良い一致をみた。これらのことから、当該システムによって十分な精度と再現性をもってマウスの体温を継続的に測定できた。
また、図7のグラフに示されるとおり、LPS投与マウスでは、照明下、すなわち、擬似的な昼間の環境下、において、活動程度が低い状態にも拘らず、LPS投与マウスの体温は明らかな上昇を示し、LPS投与による体温変化を精度良く測定することができた。ただし、マウスは夜行性であるため、照明のない環境では、生理食塩水を投与した比較対照マウスとLPS投与マウスとの間で体温変化に差はみられなかった。

0031

本発明の体温測定システムによれば、複数の動物を同時に同一環境下、インキュベーター内で飼育しながら継続的、かつ精度良く体温測定を行うことができるため、環境の影響で体温が変動しやすいマウスなどの小動物でも、安定して経時的な体温変化を測定することができる。これにより医学、薬学、行動生理学等の幅広い技術分野において重要な生理学的指標の一つである体温を精度良くかつ簡便に調べる新規な手段を提供することができる。

0032

1恒温槽
2サーモカメラ
A 実験用小動物

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