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技術 アニリン誘導体

出願人 武田薬品工業株式会社
発明者 塚本徹哉若林健志とく永礼仁宮野鼻悠平
出願日 2011年4月27日 (9年2ヶ月経過) 出願番号 2011-099436
公開日 2012年11月22日 (7年7ヶ月経過) 公開番号 2012-229185
状態 未査定
技術分野 ジアゼピン系化合物 5員環以上窒素含有飽和複素環式化合物 その他のIN系複素環式化合物 ピリジン系化合物 N,O含有複素環式化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 インドール系化合物 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード ハロゲン付加物 結合態様 混合水素 貼付フィルム アミノピリジン系化合物 中枢移行性 ニトロアルカン類 分解抑制作用
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課題

解決手段

式(I)で表される化合物またはその塩。〔式中、環Aは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環;環Bは、さらに置換基を有していてもよい;環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環;Xは、−O−、−NRa−、または置換基を有していてもよいメチレン基;Raは、水素原子または置換基、nは、1または2;R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子シアノ基アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基。〕

概要

背景

神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ALS)、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。

脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質神経栄養因子役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはいまだ未知の部分が多い。パーキンソン病においては、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるL−ドーパ神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、L−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性脱落と共にL−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞モノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落し、老人斑沈着神経原線維変化が起こる疾患である。これに対する薬として、コリンエステラーゼ阻害薬NMDA拮抗薬であるメマンチンが上市されているが、パーキンソン病におけるL−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。

また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、40から43個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており[非特許文献1参照]、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている[非特許文献2および3参照]。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、1)βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、2)βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、3)βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI(TPK−I)/グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK−3β)を活性化し、タウリン酸化亢進される、4)βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒分泌される等が考えられている。近年になって、IGF−1(インスリン様成長因子)、NGF(神経成長因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、GDNF(グリ細胞株由来神経栄養因子)等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制することが知られており、栄養因子シグナルカスケード機能不全が起こることにより細胞死(アポトーシス)に至ることが示唆されている[非特許文献4参照]。中でもIGF-1(Insulin−like growth factor 1)シグナルは、ホスファチジルイノシトール-3'-キナーゼ(PI3 kinase: PI3K)を介してプロテインキナーゼB (PKB) とも呼ばれるAktをリン酸化し、活性化されたAktが、Badやグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(Glycogen synthase kinase 3b: GSK-3β) などの基質をリン酸化することにより、神経細胞死を抑制することが報告されており、そのメカニズムとしてPI−3キナーゼの活性化によるGSK−3βの阻害関与することが明らかとなっている[非特許文献5〜7参照]。βアミロイドによってPI−3キナーゼが阻害され、TPK−I/GSK−3βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素(PDH)の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致する。逆にPI−3キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。さらにTPK−I/GSK−3βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる[非特許文献8および9参照]。また、脳内糖代謝認知機能の関連についても報告されており[非特許文献10参照]、脳内の糖代謝を改善ずることは認知機能を改善することが期待されている。

中枢神経系疾患脳疾患の予防又は治療のために有用な化合物として、アミノピリジン系化合物アニリン系化合物ベンゾフラン系化合物等が公知である[特許文献1〜9参照、非特許文献11参照]。
特許文献1には以下の化合物が記載されている[特許文献1〜9の化合物を示す式における略号の定義については、各特許文献の明細書を参照のこと]。




特許文献2には以下の化合物が記載されている。




特許文献3には以下の化合物が記載されている。




特許文献4には以下の化合物が記載されている。




特許文献5には以下の化合物が記載されている。




特許文献6には以下の化合物が記載されている。




特許文献7には以下の化合物が記載されている。




特許文献8には以下の化合物が記載されている。




特許文献9には以下の化合物が記載されている。





非特許文献11には以下の化合物が記載されている。

概要

優れた神経保護作用神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有す、新規アニリン誘導体の提供。式(I)で表される化合物またはその塩。〔式中、環Aは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環;環Bは、さらに置換基を有していてもよい;環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環;Xは、−O−、−NRa−、または置換基を有していてもよいメチレン基;Raは、水素原子または置換基、nは、1または2;R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子シアノ基アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基。〕なし

目的

国際公開第WO2006-008558号パンフレット
国際公開第WO2008-099210号パンフレット
国際公開第WO2006-036015号パンフレット
米国特許第US5866562号明細書
国際公開第WO2007-130383号パンフレット
国際公開第WO2008-141020号パンフレット
国際公開第WO2000-34262号パンフレット
国際公開第WO2002-28850号パンフレット
国際公開第WO2003-004485号パンフレット




サイエンス(Science)、245巻、417−420頁、1989年
ニューロバイオロジーオブエイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年
ジャーナルオブモレキュラーバイオロジー(Journal of Molecular Biology)、218巻、149−163頁、1991年
セル(Cell)、91巻、231-241頁、1997年
ジャーナル オブ ニューロサイエンス (J. Neurosci.)、11巻、2552−2563頁、1991年
サイエンス (Science)、267巻、2003−2006頁、1995年
ザ ジャーナル オブ バイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年
ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、269巻、3568−3573頁、1994年
エンドクリノロジー(Endocrinology)、125巻、314−320頁、1989年
ヨーロピアン ジャーナル オブファーコロジー(European Journal of Pharmacology)、490巻、97-113頁、2004年
ジャーナル オブ ニューロサイエンス (Journal of Neuroscience)、 26(2)巻、662-670頁、2006年






優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、好ましくは、安全性や薬物動態などが改善された医薬の提供が望まれている

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I): 〔式中、環Aは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環;環Bは、さらに置換基を有していてもよい;環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環;Xは、−O−、−NRa−、または置換基を有していてもよいメチレン基;Raは、水素原子または置換基;nは、1または2;R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子シアノ基アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基。なお、式(I)中の環AはXに結合していてもよい。この場合において、(1)環Aは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよく、(2)環Dは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環インドール環ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。但し、(i)環Aまたは環Dがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよく、(ii)1−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチルビフェニル−3−イル)エタノン、4−(2−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタンチオイル)モルホリン、(6−フルオロ−3−メチル−2−(2−メチル−2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)キノリン−4−イル)メタノール、および3−(2’−(4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−2−((4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドールを除く。〕で表される化合物またはその塩。

請求項2

請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬

請求項3

神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼ活性化薬である請求項2記載の医薬。

請求項4

中枢神経系疾患の予防または治療薬である請求項2記載の医薬。

請求項5

アルツハイマー病の予防または治療薬である請求項2記載の医薬。

請求項6

哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、神経分化促進方法、IGF−1シグナル調節方法、またはプロテインキナーゼB活性化方法

請求項7

哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、中枢神経系疾患の予防または治療方法

請求項8

哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。

請求項9

神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼB活性化薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

請求項10

中枢神経系疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

請求項11

アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

請求項12

神経分化促進、IGF−1シグナル調節、またはプロテインキナーゼB活性化における使用のための、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項13

中枢神経系疾患の予防または治療における使用のための、請求項1記載の化合物またはその塩。

請求項14

アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、アニリン誘導体およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、神経栄養因子活性化作用糖代謝改善作用神経細胞死抑制作用神経分化促進作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、ベータ(β)アミロイド低下作用タウおよびリン酸化タウ低下作用、認知機能改善作用等の優れた医薬作用を有し、特に中枢神経系疾患等の予防又は治療用の医薬として有効な化合物に関する。

背景技術

0002

神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症ALS)、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。

0003

脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはいまだ未知の部分が多い。パーキンソン病においては、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるL−ドーパ神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、L−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性脱落と共にL−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞モノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落し、老人斑沈着神経原線維変化が起こる疾患である。これに対する薬として、コリンエステラーゼ阻害薬NMDA拮抗薬であるメマンチンが上市されているが、パーキンソン病におけるL−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。

0004

また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、40から43個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており[非特許文献1参照]、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている[非特許文献2および3参照]。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、1)βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、2)βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、3)βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI(TPK−I)/グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK−3β)を活性化し、タウのリン酸化亢進される、4)βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒分泌される等が考えられている。近年になって、IGF−1(インスリン様成長因子)、NGF(神経成長因子)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、GDNF(グリ細胞株由来神経栄養因子)等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制することが知られており、栄養因子シグナルカスケード機能不全が起こることにより細胞死(アポトーシス)に至ることが示唆されている[非特許文献4参照]。中でもIGF-1(Insulin−like growth factor 1)シグナルは、ホスファチジルイノシトール-3'-キナーゼ(PI3 kinase: PI3K)を介してプロテインキナーゼB (PKB) とも呼ばれるAktをリン酸化し、活性化されたAktが、Badやグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(Glycogen synthase kinase 3b: GSK-3β) などの基質をリン酸化することにより、神経細胞死を抑制することが報告されており、そのメカニズムとしてPI−3キナーゼの活性化によるGSK−3βの阻害関与することが明らかとなっている[非特許文献5〜7参照]。βアミロイドによってPI−3キナーゼが阻害され、TPK−I/GSK−3βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素(PDH)の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致する。逆にPI−3キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。さらにTPK−I/GSK−3βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる[非特許文献8および9参照]。また、脳内糖代謝と認知機能の関連についても報告されており[非特許文献10参照]、脳内の糖代謝を改善ずることは認知機能を改善することが期待されている。

0005

中枢神経系疾患や脳疾患の予防又は治療のために有用な化合物として、アミノピリジン系化合物アニリン系化合物ベンゾフラン系化合物等が公知である[特許文献1〜9参照、非特許文献11参照]。
特許文献1には以下の化合物が記載されている[特許文献1〜9の化合物を示す式における略号の定義については、各特許文献の明細書を参照のこと]。




特許文献2には以下の化合物が記載されている。




特許文献3には以下の化合物が記載されている。




特許文献4には以下の化合物が記載されている。




特許文献5には以下の化合物が記載されている。




特許文献6には以下の化合物が記載されている。




特許文献7には以下の化合物が記載されている。




特許文献8には以下の化合物が記載されている。




特許文献9には以下の化合物が記載されている。





非特許文献11には以下の化合物が記載されている。

0006

国際公開第WO2006-008558号パンフレット
国際公開第WO2008-099210号パンフレット
国際公開第WO2006-036015号パンフレット
米国特許第US5866562号明細書
国際公開第WO2007-130383号パンフレット
国際公開第WO2008-141020号パンフレット
国際公開第WO2000-34262号パンフレット
国際公開第WO2002-28850号パンフレット
国際公開第WO2003-004485号パンフレット

先行技術

0007

サイエンス(Science)、245巻、417−420頁、1989年
ニューロバイオロジーオブエイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年
ジャーナルオブモレキュラーバイオロジー(Journal of Molecular Biology)、218巻、149−163頁、1991年
セル(Cell)、91巻、231-241頁、1997年
ジャーナル オブ ニューロサイエンス (J. Neurosci.)、11巻、2552−2563頁、1991年
サイエンス (Science)、267巻、2003−2006頁、1995年
ザ ジャーナル オブ バイオロジカルケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年
ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、269巻、3568−3573頁、1994年
エンドクリノロジー(Endocrinology)、125巻、314−320頁、1989年
ヨーロピアン ジャーナル オブファーコロジー(European Journal of Pharmacology)、490巻、97-113頁、2004年
ジャーナル オブ ニューロサイエンス (Journal of Neuroscience)、 26(2)巻、662-670頁、2006年

発明が解決しようとする課題

0008

優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、好ましくは、安全性や薬物動態などが改善された医薬の提供が望まれている。

課題を解決するための手段

0009

本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式(I)で表されるアニリン誘導体が、優れた神経保護作用、神経分化促進作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔1〕
式(I):




〔式中、
環Aは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環
環Bは、さらに置換基を有していてもよい;
環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環
Xは、−O−、−NRa−、または置換基を有していてもよいメチレン基
Raは、水素原子または置換基;
nは、1または2;
R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子シアノ基アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基
なお、式(I)中の環AはXに結合していてもよい。
この場合において、(1)環Aは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよく、(2)環Dは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。
但し、
(i)環Aまたは環Dがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよく、
(ii)1−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチルビフェニル−3−イル)エタノン、4−(2−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタンチオイル)モルホリン、(6−フルオロ−3−メチル−2−(2−メチル−2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)キノリン−4−イル)メタノール、および3−(2’−(4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−2−((4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドールを除く。〕
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある。)。
〔2〕上記〔1〕記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
〔3〕神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼB活性化薬である上記〔2〕記載の医薬。
〔4〕中枢神経系疾患の予防または治療薬である上記〔2〕記載の医薬。
〔5〕アルツハイマー病の予防または治療薬である上記〔2〕記載の医薬。
〔6〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、神経分化促進方法、IGF−1シグナル調節方法、またはプロテインキナーゼB活性化方法
〔7〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、中枢神経系疾患の予防または治療方法
〔8〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防または治療方法。
〔9〕神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼB活性化薬を製造するための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔10〕中枢神経系疾患の予防または治療薬を製造するための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔11〕アルツハイマー病の予防または治療薬を製造するための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩の使用。
〔12〕神経分化促進、IGF−1シグナル調節、またはプロテインキナーゼB活性化における使用のための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩。
〔13〕中枢神経系疾患の予防または治療における使用のための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩。
〔14〕アルツハイマー病の予防または治療における使用のための、上記〔1〕記載の化合物またはその塩の使用。

発明の効果

0010

本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経新生促進作用及び神経細胞再生促進作用を有し、例えば、IGF−1シグナル調節剤、プロテインキナーゼB活性化剤、中枢神経系疾患(例えば、アルツハイマー病等)の予防又は治療剤として有用である。

0011

以下、式(I)の化合物の置換基の定義について説明する。

0012

明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素塩素臭素ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル」としては、例えば、メチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
好ましくはC1−3アルキルである。

0013

本明細書中、R1〜R4で表される「カルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル」における「カルボキシ基以外の置換基」としては、以下(1)〜(61)から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、1〜5個、好ましくは1〜3個である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、
(2)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシエチレンジオキシ等)、
(3)ニトロ、
(4)シアノ、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいビニルプロペニルイソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イル等)、
(7)カルボキシ−C2−6アルケニル(例、2−カルボキシエテニル、2−カルボキシ−2−メチルエテニル等)、
(8)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよい2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イル等)、
(9)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルシクロオクチル等)、
(10)C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリル等)、
(11)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシヘキシロキシ等)、
(12)C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ(例、エトキシカルボニルメチルオキシ等)、
(13)ヒドロキシ
(14)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等)、
(15)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシフェネチルオキシ等)、
(16)メルカプト
(17)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチルチオエチルチオプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、
(18)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオ等)、
(19)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等)、
(20)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換基を有していてもよいアミノ、
(21)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノエチルアミノ等)、
(22)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
(23)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノジエチルアミノエチルメチルアミノ等)、
(24)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、
(25)ホルミル
(26)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチルプロピオニル等)、
(27)C3−8シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルシクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等)、
(28)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニルエトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、
(29)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、
(30)C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル等)、
(31)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、
(32)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)、
(33)5または6員複素環カルボニル(例、ニコチノイルイソニコチノイルテノイルフロイルモルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニルピロリジン−1−イルカルボニル等)、
(34)カルバモイル
(35)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイルエチルカルバモイル等)、
(36)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイルジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、
(37)モノ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、
(38)5または6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、
(39)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニルエチルスルホニル等)、
(40)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(41)ホルミルアミノ
(42)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、
(43)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノナフトイルアミノ等)、
(44)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、
(45)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、
(46)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、
(47)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシプロピオニルオキシ等)、
(48)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、
(49)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、
(50)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、
(51)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、
(52)モノC6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、
(53)ニコチノイルオキシ、
(54)5〜7員飽和環状アミノ(例:ピペリジノ、置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいピロリジニル等)、
(55)5〜10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、
(56)スルホ
(57)モルホリノ、
(58)酸素が付加されていてもよいチオモルホリノ、
(59)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいピラゾリル
(60)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいイミダゾリル、および
(61)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいモノスピロ二環基。
好ましくは、上記置換基は、(1)ハロゲン原子、(3)ニトロ、(6)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル、(7)カルボキシ−C2−6アルケニル、(8)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル等である。

0014

本明細書中、「C1−6アルコキシ」とは、具体的には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ等)等が挙げられる。
好ましくは、C1−3アルコキシである。
本明細書中、R1〜R4で表される「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ」における「置換基」としては、以下(1)〜(62)から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、1〜5個、好ましくは1〜3個である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、
(2)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等)、
(3)ニトロ、
(4)シアノ、
(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、
(6)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イル等)、
(7)カルボキシ−C2−6アルケニル(例、2−カルボキシエテニル、2−カルボキシ−2−メチルエテニル等)、
(8)ハロゲン化されていてもよいC2−6アルキニル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよい2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イル等)、
(9)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等)、
(10)C6−14アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリル等)、
(11)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等)、
(12)C1−6アルコキシ−カルボニル−C1−6アルコキシ(例、エトキシカルボニルメチルオキシ等)、
(13)ヒドロキシ、
(14)C6−14アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等)、
(15)C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)、
(16)メルカプト、
(17)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、
(18)C6−14アリールチオ(例、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオ等)、
(19)C7−16アラルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ等)、
(20)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換基を有していてもよいアミノ、
(21)モノ−C1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ等)、
(22)モノ−C6−14アリールアミノ(例、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
(23)ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等)、
(24)ジ−C6−14アリールアミノ(例、ジフェニルアミノ等)、
(25)ホルミル、
(26)カルボキシ、
(27)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、
(28)C3−8シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等)、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、
(30)C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、
(31)C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル等)、
(32)C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、
(33)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)、
(34)5または6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル等)、
(35)カルバモイル、
(36)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、
(37)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、
(38)モノ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、
(39)5または6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、
(40)C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、
(41)C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(42)ホルミルアミノ、
(43)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、
(44)C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等)、
(45)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、
(46)C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、
(47)C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)、
(48)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等)、
(49)C6−14アリール−カルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等)、
(50)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等)、
(51)モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等)、
(52)ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等)、
(53)モノC6−14アリール−カルバモイルオキシ(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等)、
(54)ニコチノイルオキシ、
(55)5〜7員飽和環状アミノ(例:ピペリジノ、置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいピロリジニル等)、
(56)5〜10員芳香族複素環基(例、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル等)、
(57)スルホ、
(58)モルホリノ、
(59)酸素が付加されていてもよいチオモルホリノ、
(60)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいピラゾリル、
(61)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいイミダゾリル、および
(62)置換基(例:メチル、エチル、ベンジル等)で置換されていてもよいモノスピロ二環基。
好ましくは、上記置換基は、(1)ハロゲン原子、(3)ニトロ、(4)シアノ等である。

0015

本明細書中、「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、C3−6シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−14アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、C7−16アラルキル−カルボニル(例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル(例、フェノキシカルボニル等)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)、5又は6員複素環カルボニル(例、ニコチノイル、イソニコチノイル、2−テノイル、3−テノイル、2−フロイル、3−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、1−ピロリジニルカルボニル等)、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等)、チオカルバモイル、5又は6員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)、C1−6アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、C6−14アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)、C6−14アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル等)等が挙げられる。
好ましくは、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−6シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、5又は6員複素環カルボニル等である。
これらのうち、特に、アセチル、プロピオニルが好ましい。

0016

本明細書中、「C3−6シクロアルキル」とは、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。本明細書中、R1〜R4における「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
本明細書中、「C3−6シクロアルコキシ」とは、具体的には、シクロプロポキシシクロブトキシ、シクロペンチルオキシシクロヘキシルオキシが挙げられる。本明細書中、R1〜R4における「置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ」における「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
本明細書中、R1〜R4における「置換基を有していてもよいアミノ」としては、例えば、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ(例:メチルアミノ、エチルアミノ等)、モノ−C6−14アリールアミノ(例:フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、ジ−C1−6アルキルアミノ(例:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、ジ−C6−14アリールアミノ(例:ジフェニルアミノ等)、アシルアミノ等が挙げられる。該アシルアミノとしては、例えばホルミルアミノ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)、C6−14アリール−カルボニルアミノ(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等)、C1−6アルコキシ−カルボキニルアミノ(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等)、C1−6アルキルスルホニルアミノ(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等)、C6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)等が挙げられる。
好ましくは、アミノ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ等である。

0017

本明細書中、−NRa−におけるRaは、水素原子または置換基であり、当該置換基としては、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等)、置換基(例:ベンジル等)で置換されていてもよいアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、ヒドロキシ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−OHを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、シアノ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−CNを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)が挙げられる。Xが−NRa−であり、式(I)中の環AがXに結合しているとき、Raは、式(I)中の環A基である。 Raは、好ましくは、式(I)中の環A基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル等である。

0018

本明細書中、Xにおける「置換基を有していてもよいメチレン」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等)、置換基(例:ベンジル等)で置換されていてもよいアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、ヒドロキシ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−OHを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、シアノ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−CNを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)等から選ばれる置換基で、1または2置換されていてもよいメチレン基が挙げられる。または、式(I)中の環Aのみ、もしくは、環Aと上記から選ばれる1つの置換基が同時に当該メチレン基に結合していてもよい。
好ましくは、式(I)中の環Aが結合したメチレン、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルで1または2置換されたメチレン等である。

0019

本明細書中、「芳香族炭化水素環」としては、例えば、6〜14員芳香族炭化水素環基が挙げられ、具体的にはベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。特にベンゼン環が好ましい。
本明細書中、「5員若しくは6員芳香族複素環」基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子1個以上(例えば、1〜4個)を含む5または6員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、フラン環チオフェン環ピロール環オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環イソチアゾール環、イミダゾール環ピラゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3−チアジアゾール環、1,2,4−チアジアゾール環、1,3,4−チアジアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、テトラゾール環ピリジン環ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環トリアジン環などの5〜6員の単環式芳香族複素環等が挙げられ、好ましくは、フラン環、チオフェン環、チアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環等である。

0020

本明細書中、「6員芳香環」基としては、例えば、6員芳香族炭化水素環基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上(例えば、1〜4個)を含む6員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
具体的には、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などの6員の単環式芳香族複素環基等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等である

0021

本明細書中、環Aおよび環Dにおける「それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環」または「置換基を有していてもよい6員芳香環」の「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシロキシ等)、置換基(例:ベンジル等)で置換されていてもよいアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、置換基(例:C1−6アルキル、ベンジル等)で置換されていてもよいアミノ−カルボニル(例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等)、ヒドロキシ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−OHを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、シアノ化されていてもよいC1−6アルキル(例、−CNを1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C7−16アラルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ(例、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等)、C1−6アルキル−カルボニルアミノ(例、アセチルアミノ等)等から選ばれる置換基を、置換可能な位置に例えば1〜5個、好ましくは、1〜3個有していてもよい。
好ましくは、ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ、ジ−C1−6アルキルアミノ、置換基(例:C1−6アルキル、ベンジル等)で置換されていてもよいアミノ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−カルボニルアミノ等である。

0022

なお、環Aは、「さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成」してもよく、ここで環Aが「さらに縮合」するとは、環A上の置換基が、環Aと一体となって、置換基を有していてもよい縮合環を形成することを意味し、具体的には上記「芳香族炭化水素環」基がさらに単環式複素環と縮合し、縮合環を形成すること、または「5員若しくは6員芳香族複素環」基が、さらに単環式芳香族炭素環や単環式複素環と縮合し、縮合環を形成することを意味し、該縮合環としては、具体的にはインドール環、インドリン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環等が挙げられる。なお、該縮合環がジヒドロベンゾフラン環となる場合には、常にジヒドロベンゾフラン環のベンゼン環上の任意の位置から環Bと結合する。
また、環Dは、「さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成」してもよく、これは、環D上の置換基が、環Dと一体となって、置換基を有していてもよい上記の縮合環を形成することを意味し、これらの縮合環は、常に上記縮合環の6員芳香環側から式(I)中の置換フェニルと結合する。
さらにまた、上記縮合環は、環Aおよび環Dにおける「それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環」または「置換基を有していてもよい6員芳香環」の「置換基」と同様のものが挙げられ、縮合環の各環の置換可能な位置に、例えば全体として1〜5個、好ましくは、1〜3個の置換基を有していてもよい。

0023

本明細書中、環Bにおける「さらに置換基を有していてもよい」とは、式(I)において、環B中の、置換フェニルが結合する窒素原子および、任意の位置に結合する環Aとの結合原子以外で、Xを除く置換可能な位置に、さらに置換基を有していてもよく、そのような「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいメチレン」の「置換基」と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に例えば1〜5個、好ましくは、1〜3個有していてもよい。
前述のとおり、化合物(I)において、環Aは、それぞれ置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環を示す。また、環Aは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい縮合環を形成してもよい。
環Aとしては、好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはナフタレン環、または置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環もしくはピリミジン環が好ましい。環Aとしては、特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはナフタレン環である。
環Aがさらに縮合して置換基を有していてもよい縮合環を形成する場合は、置換基を有していてもよい、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、インドール環またはインドリン環が好ましい。
前述のとおり、化合物(I)において、環Bは、さらに置換基を有していてもよい。好ましくは、環Bは、さらなる置換基を有しない。ここで、「さらなる置換基を有しない」とは、環B中のX、および式(I)中の環Aが結合する環B上の任意の炭素原子以外の置換可能な位置に、置換基を有さないことを意味する。

0024

前述のとおり、化合物(I)において、環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環を示す。また、環Dは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。
好ましくは、環Dとしては、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環であり、特に、(1)ハロゲン原子、(2)フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(3)C1−6アルキル基、(4)ジ−C1−6アルキルアミノ、(5)シアノ、(6)カルバモイルおよび(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環が好ましい。また、環Dがさらに縮合する場合は、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環が好ましい。
前述のとおり、化合物(I)において、Xは、−O−、−NRa−、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。また、Xが−O−以外のとき、式(I)中の環Aは、Xに結合していてもよい。Xとしては、−O−または−NRa−(Raは、式(I)中の環A基)が好ましい。
前述のとおり、化合物(I)において、Raは、水素原子または置換基を示す。Raとしては、式(I)中の環A基が好ましい。
化合物(I)において、nは、1または2を示す。nとしては、1が好ましい。
前述のとおり、化合物(I)において、R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルコキシ基、またはカルボキシ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示す。
R1〜R4としては、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはC1−6アルキル基が好ましい。R1としては、水素原子が好ましい。
R2としては、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基が好ましい。
R3としては、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基が好ましい。
R4としては、水素原子またはC1−6アルキル基が好ましい。
但し、化合物(I)において、環Aまたは環Dがピリミジン環のときは、当該ピリミジン環はオキソ基以外の置換基を有していてもよい。

0025

化合物(I)として、好ましくは、
環Aは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはナフタレン環、または置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環、チアゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環もしくはピリジン環、オキソ基以外の置換基を有していてもよいピリミジン環、または環Aはさらに縮合して、置換基を有していてもよいベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズイミダゾール環、インドール環もしくはインドリン環;
環Bは、さらに置換基を有していてもよい;
環Dは、置換基を有していてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、または、環Dはさらに縮合して、置換基を有していてもよいナフタレン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、キノリン環もしくはイソキノリン環;
Xは、−O−、−NRa−(Raは、水素原子、置換基または式(I)中の環A基)、置換基を有していてもよいメチレン基または式(I)中の環Aが結合したメチレン基;
nは、1または2;
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基;
R3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
但し、1−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタノン、4−(2−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタンチオイル)モルホリン、(6−フルオロ−3−メチル−2−(2−メチル−2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)キノリン−4−イル)メタノール、および3−(2’−(4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−2−((4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドールを除く。;である化合物またはその塩が挙げられる。

0026

また、本発明の医薬としては、式(I)に記載の化合物またはその塩を含有する医薬が好ましく、更に神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼB活性化薬である医薬が好ましく、特にアルツハイマー病の予防または治療薬が好ましい。

0027

化合物(I)として、更に好ましくは、
環Aは、置換基を有していてもよいベンゼン環、または、置換基を有していてもよいナフタレン環;
環Bは、さらに置換基を有していてもよい;
環Dは、置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環;
Xは、−NRa−(Raは置換基または式(I)中の環A基);
nは、1または2;
R1は、水素原子;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基;
R3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
R4は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
但し、1−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタノン、4−(2−(6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)エタンチオイル)モルホリン、(6−フルオロ−3−メチル−2−(2−メチル−2’−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)キノリン−4−イル)メタノール、および3−(2’−(4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)ビフェニル−4−イル)−2−((4−(1H−インドール−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−インドールを除く。;である化合物またはその塩が挙げられる。

0028

また、化合物(I)としては、
環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはナフタレン環;
環Bは、さらなる置換基を有しない;
環Dは、(1)ハロゲン原子、(2)フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(3)C1−6アルキル基、(4)ジ−C1−6アルキルアミノ、(5)シアノ、(6)カルバモイルおよび(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環;
Xは、−O−、または−NRa−(Raは、式(I)中の環A基);
nは、1;
R1〜R4は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、またはC1−6アルキル基。
この場合において、環Dは、さらに縮合して、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環を形成してもよい。;
である化合物またはその塩が好ましい。

0029

なかでも、式(I)の化合物としては、
環Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはナフタレン
環Bは、さらなる置換基を有しない;
環Dは、(1)ハロゲン原子、(2)フェニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、(3)C1−6アルキル基、(4)ジ−C1−6アルキルアミノ、(5)シアノ、(6)カルバモイルおよび(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノから選ばれる置換基を有していてもよい、ベンゼン環またはピリジン環;
Xは、−O−、または−NRa−(Raは式(I)中の環A基);
nは、1;
R1は、水素原子;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基;
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基;
この場合において、環Dは、さらに縮合して、ナフタレン環、インドール環またはイソキノリン環を形成してもよい。;
である化合物またはその塩が好ましい。

0030

また、化合物(I)のうち、下記式(Ia)




〔式中、
環Aは、それぞれ置換基を有する、芳香族炭化水素環または5員若しくは6員芳香族複素環;
環Bは、さらに置換基を有していてもよい;
環Dは、置換基を有していてもよい6員芳香環;
nは、1または2;
R1〜R4のうちの少なくとも1つは、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選択され、残りは水素原子である。
この場合において、(1)環Aは、さらに縮合して、置換基を有する縮合環を形成してもよく、(2)環Dは、さらに縮合して、置換基を有していてもよい、ナフタレン環、インドール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環またはイソキノリン環を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩、が好ましい。

0031

化合物(I)として、より具体的には、後述の実施例に記載の化合物またはその塩が好ましい。

0032

以下に、化合物(I)の製造法について記載する。なお、後記の化合物(Ia’)〜(Ii)は、すべて化合物(I)に含まれる。化合物(I)は一般有合成法を用いることにより、製造することができる。以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のもの等が挙げられる。また、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基により保護し、反応後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシ基、アミノ基などを挙げられる。それらの保護基としては、例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」に記載の保護基を挙げることができる。保護基は反応条件に応じて適宜選択することができる。

0033

反応式1




反応式1中、Eは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式1に従って、化合物(I)は、化合物(2)と式:




で表される、化合物(3)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属配位子を用いても良い。
化合物(3)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.5〜約10モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
Eで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシトリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類ピリジンルチジン等の芳香族アミン類トリエチルアミントリプロピルアミントリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジンN−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミドリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシドナトリウムtert−ブトキシドカリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.8〜約10モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールプロパノール等のアルコール類ジエチルエーテルテトラヒドロフランジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエンシクロヘキサンヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類ジクロロメタンクロロホルム四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルプロピオニトリル等のニトリル類ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅臭化銅等のハロゲン化銅酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.1〜約10モル、好ましくは約0.5〜約2.0モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム塩化パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニルイミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.02〜約0.5モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.05〜約1モルである。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。

0034

反応式2




反応式2中、E1およびE2は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式2に従って、化合物(I)は、化合物(4)と式:




で、表される化合物(5)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(5)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
E1およびE2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(5)の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.8〜約5.0モル、好ましくは約1.0〜約2.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウムヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。

0035

反応式3




反応式3中、E1およびE2は同一または異なる脱離基、X1は酸素または窒素結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。)、n1およびn2はそれぞれ1または2であり(ただしn1とn2がともに2となる場合を除く)、他の記号は前記と同意義である。
反応式3に従って、化合物(Ia’)は、化合物(6a)と式:




で、表される化合物(7)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(7)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
E1およびE2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(7)の使用量は、化合物(6a)1モルに対し約0.8〜約5.0モル、好ましくは約1.0〜約2.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(6a)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(6a)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(6a)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。

0036

反応式4




反応式4中、E1およびE2は同一または異なる脱離基、X1は酸素または窒素(結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。)、n1およびn2はそれぞれ1または2であり(ただしn1とn2がともに2となる場合を除く)、他の記号は前記と同意義である。
反応式4に従って、化合物(Ib)は、化合物(6b)と式:




で、表される化合物(8)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(8)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
E1およびE2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(8)の使用量は、化合物(6b)1モルに対し約0.8〜約5.0モル、好ましくは約1.0〜約2.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(6b)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(6b)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(6b)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。

0037

反応式5




反応式5中、Eは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式5に従って、化合物(Ic)は、化合物(9)と式:




で、表される化合物(10)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物(10)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(10)の使用量は、化合物(9)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
Eで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(9)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
該「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物(9)1モルに対し約0.1〜約10モル、好ましくは約0.5〜約2.0モルである。
該「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物(9)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.02〜約0.5モルである。
該「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物(9)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.05〜約1モルである。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。

0038

反応式6




反応式6中、Eは脱離基、GはB(OR5)2(式中、R5は独立して水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、あるいは2つのR5が結合してC2−6アルキレン鎖を形成してもよい)を示し、他の記号は前記と同意義である。
2つのR5が一緒になって形成するC2−6アルキレン鎖としては例えば、−CH2−CH2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−CH2−CH2−CH2−、および−CH2−C(CH3)2−CH2−等が挙げられる。
反応式6に従って、化合物(I)は、化合物(11)と式:




で、表される化合物(12)とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することによっても製造される。
化合物(12)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
B(OR5)2で示される官能基としては、ボロン酸ボロン酸エステル(例、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)等が挙げられる。
化合物(12)の使用量は、化合物(11)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
Eで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(11)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、キサントホスなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物(11)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.02〜約0.2モルである。
配位子の使用量は、化合物(11)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.05〜約0.5モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常0〜250℃、好ましくは50〜150℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。

0039

反応式7




反応式7中、n1およびn2は、6員または7員である化合物(Id)および(Ie)の環Bを構成する原子団となるための0から3の整数、Mは金属であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式7に従い、化合物(Id)は、化合物(13)と、式:




で表される有機金属化合物(14)と反応させることによっても製造できる。
有機金属化合物(14)としては、対応するグリニャール試薬有機リチウム試薬が好ましく、容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
有機金属化合物(14)の使用量は、化合物(13)1モルに対し、約0.8〜約30モル、好ましくは、約1.0〜約10モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約100℃である。
さらに、反応式7に従い、化合物(Ie)は、化合物(Id)を還元剤還元することによっても製造できる。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシアルミニウムナトリウムボランテトラヒドロフラン錯体水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物トリエチルシラン等のシラン類等が用いられ、所望により塩酸臭化水素酸などの鉱酸酢酸p−トルエンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物(Id)1モルに対し約0.8〜約20.0モル、好ましくは約1.0〜約10.0モルである。
酸の使用量は、化合物(Id)1モルに対し約0.1〜約10000モル、好ましくは約1〜約2000モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約120℃である。

0040

反応式8




反応式8中、n1およびn2は、6員または7員である化合物(If)の環Bを構成する原子団となるための0から3の整数、Eは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
反応式8に従って、化合物(If)は、化合物(13)と式:




で、表される化合物(15)とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応させることによっても製造される。
化合物(15)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Eで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(15)の使用量は、化合物(13)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(13)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
該「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物(13)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.02〜約0.2モルである。
配位子の使用量は、化合物(13)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.05〜約0.5モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常0〜250℃、好ましくは50〜150℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。

0041

反応式9




反応式9中、E1およびE2は同一または異なる脱離基、他の記号は前記と同意義である。
反応式9に従って、化合物(Ig)は、化合物(16)と式:




で、表される化合物(17)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(17)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
E1およびE2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(17)の使用量は、化合物(16)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(16)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(16)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(16)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。

0042

反応式10




反応式10中、E1およびE2は同一または異なる脱離基、n1は1または2(n1が2つとも2の場合を除く)、R6は置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリールを示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式10に従って、化合物(Ih)は、化合物(18)と式:R6−NH2で、表される化合物(19)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(19)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
E1およびE2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(19)の使用量は、化合物(18)1モルに対し約0.8〜約5.0モル、好ましくは約1.0〜約2.0モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(18)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(18)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(18)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。

0043

反応式11




反応式11中、記号は前記と同意義である。
化合物(Ii)は、環B上にオキソ基を有し、化合物(I)に包含される化合物である。
化合物(I)は化合物(Ii)を還元剤で還元することによっても製造される。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物等が用いられ、所望により四塩化チタンや塩化アルミニウム等のルイス酸を添加してもよい。
還元剤の使用量は、化合物(Ii)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
ルイス酸の使用量は、化合物(Ii)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約120℃である。
生成物反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶蒸留クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
また、式:




で表される本発明の化合物(I)の置換基R1、R2、R3、R4、環Bを構成する置換可能な原子に結合する、環A以外の置換基、環Aおよび環D上の置換基は、通常の有機反応、例えば、還元反応酸化反応置換反応アルキル化反応加水分解反応アルキルリチウム試薬やグリニャール試薬による付加反応アルドール反応、鈴木−宮浦カップリング反応やBuchwaldアミノ化反応などパラジウム触媒などを用いるカップリング反応エステル化アミド化など脱水縮合反応還元的アルキル化反応等により変換することができる。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
化合物(2)、(4)は、自体公知の方法、またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、化合物(2)に包含される化合物(2a)、および化合物(4)は以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0044

反応式12




反応式12中、E1およびE2は同一または異なるハロゲン原子、GはB(OR5)2(式中、R5は独立して水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、あるいは2つのR5が結合してC2−6アルキレン鎖を形成してもよい)を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物(21)は、化合物(20)とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
化合物(20)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、N−クロロこはくイミドやN−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(20)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくは酸もしくは鉄、またはそれら3つのうちの2つ以上の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(20)1モルに対し約0.8〜約10モルである。
「酸」としては、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸や塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物(20)1モルに対し約0.01〜約5モルである。
「鉄」の使用量は、化合物(20)1モルに対し約0.01〜約5モルである。
反応温度は通常約−50〜約150℃、好ましくは約−20〜約100℃である。反応時間は通常約5分〜約24時間、好ましくは約10分〜約12時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(4)は、化合物(21)と化合物(22)とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物(22)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。B(OR5)2で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル(例、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)等が挙げられる。
化合物(22)の使用量は、化合物(21)1モルに対し約0.5〜約10モル、好ましくは約0.9〜約3モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム水酸化カリウム等)、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、4−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物(21)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物(21)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.02〜約0.2モルである。
配位子の使用量は、化合物(21)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.05〜約0.5モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常0ない250℃、好ましくは50〜150℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(23)は、化合物(4)を、酸性溶液中、亜硝酸類と反応することにより製造される。
「亜硝酸類」としては、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム亜硝酸エチル亜硝酸アミル亜硝酸イソアミル等が用いられる。亜硝酸類の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(4)1モルに対し約1〜約1000モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−50〜約150℃、好ましくは約0℃〜約100℃である。反応時間は通常約5分〜約24時間、好ましくは約10分〜約12時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(2a)は、化合物(23)とハロゲン化銅との、ザンドマイヤー反応により製造される。
「ハロゲン化銅」としては、塩化銅や臭化銅等が用いられる。ハロゲン化銅の使用量は、化合物(23)1モルに対し約0.8〜約20.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
本反応は、所望により、酸の存在下で行われる。
「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(23)1モルに対し約1〜約1000モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−50〜約150℃、好ましくは約0℃〜約100℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約10分〜約24時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(6a)、(6b)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(6a)、(6b)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0045

反応式13




反応式13中、Eは脱離基、X1は置換されていても良い酸素または窒素(結合態様に応じ、水素原子を適宜有する。)、n1は1または2であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物(6a)、(6b)は、それぞれ化合物(24)、(25)と化合物(4)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(24)、(25)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Eで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(24)、(25)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
また、化合物(6a)、(6b)にそれぞれ包含される、化合物(6a1)、(6b2)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0046

反応式14




反応式14中、記号は前記と同意義である。
化合物(6a1)、(6b2)は、それぞれ化合物(26)、(27)と化合物(4)とを、所望により酸の存在下反応させることにより製造される。
化合物(26)、(27)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(26)、(27)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「酸」としては、例えば、p−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸塩化コバルトテトライソプロポキシチタン等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.01〜約10.0モル、好ましくは約0.05〜約2.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(9)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(9)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0047

反応式15




反応式15中、E、E1、E2は同一または異なる脱離基、Pはアミノ基の保護基であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物(29)は、化合物(2)と化合物(28a)とを、塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて、銅やパラジウムなどの遷移金属と配位子を用いても良い。
化合物(28a)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(28a)の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.5〜約20モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
Eで表される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Pで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられ、置換基の数は1〜3個程度である。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.8〜約10モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「銅」としては、銅、塩化銅や臭化銅等のハロゲン化銅、酸化銅等が用いられる。
銅類の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.1〜約10モル、好ましくは約0.5〜約2.0モルである。
「パラジウム」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等が用いられる。
パラジウム類の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.02〜約0.5モルである。
「配位子」としては、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が用いられる。
配位子の使用量は、化合物(2)1モルに対し約0.001〜約5モル、好ましくは約0.05〜約1モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約48時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(29)は、化合物(4)と化合物(28b)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(28b)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Pで表される「保護基」としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられ、置換基の数は1〜3個程度である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(28b)の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(9)は、化合物(29)の保護基を除去することにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光ヒドラジンフェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
反応時間は通常約10分〜約72時間、好ましくは1時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(9)は、化合物(4)と化合物(28c)とを、所望により塩基の存在下反応させることによっても製造される。
化合物(28c)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(28c)の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(11)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(11)に包含される化合物(11a)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0048

反応式16




反応式16中、E1とE2は同一または異なる脱離基、R7はハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、または置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ(例、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等)であり、他の記号は前記と同意義である。
化合物(11a)は、化合物(30)と化合物(31)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(30)、(31)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(31)の使用量は、化合物(30)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(30)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(30)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(30)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(13)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(13)に包含される化合物(13a)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0049

反応式17




反応式17中、Eは脱離基、n1は0〜2、GはB(OR5)2(式中、R5は独立して水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、あるいは2つのR5が結合してC2−6アルキレン鎖を形成してもよい)を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物(34)は、化合物(32)と化合物(33)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(32)、(33)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(33)の使用量は、化合物(32)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約3.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(32)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(13a)は、化合物(34)と化合物(35)とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物(35)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。B(OR5)2で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル(例、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)等が挙げられる。
化合物(35)の使用量は、化合物(34)1モルに対し約0.5〜約10モル、好ましくは約0.9〜約3モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、4−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物(34)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物(34)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.02〜約0.2モルである。
配位子の使用量は、化合物(34)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.05〜約0.5モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常0ない250℃、好ましくは50〜150℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(13)に包含される化合物(13b)、(13c)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0050

反応式18




反応式18中、E1とE2は同一または異なる脱離基、n1は0または1、GはB(OR5)2(式中、R5は独立して水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、あるいは2つのR5が結合してC2−6アルキレン鎖を形成してもよい)を示し、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(37)は、化合物(36)とヒドロキシアミンとを、所望により酸または塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(36)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物(36)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約0.1〜約3.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(36)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
「酸」としては、例えば、p−トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸等のプロトン酸や四塩化チタンやトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物(36)1モルに対し約0.01〜約10.0モル、好ましくは約0.05〜約3.0モルである。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(38)は、化合物(37)を、所望により添加剤の存在下、ベックマン転位することにより製造される。
「添加剤」としては、酸または五塩化リン塩化チオニルが用いられる。また、所望により塩基の存在下、p−トルエンスルホニルクロリドトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いても良い。
五塩化リンや塩化チオニルの使用量は、化合物(37)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
p−トルエンスルホニルクロリドやトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は、化合物(37)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
「酸」としては、塩酸、硫酸ポリリン酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、化合物(37)1モルに対し約0.01〜約100.0モル、好ましくは約0.1〜約10.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(37)1モルに対し約0.8〜約30.0モル、好ましくは約1.0〜約10.0モルである。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約1時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(13b)は、化合物(38)と化合物(39)とを、遷移金属触媒および塩基の存在下、鈴木−宮浦カップリング反応することにより製造される。
化合物(39)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。B(OR5)2で示される官能基としては、ボロン酸、ボロン酸エステル(例、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル等)等が挙げられる。
化合物(39)の使用量は、化合物(38)1モルに対し約0.5〜約10モル、好ましくは約0.9〜約3モルである。
「塩基」としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−エチルジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、4−メチルモルホリン等が用いられる。塩基の使用量は、化合物(38)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテンなどの配位子を添加しても良い。
遷移金属触媒の使用量は、化合物(38)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.02〜約0.2モルである。
配位子の使用量は、化合物(38)1モルに対し約0.001〜約3モル、好ましくは約0.05〜約0.5モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常0ない250℃、好ましくは50〜150℃である。反応時間は通常約5分〜約48時間、好ましくは約30分〜約24時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(13c)は、化合物(13b)と化合物(40)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(40)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(40)の使用量は、化合物(13b)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(13b)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(13b)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(13b)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(16)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(16)に包含される化合物(16a)、(16b)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0051

反応式19




反応式19中、E1とE2は同一または異なる脱離基、R8はハロゲン(例:塩素、臭素、ヨウ素等)またはスルホニルオキシ基(例:メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等)、n1とn2は1または2であり(但し、n1とn2がともに2となる場合を除く)、他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(42)は、化合物(4)と化合物(41)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(41)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(41)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(16a)は、化合物(42)と化合物(43)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(43)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(43)の使用量は、化合物(42)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(42)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(42)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(42)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
また、化合物(16a)のn1とn2がともに1の時、化合物(16a)は、化合物(4)と化合物(41)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより、一段階で合成できる。
化合物(41)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、それぞれ約1.5〜約20.0モル、好ましくは約2.0〜約10.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約1.5〜約20.0モル、好ましくは約2.0〜約10.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(16b)は、化合物(16a)を、所望により塩基の存在下、ハロゲン化試薬でハロゲン化、またはスルホニル化試薬スルホニル化することにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン分子、塩化チオニルや五塩化リン、N−クロロこはく酸イミドやN−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドやトリフェニルホスフィンジブロミド等のハロゲン付加物類、四塩化炭素や四臭化炭素等が用いられ、所望によりトリフェニルホスフィン等を添加しても良い。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物(16a)1モルに対し約0.8〜約100.0モル、好ましくは約1.0〜約10.0モルである。
トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物(16a)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「スルホニル化試薬」としては、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が用いられる。スルホニル化試薬の使用量は、化合物(16a)1モルに対し約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(16a)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(18)は、自体公知の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
化合物(18)に包含される化合物(18a)は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。

0052

反応式20




反応式20中、E1とE2は同一または異なる脱離基、n1とn2は1または2(但し、n1とn2がともに2となる場合を除く)を示す。
R9およびR10は、同一または異なって、水素、C1−6アルキル(例、メチル)、アリル、ホルミル、またはそれぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アリルカルボニル等)、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、ベンジル若しくはトリチルを示す。他の記号は前記と同意義である。
「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(45)は、化合物(4)と化合物(44)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(44)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(44)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(4)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(18a)は、化合物(45)と化合物(46)とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物(46)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物(46)の使用量は、化合物(45)1モルに対し、それぞれ約0.8〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約5.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(45)1モルに対し約0.5〜約10.0モル、好ましくは約1.0〜約3.0モルである。また、所望により、塩基とともに第4級アンモニウム塩または金属ヨウ化物を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第4級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
該「金属ヨウ化物」としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
第4級アンモニウム塩の使用量は、化合物(45)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
金属ヨウ化物の使用量は、化合物(45)1モルに対し約0.1〜約3.0モル、好ましくは約0.5〜約1.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分〜約72時間、好ましくは約3時間〜約24時間である。反応温度は通常約−20〜約200℃、好ましくは約20〜約150℃である。
また、化合物(18a)は、化合物(4)より、化合物(44)との反応と化合物(46)との反応の順番入れ替えても、同様の条件で合成できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。
化合物(I)が、光学異性体立体異性体位置異性体回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(I)として含まれるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例えば、濃縮溶媒抽出カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、化合物(I)から分割された光学異性体も化合物(I)に含まれる。

0053

光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。

0054

1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジンブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。

0055

2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。

0056

3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは
アルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

0057

化合物(I)は、結晶であってもよい。 化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。

0058

該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子(溶媒組成、pH、温度、イオン強度酸化還元状態等)または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法徐冷法、反応法(拡散法電解法)、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、クロロホルム等)、飽和炭化水素類(例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、ケトン類(例、アセトン等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、酸アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合(例、1:1〜1:100(容積比))で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。

0059

該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法(封管法、気流法)、気相反応法化学輸送法等が挙げられる。

0060

該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法引上げ法温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法VLS法液相エピタキシー法)等が挙げられる。

0061

結晶化法の好適な例としては、化合物(I)を20〜120℃の温度下に、適当な溶媒(例、メタノール、エタノール等のアルコール類等)に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下(例えば0〜50℃、好ましくは0〜20℃)に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。 得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。

0062

上記の製造法で得られる化合物(I)の結晶(以下、「本発明の結晶」と略記する)は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。

0063

本明細書中、比旋光度([α]D)は、例えば旋光度計(日本分光(JASCO)、P−1030型旋光計(No.AP−2))等を用いて測定される比旋光度を意味する。 本明細書中、融点は、例えば融点測定器(Stanford Research System社、OptiMelt)、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500V型)またはDSC示差走査熱量分析)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。

0064

化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、即ち酵素的酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノがアシル化アルキル化、リン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチルー2一オキソー1,3−ジオキソレンー4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシがアセチル化パルミトイル化プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチルー2一オキソー1,3−ジオキソレンー4一イル)メチルエステル化、シクロへキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。

0065

化合物(I)及びそのプロドラッグは塩を形成していてもよい。化合物の塩としては特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩カリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウム塩マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミンシクロヘキシルアミンジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸フマル酸シュウ酸、酒石酸、マレイン酸クエン酸コハク酸リンゴ酸メタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニンリジンオルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸グルタミン酸などとの塩が用いられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩,カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩,マグネシウム塩,バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)が光学活性体の混合物(ラセミ体)として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする(R)体、(S)体に分離することができる。
化合物(I)は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、0.5水和物、1水和物、1.5水和物および2水和物等が挙げられる。
化合物(I)は、溶媒和物および無溶媒和物の何れであってもよい。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)で標識または置換された化合物も、化合物(I)等に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography、PET) において使用するトレーサーPETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。

0066

本発明の化合物(I)は、優れた神経保護作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、認知機能改善作用等を有する。また、化合物(I)は、毒性(例えば、急性毒性慢性毒性遺伝毒性生殖毒性、心毒性薬物相互作用、癌毒性等)が低く安全であり、さらに、体内動態(例、血中薬物半減期)に優れ、中枢移行性が高い。従って化合物(I)は、医薬として有用である。従って、化合物は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、医薬として哺乳動物(例えば、マウスラットハムスターウサギネコイヌウシウマブタヒツジヤギサル、ヒトなど)に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、内、腹腔内などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。

0067

化合物(I)は、IGF−1シグナル調節薬、幹細胞の増殖・分化促進薬、神経前駆細胞の増殖・分化促進薬、プロテインキナーゼB活性化薬、神経新生促進薬又は神経再生促進薬として有用である。本発明の化合物は、とりわけ神経分化促進薬、IGF−1シグナル調節薬、またはプロテインキナーゼB活性化薬として有用である。
また、化合物(I)は、中枢神経系疾患、例えば、以下の疾患の予防または治療薬として有用である。
(1)精神神経疾患(例、うつ病、不安症、躁うつ病統合失調症不安神経症強迫性神経症多動症等)、
(2)神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症多発性硬化症(MS),Pick病)、
(3)記憶障害(例、老人性痴呆症軽度認知障害、軽症記憶障害)
(4)脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中、脳血管性痴呆
(5)頭部外傷脊髄損傷
(6)虚血性疾患(例、狭心症心筋梗塞等)
(7)脳虚血性疾患(例、脳梗塞等)
(8)代謝性疾患(例、糖尿病高血圧症
(9)末梢性神経疾患(例、糖尿病性神経障害、尿路膀胱機能障害
(10)循環器疾患(例、動脈硬化症
化合物(I)は、特に神経変性疾患、より具体的には、アルツハイマー病の予防または治療薬として有用である。
さらに、化合物(I)は、そのまま、または薬学的に許容し得る担体等と混合し、心筋梗塞後心不全クオリティ・オブ・ライフ改善薬脳梗塞後のクオリティ・オブ・ライフ改善薬、血糖低下薬インスリン抵抗性改善薬又は血中トリグリセリド低下薬として用いることができる。
また、本発明の化合物は幹細胞、iPS細胞および/または神経前駆細胞の増殖・分化促進薬として、例えば、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等)、精神神経疾患(例、精神分裂症等)、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、等に対して有効であり、これらの中枢神経系疾患の予防または治療薬として用いられる。

0068

本発明の化合物(I)を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法等)に従って、化合物(I)を単独で、又は化合物(I)と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。化合物(I)を含有する医薬は、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠舌下錠口腔内崩壊錠バッカル錠等を含む)、丸剤散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセル剤マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤シロップ剤液剤乳剤懸濁剤放出制御製剤(例、速放性製剤徐放性製剤徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤経皮吸収型製剤軟膏剤ローション剤貼付剤坐剤(例、肛門坐剤膣坐剤)、ペレット経鼻剤、経剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的又は非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等)に安全に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材としで慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤滑沢剤結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤溶解補助剤懸濁化剤等張化剤緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤抗酸化剤着色剤甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖白糖、D−マンニトールデンプン結晶セルロース軽質無水ケイ酸等が用いられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムタルクコロイドシリカ等が用いられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリンヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースポリビニルピロリドン等が用いられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースカルシウムクロスカルメロースナトリウムカルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコールマクロゴールゴマ油トウモロコシ油オリーブ油等が用いられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタンツイーン登録商標)80のような親水性界面活性剤シクロデキストリン(例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど)、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウムラウリルアミノプロピオン酸レシチン塩化ベンザルコニウム塩化ベンゼトニウムモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムメチルセルロースヒドロキシメチルセルロースヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
等張化剤の好適な例としては、例えばブドウ糖D−ソルビトール塩化ナトリウムグリセリン、D−マンニトール等が用いられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩酢酸塩炭酸塩クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールデヒドロ酢酸ソルビン酸等が用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩アスコルビン酸、α−トコフェロール等が用いられる。
医薬組成物は、剤型投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常0.01〜100%(w/w)、好ましくは0.1〜95%(w/w)含有させることにより、常法に従って製造することができる。
化合物(I)の投与量は、投与ルート、症状、患者年令等によって異なるが、例えばアルツハイマー病の患者(体重40〜80kg)に対し、アルツハイマー病の治療薬として経口投与する場合、例えば1日0.1〜200mg/kg体重、好ましくは1日1〜100mg/kg体重、さらに好ましくは1日1〜50mg/kg体重である。この量を1日1回または2〜3回に分けて投与することができる。

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