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技術 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体

出願人 キュアーテックリミテッド
発明者 リナットロテムエフダーガリナロディオノヴ
出願日 2009年2月11日 (11年0ヶ月経過) 出願番号 2010-545610
公開日 2011年4月21日 (8年9ヶ月経過) 公開番号 2011-512332
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 方法処理 動的不安定性 生体影響 段階的増加 進入位置 特定相 照射経路 許可基準
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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は腫瘍成長阻害して、腫瘍を有する対象の生存性を増加させて、哺乳類における腫瘍再発からの予防を誘導する方法に関する。この方法は、少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて、mBAT−1で表したマウスモノクローナル抗体から誘導されるCDR領域を含むヒト化モノクローナル抗体投与を含む。

概要

背景

免疫調節分子および細胞基部、特にT細胞反応のレベルについて近年における知識の急速な増加は、腫瘍ワクチンの開発を含む免疫療法の方法の新規集積を提供する。一定のモノクローナル抗体は、T細胞の表面上の関与因子を結合する能力を含む免疫調節性活性を有することおよび、これらの細胞の増殖、活性化、成熟または分化誘導することを示した。

BAT(mBAT−1またはBAT−1とも称する)はバーキットリンパ種細胞系(Daudi)の膜標品に対して発生するマウスのモノクローナル抗体であり、それは、様々な種類の腫瘍に対して抗腫瘍および免疫賦活性の効果を呈することを示した(Hardy et al., 2001, Int. J. Oncol. 19:897)。このモノクローナル抗体は、まず最初にHardy等に米国特許第5,897,862号で開示された。BAT−1は、CNCM Accession No.1-1397を有するハイブリドーマ細胞線によって分泌される。

マウスBATのポリヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hardy等に、国際公開00/58363号および米国特許2003/0026800号で開示される。マウスBATに基づく多くのヒト化モノクローナル抗体は、米国特許2008/0025980号で開示される。それらの開示によれば、ヒト化モノクローナルAT抗体は、親マウスのBAT抗体によって誘導されるものより大きな抗癌効果を誘導するようである。試験される様々なモデル系の中で、BAT抗腫瘍活性は、SCID(重症複合免疫不全症)マウス、NK細胞不足しているベージュマウスおよび、T細胞が不足しているヌードマウスにおいて研究された(Hardy, B., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:5756)。全てのマウスは、の腫瘍を後に発病するマウスB16黒色腫を、静脈内に注射された。BATは、マウスまたはヒトのリンパ球のいずれかを移植されたSCIDマウスのみが抗癌効果を及ぼした。無胸腺ヌードマウスおよびベージュマウスにおいて、この活性が野生型マウスのBATの抗腫瘍活性と比較して効果が少なかったにもかかわらず、BATは抗腫瘍活性を及ぼした。

マウスBATの免疫調節性効果は、生体外でさらに研究された。マウスBATは、CD4+T細胞を活性化して、これらの細胞からIFN−γの分泌を誘導する(Hardy et al., 2000, Int. Immunol. 12:1623 and Quaglino E. et al., 2005, Vaccine 9:23(25): 3280-7, respectively)。さらに、BATがT細胞の増殖を誘導してそれらの細胞溶解反応を増加させることを見出した(Hardy, B. et al., 1997, Hum. Antibodies, 8:95)。

Berger等(2008)は、ヒト化モノクローナル抗体CT−011の投与を開示して、それは進行した血液学的悪性病変を伴う患者に対してmBAT−1に基づき、薬物動態学と関連したものである(Berger et al. Clin. Cancer Res. 2008;14(10) May l5, 2008)。

それは、BAT抗体が、有益な方法で免疫反応を調整するために、腫瘍細胞それ自身ではなくむしろ、対象または患者の免疫機能する細胞を対象とすることが予想されないことを覚えておくべきである。

癌の治療上の処理で最も広く用いられているうちの1つは、化学療法である。化学療法剤は、癌細胞内の特定の化学物質でのそれらの効果、薬が妨げる細胞活性もしくは工程、または薬が影響を及ぼす細胞周期特定相に基づいて、いくつかの群に分けられる。化学療法群は、アルキル化剤ニトロソ尿素化合物代謝拮抗剤アントラサイクリン系、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤有糸分裂阻害剤およびステロイド阻害剤がある。

化学療法薬が、唯一治療法として提供することができるが、一つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用されることが多い。いくつかの場合では、特定の組合せは、非常に良好な臨床成績を提供するのに適していた。例えば、代謝拮抗剤のフルオロウラシル(5FU)およびアルキル化剤オキサリプラチンが、結直腸癌の治療のための組合せの処方計画で、共に用いられる。フルオロウラシル、ロイコボリンフォリン酸)およびオキサリプラチンの複合治療は、また結直腸癌の治療に適応され、FOLFOXとして省略された。シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチンおよびプレドニゾン(predinisone)(CHOPと略記)の複合治療は、非ホジキンリンパ腫の治療で使用され、CHOPおよびキメラモノクローナル抗体リツキシマブ(R−CHOPと略記)の組合せは、び慢性大細胞型B細胞リンパ腫および他の侵略的なB細胞非ホジキンリンパ腫の治療で用いられる。

放射およびモノクローナル抗体と、ウラシル、5FUまたはウラシルマスタードの複合治療は、特にVEGFレセプタ細胞外領域に結合し、米国特許第6,811,779号で開示される。この併用療法は、脈管形成阻害することを目的とする。米国特許第6,217,866号は、ヒト腫瘍細胞を有するヒト癌患者に、抗腫瘍薬の有効量およびモノクローナル抗体の有効量を投与することを含むヒトEGFレセプタを発現するヒト腫瘍細胞の成長を阻害する方法において、(i)前記抗体は、前記腫瘍細胞のヒトEGFレセプタの細胞外領域に結合し;(ii)抗体が抗腫瘍薬に接合せず;(iii)抗体がEGFレセプタにEGFの結合を阻害する方法である。

概要

本発明は腫瘍成長を阻害して、腫瘍を有する対象の生存性を増加させて、哺乳類における腫瘍再発からの予防を誘導する方法に関する。この方法は、少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて、mBAT−1で表したマウスのモノクローナル抗体から誘導されるCDR領域を含むヒト化モノクローナル抗体の投与を含む。

目的

免疫調節の分子および細胞基部、特にT細胞反応のレベルについて近年における知識の急速な増加は、腫瘍ワクチンの開発を含む免疫療法の方法の新規な集積を提供する

効果

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請求項1

腫瘍を処理する方法において、(i)必要とする対象に、ヒト化モノクローナル抗体またはそれの断片の有効量を投与する工程であって、前記抗体またはその断片が、受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の、少なくとも一つの相補性決定領域を有するものを投与する工程と;(ii)前記対象に少なくとも一つの化学療法剤の有効量を投与する工程と;を含みそれによって、腫瘍を処理する方法。

請求項2

前記ヒト化抗体が、BATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と、A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)からなる群から選択される重鎖可変領域とを含む請求項1に記載の方法。

請求項3

前記ヒト化抗体が、BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)からなる群から選択される可変領域を含む請求項1に記載の方法。

請求項4

前記ヒト化モノクローナルが、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する請求項3に記載の方法。

請求項5

前記ヒト化抗体の断片が、Fv,F(ab’),F(ab’)2および単鎖抗体からなる群から選択される請求項1〜3のいずれかに記載の方法。

請求項6

前記ヒト化抗体またはその断片が、mBAT−1の抗腫瘍活性を保持する請求項1〜3のいずれかに記載の方法。

請求項7

前記少なくとも一つの化学療法剤が、代謝拮抗剤白金に基づく薬剤有糸分裂阻害剤アントラサイクリン抗生物質トポイソメラーゼ阻害剤抗血管形成剤およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載の方法。

請求項8

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシルウラシルマスタードウラシルカペシタビン、6−メルカプトプリンメトトレキセートゲムシタビンシタラビンフルダラビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤;シスプラチンカルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される白金に基づく薬剤;パクリタキセルドセタキセルエトポシドビンブラスチンビンクリスチンおよびビノレルビンからなる群から選択される有糸分裂阻害剤;ベバシズマブドーパミンテトラチオモリブデートVEGFの抗血管形成異型からなる群から選択される抗血管形成薬剤;ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項7に記載の方法。

請求項9

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、シタラビン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される請求項8に記載の方法。

請求項10

前記少なくとも一つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤およびアルキル化剤からなる群から選択される薬剤以外である請求項1に記載の方法。

請求項11

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤の投与を、実質的に同時、並行交替、順次または連続して実行する請求項1に記載の方法。

請求項12

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤を、重複計画に従って投与する請求項1に記載の方法。

請求項13

前記ヒト化抗体の投与を、前記少なくとも一つの化学療法剤の最初の投与の前に実行する請求項1に記載の方法。

請求項14

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤のいずれか一方または両方の投与を、静脈内、経口、腹腔内、皮下、単離された四肢潅流器官への持続注入およびそれらの組合せからなる群から選択される経路によって実行する請求項1に記載の方法。

請求項15

請求項1に記載の方法が、放射線で前記対象を処理することを更に含む方法。

請求項16

請求項1に記載の方法が、腫瘍成長率、腫瘍体積転移の数、腫瘍再発およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも一つのパラメーターを評価することを更に含む方法。

請求項17

請求項18

少なくとも一つの化学療法剤に対する許容性を改善する方法において、必要とする対象に、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の、少なくとも一つの相補性決定領域を有し、前記対象は、少なくとも一つの化学療法剤による化学療法を受けており;それによって、前記少なくとも一つの化学療法剤に対する許容性を改善する方法。

請求項19

前記ヒト化抗体が、BATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と、A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)からなる群から選択される重鎖可変領域とを含む請求項18に記載の方法。

請求項20

前記ヒト化抗体が、BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)からなる群から選択される可変領域を含む請求項18に記載の方法。

請求項21

前記ヒト化モノクローナルが、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する請求項20に記載の方法。

請求項22

前記ヒト化抗体の断片がFv,F(ab’),F(ab’)2および単鎖抗体からなる群から選択される請求項18〜20のいずれかに記載の方法。

請求項23

前記ヒト化抗体またはその断片が、mBAT−1の抗腫瘍活性を保持する請求項18〜20のいずれかに記載の方法。

請求項24

前記少なくとも一つの化学療法剤が、代謝拮抗剤、白金に基づく薬剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成剤およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項18に記載の方法。

請求項25

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、ウラシルマスタード、ウラシル、カペシタビン、6‐メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤;シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される白金に基づく薬剤;パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンからなる群から選択される有糸分裂阻害剤;ベバシズマブ、ドーパミンおよびテトラチオモリブデート、VEGFの抗血管形成異型からなる群から選択される抗血管形成薬剤;ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項24に記載の方法。

請求項26

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、シタラビン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよび、それらの組合せからなる群から選択される請求項25に記載の方法。

請求項27

前記少なくとも一つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤およびアルキル化剤からなる群から選択される薬剤以外である請求項18に記載の方法。

請求項28

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤の投与を、実質的に同時、並行、交替、順次または連続して実行する請求項18に記載の方法。

請求項29

前記ヒト化抗体の投与を、前記少なくとも一つの化学療法剤の最初の投与の前に実行する請求項18に記載の方法。

請求項30

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤のいずれか一方または両方の投与を、静脈内、経口、腹腔内、皮下、単離された四肢潅流、器官への持続注入およびそれらの組合せからなる群から選択される経路によって実行する請求項18に記載の方法。

請求項31

前記化学療法が、結腸直腸癌腫;肺癌腫;乳癌;黒色腫;卵巣悪性腫瘍;子宮頚癌(膵臓癌);多発性骨髄腫;腎細胞癌;非ホジキンリンパ腫;ホジキン病;マントル急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ性白血病(ALL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)からなる群から選択される腫瘍の治療用である請求項18に記載の方法

請求項32

腫瘍を有する対象の生存性を向上させる方法であって、前記対象は、少なくとも一つの化学療法剤によって処理されており、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;それによって、前記対象の生存性を向上させる方法。

請求項33

前記ヒト化抗体が、BATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と、A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)からなる群から選択される重鎖可変領域とを含む請求項32に記載の方法。

請求項34

前記ヒト化抗体が、BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)からなる群から選択される可変領域を含む請求項32に記載の方法。

請求項35

前記ヒト化モノクローナルが、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する請求項32に記載の方法。

請求項36

前記ヒト化抗体の断片がFv,F(ab’),F(ab’)2および単鎖抗体からなる群から選択される請求項32〜34のいずれかに記載の方法。

請求項37

前記ヒト化抗体またはその断片が、mBAT−1の抗腫瘍活性を保持する請求項32〜34のいずれかに記載の方法。

請求項38

前記少なくとも一つの化学療法剤が、代謝拮抗剤、白金に基づく薬剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成薬剤および、それらの組合せからなる群から選択される請求項32に記載の方法。

請求項39

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、ウラシルマスタード、ウラシル、カペシタビン、6‐メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤;シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される白金に基づく薬剤;パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンからなる群から選択される有糸分裂阻害剤;ベバシズマブ、ドーパミン、テトラチオモリブデート、VEGFの抗血管形成異型からなる群から選択される抗血管形成薬剤;ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項38に記載の方法。

請求項40

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、シタラビン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよび、それらの組合せからなる群から選択される請求項39に記載の方法。

請求項41

前記少なくとも一つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤およびアルキル化剤からなる群から選択される薬剤以外である請求項32に記載の方法。

請求項42

前記ヒト化抗体および少なくとも一つの化学療法薬剤の投与を、実質的に同時、並行、交替、順次または連続して実行する請求項32に記載の方法。

請求項43

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤を、重複計画に従って投与する請求項32に記載の方法。

請求項44

前記ヒト化抗体の投与を、前記少なくとも一つの化学療法剤の最初の投与の前に実行する請求項32に記載の方法。

請求項45

請求項32に記載の方法が、放射線で前記対象を処理することを更に含む。

請求項46

前記対象が、結腸直腸癌腫;肺癌腫;乳癌;黒色腫;卵巣悪性腫瘍;子宮頚癌、膵臓癌;多発性骨髄腫;腎細胞癌;非ホジキンリンパ腫;ホジキン病;マントル急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ性白血病(ALL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)からなる群から選択される腫瘍を有する請求項32に記載の方法。

請求項47

腫瘍再発を減少または予防する方法であって、必要とする対象に、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与する工程を含み、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;それによって、腫瘍再発を減少または予防する方法。

請求項48

前記ヒト化抗体が、BATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と、A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)から選択される重鎖可変領域とを含む請求項47に記載の方法。

請求項49

前記ヒト化抗体が、BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)からなる群から選択される可変領域を含む請求項47に記載の方法。

請求項50

前記ヒト化モノクローナル抗体が、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する請求項49に記載の方法。

請求項51

前記ヒト化抗体の断片が、Fv,F(ab’),F(ab’)2および単鎖抗体からなる群から選択される請求項47〜49のいずれかに記載の方法。

請求項52

前記ヒト化抗体またはその断片が、mBAT−1の抗腫瘍活性を保持する請求項47〜49のいずれかに記載の方法。

請求項53

前記方法が、前記対象に少なくとも一つの化学療法剤を投与することを更に含む請求項47に記載の方法。

請求項54

前記少なくとも一つの化学療法剤が、代謝拮抗剤、白金に基づく薬剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成薬剤および、それらの組合せからなる群から選択される請求項53に記載の方法。

請求項55

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5‐フルオロウラシル、ウラシルマスタード、ウラシル、カペシタビン、6‐メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびペメトレキセドからなる群から選択される代謝拮抗剤;シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンからなる群から選択される白金に基づく薬剤;パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンからなる群から選択される有糸分裂阻害剤;ベバシズマブ、ドーパミンおよびテトラチオモリブデート、VEGFの抗血管形成異型からなる群から選択される抗血管形成薬剤;ならびにそれらの組合せからなる群から選択される請求項54に記載の方法。

請求項56

前記少なくとも一つの化学療法剤が、5−フルオロウラシル、シタラビン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよび、それらの組合せからなる群から選択される請求項55に記載の方法。

請求項57

前記少なくとも一つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤およびアルキル化剤からなる群から選択される薬剤以外である請求項53に記載の方法。

請求項58

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤の投与を、実質的に同時、並行、交替、順次または連続して実行する請求項53に記載の方法。

請求項59

前記ヒト化抗体および前記少なくとも一つの化学療法剤を、重複計画に従って投与する請求項53に記載の方法。

請求項60

前記ヒト化抗体の投与を前記少なくとも一つの化学療法剤の最初の投与の前に実行する請求項53に記載の方法。

請求項61

請求項53に記載の方法が、放射線で前記対象を処理することを更に含む方法。

請求項62

前記腫瘍が、結腸直腸癌腫;肺癌腫;乳癌;黒色腫;卵巣悪性腫瘍;子宮頚癌、膵臓癌;多発性骨髄腫;腎細胞癌;非ホジキンリンパ腫;ホジキン病;マントル急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ性白血病(ALL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)からなる群から選択される請求項47に記載の方法。

請求項63

(i)免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有するヒト化モノクローナル抗体またはその断片と;(ii)少なくとも一つの化学療法剤とを、腫瘍を処理するための薬物の製造するための使用。

請求項64

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;少なくとも一つの化学療法剤で化学療法を受ける対象の腫瘍の治療のためのヒト化モノクローナル抗体またはその断片。

請求項65

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し、前記少なくとも一つの化学療法剤による化学療法を受ける対象において、少なくとも一つの化学療法剤に対する許容性を改善する薬物を製造するための使用。

請求項66

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し、前記少なくとも一つの化学療法剤による化学療法を受ける対象の少なくとも一つの化学療法剤に対する許容性を改善するためのヒト化モノクローナル抗体またはその断片。

請求項67

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し、腫瘍を有する対象の生存性を向上させる薬物の製造に関し、前記対象を、少なくとも一つの化学療法剤で処理を行うヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用。

請求項68

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍を有する対象の生存性を向上させるために、前記対象は、少なくとも一つの化学療法剤によって処理されてなるヒト化モノクローナル抗体またはその断片。

請求項69

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍再発を減少または予防する薬物を製造するための使用。

請求項70

請求項69に記載の使用は、前記腫瘍が化学療法を受けた対象にあり、少なくとも一つの化学療法薬による化学療法を受けているものに使用。

請求項71

ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍再発を減少または予防するためのヒト化モノクローナル抗体またはその断片。

技術分野

0001

本発明は、腫瘍成長阻害して、腫瘍を有する対象の生存を増加して、哺乳類の腫瘍再発に対する予防を誘導する方法に関するものである。この方法は、少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて、mBAT−1と表わされるマウスモノクローナル抗体から誘導されるCDR領域を含むヒト化モノクローナル抗体投与することを含む。

背景技術

0002

免疫調節分子および細胞基部、特にT細胞反応のレベルについて近年における知識の急速な増加は、腫瘍ワクチンの開発を含む免疫療法の方法の新規集積を提供する。一定のモノクローナル抗体は、T細胞の表面上の関与因子を結合する能力を含む免疫調節性活性を有することおよび、これらの細胞の増殖、活性化、成熟または分化を誘導することを示した。

0003

BAT(mBAT−1またはBAT−1とも称する)はバーキットリンパ種細胞系(Daudi)の膜標品に対して発生するマウスのモノクローナル抗体であり、それは、様々な種類の腫瘍に対して抗腫瘍および免疫賦活性の効果を呈することを示した(Hardy et al., 2001, Int. J. Oncol. 19:897)。このモノクローナル抗体は、まず最初にHardy等に米国特許第5,897,862号で開示された。BAT−1は、CNCM Accession No.1-1397を有するハイブリドーマ細胞線によって分泌される。

0004

マウスBATのポリヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hardy等に、国際公開00/58363号および米国特許2003/0026800号で開示される。マウスBATに基づく多くのヒト化モノクローナル抗体は、米国特許2008/0025980号で開示される。それらの開示によれば、ヒト化モノクローナルAT抗体は、親マウスのBAT抗体によって誘導されるものより大きな抗癌効果を誘導するようである。試験される様々なモデル系の中で、BAT抗腫瘍活性は、SCID(重症複合免疫不全症)マウス、NK細胞不足しているベージュマウスおよび、T細胞が不足しているヌードマウスにおいて研究された(Hardy, B., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:5756)。全てのマウスは、の腫瘍を後に発病するマウスB16黒色腫を、静脈内に注射された。BATは、マウスまたはヒトのリンパ球のいずれかを移植されたSCIDマウスのみが抗癌効果を及ぼした。無胸腺ヌードマウスおよびベージュマウスにおいて、この活性が野生型マウスのBATの抗腫瘍活性と比較して効果が少なかったにもかかわらず、BATは抗腫瘍活性を及ぼした。

0005

マウスBATの免疫調節性効果は、生体外でさらに研究された。マウスBATは、CD4+T細胞を活性化して、これらの細胞からIFN−γの分泌を誘導する(Hardy et al., 2000, Int. Immunol. 12:1623 and Quaglino E. et al., 2005, Vaccine 9:23(25): 3280-7, respectively)。さらに、BATがT細胞の増殖を誘導してそれらの細胞溶解反応を増加させることを見出した(Hardy, B. et al., 1997, Hum. Antibodies, 8:95)。

0006

Berger等(2008)は、ヒト化モノクローナル抗体CT−011の投与を開示して、それは進行した血液学的悪性病変を伴う患者に対してmBAT−1に基づき、薬物動態学と関連したものである(Berger et al. Clin. Cancer Res. 2008;14(10) May l5, 2008)。

0007

それは、BAT抗体が、有益な方法で免疫反応を調整するために、腫瘍細胞それ自身ではなくむしろ、対象または患者の免疫機能する細胞を対象とすることが予想されないことを覚えておくべきである。

0008

癌の治療上の処理で最も広く用いられているうちの1つは、化学療法である。化学療法剤は、癌細胞内の特定の化学物質でのそれらの効果、薬が妨げる細胞活性もしくは工程、または薬が影響を及ぼす細胞周期特定相に基づいて、いくつかの群に分けられる。化学療法群は、アルキル化剤ニトロソ尿素化合物代謝拮抗剤アントラサイクリン系、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤有糸分裂阻害剤およびステロイド阻害剤がある。

0009

化学療法薬が、唯一治療法として提供することができるが、一つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用されることが多い。いくつかの場合では、特定の組合せは、非常に良好な臨床成績を提供するのに適していた。例えば、代謝拮抗剤のフルオロウラシル(5FU)およびアルキル化剤オキサリプラチンが、結直腸癌の治療のための組合せの処方計画で、共に用いられる。フルオロウラシル、ロイコボリンフォリン酸)およびオキサリプラチンの複合治療は、また結直腸癌の治療に適応され、FOLFOXとして省略された。シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチンおよびプレドニゾン(predinisone)(CHOPと略記)の複合治療は、非ホジキンリンパ腫の治療で使用され、CHOPおよびキメラモノクローナル抗体リツキシマブ(R−CHOPと略記)の組合せは、び慢性大細胞型B細胞リンパ腫および他の侵略的なB細胞非ホジキンリンパ腫の治療で用いられる。

0010

放射およびモノクローナル抗体と、ウラシル、5FUまたはウラシルマスタードの複合治療は、特にVEGFレセプタ細胞外領域に結合し、米国特許第6,811,779号で開示される。この併用療法は、脈管形成を阻害することを目的とする。米国特許第6,217,866号は、ヒト腫瘍細胞を有するヒト癌患者に、抗腫瘍薬の有効量およびモノクローナル抗体の有効量を投与することを含むヒトEGFレセプタを発現するヒト腫瘍細胞の成長を阻害する方法において、(i)前記抗体は、前記腫瘍細胞のヒトEGFレセプタの細胞外領域に結合し;(ii)抗体が抗腫瘍薬に接合せず;(iii)抗体がEGFレセプタにEGFの結合を阻害する方法である。

発明が解決しようとする課題

0011

背景技術のいずれにも、それは化学療法と組み合わせるヒト化mBAT−1モノクローナル抗体の使用が有利であることを教示または示唆していない。実際には、BATおよびそれに基づく抗体は免疫促進(immunomostimulatory)特性を有することが知られていたので、細胞毒性または増殖性細胞集団破壊することによって作用する他の化学療法薬と組み合わせるこのような抗体は、それ単独で、各々の種類の薬剤より大きな臨床的な有効性を達成するために用いることができることは、非常に驚くべきであり予想外である。

課題を解決するための手段

0012

本発明は、腫瘍成長を阻害して、腫瘍体積を減少させて、対象の生存性を増加させて、および、固形および非固形の腫瘍を負う対象の腫瘍再発からの予防を誘導する方法を提供する。この方法は、マウスのモノクローナル抗体BAT−1(mBAT−1)の少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)および、受容体ヒト免疫グロブリンから誘導されるフレームワーク領域(FR)を有するヒト化モノクローナル抗体の使用を含む。このような抗体の例は、hBAT−1である(本願明細書で、CT−011とも称する)。好ましくは、本願明細書に開示したいくつかの方法は、少なくとも一つの化学療法剤を有する組合せ療法でのヒト化モノクローナル抗体の使用を含む、一方、本願明細書に開示した他の方法はそれ自身にヒト化モノクローナル抗体の使用に関するが、一つ以上の化学療法剤と組み合わせて任意選択で使用することができる。

0013

本発明の原理を、リンパ球培養組織および動物腫瘍モデル内のmBAT−1およびCT−011ならびに、様々な形態の血液学的な腫瘍を有するヒト患者のCT−011の両方を使用して、本願明細書で説明する。

0014

本発明は、一つには、様々な化学療法剤での治療療法に対するCT−011の取込みが、いくつかの有益な抗腫瘍および抗癌効果、例えばいずれかの治療のみによる単一療法と比較して、腫瘍成長率の減少、腫瘍成長の阻害および生存時間の増加を含む結果となるという予想外の発見に基づくものである。さらに、化学療法処方へのCT−011のようなヒト化抗体の取込みが、化学療法剤の用量制限毒性(DLT)濃度に対して増加する許容度の更なる利点を提供することができることを見出した。

0015

本発明はまた、一つには、対象抗体を伴う動物モデルで誘導された腫瘍の治療は、単独または化学療法剤のいずれかで、「治療」と、同じ腫瘍細胞で次の要求である腫瘍再発に対する長期保護のための記憶効果との両方を生じる観測に基づくものである。したがってヒト化抗体CT−011による治療によって回復する動物は、腫瘍に再発または再暴露抵抗するようになった。さらにまた、一定の例において、CT−011で初期臨床試験を受けるヒト被験者はまた、この抗体一回量の投与および血液からその除去後、長期腫瘍コントロールおよび予防の効果を論証することを開示する。

0016

いかなる理論または作用機構束縛されることなく、腫瘍再発または再起を防ぐ際のヒト化BATモノクローナル抗体の活性は、本願明細書に開示して抗体CT−011によって例証されるように、アポトーシスから作用因子/記憶T細胞を予防する際にこのような抗体の活性を伴うことができる。

0017

したがって、様々な態様で、本発明は、累積的または付加的な効果を及ぼすことがこれまで知られていない抗腫瘍因子の組合せを提供する。

0018

本発明の一定の原則によって、組合せが少なくとも一種の化学療法剤の投与である1つの治療、およびmBAT−1に基づいて免疫賦活性のヒト化モノクローナル抗体の投与である他の異なる治療を含む。予想外に、2つの治療は、それ自身を別々または単独で使用するときより、組み合わせて使用するときに大きな有益な抗癌効果を達成する。本願明細書および請求項で使われるような複合治療は、多くの異なる組合せ治療のいずれか、例えば2つ以上の治療の投与の実質的に重なり合っている期間;2つ以上の治療の同時、経時的、連続的な投与または時間周期を交互にして2つ以上の治療の計画的投与を含み参照することができる。

0019

第1の態様によれば、本発明は腫瘍を治療する方法において、その方法は(i)それを必要とする対象にヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与する工程であって、抗体またはその断片は、受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、少なくともマウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有するものを投与する工程と、(ii)対象に少なくとも一つの化学療法剤の有効量を投与する工程を含み;このことにより、腫瘍を治療する。

0020

他に態様によれば、本発明は更に、少なくとも一つの化学療法剤に対する許容度を改善する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与することを含み、抗体またはその断片は、受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;対象は、少なくとも一つの化学療法剤による化学療法を受けていて;それによって、前記化学療法剤に対する許容度を改善する。

0021

本発明の更に別の態様によれば、腫瘍を有している対象における生存性の向上または疾患進行を阻害する方法を提供し、対象は、少なくとも一つの化学療法剤で治療され、その方法はヒト化モノクローナル抗体またはその断片の有効量を投与することを含み、抗体または断片単独は、受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;それによって、対象の生存性を向上させる。

0022

さらにもう一つの態様によれば、本発明は、腫瘍再発を減少または予防する方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に、ヒト化モノクローナル抗体の有効量またはその断片を投与することを含み、抗体またはその断片は、受容体ヒト免疫グロブリンまたはそれから修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;それによって、腫瘍再発を減少または予防する。

0023

一の実施態様によれば、腫瘍再発を減少または予防する方法は、対象に少なくとも一つの化学療法剤を投与することを更に含む。

0024

特定の実施態様によれば、対象は、少なくとも一つの化学療法剤による化学療法の過程を受けているかまたは完了した。

0025

様々な実施態様によれば、ヒト化モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、下記式によって特徴づけられる:
FRL1−CDRL1−FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3−FRL4
ここで、各々のFRは独立のヒト抗体のフレームワーク領域であり、各々のCDRは独立のモノクローナルのmBAT−1抗体の相補性決定領域である。

0026

様々な実施態様によれば、ヒト化モノクローナル抗体の重鎖可変領域は、下記式によって特徴づけられる:
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4
各々のFRは独立のヒト抗体のフレームワーク領域であり、各々のCDRは独立のモノクローナルのmBAT−1抗体の相補性決定領域である。

0027

様々な実施態様によれば、FRは、ヒトTEL9抗体(配列番号:130)の軽鎖可変領域またはその修飾物から誘導される。

0028

様々な実施態様によれば、ヒトTEL9抗体の軽鎖可変領域から誘導または修飾されるFRアミノ酸配列は、下記からなる群から選択される:FRL1,[EIVLTQSPSSSASGDRVT ITC;配列番号:1];FRL2,[W(F or Y)QQKPGAPKL(W or L)IY;配列番号:2];FRL3,[GVPSRFSGSG SGT(D or S)(Y or F)(C or T)LTINSLQPEDFATYY C;配列番号:3];およびFRL4,[FGGGT KLEIK; 配列番号:4]。

0029

様々な実施態様によれば、FRは、ヒトhsighv1295抗体(配列番号:146)の重鎖可変領域またはその修飾物から誘導される。

0030

様々な実施態様によれば、ヒトhsighv1295抗体の重鎖可変領域から誘導または修飾されるFRアミノ酸配列は、下記からなる群から選択される:FRH1,[Q(I or V)QLV QSGSE LKKPGASVKICKAS GY(T or S)F(T or S);配列番号:5];FRH2,[WV(R OR K)QAPGQ GL(Q or K)WMG;配列番号:6];FRH3,[RF(V or A)FSLDT SV(N or S)TAYLQITSL(T or N)AEDTG MYFC(V or A)(R or K);配列番号:7];およびFRH4,[WGQGTLVTVS S;配列番号:8]。

0031

様々な実施態様によれば、軽鎖可変領域は、下記からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む:CDRL1[SARSSVSYMH;配列番号:9];CDRL2[RTNLAS;配列番号:10];CDRL3[QQRSSFPLT;および配列番号:11]。ここで、CDRはマウスのBAT−1抗体から誘導され、添え字「L」および「H」はそれぞれ、軽鎖および重鎖領域を示す。

0032

様々な実施態様によれば、重鎖可変領域は、下記からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む:CDRH1[NYGMN; 配列番号:12];CDRH2[WINTD SGEST YAEEF KG;配列番号:13];およびCDRH3[VGYDA LDY;配列番号:14]。

0033

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体は、
ATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と;
A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)からなる群から選択される重鎖可変部とを含む。

0034

さらに他の実施態様によれば、ヒト化抗体は、下記からなる群から選択される可変領域を含む:BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)。

0035

様々な好ましい実施態様によれば、ヒト化モノクローナル抗体は、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する。

0036

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体または断片単独の抗腫瘍活性は、mBAT−1と同じまたはそれより大きい。

0037

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体の断片は、下記からなる群から選択される:Fv,F(ab’),F(ab’)2および単鎖抗体

0038

本発明のヒト化モノクローナル抗体は、組換えDNA技術、CDR移植を利用することによって好ましくは発生する。したがって、ヒト化抗体はポリヌクレオチドの発現によって引き起こされ、ポリヌクレオチドは、全てのヒト化抗体、軽鎖可変領域、重鎖可変領域またはヒト化抗体の両鎖の可変領域をエンコードすることができる。更に、ヒト化抗体は、重鎖または軽鎖をエンコードするポリヌクレオチドを各々含む特徴的なベクター共形移入に従うか、または軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む単一ベクター形質移入によって、宿主細胞を発現する。

0039

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体の軽鎖は、下記からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によってエンコードされる:配列番号:87、配列番号:88および配列番号:89。

0040

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体の重鎖は、下記からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によってエンコードされる:配列番号:90、配列番号:91および配列番号:92。

0041

様々な実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、下記からなる群から選択される:代謝拮抗剤、白金に基づく薬剤、有糸分裂阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質トポイソメラーゼ阻害剤抗血管形成剤およびそれらの組合せ。

0042

一般的な好ましい実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、化学療法剤と組み合わせて用いられるときhBAT−1がリンパ球の生存を向上させるために選択される。一般的に、向上または増加した生存性を、以下に例証されるように、生体外で都合よく評価することができる。

0043

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は代謝拮抗剤であり、それはプリン拮抗剤ピリミジン拮抗剤および葉酸拮抗剤がある。いくつかの実施態様によれば、代謝拮抗剤は、ピリミジン拮抗剤である。いくつかの実施態様によれば、代謝拮抗剤は、下記からなる群から選択される:5‐フルオロウラシル、ウラシルマスタード、ウラシル、カペシタビン、6−メルカプトプリンメトトレキサートゲムシタビンシタラビンフルダラビンおよびペメトレキセド

0044

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、5−フルオロウラシルである。

0045

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、シタラビンである。

0046

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、下記からなる群から選択される白金に基づく薬剤である:シスプラチンカルボプラチンおよびオキサリプラチン。

0047

さらに他の実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、下記からなる群から選択される有糸分裂阻害剤である:パクリタキセルドセタキセルエトポシドビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン

0048

さらに他の実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、下記からなる群から選択されるアントラサイクリン系抗生物質である:ダウノルビシンレスピノマイシンDおよびイダルビシン

0049

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、下記からなる群から選択される抗血管形成剤である:ベバシズマブドーパミンテトラチオモリブデートおよびVEGFの抗血管形成活性異型

0050

いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、トポイソメラーゼI阻害剤以外である。いくつかの実施態様によれば、少なくとも一つの化学療法剤は、アルキル化剤以外である。

0051

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体および、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、実質的に同時、並行交替、順次または連続して実行される。いくつかの実施態様において、ヒト化抗体および少なくとも一つの化学療法剤は、重なり合う計画に従って投与される。

0052

特定の実施態様によれば、ヒト化抗体の投与は、少なくとも一つの化学療法剤の最初の投与の前に実行される。

0053

他の実施態様によれば、ヒト化抗体および少なくとも1つ化学療法剤のいずれかまたは両方の投与は、静脈内、経口、腹腔内、皮下、単離された四肢潅流器官内への持続注入およびそれらの組合せからなる群から選択される経路によって実行される。

0054

様々な実施態様によれば、その方法は、照射で対象を治療することを更に含む。様々な実施態様によれば、その方法は、ヒト化抗体の投与、少なくとも一つの化学療法剤の投与および、対象を照射で治療することの全てを含む。

0055

いくつかの実施態様によれば、ヒト化抗体、少なくとも一つの化学療法剤および放射線療法は、実質的に同時、並行、交替、連続または重なり合う計画によって投与される。

0056

特定の実施態様において、本発明の方法は、下記の群から選択される少なくとも1つのパラメーターを評価することを更に含む:腫瘍成長の率、腫瘍体積、転移の数、腫瘍再発およびそれらの組合せ。

0057

いくつかの実施態様において、腫瘍は、固形または非固形の腫瘍である。いくつかの実施態様において、非固形腫瘍は、血液学的な悪性腫瘍である。特定の実施態様において、腫瘍は、結腸直腸癌腫腫瘍からなる群から選択される;非小肺癌(NSCLC)腫瘍;小細胞肺癌(SCLC)腫瘍;乳癌腫瘍メラノーマ腫瘍;卵巣悪性腫瘍;子宮頚癌腫瘍;膵臓癌腫瘍;頭頸部癌腫腫瘍;胃腸癌腫腫瘍;食道腫瘍;肝細胞癌腫瘍多発性骨髄腫腎細胞癌腫瘍;前立腺腫瘍;非ホジキンリンパ腫;ホジキン病マントル細胞リンパ腫カポ肉腫扁平上皮癌腫瘍;基底細胞癌腫瘍;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病CML);急性リンパ性白血病(ALL)および慢性リンパ球性白血病(CLL)。

0058

様々な実施態様によれば、対象は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類である。様々な好ましい実施態様によれば、対象はヒトである。

0059

更なる態様において、本発明は、(i)ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有するものと;(ii)少なくとも一つの化学療法剤とを;腫瘍を治療するために薬物の製造に関する使用を提供する。

0060

別の態様においては、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;少なくとも一つの化学療法剤を受けている対象における化学療法の腫瘍の治療で提供する。

0061

更なる態様において、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し、前記少なくとも一つの化学療法剤で化学療法を受けている対象における少なくとも一つの化学療法剤に対する許容度を向上させる薬物の製造での使用を提供する。

0062

更なる態様において、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、抗体またはその断片は、受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し、前記少なくとも一つの化学療法剤で化学療法を受けている対象における少なくとも一つの化学療法剤に対する許容度の向上を提供する。

0063

他の態様によれば、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍を有する対象であって、この対象は少なくとも一つの化学療法剤で治療されて、生存性の向上または疾患進行を阻害するための薬物の製造に関する使用を提供する。

0064

他の態様によれば、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍を有する対象であって、この対象は少なくとも一つの化学療法剤で治療されるものにおける、生存性の向上または疾患進行を阻害するためのヒト化モノクローナル抗体またはその断片を提供する。

0065

さらにもう一つの態様によれば、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片の使用であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍の再発を減少または予防する薬物の製造に関する使用を提供する。

0066

さらにもう一つの態様によれば、本発明は、ヒト化モノクローナル抗体またはその断片であって、抗体またはその断片は受容体ヒト免疫グロブリンまたはその修飾物から、マウスのモノクローナル抗体BAT(mBAT−1)およびフレームワーク領域(FR)の少なくとも一つの相補性決定領域を有し;腫瘍の再発を減少または予防するためのヒト化モノクローナル抗体またはその断片を提供する。

0067

特定の実施態様によれば、対象は、少なくとも1つの化学療法剤で化学療法を受けていたか、受けているか、または、受ける予定である。

図面の簡単な説明

0068

図1は、賦形剤コントロール(灰色バー)または5FU(0.5mg/mL、白バー)との組み合わせを付随して培養組織に加え72時間培養されるとき、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す。図1Aは5FUの非存在または存在下でのhBAT−1活性(0.5または0.75μg/mLとして示す)で、細胞生存の差%として表す図である。図1Bは5FUの非存在または存在下でのhBAT−1(0.75μg/mL)活性で、用量応答曲線に基づく領域で示す図である(AUCは%差×μg/mLとして示す)。hBAT−1(72時間)での培養時間を、x軸に示す。図1Cは、機能的な分析における5FUまたは賦形剤コントロールでの効果を生存可能な細胞/mLとして示した図である。5FUまたは賦形剤コントロール(72時間)での培養時間をx軸に示す。
図2は、賦形剤コントロール(灰色バー)または5FU(0.5mg/mL、白バー)を加える前に24時間培養してから加え、その後72時間培養したときの、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す。図2Aは5FUの非存在または存在下でのhBAT−1活性(0.5または0.75μg/mLとして示す)を、細胞生存の差%として表す図である。図2Bは5FUの非存在または存在下でのhBAT−1(0.75μg/mL)活性を、用量応答曲線に基づく領域で示す図である(AUCは%差×μg/mLとして示す)。hBAT−1(72時間)での培養時間を、x軸に示す。
図3は、賦形剤コントロール(灰色バー)またはSN−38(イリノテカン0.1mg/mLの活性型、白バー)加え、72時間培養したとき、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す。図3AはSN−38の非存在または存在下でのhBAT−1活性(0.5または0.75μg/mLとして示す)を、細胞生存の%差として表す図である。図3BはhBAT−1(0.75μg/mL)活性を、用量応答曲線に基づく領域で示す図である(AUCは%差×μg/mLとして示す)。hBAT−1(72時間)での培養時間を、x軸に示す。
図4は、賦形剤コントロール(灰色バー)またはSN−38(0.5mg/mL、白バー)を加える前に24時間培養してから加え、その後72時間培養したときの、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す。図4AはSN−38の非存在または存在下でのhBAT−1活性(0.5または0.75μg/mLとして示す)を、細胞生存の%差として表す図である。図4BはhBAT−1(0.75μg/mL)活性を、用量応答曲線に基づく領域で示す図である(AUCは%差×μg/mLとして示す)。hBAT−1(72時間)での培養時間を、x軸に示す。
図5は、賦形剤コントロール(灰色バー)または、示される化学療法剤(白バー)を併用(図5A)または加える前に24時間培養(図5B)してから加え、その後72時間培養したとき、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す図である。Cis(シスプラチン(10μg/mL));Oxa,(オキサリプラチン(10μg/mL));Tax,(パクリタキセル(0.43μg/mL));Dae(ダカルバジン(1μg/mL))。hBAT−1(0.75μg/mL)活性を、用量応答曲線に基づく領域で示す(AUCは%差×μg/mLとして示す)。hBAT−1(72時間)での培養時間を、x軸に示す。
図6は、賦形剤コントロール(黒バー)または化学療法剤との組み合わせ(白バー)を加え、72時間培養したとき、リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1(0.5または0.75μg/mLとして示す)の効果を示す図である。使用した化学療法剤は、シタラビン2mg/mL(図6A)シクロホスファミド1mg/mL(図6B)およびドキソルビシン0.03mg/mL(図6C)であった。hBAT−1活性は、細胞生存の%差として示される。
図7は、賦形剤コントロール(黒バー)または化学療法剤(白バー)を加える前に24時間(0.75μg/mLで)加えてから、72時間培養したとき、単離のヒトCD4+リンパ球の生存度に基づく分析におけるhBAT−1の効果を示す図である。使用した化学療法剤は、5FU1μg/mL(図7A)およびシスプラチン10μg/mL(図7B)であった。hBAT−1活性を細胞生存の%差として示す。
図8は、結腸直腸腺癌CRC)になるマウスの、賦形剤(黒丸);5FU(6〜9および15〜16日に20mg/kg投与;白い四角);hBAT−1(10日に10μg/マウス投与;黒い四角);ならびにhBAT−1(10日に10μg/マウス投与)および5FU(6〜9および15〜16日に20mg/kg投与)の組合せ処方(白丸)における抗癌効果を示す図である。
図9は、CRCになるマウスの、5FU(6〜9、15〜17、22〜24および29〜31日に20mg/kg投与;白い四角)ならびに、hBAT−1(10、18および25日に10μg/マウス投与)および5FU(6〜9、15〜17、22〜24および29〜31日に20mg/kg投与)の組合せ処方(白い三角)における抗癌効果を示す図である。
図10は、賦形剤(白丸);5FU(6〜9、15〜17、22〜24、29〜31、36〜38および43〜45日に20mg/kg投与;黒い三角); hBAT−1(10、18、25、32および39日に10μg/マウス投与;黒い四角);ならびにhBAT−1(10、18、25、32および39日に10μg/マウス投与)および5FU(6〜9、15〜17、22〜24、29〜31、36〜38および43〜45日に20mg/kg投与)の組合せ処方(黒い菱形)で処理したCRCになるマウスの生存性の割合を示す図である。
図11は、5FU(1〜4および7〜8日に50mg/kg投与;黒い菱形)またはhBAT−1(10日に10μg/マウス投与)および5FU(1〜4および7〜8日に50mg/kg投与)の組合せ処方(白い四角)で処理し、B16メラノーマ細胞で注射したマウスの生存性の割合を示す図である。
図12はCRCになるマウスの、賦形剤(黒丸);イリノテカン(7および15日に100mg/kg投与;黒い四角);hBAT−1(10日に10μg/マウス投与;白丸);ならびにhBAT−1(10日に10μg/マウス投与)およびイリノテカン(7および15日に100mg/kg投与)の組合せ処方(白い三角)で処理して、平均腫瘍体積によって評価して、抗癌効果を示す図である。
図13は、賦形剤(黒丸);イリノテカン(7および15、22および29日に100mg/kg投与;黒い三角);hBAT−1(10、18、25および32日に10μg/マウス投与;白い四角);ならびにhBAT−1(10、18、25および32日に10μg/マウス投与)およびイリノテカン(7および15、22および29日に100mg/kg投与)の組合せ処方(黒色菱形)で処理したCRCになるマウスの生存性の割合を示す図である。
図14は、CRCになるマウスの、賦形剤(黒丸)での治療に;オキサリプラチン(4、7〜10、14〜17および22〜23に1mg/kg投与;白い四角);ならびにCRCになるマウスのhBAT−1(11および18日に10μg/マウス投与)およびオキサリプラチン(4、7〜10、14〜17および22〜23日に1mg/kg投与)の組合せ処方計画(黒い三角)で処理し、平均腫瘍体積によって評価して、抗癌効果を示す図である。
図15は、CRCになるマウスの、賦形剤(黒丸);オキサリプラチン(4、7〜10、14〜17、22〜24、29〜31日に1mg/kg投与;白い四角);ならびにhBAT−1(11、18、25および32日に10μg/マウス投与)およびオキサリプラチン(4、7〜10、14〜17、22〜24、29〜31日に1mg/kg投与)の組合せ処方(黒い三角)で処理して生存性の割合を示す図である。
図16はhBAT−1および腫瘍再発に対して予防する化学療法剤の組合せの効果を、平均腫瘍体積(図16A)および生存性の割合(図16B)によって評価して示す図である。そしてhBAT−1およびオキサリプラチンの組合せ処方により、2または5ヵ月間CRCの治療したマウス(n=3)を、同じCRC細胞系で再度試す(白い四角)。さらに、実験に使われていない(naive)マウス(n=6)を、CRCで新しく導入した(黒丸)。
図17はhBAT−1および腫瘍再発に対して予防する化学療法剤の組合せの効果を、平均腫瘍体積(図17A)および生存性の割合(図17B)によって評価して示す図である。それからhBAT−1およびオキサリプラチンの組合せ処方によってCRCをあらかじめ治療したマウス(n=2)を、同じCRC細胞系による試みで腫瘍再発の欠如によって示したように、乳癌で再度試す(白い四角)。乳癌での試みを、マウスがCRC腫瘍再発に対して抵抗を呈した2ヵ月後に実行した。さらに、実験に使われていないマウス(n=6)を、CRCで新しく導入した(黒丸)。
図18は、hBAT(1μg/mL)で処理して、その後72および96時間培養することによって、ヒトCD4+CD45RO+作用因子/記憶T細胞(黒いバー)および、実験に使われていないCD4+CD45RO−T細胞(白バー)を使用して、細胞生存率測定においてCT−11の効果を示す。その結果を、細胞生存の%差として示す図である。
図19は、ヒト化BAT−1 VK領域(配列番号15〜18)の様々な実施態様のアミノ酸配列を示す図である。BAT−1 VK領域残基およびヒトTEL9 VK領域(配列番号130)配列が一致する所を点[.]で示す。アミノ酸が特定の残基位置で存在しない所はダッシュ[−]で示す。TEL9 FRsのアミノ酸がヒト化BAT−1 VK領域において変更される場合には、それを太字体で強調する。CDRsを、命名法[=L1=]の使用によって記載する。使用する番号の付け方は、Kabatによるものである(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office, 1991)。
図20は、ヒト化BAT−1 VH領域(配列番号20〜24)の様々な実施態様のアミノ酸配列を示す図である。BAT−1 VH領域残基およびヒトhsighv1295 VH領域(配列番号146)配列が一致する所を点[.]で示す。アミノ酸が特定の残基位置で存在しない所はダッシュ[−]で示す。hsighv1295 FRsのアミノ酸がヒト化BAT−1 VH領域で変更される場合には、それを太字体で強調する。CDRsを命名法[=H1=]の使用によって記載し、[−−−−−]はH1構造ループの部分を意味する。使用する番号付けは、Kabatによるものである(Kabat et al., ibid)。

0069

定義
用語「抗体」(「免疫グロブリン」とも称する)は、最も広い意味で使用され、それらが所望の生物活性を示す限り、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)および抗体断片を特に含む。「抗体断片」は、完全長抗体の部分、一般に抗原結合またはその可変領域を含む。抗体断片の例は、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片;二重特異性抗体線形抗体;単鎖抗体分子;および、抗体断片から形成した多特異的抗体を含む。

0070

自然に生じる抗体構造の基本的な単位は約150,000のダルトンヘテロテトラマーグリコプロテイン錯体であり、2つの同一の軽鎖(L)および2つの同一の重鎖(H)からなり、非共有結合ジスルフィド結合の両方によって共に結合する。各々の重鎖および軽鎖はまた、規則通りに間隔をあけた鎖内のジスルフィド架橋を有する。5つのヒト抗体類(IgGIgAIgMIgDおよびIgE)が存在し、これらの類の範囲内で、様々なサブクラスを、構造差、例えば単一の抗体分子の免疫グロブリン単位の数、個々の単位のジスルフィド架橋構造および鎖長および配列の差に基づいて認識する。抗体の類およびサブクラスは、そのアイソタイプである。

0071

重鎖および軽鎖のアミノ末端領域は、カルボキシ末端領域より多様な配列であり、したがって、可変領域と呼ばれる。抗体構造のこの部分は、抗体の抗原−結合特異性を付与する。重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)は共に単一の抗原結合部位を形成し、基本的な免疫グロブリン単位は2つの抗原結合部位を有する。特定のアミノ酸残基は軽鎖および重鎖可変領域の間の界面を形成することが考えられる(Chothia et al., J. Mol. Biol. 186, 651-63 (1985); Novotny and Haber, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82 4592-4596)。

0072

重鎖および軽鎖のカルボキシ末端部は、不変領域、すなわちCH1、CH2、CH3、CLを形成する。これらの領域では相違点がずっと少ない一方、1つの動物種から他の種までの差異があり、更に、同じ個体内で、いくつかの異なる抗体のアイソタイプがあり、各々が異なる機能を有する。

0073

用語「フレームワーク領域」または「FR」は、本願明細書に定められるように、超可変領域アミノ酸残基以外である抗体の可変領域のアミノ酸残基をいう。本願明細書に使用するような用語「超可変領域」は抗原結合の役割を果たす抗体の可変領域のアミノ酸残基をいう。超可変領域は、「相補性決定領域」または「CDR」からのアミノ酸残基を含む。CDRは、主に抗原のエピトープに結合する役割を果たす。FRおよびCDRの範囲は、正確に定められた(Kabat et al., ibid参照)。

0074

用語「核受容体トイムノブロブリン(immunoblobulin)」は、ヒト化抗体に対してフレームワークを提供するヒト免疫グロブリンをいう。

0075

本願明細書で使用しているように、用語「ヒト化抗体」は、ヒト抗体からのフレームワーク領域および、ヒト以外(通常マウスまたはラット)の免疫グロブリンからの一つ以上のCDRを含む抗体を示す。ヒト化免疫グロブリンの部分、多分CDR以外は、天然のヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と、実質的に同一である。しかしながらいくつかの場合において、特定のアミノ酸残基、例えばフレームワーク領域を修飾して、ヒト化抗体の性能を最適化することができる。重要なことに、ヒト化抗体は、CDRを提供するドナー抗体と同じ抗原に結合することを予想される。詳しくは、例えば、医療審議会(英国)に譲渡された米国特許第5,225,539号を参照する。

0076

用語「受容体ヒト免疫グロブリンからのフレームワーク領域」および「受容体ヒトイムノブロブリンから誘導されるフレームワーク領域」および類似の文法的な表現を、受容体ヒトのイムノブロブリンの同じアミノ酸配列を有するフレームワーク領域またはその部分を示すために本願明細書で交互に用いる。

0077

用語「受容体ヒト免疫グロブリンから修飾されるフレームワーク領域」および類似の文法的な表現は、そのアミノ酸配列において変えられるフレームワーク領域を示し、例えば起源の受容体ヒトのイムノブロブリンの配列と比較して、一つ以上のアミノ酸残基の置換欠落または化学修飾によるものである。FR領域の修飾を、構成されているヒト化抗体の性能を最適化、例えば抗原結合を最適化および立体的衝突を回避するために実行することができる。ヒト化BAT抗体の構造に関する受容体免疫グロブリンのFR領域における、特定の残基を修飾するための、詳細な説明の基礎および理論は、米国特許出願番号2008/0025980号で提供される。

0078

更に、FRは、一つ以上のアミノ酸残基で、処理することまたは他の翻訳後修飾のような天然の処理または化学的修飾技術によって、化学的に修飾することができる。化学修飾としては、アセチル化アシル化アミド化ADPリボシル化グリコシル化、GPIアンカー形成、液体もしくは脂質の誘導体共有結合メチル化ミリスチル化ペグ化、プレニル化リン酸化ユビキチン化(ubiqutination)またはいずれか類似した方法処理も含むが、これに限定されるものではない。

0079

用語「ヒト抗体」は、ヒトまたは対立遺伝子、それの異型もしくはまたは変異体現実に生じる遺伝子によってエンコードされる抗体を示す。

0080

本願明細書に使われるように、用語「抗癌効果」は有益な生体影響を示し、それは腫瘍体積の減少または安定化、腫瘍細胞の数の減少または安定化、腫瘍成長の率の減少または安定化、転移の数の減少または安定化、腫瘍再発からの予防、腫瘍を有する対象の寿命の増加もしくは生存性、腫瘍を有する対象の疾患進行なく寿命の増加もしくは生存性または、癌性状態と関連した様々な生理的症状の改善の一つ以上のいずれかよって現わすことができる。「抗癌効果」はまた、第一段階で腫瘍の発生または腫瘍の再発を防ぐ本発明の組合せの能力によって現わすことができる。その特性を与えることで、本発明の方法を、急性潜伏中、制御中または安定化の癌の治療および癌予防で用いることができる。

0081

用語「哺乳類」はイヌおよびネコのようなペットの動物、ブタヒツジおよびヤギのような家畜;マウスおよびラットのような実験動物モンキーサルおよびチンパンジーのような霊長類;および好ましくはヒトを含むいずれかの哺乳類を意味する。

0082

本発明のヒト化抗体に関する用語「有効量」および(複数の)化学療法剤は、過剰または制御不能の有害な副作用を引き起こさずに、治療効果を達成するために必要とする各々のこれらの活性薬剤の量を意味することを理解すべきである。治療上の結果を達成するために必要とする有効量は、例えば、特定の種類の腫瘍および患者の状態の酷さ、およびその組合せが照射と更に共投与するかどうかを含む多くの要素に依存することができる。活性薬剤の有効量(用量)は、本発明の状況において、時間とともに対象の有益な治療反応で効果を与えるのに十分であり、それは腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の率の減少、腫瘍および転移成長の防止ならびに改善した生存性の阻害を含む。

0083

本願明細書に用いられるように、用語「改善した生存性」は、対象または患者が本発明の方法で治療することで生存する持続性延べ時間を示す。改善した生存性は、特定の治療の後に癌を患っている個体で、疾患進行がないままの増加する可能性を意味する。それはまた、対照群と比較して、疾患が時間の特定された期間の後に安定(進行の徴候を示さない)したままとなる群において、個体の高い割合を説明するために用いる。それはまた、対照群と比較して、疾患が時間の特定された期間の後に治療(疾患の徴候を示さない)した群において、個体の高い割合を説明するために用いる。このパラメーターは、特定の治療の有効性の徴候として用いられる「無進行生存」、「全体的な生存性」および「疾患のない生存性」として意味される通例の臨床終了点のいずれかによって測定することができる。

0084

用語「化学療法剤に対する許容度」は、一つ以上の化学療法剤での治療と関連した有害な副作用を許容するために、対象の生理的、物理化学的および、免疫学的な能力を示す。したがって、用語「化学療法剤に対する改善した許容度」は、このような有害な副作用に生理的および物理化学的な能力を増加させることを示し、例えば有害な副作用のひどさを減少および/または、副作用の数を減少したことである。したがって、「化学療法剤に対する改善した許容度」は、化学療法剤で治療される癌患者の生命の質を改善することで示すことができる。

0085

用語「腫瘍再発」は、起源の腫瘍の成長が逆転、抑制または阻害された期間によって、同じ位置または異なる位置のいずれかで同種類の腫瘍の、再現、再発、再成長または増殖をいう。

0086

本願明細書において用いられる用語「リンパ球生存性を改善または増加」は、一つの治療のみで同一の細胞群の生存度と比較して、生体外または生体内でリンパ球の生存度を延長する治療における特定の組合せの能力をいう。例えば、hBAT−1および化学療法剤の一定の組合せは、本願明細書の実施例1で例証したように、生体外分析法で評価したような、リンパ球生存性を改善する。

0087

本発明の方法
免疫治療学は、概して、腫瘍細胞の死滅およびコントロール腫瘍の成長を誘導または改善するために免疫系の反応を調整することを目的とする。この方法は、T細胞上の特定の関与因子に選択的に結合し、それによって活性化経路を開始または阻害効果を誘導するいずれかであるモノクローナル抗体を含む様々な免疫修飾物質を用いることを利用する。

0088

一定の本発明の態様によれば、少なくとも一つの抗腫瘍化学療法剤連携した免疫賦活性ヒト化抗体の投与は、化学療法剤の抗癌効果を向上およびその逆で作用する。好ましい実施態様において、少なくとも一つの化学療法剤と免疫賦活性抗体の組合せは、各々の治療のみに対して重要な方法の臨床結果を改善する。好ましい実施態様において、腫瘍が少なくとも一つの化学療法剤と連携、任意選択で、照射と更に連携して本発明のヒト化抗体で治療されるとき、相乗効果がある。

0089

言い換えれば、本発明の一態様によれば、本発明のヒト化抗体の抗癌効果は、少なくとも一つの化学療法剤と組み合わすとき予想されるものより増加する。相乗効果は、ヒト化抗体および(複数の)化学療法剤の、各々単独での治療の相加効果から予想されるものより、組み合わせ治療での大きな抗癌効果によって示すことができる。例えば、相乗効果を、本願明細書の実施例2、3および6で説明し、それは、本発明による組み合わせ治療が腫瘍体積および担癌マウスの生存性を測定して、抗体または化学療法のみのいずれかの効果との比較することによって、増加する抗癌効果を及ぼすことを開示する。より詳細には、腫瘍体積の効果の評価において、図8はhBAT−1および5FUの組合せの投与が、各々の薬剤単独を超える利益があることを示し、図9はhBAT−1および5FUの組合せが5FU単独を超える相乗作用であることを示す。同様に、生存性の効果の評価において、hBAT−1および5FUの組合せの投与が、各薬剤のみ(図10)および、5FUのみ(図11)を超える利益があることを説明した。異なる組合せ、すなわち、hBAT−1およびオキサリプラチンは、生存性を増加させる際のオキサリプラチンを超える利益があるだけでなくて、さらにいくつかの対象の完全寛解を誘導する(図15)。相乗効果をまた、本発明の複合治療で治療した担癌マウスにおける完全寛解および、腫瘍に特有の記憶領域保護の生成によって、対応する単一療法と比較して説明する(図10、15、16、17)。

0090

本発明の組合せによって行われる生体内の効果は、本願明細書の実施例1にて開示したように、リンパ球細胞生存の生体外機能的な分析によって裏づけられる。例証したように、hBAT−1に続いて5FU(24時間経過後投与)によるマウスのリンパ球の経時的な治療は予想外に、約30%のリンパ球生存性を改善した(図2A)。hBAT−1および5FUのみでリンパ球の併用療法は、hBAT−1のみでの治療と比較して、リンパ球生存性をわずかに増加させ(図1A)、5FU単独では細胞生存性を改善しなく(図1C)、経時的な予定した治療の機構的な相乗効果を示す。相乗作用の活性をまた、化学療法剤のシスプラチンおよびヒト化抗体の組合せでの生体外分析法で観察した(図7B)。したがって、一定の化学療法剤と、本発明のヒト化抗体の組み合わせは、生体外および生体内での相乗効果を生じる。

0091

本願明細書で開示および例証される相乗効果は、BAT抗体および化学療法剤が完全に異なり、反対の作用機構および標的の種類を有することが知られていると仮定すると、全く予想外である。すなわち、BAT抗体は免疫機能細胞を刺激することによって機能(例えばHardy et al 1994; Hardy et al 1997に記載)し、一方、5FUおよびオキサリプラチンのような化学療法剤は免疫機能細胞を含む分裂細胞を急速に死滅させることによって作用する。

0092

本願明細書に例証されるような、本発明による組合せは、本発明のヒト化抗体と組み合わせる化学療法剤の使用が、増加または改善したリンパ球細胞の生存性を説明するものである。実施例1および図1〜7にて開示したように、リンパ球細胞の生存性は、生体外分析を使用して、都合よく評価することができる。

0093

したがって、様々な実施態様で、化学療法剤は、ピリミジン類似体の5‐フルオロウラシルまたはシタラビンのような代謝拮抗剤または、オキサリプラチンまたはシスプラチンのような白金に基づく薬剤から選択することができる。更に、様々な実施態様において、化学療法剤は、トポイソメラーゼI阻害剤(例えばSN−38)およびアルキル化剤(例えばシクロホスファミド)から選択される薬剤以外であることができる。本発明の組合せによって誘導される抗癌効果は、予防、腫瘍の進行の阻害、腫瘍成長の減少および癌性および非癌性腫瘍を含む腫瘍再発からの保護を含む。腫瘍の進行は、侵入、転移、再発および腫瘍の大きさの増加を含む。腫瘍成長の減少はまた、完全寛解に導く腫瘍の滅失または除去を含む。

0094

さらに、本発明が、化学療法剤に対する許容度を改善するために効果的であると更に見出した。従来技術で知られるように、癌化学療法を受ける患者に関する主な障害は、ほとんどの化学療法剤の強力な毒性による重症および有害な副作用の出現である。本願明細書の実施例3に例証したように、用量制限毒性(DLT)濃度で、5FUと組み合わせてヒト化BAT抗体(CT−011)の使用は、経時的な投与計画を用いて、マウスの向上した生存性を生じる。これらの観測は、化学療法を受ける患者の化学療法剤に対する許容度を改善するためのヒト化BAT抗体の使用を立証する。

0095

本発明は、更に、腫瘍を有する対象の生存性を向上させる方法を提供し、それは本発明のヒト化抗体の投与、それ自身または、任意選択で、一つ以上の化学療法剤の更なる投与と組み合わせることを含む。例えば、ヒト癌患者(実施例8)のCT−011によって誘導される「治癒」効果は、このような抗体単一療法を立証する。本発明の態様は、化学療法が失敗した場合または患者が化学療法剤を許容することができない場合において、特に有益である。

0096

本発明は、更に、腫瘍の再発を減少または予防する方法を提供し、それは本発明のヒト化抗体の投与、それ自身または、任意選択で、一つ以上の化学療法剤の更なる投与と組み合わせることを含む。本願明細書の実施例6に説明されるように、本発明のヒト化抗体および化学療法剤を用いる実験動物の組合せ治療は、腫瘍再発を起源の腫瘍型による再誘導で抑制するような「記憶」効果を、明らかに誘導する。

0097

全種類の腫瘍を、本発明の方法によって治療することができる。この腫瘍は、固体または非固形であることができる。

0098

本発明の組合せで治療することができる固形腫瘍のいくつかの例は、癌腫、肉腫、芽細胞腫または膠腫がある。このような腫瘍のいくつかの例は、表皮状腫瘍、頭頸部腫瘍のような扁平上皮腫瘍、結腸直腸腫瘍、前立腺腫瘍、胸部腫瘍小細胞および非小細胞肺腫瘍を含む肺腫瘍、膵臓腫瘍甲状腺腫瘍卵巣腫瘍肝腫瘍、食道腫瘍および腫瘍がある。他の例は、カポシ肉腫、中枢神経系腫瘍神経芽細胞腫毛管血管芽細胞腫髄膜腫および脳転移、黒色腫、胃腸および腎臓の癌腫および肉腫、横紋筋肉腫神経グリア芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽腫ならびに平滑筋肉腫がある。血管性皮膚癌の例は、悪性ケラチン合成細胞、例えばヒト悪性ケラチン合成細胞の成長を抑制することによって治療することができる扁平上皮癌、基底細胞癌および皮膚癌がある。

0099

非固形腫瘍のいくつかの例は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫がある。白血病のいくつかの例は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、赤血球白血病または単球性白血病がある。リンパ腫のいくつかの例は、ホジキン病、非ホジキン病またはマントル細胞リンパ腫を伴うリンパ腫がある。

0100

腫瘍の一般に好ましい種類は、以下の群から選択される:結腸直腸癌腫;非小肺癌(NSCLC)および小細胞肺癌(SCLC)を含む肺癌腫;乳癌;黒色腫;卵巣悪性腫瘍;子宮頚癌(膵臓癌);頭頸部癌腫;胃腸の癌腫;食道腫瘍;肝細胞癌;多発性骨髄腫;腎細胞癌;前立腺腫瘍;非ホジキンリンパ腫;ホジキン病;マントル細胞リンパ腫;カポシ肉腫;扁平上皮癌;基底細胞癌;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);急性リンパ性白血病(ALL);慢性リンパ球性白血病(CLL)。

0101

本発明の教示によれば、本発明のヒト化抗体が化学療法を開始する前、間または後で、任意選択で放射線療法ならびに、それらのいずれかの組合せ、すなわち、化学療法および、任意選択で、放射線療法を開始する前、間または後に投与することができる点に留意する必要がある。例えば、本発明の抗体を、化学療法を開始する前後の、1〜30日の間で投与することができる。この抗体は、化学療法の経過の間で、更に投与されることができる。

0102

本発明の複合治療方法において、抗体を、例えば実質的に同時または並行で、化学療法と並行して投与することができる。例えば、他の投与計画をまた、例えば重複計画(overlappingschedule)または、2種類の治療を、交替、順次または連続して投与することを含むものを用いることができる。

0103

本発明のヒト化抗体
本願明細書で使用するように、用語「BAT」および「BAT抗体」は、広義に使われ、特にmBAT−1またはその抗原結合分画として知られるマウスのモノクローナル抗体と同一またはそれに基づいた抗体に適用される。モノクローナル抗体mBAT−1は、米国特許第5,897,862号にて開示したように、Accession No.1-1397の下で、the Collection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)に寄託されるハイブリドーマ細胞線によって分泌される。更に「BAT」および「BAT抗体」は、mBAT−1、例えば米国特許出願番号2003/0026800号にて説明したようなキメラ抗体と同じ抗原エピトープを認識する抗体を指すことができる。BAT抗体はまた、国際公開03/099196号および米国特許出願公開番号2008/0025980号において開示される様々な例のヒト化抗体を含む。用語「CT−011」、「hBAT」および「hBAT−1」は、本発明による1つのヒト化抗体を指すために、本願明細書で交互に用いる。

0104

一般に、ヒト化モノクローナル抗体の軽鎖可変領域は、下記式によって特徴づけられる:
FRL1−CDRL1−FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3−FRL4
ここで、各々のFRは独立のヒト抗体のフレームワーク領域であり、各々のCDRは独立のモノクローナルのmBAT−1抗体の相補性決定領域である。

0105

一般に、ヒト化モノクローナル抗体の重鎖可変領域は、下記式によって特徴づけられる:
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4
ここで、各々のFRは独立のヒト抗体のフレームワーク領域であり、各々のCDRは独立のモノクローナルのmBAT−1抗体の相補性決定領域である。

0106

特定の実施態様において、FRsは、ヒトTEL9抗体(配列番号:130)の軽鎖可変領域から誘導、または一定のアミノ酸残基でそこから修飾される。

0107

ヒトTEL−9抗体は、ワクチン接種を受けていないドナー末梢血液リンパ球から調製される重(VH)および軽(VκおよびVλ)鎖可変(V)遺伝子の免疫グロブリンの多様なライブラリ識別された(Marks et al. J Mol Biol. 1991, 222:581-97)。この抗体は、特に七面鳥卵白リゾチーム(TEL)抗原に結合することを示した。ヒトTEL9抗体の軽鎖可変領域から誘導または修飾したFRアミノ酸配列は、下記からなる群から選択することができる:FRL1,[EIVLTQSPSSLSASVGDRVT ITC;配列番号:1];FRL2,[W(F or Y)QQKPGKAPKL(W or L)IY;配列番号:2];FRL3,[GVPSRFSGSG SGT(D or S)(Y or F)(C or T)LTINSLQPEDFATYY C;配列番号:3];およびFRL4,[FGGGT KLEIK; 配列番号:4]。

0108

特定の実施態様において、FRsは、ヒトhsighv1295抗体(配列番号:146)の重鎖可変領域から誘導、または一定のアミノ酸残基でそこから修飾される。

0109

ヒトhsiggv1295抗体は、慢性関節リウマチを患う3人の患者および、全身性エリテマトーデスを患う一人の患者の滑液または末梢血液から安定ハイブリドーマおよびエプスタインバールウイルス導入B細胞系から分離した(Fang et al., J Exp Med. 1994, 179:1445-56)。

0110

ヒトhsighv1295抗体の重鎖可変領域から誘導または修飾したFRアミノ酸配列を、下記からなる群から選択することができる:FRH1,[Q(I or V)QLV QSGSE LKKPGASVKISCKAS GY(T or S)F(T or S);配列番号:5];FRH2,[WV(R OR K)QAPGQ GL(Q or K)WMG;配列番号:6];FRH3,[RF(V or A)FSLDT SV(N or S)TAYLQITSL(T or N)AEDTG MYFC(V or A)(R or K);配列番号:7];およびFRH4,[WGQGTLVTVS S;配列番号:8]

0111

様々な実施態様によれば、軽鎖可変領域は、下記からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む:CDRL1[SARSSVSYMH;配列番号:9];CDRL2[RTSNLAS;配列番号:10];CDRL3[QQRSSFPLT;および配列番号:11]。ここで、CDRはマウスのBAT−1抗体から誘導され、添え字「L」および「H」はそれぞれ、軽鎖および重鎖領域を示す。

0112

様々な実施態様によれば、重鎖可変領域は、下記からなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む:CDRH1[NYGMN; 配列番号:12];CDRH2[WINTD SGEST YAEEF KG;配列番号:13];およびCDRH3[VGYDA LDY;配列番号:14]。

0113

様々な実施態様によれば、ヒト化抗体は、
BATRKA(配列番号:15),BATRKB(配列番号:16),BATRKC(配列番号:17),およびBATRKD(配列番号:18)からなる群から選択される軽鎖可変領域と;
A(配列番号:20),BATRHB(配列番号:21),BATRHC(配列番号:22),BATRHD(配列番号:23)およびBATRHE(配列番号:24)からなる群から選択される重鎖可変部とを含む。

0114

さらに他の実施態様によれば、ヒト化抗体は、下記からなる群から選択される可変領域を含む:BATRHA/BATRKA(配列番号:20/配列番号:15),BATRHB/BATRKA(配列番号:21/配列番号:15),BATRHB/BATRKB(配列番号:21/配列番号:16),BATRHC/BATRKB(配列番号:22/配列番号:16),BATRHB/BATRKD(配列番号:21/配列番号:18),およびBATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)。

0115

様々な好ましい実施態様によれば、ヒト化モノクローナル抗体は、BATRHC/BATRKD(配列番号:22/配列番号:18)に対応する可変領域を有する。

0116

一の実施態様において、ヒト化BAT抗体は、配列番号:90に記載したポリヌクレオチド配列によってエンコードすることができる配列番号22に記載したような重鎖可変領域を有する。

0117

一の実施態様において、ヒト化抗体は、配列番号:89に記載したポリヌクレオチド配列によってエンコードすることができる配列番号18に記載したような軽鎖可変領域を有する。本発明に用いられる適切なヒト化抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列は、米国特許出願番号2008/0025980号にて開示される。本発明で使用する適切な重鎖可変領域および軽鎖可変領域のヒト抗体フレームワーク部位は、例えば配列番号:111〜128および配列番号:130〜144をそれぞれ含む。

0118

化学療法
化学療法剤は、癌細胞によるそれらの効果、薬が妨げる細胞の活性もしくは処理、または薬が影響を及ぼす細胞周期の特定相に基づいていくつかの群に分けられる。したがって、化学療法剤は、以下の区分のうちの1つに分類される:アルキル化剤、ニトロソ尿素化合物、代謝拮抗剤、アントラサイクリン系、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、有糸分裂阻害剤、なかでも、白金に基づく薬、ステロイドおよび抗血管形成剤。

0119

代謝拮抗剤(「ヌクレオシド類似体」とも呼ぶ)はDNA分子細胞構築物として天然の物質に置換して、それによって、細胞代謝およびタンパク質合成のために必要な酵素の機能を変更する。それらが細胞発育のために必要な栄養分を模倣する結果、細胞は結局細胞溶解を受ける。ヌクレオシドが機能しないヌクレオシド類似体で置換される場合、後者はDNAおよびRNAに組み込まれ、最後に、DNAを合成する細胞の能力を阻害することによって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導する。代謝拮抗剤は、それらが新規な細胞の形成のために新規なDNA合成を受ける細胞に主に作用するように、特定の細胞周期および細胞分裂のS期の間で最も効果的である。これらの薬と関連する毒性は、急速に成長して分裂する細胞で見られる。代謝拮抗剤の例は、プリン拮抗剤、ピリミジン拮抗剤および葉酸拮抗剤を含む。これらの薬剤は、S期の間、細胞に損傷を与え、白血病、胸部、卵巣および胃腸管の腫瘍、ならびに他の癌を治療するために共通で使用する。その代謝拮抗剤の具体的な例としては、5‐フルオロウラシル(5FUとしても知られる)、カペシタビン、6−メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンおよびペメトレキセドがある。

0120

白金に基づく化学療法薬はいくつかの種々の方法でDNAを架橋して、有糸分裂によって細胞分裂を妨げる。損傷を受けたDNAはDNA修復機構を誘導し、修復が不可能であると判明すると、次々にアポトーシスを活性化する。DNA変化の中で最も顕著なのは、プリン塩基での1,2−インターストランド架橋である。これらは、ほとんど90%の付加物を形成する1,2−インターストランドd(GpG)付加物および、残りは1,2−インターストランドd(ApG)付加物を含む。1,3−インターストランドd(GpXpG)付加物は生じるが、ヌクレオチド除去修復(NER)によって、容易に切除される。他の付加物は、インターストランド架橋と白金に基づく薬の活性に関与するために仮想した機能しない付加物とを含む。細胞タンパク質、特にHMG領域タンパク質との相互作用はまた、これが多分その主要な方法の作用でないけれども、有糸分裂を妨げる機構として促進された。白金基づく化学療法薬は、シスプラチンを含む(別名シスプラチナム)またはシス-ジアミンジクロリド白金II(CDDP)、カルボプラチンおよびオキサリプラチンがある。シスプラチンは、それがアルキル基を全く有しなくアルキル化反応を実行することができないにもかかわらず、アルキル化剤にしばしば指定される。それはアルキル化剤類似に正確に分類される。白金に基づく化学療法薬は、肉腫、いくつかの癌腫(例えば小細胞肺癌および卵嚢癌)、リンパ腫および胚細胞腫瘍を含む様々な形の癌を治療するために用いられる。

0121

分裂抑制剤は、細胞分裂に干渉する。この分類で最も既知の化学療法剤は、パクリタキセル(別名タキソール登録商標)、「植物アルカロイド」、「タキサン」および「抗微小管薬剤」)である。ドセタキセルと共に、それは、タキサンの薬分類を構成する。しかしながら、他の有糸分裂阻害剤は、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを含むがこれに限定されないものが知られている。パクリタキセルは、細胞分裂の間、正常微小管成長を妨げてそれらの機能を抑制することによって作用する;それはそれらの構造を高度に安定化させる。これは、柔軟な方法でその細胞骨格を使用する細胞の能力を無効にする。詳細には、パクリタキセルはチューブリンのβサブユニット、微小管の「細胞構築物」に結合し、パクリタキセルの結合は、適所にこれらの細胞構築物を固定する。その結果として生じる微小管/パクリタキセル錯体は、分解する能力がない。これは、微小管(動的不安定性と呼ぶ)の短縮および延長が他の細胞構成部分移送するための機構として、それらの機能が必要であるので、細胞機能に悪影響を与える。例えば、有糸分裂の間、微小管は、2つの娘細胞核内にそれらの複製および次の分離の間に染色体を配置する。さらにまた、パクリタキセルは、アポトーシス停止タンパク質Bcl−2(B細胞白血病2)に結合して、その機能を抑制することによって、癌細胞の予定細胞死(アポトーシス)を誘導する。

0122

抗癌の化学療法において広く使用したDNA相互に作用する薬物の他の群は、アントラサイクリン系抗生物質の群であり、なかでも、ダウノルビシン、ドキソルビシン(別名アドリアマイシン(登録商標)および塩酸ドキソルビシン)、レスピノマイシンDおよびイダルビシンがある。これらの薬は、高分子生合成の挿入および阻害によってDNAと相互に作用して、酵素トポイソメラーゼIIの進行を阻害して、転写でDNAを巻き戻す。それらは、それが複製のためのDNA鎖を破壊した後、トポイソメラーゼII錯体を安定化させて、再封止されることからDNA二重螺旋を妨げ、複製の処理を停止する。それは、広範囲にわたる癌の治療で共通して用いられる。

0123

アルキル化抗腫瘍薬は、DNAを直接攻撃する。それらは、DNA二重−螺旋鎖におけるDNAの架橋性グアニン核酸塩基にアルキル基を攻撃する。これは、延伸および分離することができない鎖を作成する。これはDNA合成で必要であるように、細胞はもはや分裂することができない。これらの薬は、非特異的に作用する。シクロホスファミドはアルキル化剤であるが、それは非常に強力な免疫抑制物質である。

0124

トポイソメラーゼIおよびII阻害剤はトポイソメラーゼIおよび2の酵素活性にそれぞれ、干渉して、最終的にはDNA合成および転写の阻害に導く。トポイソメラーゼI阻害剤の例はトポテカンおよびイリノテカンがある。イリノテカンは、カルボキシエステラーゼ転換酵素によって生物学的に活性の代謝産物7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)に変換されるプロドラッグである。その親化合物イリノテカンより1000倍強力なSN−38は、トポイソメラーゼIとDNAの間の開裂可能な複合体を安定させることによってトポイソメラーゼI活性を阻害し、DNA合成を阻害およびアポトーシスの細胞死を誘導するDNA破壊を生じる。進行中のDNA合成は、イリノテカンがその細胞傷害効果を及ぼすために必要であるので、それはまたS期に特有の薬剤として分類される。トポイソメラーゼII阻害剤の例は、エトポシドおよびテニポシドがある。

0125

血管新生を阻害する薬剤は、新規な血管の生成を妨げ、最終的には腫瘍の「飢餓」に導く。抗血管形成薬剤の非制限的な例は、モノクローナル抗体のベバシズマブ、ドーパミンおよびテトラチオモリブデートがある。

0126

脈管内皮成育因子(VEGF)は、血管拡張作用、増加する血管透過および血管内皮細胞マイトジェネシスの介在する32〜42kDaの二量体のグリコプロテインである。VEGF遺伝子の差動のエキソンスプライシングは、3つの分泌されたアイソフォームでコードする3つの主mRNA種を生じる(添え字は、アミノ酸の数を意味する):VEGF189、VEGF165およびVEGF121。多くの小さいスプライス変異をまた記載した(VEGF206、VEGF183、VEGF145およびVEGF148)。VEGFポリペプチドの異型および癌治療でのそれらの用途は、例えば国際公開2003/012105号で開示される。

0127

照射
本発明のヒト化抗体および(複数の)化学療法剤と組み合わせて使うことができる放射線は、治療される患者に外部または体内のいずれかである。供与源は患者にとって外部のとき、治療法は外部的な線治療(EBRT)として知られている。放射線源は患者にとって体内のとき、治療は密封小線源治療BT)と呼ばれている。

0128

照射は、この目的のために製造される標準の装置、例えばAECL TheratronおよびVarian Clinacを用いてよく知られた標準の技術に従って投与される。

0129

外部放射線の供与源および患者内への進入位置の間の距離は、標的細胞の死滅と副作用の最小化との間で許容可能な釣合いを示す、いかなる距離であることができる。一般的に、外部放射線の供与源は、患者内に侵入の位置から、70〜100cmの間である。

0130

密封小線源治療は、通常、患者の線源を配置することによって実行される。一般的に、放射線源は、治療されている組織から、約0〜3cmで配置される。既知の技術は、間質内腔および表面密封小線源治療を含む。放射性シードは、永久的または一時的に埋め込むことができる。永続的な体内埋め込みで用いられたいくつかの典型的な放射性原子は、ヨウ素−125およびラドンがある。一時的な体内埋め込みで用いられたいくつかの典型的な放射性原子は、ラジウムセシウム137およびイリジウム−192がある。密封小線源治療で用いられたいくつかの更なる放射性原子は、アメリシウム−241および金−198がある。

0131

照射の量は、従来技術で知られるように非常に多い要素に依存する。このような要素は、治療されている器官、偶然に悪影響を及ぼすかもしれない照射経路における健康な器官、放射線療法に関する患者の許容差および治療を必要とする体の領域を含む。この量は、一般的には1〜100Gyの間、特に2〜80Gyの間である。報告された幾つかの量は、脊髄に対して35Gy、腎臓に対して15Gy、肝臓に対して20Gyおよび前立腺に対して65〜80Gyがある。しかしながら、本発明がいかなる特定の用量に限定されないことを強調すべきである。この量は、前述の要素を含む所定の状況で特定の要素に従って処理する医師によって測定されるだろう。

0132

密封小線源治療用の放射線量は、外部の線治療用で上述したものと同様であることができる。外部の線照射治療の量を決定するために上述の要素に加えて、使用される放射性原子の性質をまた、密封小線源治療の用量を決定する際に考慮する。

0133

組成物、投与および投与量
本発明の方法ために、ヒト化抗体は、従来技術、特にタンパク質活性薬剤に関して知られるような、医薬品組成物を形成するための一つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、安定剤または添加剤(賦形剤)を用いて従来の方法で調製することができる。(複数の)キャリアは、組成物の他の成分と互換性を持ち、それの受容者に有害でないという意味で“許容可能”である。適切なキャリアは、一般的に生理食塩水または、グリセリンまたはプロピレングリコールのようなエタノールポリオールがある。

0134

抗体は中性または塩形態として調製することができる。薬学的に許容可能な塩類は、酸添加塩遊離アミノ基が形成)および塩酸もしくはリン酸のような無機酸または、酢酸シュウ酸酒石酸およびマレイン酸のような有機酸で形成されるものを含む。遊離カルボキシル基が形成される塩類はまた、ナトリウムカリウムアンモニウムカルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機塩基および、イソプロピルアミントリメチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジンおよびプロカインに基づく有機塩基から誘導することができる。

0135

この組成物は静脈内、筋肉内、皮下または腹膜内の投与で適切に調製することができ、抗体の滅菌水溶液好都合なことに含み、好ましくは受容者の血液と等張である。このような製剤を、塩化ナトリウムグリシンなどのような生理的に互換性を持つ物質を含む水内で固形の活性成分を溶解し、水溶液を生産する生理学的条件と互換性を持つ緩衝されたpHとし、前記溶液を滅菌することによって一般的に調製される。これらは、単位または複数投与用コンテナ、例えば密封アンプルまたはバイアルで調製することができる。

0136

この組成物は、例えばポリエチレングリコールのような安定剤、タンパク質、糖類(例えばトレハロース)、アミノ酸、無機酸およびそれらの混合剤を混合することができる。安定剤を、適当な濃度およびpHで水溶液内に用いる。水溶液のpHを、5.0〜9.0の範囲、好ましくは6−8の範囲に調整する。抗体を調製することにおいて、抗吸着剤を用いることができる。他の適切な賦形剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を一般的に含むことができる。

0137

この組成物は、複合体にポリマーの使用によって達成またはタンパク質を吸収することができる徐放性製剤として調製することができる。徐放製剤用で適当なポリマーは、例えばポリエステルポリアミノ酸ポリビニルピロリドンエチレン酢酸ビニルおよびメチルセルロースがある。徐放性のために他の可能な方法は、ポリエステル類、ポリアミノ酸、ヒドロゲルポリ乳酸)またはエチレンビニル酢酸コポリマーのような重合物質粒子に、抗体を混合することである。あるいは、これらの薬剤を重合粒子に混合する代わりに、調製したマイクロカプセル内にこれらの原料混入することが可能であり、例えばコアセルベーション技術、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メタクリル酸メチル)のそれぞれのマイクロカプセルの界面重合法、例えばリポソームアルブミンミクロスフィアミクロエマルジョンナノ粒子およびナノカプセルコロイド薬物送達系、または、マクロエマルジョンである。

0138

経口薬製剤が望まれるとき、組成物はキャリア、例えばラクトーススクローススターチタルクステアリン酸マグネシウム結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウムまたはアラビアゴムと組み合わせることができる。

0139

本発明のヒト化抗体を、好ましくは非経口的、一般に静脈内注入によって投与する。投与はまた、腹腔内、経口、皮下または筋肉内の経路によることができる。抗体は、通常患者体重の約0.1〜約20mg/kg、一般に約0.5〜約10mg/kgおよび多くは約1〜約5mg/kgの範囲で投与される。この点に関して、循環半減期の少なくとも12時間、好ましくは少なくとも4日、より好ましくは最高21日を有する抗体を用いることが好ましい。キメラおよびヒト化の抗体は、それぞれ、最高4日および最高14〜21日の循環半減期を有すると考えられる。いくつかの場合において、多い初回負荷量、その後、治療期間にわたる周期的(例えば、毎週)な維持量を投与することは、有利であることができる。抗体をまた、徐放送達系、能動輸送態および、持続注入で他の既知の送達系によって送達することができる。投与する処方薬は、その薬物動態学に基づいて特定の抗体の所望の循環濃度を提供するために変化することができる。したがって、用量を、治療薬の所望の循環濃度を維持するために算出する。

0140

一般的に、有効量は、治療上の組合せの活性、対象の状態および治療される対象の体重または表面積で決定されるだろう。服用量の大きさおよび投与処方はまた、特定の対象において、本発明の組合せで各々の薬剤の投与を伴って起こるいずれかの有害な副作用の影響の、存在、性質および範囲で決定されるだろう。投与される治療組成物の有効量を決定するとき、医師は、なかでも、循環する血漿濃度、毒性および疾患の進行を評価する必要がある。

0141

本発明の組合せ方法の様々な実施態様において、ヒト化抗体および化学療法剤は多くの治療計画のいずれかに従って投与することができ、「投薬計画」および「投与処方」ともいい、投与の頻度および各々の活性の薬剤の投与の順序を参照する。例えば、ヒト化抗体および化学療法剤は実質的に同時、すなわち同時に、例えば混合性剤形または別々の剤形を用いて、投与することができる。投与のこの形態はまた、「同時」投与ということができる。併用投与は、同じ一般的な時間内、例えば必ずしも同時でなく例えば同日に、活性薬剤の投与をいう。例えば、1つの活性薬剤は食物とともに投与を必要とすることができる一方、その他は半空腹状態の投与を必要とする。交互投与は、特定の時間の間、例えば数日または1週の工程にわたって1つの薬剤を投与し、その後、次の同一の期間にその他の薬剤を投与し、それから、一つ以上の周期のパターンを繰り返すことを含む。経時的または連続的な投与は、第一の時間の間、一つ以上の服用量を用いて、1つの薬剤を投与して、その後、第二の時間の間、一つ以上の服用量を用いて他の薬剤の投与することを含む。重複計画をまた使用することができ、それは治療期間にわたる異なる日、必ずしも規則的な順序によるわけではない活性薬剤の投与を含む。これらの一般的なガイドライン上の変更はまた、用いられる薬剤および対象の状態により、使用することができる。

0142

いくつかの特定の組合せにおいて、投与の特定の順序、例えばその他より前に1つの薬剤を用いることは、有利であることができる。例えば、本願明細書(図5)に説明したように、ダカルバジンはヒト化抗体の24時間後に加えられるとき以外に同時に与えるとき、抗体の活性に悪影響を与える。

0143

ところで本発明を一般に説明したように、同様なことは、実例として提供し、本発明を限定することを目的としない以下の実施例を参照することにより容易に理解されるだろう。

0144

実施例1生体外の機能的な分析
機能的な分析は、培養組織におけるマウスおよびヒトのリンパ球の生存性を改善するために、hBAT−1の性能に基づく。この実施例において、リンパ球単独の改良された生存性にhBAT−1および化学療法薬と組み合わせる効果を、細胞生存の%差または用量反応曲線面積(AUCを差%×μg/mLで表す)によって評価および示した。化学療法剤を、示した濃度で、hBAT−1治療の24時間後または併用で適用した。機能的な分析法で試験される化学療法剤は、5FU(図1,2および7)、SN−38、イリノテカンの活性の誘導体(図3および4)、シスプラチン、オキサリプラチン、タキソール(パクリタキセル)およびダカルバジン(図5および7)、シタラビン、シクロホスファミドおよびドキソルビシン(図6)がある。

0145

その結果は、特定の薬剤(例えば5FU、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびシタラビン)がマウスのリンパ球におけるhBAT−1の活性に悪影響を与えないことを示す。さらに、(シスプラチン)と併用、または、(5FUおよびパクリタキセル)とhBAT−1を連続して与えるとき、相乗効果を、活性値(細胞生存およびAUCの%差)の20%〜30%向上によって示されることで観測する。化学療法剤単独の使用は、この機能的な分析におけるリンパ球細胞生存を増加する際の活性が全くない(図1C)。相乗作用の結果は単離されたヒトCD4+リンパ球によって得られ、hBATと組み合わせて5FUまたはシスプラチンの経時的な治療は、抗体単独の活性より2倍高い活性(細胞生存の%差)を生じることを示した(図7)。その結果はまた、一定の化学療法剤(例えばSN−38;シクロホスファミド)がマウスのリンパ球培養でhBAT−1と組み合わせて与えられるとき、それらが細胞生存を改善しないので、ヒト化BAT抗体との組合せで使用することは適切でない可能性があることを示唆する。さらに、一定の化学療法剤(例えばダカルバジン)は経時的な投与計画で用いられるときのみ適切である可能性がある(図3〜5)。

0146

実施例2 結直腸癌腫瘍に対する複合治療
結腸直腸癌腫腫瘍(CT26腫瘍)を、CT26細胞(106細胞/マウス(n=6))のS.C.注射によって誘導した。注射の日を本願明細書で0日という。5−FU20mg/kgを、6〜9、15〜17、22〜24および29〜31、36〜38および43〜45日にLPで投与した。hBAT−1、10mg/マウスを、10、18、25、32および39日にI.V.で投与した(図8〜10)。完全寛解後の再発の場合(複合治療群のみで観察)には、73〜74、77〜80、85〜87、92〜93日に、5FU20mg/kgでさらに治療し、hBAT−1を、81および88日に10mg/マウスをLV投与した。

0147

治療の単一サイクル後の腫瘍大きさの探究研究において、腫瘍体積を、腫瘍接種後4〜16日で一日おきに測定した。その結果は、5FUとの併用療法が5FUまたはhBAT−1単独のいずれかでの治療法を超える利点があることを示す(図8)。

0148

3つの交互の周期治療後に腫瘍の大きさの追跡研究において、腫瘍体積を、4〜28日に一日おきで測定した。その結果は、5FUとhBAT−1抗体の複合治療が5FU単一療法を超える利点があるだけではなく、活性の増加は相乗作用があることを示す(図9)。

0149

全体的な生存性の追跡研究において、生存性割合を、28日以降を観察して、図10に示す。その結果は、複合治療で治療されるマウスにおいて、生存性のパーセントはhBAT−1または5FU単一療法のいずれかで治療されるマウスより非常に高く、約17%のマウスの耐久完全寛解に導くことを明らかに示す。

0150

実施例3黒色腫に対する複合治療
マウス(n=7)に、5×105細胞/マウスでB16メラノーマ細胞を皮下接種した。注射の日を本願明細書で0日という。5−FUを、1〜4および7〜8日に50mg/kgで、腹腔内に投与した。複合治療群において、hBAT−1の10mg/マウスの一回量を、10日に静脈内に注入した。

0151

生存性割合を、8日に開始で観察した。複合治療で治療されるマウスにおいて、生存性のパーセントは、5FUの高い投与量で治療されるマウスより非常に高かった(図11)。別に述べたように、組合せ治療は、ヒト化抗体を服用量制限毒性(DLT)濃度(50mg/kg/日)で5FUの9日の周期後投与した経時的な投与計画を用いて、実験的な黒色腫モデルのマウスにおいて改善された生存性を生じた。その結果は、複合治療が5−FUのDLT濃度に許容度を改善することを明らかに示唆する。

0152

実施例4イリノテカン(1)を用いての複合治療
結腸直腸癌腫腫瘍(CT26腫瘍)を、CT26細胞、106細胞/マウス(n=6)のS.C.注射によって誘導した。注射の日を本願明細書で0日という。イリノテカン100mg/kgを、7および15日にLPで投与した。hBAT−1、10mg/マウスを、10日にLVで投与した(図12)。治療の単一サイクル後の腫瘍大きさの探究研究において、腫瘍体積を、4〜18日に毎日測定した。その結果は、イリノテカンとhBAT−1抗体の複合治療がイリノテカンの単一療法と同じく効果的であるが、hBAT−1単一療法より効果的でないことを示す(図12)。

0153

実施例5イリノテカン(2)を用いての複合治療
結腸直腸癌腫腫瘍(CT26腫瘍)を、CT26細胞、106細胞/マウス(n=6)のS.C.注射によって誘導した。注射の日を本願明細書で0日という。イリノテカン100mg/kgを、7および15日にLPで投与した。hBAT−1(10mg/マウス)を、10日にLVで投与した(図13)。

0154

生存性割合は、16日に開始して観察した。その結果は、複合治療で治療されるマウスにおいて、生存性のパーセントは、イリノテカン単一療法で治療されるマウスのものと同等であるが、hBAT−1単一療法で治療されるマウスより低いことを示す。

0155

実施例6オキサリプラチンを用いての複合治療
結腸直腸癌腫腫瘍(CT26腫瘍)を、CT26細胞、106細胞/マウス(n=6)のS.C.注射によって誘導した。注射の日を本願明細書で0日という。オキサリプラチン1mg/kgを、4、7〜10、14〜17、22〜24および29〜31日にLPで投与した。hBAT−1、10mg/マウスを、11、18、25および32日にLVで投与した(図14〜15)。

0156

腫瘍大きさの探究研究において、腫瘍体積を、腫瘍接種後4〜23日に一日おきで測定した。その結果は、オキサリプラチンとの併用療法がオキサリプラチン単独での治療法を超える利点があることを示す(図14)。

0157

全体的な生存性についての探究において、生存性割合を、15日に開始して観察した。その結果は、複合治療で治療されるマウスにおいて、生存性のパーセントがオキサリプラチン単一療法で治療されるマウスより非常に高く、マウスの約20%の耐久完全寛解を導くことを、明らかに示す(図15)。

0158

結腸直腸癌腫腫瘍(CT26腫瘍)は、hBAT−1およびオキサリプラチン複合治療によって、2または5ヵ月間治療されたマウスにおけるCT26細胞、106細胞/マウスのS.C.注射によって再誘導した(n=3)。結腸直腸癌腫腫瘍を、同様の年齢(n=6)で、対照の実験に使われていないマウスで新しく誘導した。注射の日を本願明細書で0日という(図16)。CRCの再誘導(再接種)の前に、治療経験があるマウスを、特定のELISAによってhBAT−1の血清濃度を完全な除去で評価した。

0159

腫瘍大きさの探究研究において、腫瘍体積を、一日おきに測定して、腫瘍接種後4〜23日に探究として示す。その結果は、hBAT−1およびオキサリプラチン複合治療によってあらかじめ治療されるマウスにおいて、腫瘍を2月の探究の間に全く観察されない一方、対照群において、腫瘍は全てのマウスにおいて数日以内に発現した(図16A)。

0160

全体的な生存性の探究研究において、生存性割合を、腫瘍再接種後21日に開始して観察した。その結果は、腫瘍(CRC)を伴って新しく導入したマウスが35日以内に死亡する一方、hBAT−1およびオキサリプラチンの複合治療によってあらかじめ治療されるマウスは、研究探究の72日を超える間、腫瘍成長、腫瘍再発および死亡から予防することを明らかに示す(図16B)。

0161

胸部腺癌腫瘍(4T1腫瘍)はhBATおよびオキサリプラチンによってあらかじめ治療されるマウスにおいて4T1細胞、106細胞/マウスのS.C.注射によって再誘導し、約3ヵ月の間のCRCの再接種に対して予防する(マウスは図16に記載、n=2)。これらのマウスにおいて、腫瘍は、第1CRCおよび第2CRCの注射部位(再接種CRC腫瘍)のものに比べて、異なる部位でS.C.注射した。胸部腺癌腫瘍をまた、同様の年齢(n=6)で、実験に使われていないマウスに導入した。注射の日を本願明細書で0日という(図17)。

0162

腫瘍大きさの探究研究において、腫瘍体積を、一日おきに測定して、腫瘍接種後3〜21日からを示す。その結果は、胸部腺癌腫瘍が両方のマウス群で向上したことを示す(図17A)。これらの結果は、hBAT−1およびオキサリプラチンの複合治療後の結腸直腸癌腫に対して十分な予防を獲得したマウス(図16A)が乳癌(図17A)に対するほど予防しないことを明らかに示す。

0163

全体的な生存性の探究研究において、生存性割合を、腫瘍再接種後21日に開始で観察した。その結果は、両群のマウスが、乳癌から28〜35日以内に死亡し、CRC再発(再摂取)に対して長期間保護を呈するマウスが、完全には異なる種類の腫瘍、例えば乳癌から十分に予防することを示唆することを明らかに示す。あらかじめ処理したマウスの全てを、本発明の抗体の循環する血清濃度の完全な除去で試験したので、結腸直腸癌腫に対して得られた腫瘍特異性の予防が活性治療の結果ではなく、むしろ本発明の抗体およびオキサリプラチンで先に治療後誘導される免疫記憶反応の結果であるようである。

0164

全体的に、本発明の抗体および特定の化学療法剤の複合治療、例えば5FUまたはオキサリプラチンは、交互計画に従って投与されるとき、腫瘍成長の減少および担癌マウスの生存性の向上によって評価したように、向上した抗腫瘍活性を生じる。予想外に、複合治療群のマウスは到達された恒久的完全寛解、オキサリプラチンの場合には特定の腫瘍(CRC)との再接種によって評価したように、すでに獲得した腫瘍再発に対して記憶領域保護に到達した。

0165

実施例7 ヒト作用因子/記憶T細胞でのCT−011の効果
hBAT1(CT−011)の活性を、ヒトリンパ球生存率に基づいて、分析法で評価した。作用因子/記憶CD4+CD45RO+および、実験に使われていないCD4+CD45RO−リンパ球を、hBAT 1μg/mLによって処理して、その後72および96時間培養した。その結果を、細胞生存における%差として示す(図18)。その結果は、CT−011が、ヒト作用因子/記憶CD4+CD45RO+リンパ球の生存性を向上する十分な効果を有するが、実験に使われていないCD4+CD45RO−リンパ球のものは有しないことを、明らかに示す。記憶部前駆細胞の生存率を向上する際のCT−011の証明した活性は、CT−011が腫瘍再発に対して免疫記憶を誘導する活性を有することを証明する生体内の結果と整合している。

0166

実施例8ヒト化モノクローナル抗体CT−011の第1相臨床試験
導入
この研究の目的は、服用量制限毒性(DLT)を評価すること、最大耐量MTD)を決定することおよび高度な血液癌の患者にCT−011を投与した一回の薬物動態学を研究することである。研究の十分な説明が、Berger et al. Clin. Cancer Res. 2008;14(10) May 15, 2008で提供される。

0167

患者および方法
研究のための許可基準は、登録患者が以下の血液癌の1つを有しなければならないことが必要であった:急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、ホジキンリンパ腫(HL)、またはそれらの疾患の進行期および、次の化学療法および/または幹細胞移植SCT)で多発性骨髄腫(MM)。患者はそれらがBerger等に記載したような基準を満たしたと仮定するならば、この研究で適格だった。

0168

重要なことに、その基準は下記を含む:幹細胞移植(SCT)からの少なくとも4週またはドナーリンパ球持続注入(DLI)から1週;寿命>3ヵ月;免疫の抑制効果を伴う治療の効果を受けるまたは回復しないいずれかの患者、または自己免疫不全を患った患者は除外した。これに対する例外AML患者ヒドロキシ尿素治療であり、それは進行することができた。併用する制癌治療(化学療法および免疫療法)の使用を禁止し、それに応じてCT−011投与前に少なくとも4週間停止することになった。

0169

その研究は、合計17人の患者を記録した。最も低い服用濃度(0.2mg/kg)で記録した1人の患者は、合計18の投与治療で例外的治療したように、比較的高い服用濃度(3.0mg/kg)で第1の投与の5ヵ月後に再登録した。CT−011の総量を、計画的な投薬(mg/kg基準)および体重に基づいて決定した。持続注入を、50mL/時間から100mL/時間まで率を増加させる段階的方法で実行して、全ての患者は疼痛寛解薬物(パラセタモール)、コルチコステロイドヒドロコルチゾン100mg)および抗ヒスタミン剤(フェネルガン)からなる持続注入の前に前投薬を受けた。開始服用量は0.2mg/kgであり、それはヒト−当量−服用量(HED)基準でヒト以外の霊長類およびマウスで行われる毒物学研究において試験される最も高い服用量より、数10倍低かった。他の服用量濃度は、0.6mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kgおよび6mg/kgであった。1つの服用濃度から次への段階的増加は、結局、先の濃度で全ての患者を、その服用量投与後に少なくとも7日間評価した後に可能であった。

0170

毒性を、National Cancer Institute(NCI)Common Toxicity Criteria(CTCAEV2)で、その強度(すなわち、軽度、適度、重度)によって評価した。DLTを、一人以上の患者でいずれかのグレード3もしくは4の毒性、または少なくとも2/3もしくは3/6の患者におけるいずれかのグレード2の毒性を誘導する服用量として規定した。CT−011に関連があると判断されない有害事象を、これらの服用量の段階的増加およびMTD規則に関する毒性として考慮しなかった。

0171

薬剤投与の次に、患者は、24時間、48時間ならびに7、14および21日に、有害事象ならびに臨床的および検査上の反応を含む安全性を観察した。

0172

サンプ採集、臨床効果を評価するために用いられるパラメーター、薬物動態学的分析、免疫系活性および統計分析はBerger et al,2008に記載されたものである。

0173

結果
登録患者(n=17)の主な特徴を、表1に記載する。患者003は、0.2mg/kgで最初に治療して、繰り返し例外的治療を依頼して再度3mg/kgで治療した。第1および第2の治療の間に5ヵ月の間隔によって、異なる治療を別々の個体で分析した。従って、分析で用いたCT−011投与の数は18であった。

0174

0175

略語ALCL、急性リンパ球細胞リンパ腫、CMML、慢性骨髄単球性白血病、DLBCL、広範性の大きいB細胞リンパ腫、FAB分類−フランス人、アメリカ人およびイギリス人:FAB分類に従うM1、M2、M4、NR:非関連、SCT:幹細胞移植。

0176

DLTを、この研究で達成しなかった。CT−011が、全く治療関連の毒性なしで安全および十分に通用するとわかった。一回量のMTDを全く、この研究で分からなかった。

0177

研究の間、患者の61%(18のうちの11)は、有害事象(AE)を報告し、観察される最も頻繁なAEは下痢であったが、CT−011治療と関連しないことを結論とした。

0178

4つの重篤な有害事象が生じ、その全ては死に至り、AML患者で発生した。臨床分析はこれらの患者全員が急性耐性白血病(fulminate resistant leukemia)で死亡し、これらの死亡のいずれも研究薬に関連があるとは考慮しなかったと結論した。

0179

研究の21日間にわたって、AML患者の末梢血液の芽細胞の平均割合の変化は、1人のAML患者(50%から5%への末梢芽細胞の減少)を除いて全く観察されなかった。加えて、2人のCLL患者、4人のNHL患者および1人の多発性骨髄腫患者において、21日間の研究で、疾患パラメーターは不変であった。

0180

21日で全ての患者(n=18)の累積的な生存性は、48%〜90%の信頼区間95%で、76%あった。服用量群にわたる平均生存時間の差を全く示さなかった。

0181

患者を、21日間以上の研究で生存性を追跡調査した。研究の平均生存時間は25±27週であり、1.7から77週以上まで変動した。この追跡調査は、6人の患者が平均少なくとも60週を延長した生存性を伴なう治療への明らかな反応を示したことを示唆した。6人の「応答者」の患者を、表2に示す。第4の服用濃度3.0mg/kgを受けた患者#015に、1つの完全寛解があった。この患者は、横隔膜の上下部に結節を含む段階IIIの濾胞性リンパ腫診断された。患者は、疾患のために全く従来の治療を受けてなかった。CT−011治療後10ヵ月定期点検の間に実行されるCTスキャンにおいて、腫瘍腫瘤の完全な除去を観察した。興味深いことに、患者は、CT−011治療および10ヵ月の検査の間の経過期間に、全く他の治療を受けてなかった。患者は、CT−011治療に続いて、68週、継続した寛解を証明した。1つの最小の反応を、0.2および3mg/kgで、CT−011を受けるAML患者で観察した。患者は、CT−011を受けた61週後に改善した。4人の患者は、安定した疾患を示した:0.6mg/kgでCT−011を受けるHDを伴なう一人は、35週の間、安定した疾患であった。2人の0.6mg/kgおよび1.5mg/kgで抗体を受けるCLLを伴なう患者は、それぞれ36週および78週以上の間安定していた。6.0mg/kgでCT−011を受けるMM患者は、60週以上の間、安定した疾患であった。

0182

CR=完全寛解;SD=安定した疾患;MR=最小の反応。

0183

考察および結論
21日で全ての患者の累積的な生存性は76%であり、研究の21日間以上の探究で25週の平均生存性がみられた。大部分の患者がそれらの疾患の進行期であったと仮定すると、6人の患者が、生存平均60週を延長した臨床利点を示すことを、驚くべきことであって予想外に発見した。

0184

CT−011の中央値t1/2は、ヒトにおける他のモノクローナル抗体との観測と整合していて、217時間から410時間(9〜17日)まで変化した。興味深いことに、明らかな臨床効果を伴う6人の患者に対する中央値t1/2(表2)は、残りの患者のものよりやや高かった。これらの6人の患者の平均60週での反応の持続期間および大きな半減期410時間を有する抗体の薬物動態学を考慮すると、数人の患者において、腫瘍に特有の免疫記憶は誘導されて、抗体が血液から除かれたずっと後に、耐久性のある抗腫瘍免疫応答に導くのが明らかである。

実施例

0185

特定の実施態様の上述の説明は、本発明の一般的な性質をとても十分に現し、その他は、現在の知識を適用することによって、このような特定の実施態様を、過度の実験することなくおよび上位概念から逸脱することなく、様々な適用で容易に、修飾および/または適応することができ、従って、このような適用および修飾は、開示した実施態様の意味および均等の範囲内で理解すべきであり、それを意図する。本願明細書に使用される表現または用語は明細書の目的とするものであり、制限されないことを理解すべきである。様々な開示された機能を実行するための方法、原料および手段は、本発明から逸脱することなく、種々の他の形態を取り入れることができる。

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