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課題

簡便かつ収率で所望のプロスタグランジン誘導体を提供すること。

解決手段

式(A)のプロスタグランジン誘導体を製造する方法であって、式(1)で表されるアルデヒドと2−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法を開示する。反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いる反応を行うことにより、簡便かつ高収率で所望のプロスタグランジン誘導体を得ることが出来る。

概要

背景

プロスタグランジンは、式:



で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効発現するものが数多く存在する。

一方、プロスタグランジン合成法として古くから知られ、かつ代表的な方法とされているものにコーリー(Corey)法がある。

コーリー法にはコーリーラクトン(I)からコーリーアルデヒド(II)を経てα,β−不飽和ケトラクトン(III)を得る下記のプロセスが含まれている:



[式中、Arは芳香族基を表す]。
即ち、コーリーラクトン(I)は、酸化され、コーリーアルデヒド(II)となし、これを、ジメチル2−オキソアルキルホスホネート水素化ナトリウムとを反応させて得られたアニオンエノラート)と反応させてα,β−不飽和ケトン(III)を得る。

特に、ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物の合成工程において、アルデヒドにω鎖を導入するに際しては、実際の工業化に応用可能な充分な収率を確保することが困難であった。ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物は医薬品として有用であり、その合成法の検討がなされてきた(米国特許第6583174号、米国特許5284858号、米国特許5739161号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる)。

これまで、銅エノラートおよびタリウムエノラートを利用して、ハロゲン原子で置換されたω鎖をプロスタグランジン構造物に高収率で導入する反応が試みられてきた。しかしながら、銅エノラートによる試行では十分な収率の向上が認められなかった。タリウムエノラートでは、収率はかなり向上できたが、タリウム自身の毒性やタリウムの値段が高価であることから、工業プロセスでの使用は好ましくなかった。

その後、水素化ナトリウム等の塩基亜鉛化合物の存在下で反応させることで収率の向上が可能となった(米国特許第5529529号、米国特許第5468880号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる)。しかしながら、この方法はホスホネートと塩基からエノレートを調製した後に亜鉛との金属交換が必要であり、操作手順の煩雑さは改善されなかった。また、反応系への水分の混入で収率が低下するため、反応溶媒無水化と亜鉛化合物の乾燥が必須であった。さらに、亜鉛イオンを含む廃液が発生するなど、工業的プロセスとしては依然問題を残していた。

概要

簡便かつ高収率で所望のプロスタグランジン誘導体を提供すること。式(A)のプロスタグランジン誘導体を製造する方法であって、式(1)で表されるアルデヒドと2−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法を開示する。反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いる反応を行うことにより、簡便かつ高収率で所望のプロスタグランジン誘導体を得ることが出来る。なし

目的

本発明の目的は、簡便かつ高収率で実際の工業化に応用が可能な、プロスタグランジン誘導体、特にω鎖に1つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

7−[(1R,2R,3R,5S)−2−(4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシオクチル)−5−ヒドロキシ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプタン酸

請求項2

ベンジル7−[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)−5−ヒドロキシ-3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート。

請求項3

ベンジル7−[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-ジフルオロペンチル)-3-ヒドロキシ−2−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−オン−7−イル]ヘプタネート。

請求項4

メチル7−[(1R,2S,3R,5S)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−5−ヒドロキシ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート。

請求項5

メチル7−[(1R,2S,3R,5S)−5−アセトキシ−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート。

技術分野

0001

本発明は、種々の疾患または症状の処置に有用な、または治療的活性化合物を製造するための合成中間体として有用な、プロスタグランジン誘導体製造法に関する。

背景技術

0002

プロスタグランジンは、式:



で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効発現するものが数多く存在する。

0003

一方、プロスタグランジン合成法として古くから知られ、かつ代表的な方法とされているものにコーリー(Corey)法がある。

0004

コーリー法にはコーリーラクトン(I)からコーリーアルデヒド(II)を経てα,β−不飽和ケトラクトン(III)を得る下記のプロセスが含まれている:



[式中、Arは芳香族基を表す]。
即ち、コーリーラクトン(I)は、酸化され、コーリーアルデヒド(II)となし、これを、ジメチル2−オキソアルキルホスホネート水素化ナトリウムとを反応させて得られたアニオンエノラート)と反応させてα,β−不飽和ケトン(III)を得る。

0005

特に、ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物の合成工程において、アルデヒドにω鎖を導入するに際しては、実際の工業化に応用可能な充分な収率を確保することが困難であった。ω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン化合物は医薬品として有用であり、その合成法の検討がなされてきた(米国特許第6583174号、米国特許5284858号、米国特許5739161号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる)。

0006

これまで、銅エノラートおよびタリウムエノラートを利用して、ハロゲン原子で置換されたω鎖をプロスタグランジン構造物に高収率で導入する反応が試みられてきた。しかしながら、銅エノラートによる試行では十分な収率の向上が認められなかった。タリウムエノラートでは、収率はかなり向上できたが、タリウム自身の毒性やタリウムの値段が高価であることから、工業プロセスでの使用は好ましくなかった。

0007

その後、水素化ナトリウム等の塩基亜鉛化合物の存在下で反応させることで収率の向上が可能となった(米国特許第5529529号、米国特許第5468880号明細書、これらの文献は引用により本明細書に含まれる)。しかしながら、この方法はホスホネートと塩基からエノレートを調製した後に亜鉛との金属交換が必要であり、操作手順の煩雑さは改善されなかった。また、反応系への水分の混入で収率が低下するため、反応溶媒無水化と亜鉛化合物の乾燥が必須であった。さらに、亜鉛イオンを含む廃液が発生するなど、工業的プロセスとしては依然問題を残していた。

先行技術

0008

米国特許第6583174号
米国特許第5284858号
米国特許第5739161号
米国特許第5529529号
米国特許第5468880号

0009

本発明の目的は、簡便かつ高収率で実際の工業化に応用が可能な、プロスタグランジン誘導体、特にω鎖に1つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造法を提供することである。

0010

すなわち、本発明は、式(A)のプロスタグランジン誘導体の製造法であって、式(1)で表されるアルデヒドと式(2)で表される2−オキソアルキルホスホネートとを、塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応溶媒中において反応させることを含む方法:



[式中、A1は水素原子またはヒドロキシ基保護基であり;
Yは−OA2(式中、A2は水素原子またはヒドロキシ基の保護基)であり;
Wは−R1−Q(式中、R1は、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換されている、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも1つの炭素原子は、酸素窒素または硫黄で置換されていてもよく、Qは−CH3、−COCH3、−OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体である)であり;
またはYとWは両者合して、式:



で表わされる基(式中、R1’は二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基)であり;
R3は非置換または低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシシクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;シクロ(低級)アルキル基;シクロ(低級)アルキルオキシ基アリール基アリールオキシ基複素環基複素環オキシ基であり;
X1およびX2は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であり;
Zは=CH−または−CH=CH−であり;
ただし、−OA1とQは両者合して、式:



を形成してもよい]、



[式中、Y、WおよびA1は上述と同意義であり、
Bは単結合または−CH2−である]、



[式中、X1、X2およびR3は上述と同意義であり;
R2は低級アルキル基である]。

0011

本発明の別の側面において、本発明は、以下を含む新規なプロスタグランジン誘導体を提供する:
7−[(1R,2R,3R,5S)−2−(4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシオクチル)−5−ヒドロキシ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸
ベンジル7−[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)−5−ヒドロキシ-3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート、
ベンジル7−[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-ジフルオロペンチル)-3-ヒドロキシ−2−オキサビシクロ[4.3.0]ノナン−8−オン−7−イル]ヘプタネート、
メチル7−[(1R,2S,3R,5S)−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−5−ヒドロキシ−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート、
メチル7−[(1R,2S,3R,5S)−5−アセトキシ−2−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート。
これらの化合物は、治療上有効なプロスタグランジン誘導体の製造に有用である。

0012

[好ましい態様の詳細な説明]
上記式中、R1、R1’およびR3における「不飽和」の語は、主鎖および/または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

0013

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数1〜14の直鎖または分枝鎖(ただし、側鎖は炭素数1〜3のものが好ましい)を有する炭化水素を意味し、好ましくはR1の場合炭素数1〜10、特に6〜10の炭化水素であり、R1’の場合炭素数1〜10、特に1〜6の炭化水素であり、R3の場合炭素数1〜10、特に1〜8の炭化水素である。

0014

「ハロゲン」の語は、フッ素塩素臭素およびヨウ素を包含する。

0015

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を有する基を包含するものである。

0016

「低級アルキル」の語は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

0017

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−を意味する。

0018

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を意味する。

0019

「シクロ(低級)アルキル」の語は、炭素原子3個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を含み、例えばシクロプロピルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。

0020

「シクロ(低級)アルキルオキシ」の語は、シクロ(低級)アルキルが上述と同意義であるシクロ(低級)アルキル−O−を意味する。

0021

「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニルトリルキシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味)が含まれる。

0022

「アリールオキシ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のようなアリール基)で示される基を意味する。

0023

「複素環基」としては、任意に置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子酸素原子および硫黄原子から選ばれる1種または2種のヘテロ原子を1乃至4個、好ましくは1乃至3個含む、5乃至14員、好ましくは5乃至10員の、単環式乃至3環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基チエニル基ピロリル基オキサゾリル基イソオキサゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、イミダゾリル基ピラゾリル基フラニル基、ピラニル基、ピリジル基ピリダジニル基ピリミジル基ピラジニル基、2−ピロリニル基、ピロリジニル基、2−イミダゾリニル基イミダゾリジニル基、2−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基ピペラジニル基モルホリノ基、インドリル基ベンゾチエニル基、キノリル基イソキノリル基プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基フェノチアジニル基などが例示される。ここで置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味)が例示される。

0024

「複素環オキシ基」の語は、式HcO−(ここでHcは上記のような複素環基)で示される基を意味する。

0025

Qの「官能性誘導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、エーテルエステルおよびアミド類を含む。

0026

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩ナトリウム塩カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩カルシウム塩マグネシウム塩等)、アンモニウム塩有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩エチレンジアミン塩エタノールアミン塩ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノエタン塩、モノメチルモノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩リジン塩等)、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。

0027

エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテルエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテルブチルエーテル、イソブチルエーテル、sec−ブチルエーテル、t−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、1−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテルビニルエーテルアリルエーテル等の低級アルケニルエーテルエチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、1−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテルトシルエーテル、t−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテルベンジルエーテルトリチルエーテルベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。

0028

エステルとしては、メチルエステルエチルエステルプロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルイソブチルエステル、sec−ブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステルビニルエステルアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステルメトキシメチルエステル、1−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステル、および例えばフェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステルベンジルエステルトリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルが挙げられる。

0029

Qのアミドとしては、式−CONR'R’’で表される基を意味し、ここで、R'およびR’’はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミドエチルアミドジメチルアミドジエチルアミド等の低級アルキルアミドアニリドおよびトルイジドのようなアリールアミドメチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−またはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。

0030

好ましいQの例は、−COOH、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。

0031

好ましいBの例は、単結合であり、好ましいZの例は=CH−である。

0032

好ましいR1の例は炭素数1〜10の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数6〜10の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも1つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。

0033

R1の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる:
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−。

0034

好ましいR3は非置換の炭素数1〜10、好ましくは1〜8の炭化水素である。

0035

X1およびX2は少なくとも1つがハロゲン原子であることが好ましく、特にともにハロゲン原子、とりわけフッ素原子の場合が好ましい。

0036

A1及びA2の例はヒドロキシ基の保護基を形成するものを全て包含し、ヒドロキシ基の保護基とは、特定の反応に対してヒドロキシ基を不活性化し、好ましくない化学反応を回避するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1-エトキシエチル基、ベンジル基置換ベンジル基アリル基テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基ホルミル基アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。

0037

本発明によると、プロスタグランジン誘導体、特に式(A)で表される、ω鎖に1つまたはそれ以上のハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を製造する方法は、アルデヒド(1)と2−オキソアルキルホスホネート(2)を塩基として水酸化アルカリのみ存在する反応系で反応させることにより得られる。

0038

好ましい態様において、式(B):



で表されるプロスタグランジン誘導体は、式(3):



[式中、A1、A2、B、R1、Q、X1、X2およびZは上述と同意義である]
で表されるアルデヒドを用いて調製できる。

0039

好ましい態様において、式(C):



で表されるプロスタグランジン誘導体は、式(4):



[式中、A1、B、R3、X1、X2およびZは上述と同意義である]
のアルデヒドを用いて調製できる。

0040

反応系において塩基として水酸化アルカリのみを用いて反応を行うことにより、反応工程の手順が簡便でかつ高収率で目的物であるプロスタグランジン誘導体を得ることができる。亜鉛化合物のような重金属試薬を使用する必要はない。一方、例えば水素化アルカリ金属などの塩基を単独で使用した場合、特にω鎖にハロゲン原子を有するプロスタグランジン誘導体を効率的に得ることはできない。

0041

本発明において、水酸化アルカリとしては、式:
M−OHまたはM(OH)2
[式中、Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す]
で示されるものがあり得る。より具体的には水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化カルシウム水酸化ストロンチウム水酸化バリウム等があげられるが、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。

0042

水酸化アルカリの使用量は、式(2)で表される2−オキソアルキルホスホネートに対して0.9〜1当量程度が好ましい。また、反応における2−オキソアルキルホスホネートの使用量は、式(1)で表されるアルデヒドに対し1〜3当量程度が好ましく、特に好ましくは1.1〜2当量程度である。

0043

反応溶剤は特に限定されるものではないが、例えば、エチルエーテル、ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルテトラヒドロフランジオキサン等のエーテル類ベンゼントルエン等の芳香族化合物ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素が好ましく、エーテル類が特に好ましい。

0044

反応溶剤の使用量は、アルデヒド(1)1gに対し1〜100ml程度でよく、特に10〜50ml程度が好ましい。

0045

反応温度は0〜100℃程度でよく、特に好ましくは20〜80℃程度である。

0046

反応時間は1〜100時間程度でよく、X1およびX2の少なくとも1つがハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、特に好ましくは10〜50時間程度であり、X1およびX2がハロゲン原子以外の場合、特に好ましくは1〜5時間程度である。

0047

本発明において反応系は水を含み得る。水の添加量は反応溶媒に対し0.5〜10%程度、特に好ましくは1〜4%程度である。

0048

本発明を以下の実施例によってより詳細に説明するが、これは単に例示のために説明するものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

0049

(実施例1a)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(50.50g,195.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(750ml)溶液水酸化リチウム一水和物(7.94g,189mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(52.00g,130.5mmol)のt-ブチルメチルエーテル(150ml)溶液および水(27ml)を加え、混合液を約49時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(300ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(300ml)で2回洗浄無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:1805g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:580g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物として、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(62.38g,117.6mmol,収率90.1%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.10(0.5H,dd,J=15.7,7.0Hz),7.05(0.5H,dd,J=15.7,7.4Hz),6.67(0.5H,d,J=15.7Hz),6.62(0.5H,d,J=15.7Hz),5.19-5.08(1H,m),4.61-4.46(1H,m),4.18-3.93(1H,m),3.88-3.62(1H,m),3.66(3H,s),3.51-3.31(1H,m),2.87-2.36(2H,m),2.29(2H,t,J=7.4Hz),2.15-1.11(24H,m),2.07(3H,s),0.92(3H,t,J=6.9Hz)

0050

(実施例1b)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.243g,941mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg,910mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。ここにメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g,627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約42時間加熱還流した。室温まで冷却後、水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D:100g,酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.173g,326mmol,収率52.0%)を得た。

0051

(比較例1)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.051g,4.070mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水素化リチウム(30.3mg,3.81mmol)を加え、室温で約6時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g,2.27mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:36g/15g/18g;酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で3回精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.257g,0.484mmol,収率21.3%)を得た。

0052

(実施例2a)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.050g,4.066mmol)のテトラヒドロフラン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.161g,3.84mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.903g,2.27mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:27g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP:6g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.719g,1.35mmol,収率59.8%)を得た。

0053

(実施例2b)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g,4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g,4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.971g,2.44mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:38g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.722g,1.36mmol,収率55.8%)を得た。

0054

(実施例2c)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.110g,4.299mmol)のテトラヒドロフラン(17ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.171g,4.08mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.962g,2.41mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:38g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.517g,0.973mmol,収率40.4%)を得た。

0055

(比較例2)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.453g,1.75mmol)の無水THF(7ml)溶液に水素化ナトリウム(60%,ミネラルオイルに分散,70mg,1.75mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.175g,439mmol)の無水THF(3ml)溶液を加え、混合液を約4時間加熱還流したが、生成した目的物(3)は痕跡量であった。

0056

(実施例3)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.052g,4.074mmol)の1,4-ジオキサン(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.160g,3.81mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.902g,2.26mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)溶液、水(0.57ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、半分程度の溶媒を減圧留去した。酢酸エチルおよび水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:36g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリアシアBW-300SP:6g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で再度精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(0.671g,1.26mmol,収率55.9%)を得た。

0057

(実施例4a)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.109g,4.295mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化ナトリウム(0.164g,4.10mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.955g,2.40mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:33g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.079g,2.033mmol,収率84.8%)を得た。

0058

(実施例4b)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.113g,4.31mmol)のt-ブチルメチルエーテル(17ml)溶液に水酸化カリウム(0.225g,4.00mmol)を加え、室温で約1.2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.965g,2.42mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.32ml)を加えた。混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(5.6ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(4ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水(6ml)、飽和食塩水(6ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:33g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(1.035g,1.950mmol,収率80.6%)を得た。

0059

(実施例5a)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-5S-メチル-2-オキソへプチル)ホスホネート(4)(74.7g,274mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1120ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(11.5g,273mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(64.02g,160.6mmol)のt-ブチルメチルエーテル(278ml)溶液、水(21.7ml)を加え、混合液を約31時間加熱還流(内温約53℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(351ml)で2回洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2110g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:2)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:850g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:2)で再精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-6S-メチル-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(5)(75.03g,137.8mmol,収率85.8%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.10(0.5H,dd,J=15.6,6.5Hz),7.05(0.5H,dd,J=15.6,7.0Hz),6.68(0.5H,d,J=15.6Hz),6.63(0.5H,d,J=15.6Hz),5.19-5.09(1H,m),4.61-4.46(1H,m),4.19-3.93(1H,m),3.88-3.60(1H,m),3.66(3H,s),3.50-3.31(1H,m),2.87-2.36(2H,m),2.28(2H,t,J=7.5Hz),2.15-1.03(23H,m),2.07(3H,s),0.97(3H,t,J=6.4Hz),0.88(3H,t,J=7.3Hz)

0060

(実施例5b)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソ-3-フェニルプロピル)ホスホネート(6)(0.262g,0.942mmol)のt-ブチルメチルエーテル(7ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(38.2mg,0.910mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.250g,0.627mmol)のt-ブチルメチルエーテル(3ml)溶液、水(0.3ml)を加え、混合液を約48時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385:200g,酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Art.9385:120g,酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で再度精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-4-フェニル-1-ブテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(7)(0.257g,0.467mmol,収率74.4%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.60-7.50(2H,m),7.50-7.38(3H,m),7.10(0.5H,dd,J=16.7,8.5Hz),7.02(0.5H,dd,J=16.7,9.5Hz),6.66(0.5H,d,J=16.7Hz),6.59(0.5H,d,J=16.7Hz),5,17-5.05(1H,m),4.55-4.48(0.5H,m),4.40-4.30(0.5H,m),4.16-3.67(1H,m),3.66(3H,s),3.58-3.13(2H,m),2.84-2.35(2H,m),2.29(2H,t,J=7.5Hz),2.06(3H,s),1.93-1.02(17H,m)

0061

(実施例5c)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(1.816g,7.033mmol)のt-ブチルメチルエーテル(16ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.271g,6.46mmol)を加え、室温で2.25時間撹拌した。メチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(8)(1.554g,3.920mmol)のt-ブチルメチルエーテル(4.7ml)溶液、水(0.75ml)を加え、混合液を約24時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:47g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、淡黄色油状物としてメチル(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)-シクロペンチル]-5-ヘプテネート(9)(1.787g,3.380mmol,収率86.2%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.11(0.5H,dd,J=15.7,7.6Hz),7.08(0.5H,dd,J=15.7,6.9Hz),6.68(0.5H,d,J=15.7Hz),6.63(0.5H,d,J=15.7Hz),5.45-5.21(2H,m),5.15-5.05(1H,m),4.62-4.44(1H,m),4.19-3.96(1H,m),3.88-3.62(1H,m),3.66(3H,s),3.52-3.32(1H,m),2.92-2.36(2H,m),2.29(2H,t,J=7.3Hz),2.23-1.22(22H,m),2.07(3H,s),0.92(3H,t,J=6.9Hz)

0062

(実施例6)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.378g,1.50mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(60.8mg,1.45mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.15ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g,1.00mmol)を加え、混合液を室温で約3時間撹拌した。水に反応混合液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:100g,酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(0.201g,0.495mmol,収率49.5%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):8.03-7.95(2H,m),7.63-7.39(3H,m),7.03(1H,dd,J=15.8,7.7Hz),6.66(1H,d,J=15.8Hz),5.30-5.41(1H,m),5.20-5.06(1H,m),3.08-2.82(3H,m),2.74-2.26(3H,m),2.15-1.81(2H,m),1.54-1.20(4H,m),0.89(3H,t,J=7.0Hz)

0063

(比較例6)



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(0.969g,3.75mmol)の無水t-ブチルメチルエーテル(15ml)溶液に水素化リチウム(28.6mg,3.60mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.686g,2.50mmol)を加え、混合液を室温で約6時間撹拌した。水を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300SP:28g,酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(11)(48.5mg,0.119mmol,収率4.8%)を得た。

0064

(実施例7)



ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.178g,0.801mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(32.5mg,0.775mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(0.213g,0.535mmol)のt-ブチルメチルエーテル(2ml)溶液、水(0.12ml)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を水に加え、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:100g,酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(13)(0.255g,0.516mmol,収率96.4%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):6.71(0.5H,dd,J=16,7.5Hz),6.68(0.5H,dd,J=16,7.5Hz),6.22(0.5H,d,J=16Hz),6.20(0.5H,d,J=16Hz),5.19-5.08(1H,m),4.61-4.52(1H,m),4.15-3.95(1H,m),3.90-3.60(1H,m),3.66(3H,s),3.50-3.35(1H,m),2.75-2.35(2H,m),2.65(2H,t,J=7.0Hz),2.29(2H,t,J=7.5Hz),2.06(3H,s),1.90-1.15(23H,m),0.90(3H,t,J=7.5Hz)

0065

(実施例8)



ジメチル(2-オキソへプチル)ホスホネート(12)(0.267g,1.20mmol)のt-ブチルメチルエーテル(5ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(48.3mg,1.15mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(0.05ml)、(3aR,4R,5R,6aS)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-4-カルボアルデヒド(10)(0.274g,1.00mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。水に反応液を加えて、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:100g,酢酸エチル:ヘキサン=2:3)で精製し、無色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3-オキソ-1-オクテニル)-2-オキソ-5-フェニルカルボニルオキシヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン(14)(0.339g,0.915mmol,収率91.5%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):8.05-7.95(2H,m),7.65-7.40(3H,m),6.73(1H,dd,J=16,7.5Hz),6.37(1H,dd,J=16Hz),5.42-5.28(1H,m),5.19-5.06(1H,m),3.00-2.45(5H,m),2.55(2H,J=7.0Hz),2.38-2.25(1H,m),1.70-1.54(2H,m),1.90-1.20(4H,m),0.90(3H,t,J=7.5Hz)

0066

(本発明の方法の利用例)
本発明の方法を利用し、治療上有用な化合物を製造した。



ジメチル(3,3-ジフルオロ-2-オキソへプチル)ホスホネート(1)(69.65g,269.8mmol)のt-ブチルメチルエーテル(1046ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(10.69g,254.8mmol)を加え、室温で約1時間撹拌した。メチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(59.72g,149.9mmol)のt-ブチルメチルエーテル(233ml)溶液、水(20.2ml)を加え、混合液を約41時間加熱還流(内温約54℃)した。室温まで冷却後、水(351ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(234ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水(351ml)、飽和食塩水(351ml)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム(55g)で乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2280g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:582g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で再度精製し、淡黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(71.02g,133.8mmol,収率89.3%)を得た。

0067

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-((E)-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-1-オクテニル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(3)(70.90g,133.6mmol)の酢酸エチル(357ml)溶液に5%パラジウム炭素(7.12g)を加え、室温、常圧にて水素添加した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(15)(71.02g,133.3mmol,収率99.8%)を得た。

0068

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(15)(71.01g,133.3mmol)のメタノール(284ml)溶液を約-20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(5.08g,134mmol)を加えた。約40分間攪拌後、酢酸(7.6ml,133mmol)を滴下し、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に水(325ml)を加え、酢酸エチル(228mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、3%食塩水(325ml)、飽和食塩水(325ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(16)(70.64g,132.1mmol,収率99.1%)を得た。

0069

メチル7-[(1R,2R,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(16)(70.62g,132.1mmol)のエタノール(213ml)溶液を氷冷し、8N-水酸化ナトリウム水溶液(132ml,1056mmol)を滴下した。室温で約3時間攪拌後、反応混合液を減圧濃縮した。濃縮残渣に水(280ml)、t-ブチルメチルエーテル(141ml)を加えて氷冷した。6N-塩酸を滴下し、pH=3〜4に調整後、酢酸エチル(280ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、水(280ml)で2回、飽和食塩水(336ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥後、減圧濃縮し、白色固体として粗7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸(17)を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):4.71-4.58(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.96-3.60(2H,m),3.60-3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.13-1.17(30H,m),0.93(3H,t,J=7.1Hz)

0070

粗7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタン酸(17)(132.1mmol)のアセトニトリル(315ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(69.0ml,369mmol)、臭化ベンジル(47.1ml,369mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(366ml)、水(280ml)を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(224ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(336ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(336ml)、飽和食塩水(336ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2400g,酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、無色油状物としてベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(18)(74.44g,130.9mmol,収率99.1%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.42-7.26(5H,m),5.11(2H,s),4.70-4.57(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.96-3.58(2H,m),3.58-3.42(1H,m),2.51-2.21(2H,m),2.35(2H,t,J=7.4Hz),2.16-1.12(29H,m),0.93(3H,t,J=7.1Hz)

0071

塩化オキサリル(57.0ml,653mmol)のジクロロメタン(635ml)溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシド(92.7ml,1306mmol)を滴下し、30分間攪拌した。ベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシオクチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(18)(74.31g,130.7mmol)のジクロロメタン(191ml)溶液を滴下し、約1.5時間攪拌した。トリエチルアミン(273ml,1959mmol)を滴下し、反応混合液を0℃まで昇温し、飽和アンモニウム水(605ml)を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層をジクロロメタン(302ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、0.35N-塩酸(302ml)、水(605ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(605ml)、飽和食塩水(605ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(52g)で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を適量の酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:10)に溶解し、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2260g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、淡黄色油状物としてベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(19)(71.44g,126.5mmol,収率96.8%)を得た。

0072

ベンジル7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキシオクチル)-5-オキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(19)(70.49g,124.8mmol)のアセトニトリル(705ml)溶液に水(70.5ml)、85%リン酸(70.5ml)を加え、約20℃で3時間攪拌した。10%食塩水(705ml)を加え、酢酸エチル(276ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10%食塩水(360ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(360ml)、飽和食塩水(360ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2100g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:1000g,酢酸エチル:ヘキサン=1:4)で再度精製し、無色油状物としてベンジル7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-ジフルオロペンチル)-3-ヒドロキシ-2-オキサビシクロ[4.3.0]ノナン-8-オン-7-イル]ヘプタネート(20)(52.64g,109.5mmol,収率87.8%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):7.44-7.26(5H,m),5.11(2H,s),4.27-4.04(1H,m),2.58(1H,dd,J=17.5,7.1Hz),2.35(2H,t,J=7.4Hz),2.24(1H,dd,J=17.5,11.4Hz),2.13-1.74(5H,m),1.74-1.21(17H,m),0.94(3H,t,J=7.1Hz)

0073

ベンジル7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(20)(51.88g,108.0mmol)の酢酸エチル(521ml)溶液に10%パラジウム炭素(50%含水,7.81g)を加え、常圧、約20℃で水素添加した。セライトを通して反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D:1156g,酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、白色固体(44.67g)を得た。この固体を酢酸エチルに溶解、ヘキサンを滴下し、再結晶した。再結晶を2回実施し、白色結晶(36.42g)を得た。結晶を再度酢酸エチルに溶解し、メンブランフィルターを通して濾過した。濾液にヘキサンを加え、再結晶した。結晶を濾取、真空乾燥し、医薬品として有用な化合物である7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸(21)(35.30g,90.41mmol,収率83.7%)を得た。

0074

(原料の製造)
本発明に使用されたアルデヒド(2)は以下の方法で製造した。



(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オン(22)(96.7g,261mmol)のトルエン(600ml)溶液を-75℃に冷却した。1.5M-ジイソブチルアルミニウムハイドライド(261ml,392mmol)を滴下し、-78℃で約2時間撹拌した。メタノール(69.0ml,1703mmol)を滴下後、室温まで昇温した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水(800ml)とジエチルエーテル(400ml)を加えて1時間撹拌し、静置後2層に分液した。水層をジエチルエーテル(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(800ml)で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、微黄色油状物として(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オール(23)(97.8g,定量的)を得た。

0075

(4-カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(289.3g,652.6mmol)のテトラヒドロフラン(1000ml)懸濁液を氷冷した。懸濁液にカリウムt-ブトキシド(146.3g,1304mmol)を加え、室温まで昇温した。(3aR,4R,5R,6aS)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-2-オール(23)(97.2g,261mmol)のテトラヒドロフラン(500ml)溶液を加え、約1.5時間撹拌した。氷水(800ml)を加えて減圧濃縮し、残渣に氷冷した1N-塩酸(600ml)と酢酸エチル(800ml)を加え撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(800ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ジエチルエーテル(1400ml)を加え30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、析出した白色固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、白色固体として粗(Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテン酸(24)(220g)を得た。精製することなく、全量を次工程に使用した。

0076

(Z)-7-[(1R,2S,4R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテン酸(24)(261mmol)のアセトニトリル(1000ml)溶液を氷冷した。ジアザビシクロウンデセン(156.0ml,1044mmol)を加え、ヨウ化メチル(65.0ml,1044mmol)を滴下した。反応混合液を室温に昇温し、14時間撹拌した。反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン(39.0ml,261mmol)、ヨウ化メチル(16.3ml,261mmol)を加えた後、室温で1.25時間撹拌した。再度、反応混合液を氷冷し、ジアザビシクロウンデセン(39.0ml,261mmol)、ヨウ化メチル(16.3ml,261mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル(400ml)と水(400ml)加えて撹拌し、静置後2層に分液した。水層を酢酸エチル(400ml)で2回抽出し、有機層を合わせ、1N-塩酸(600ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(800ml)、飽和食塩水(800ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2000g,酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し、不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:190g,酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で再度精製し、無色油状物としてメチル(Z)-7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(25)(110.4g,233.5mmol,89.5%)を得た。

0077

メチル(Z)-7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]-5-ヘプテネート(25)(109.9g,233.5mmol)の酢酸エチル(450ml)溶液に、5%-パラジウム炭素(10.98g)を加え、常圧、室温で水素添加した。反応混合液を濾過、濾液を減圧濃縮し、無色油状物としてメチル7-[(5S,1R,2S,3R)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(26)(110.1g,232.9mmol,99.7%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):4.75-4.65(1H,m),4.26-4.06(2H,m),3.97-3.28(4H,m),3.67(3H,s),2.52(0.5H,d,J=10.1Hz),2.39(0.5H,d,J=10.1Hz),2.31(2H,t,J=7.5Hz),2.10-1.18(19H,m),0.89(4.5H,s),0.88(4.5H,s),0.04(6H,s)

0078

メチル7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(26)(109.6g,231.8mmol)のジクロロメタン(500ml)溶液を氷冷した。ピリジン(28.1ml,347mmol)、塩化アセチル(24.0ml,349mmol)を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。水(600ml)を加えて撹拌し、静置後2層に分液し、水層をジクロロメタン(400ml)で2回抽出した。有機層を合わせて1N-塩酸(600ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(800ml)、飽和食塩水(800ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、微黄色油状物としてメチル7-[(1R,2S,3R,5S)-5-アセトキシ-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(27)(119.2g,231.5mmol,99.9%)を得た。
1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):5.15-5.05(1H,m),4.76-4.53(1H,m),4.21-4.10(0.5H,m),4.10-3.95(0.5H,m),3.95-3.39(4H,m),3.67(3H,s),2.38-1.04(20H,m),2.30(2H,t,J=7.5Hz),2.04(3H,s),0.89(4.5H,s),0.88(4.5H,s),0.04(6H,s)

0079

メチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-(t-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(27)(118.7g,230.6mmol)のテトラヒドロフラン(450ml)溶液を氷冷した。1M-テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(THF,277ml,277mmol中)を滴下し、室温で20.5時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:2000g,酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:520g,酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で再度精製し、無色油状物としてメチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(28)(90.64g,226.3mmol,98.1%)を得た。

実施例

0080

塩化オキサリル(28.3ml,324mmol)のジクロロメタン(325ml)溶液をドライアイスメタノール浴で冷却した。ジメチルスルホキシド(46.0ml,648mmol)を滴下し、約30分間攪拌した。メチル7-[(5S,1R,2S,3R)-5-アセトキシ-2-ヒドロキシメチル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(28)(65.00g,162.3mmol)のジクロロメタン(170ml)溶液を滴下し、約1.5時間攪拌した。トリエチルアミン(113ml,811mmol)を滴下し、反応混合液を0℃まで昇温、水(426ml)を加えて攪拌し、静置後2層に分液した。水層をt-ブチルメチルエーテル(266ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(390ml)、水(426ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水(426ml)、飽和食塩水(426ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(54g)で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300:1950g,酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、黄色油状物としてメチル7-[(1R,2R,3R,5S)−5-アセトキシ-2-ホルミル-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(2)(59.74g,149.9mmol,収率92.4%)を得た。

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