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技術 抗−IL−6抗体、組成物、方法および使用

出願人 セントカー・インコーポレーテツドアプライド・モレキユラー・エボリユーシヨン・インコーポレーテツド
発明者 ヤン・チエンデブラ・ガードナーデイビツド・エム・ナイトマイケル・ダブリユー・ラークバイリン・リアングデイビツド・ジエイ・シーリーシアオ-ユー・アール・ソングベドラナ・ストジヤノビク-ススリクレイモンド・ダブリユー・スウイートスーザン・エイチ・タムシエング-ジウン・ウージング・ヤングデイビツド・マシユー・マークイスエリク・マイケル・スミスアライン・フイリツプ・バセロツト
出願日 2011年4月26日 (9年2ヶ月経過) 出願番号 2011-098146
公開日 2011年10月13日 (8年8ヶ月経過) 公開番号 2011-201888
状態 特許登録済
技術分野 突然変異または遺伝子工学 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 液体貯蔵槽 洗浄用媒体 改善度合 局所的欠陥 侵食度 追加的要素 医学機器 エクスカーション
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2011年10月13日)のものです。
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図面 (20)

課題

以前から用いられている抗−IL−6抗体に比べて必要な投与量が低いように効力がより高くて免疫原性の可能性がより低い、即ちヒト許容性がより高い抗−IL−6抗体を提供する。

解決手段

単離ヒト改変抗−IL−6抗体(またIL−6抗体とも呼ぶ)、これの免疫グロブリンフラグメント開裂生成物および他の特定部分および変異体、抗−IL−6抗体組成物、IL−6−抗−イディオタイプ抗体コード化もしくは相補的核酸ベクター宿主細胞組成物、製剤、機器遺伝子導入動物遺伝子導入植物およびそれらの製造および使用。

概要

背景

IL−6は、多種多様細胞型、最も注目すべきは抗原提示細胞、TおよびB細胞が産生および分泌する多面発現炎症性サイトカインである。IL−6はB細胞の増殖および分化、T細胞活性化、造血破骨細胞の活性化、ケラチン生成細胞増殖、神経細胞成長および肝細胞の活性化の如き多様な活性に関与している。IL−6は膜貫通もしくは可溶IL−6Rと結合しそしてgp130(他の数種のサイトカイン共有する)を通してシグナルを伝達する。

IL−6は、全身性エリテマトーデス多発性骨髄腫およびリンパ増殖性疾患で示される如きB細胞異常で重要な役割を果たす。同様に、IL−6は、また、自己免疫および炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび変形性関節症などの病因にも関係していると思われている。最近の間接的な証拠によって、IL−6と慢性閉塞性肺疾患および2型糖尿病におけるインスリン耐性の間に関連があることが示唆されている。IL−6は免疫系に炎症誘発および抗炎症効果の両方をもたらし、このことは、そのようなサイトカインは疾患に対する生理学的反応を調節する時に中心的な役割を果たす可能性があることを示している。従って、IL−6を標的にすることは潜在的に多様な病気領域で治療的利益を与える可能性がある。

数多くの病気でIL−6の産生が増加することが観察され、そのような病気には、アルツハイマー病自己免疫病、例えば関節リウマチなど、炎症、心筋梗塞パジェット病骨粗しょう症固形腫瘍腎細胞癌)、前立腺および膀胱癌神経学的癌およびB細胞悪性腫瘍(例えば、Casteleman病、特定のリンパ腫慢性リンパ球性白血病および多発性骨髄腫)が含まれる。研究により、IL−6とそのような病気の多く、特に癌の病因に関連があることが示されており、従って、IL−6を阻害すると臨床的利益が得られると解釈されるべきである。

マウスキメラおよびヒト以外の他の抗−IL−6抗体が開発されたが、しかしながら、それらは効力、効果の点で限界がある可能性があり、しばしば受け入れられない免疫反応引き金になる可能性があり(即ち、免疫原性)そして/または高い投薬量を必要とし得る[非特許文献1(引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照]。例えば、ヒト以外の部分を含有する抗体はしばしばヒトに免疫反応をもたらす。従って、抗体の投与を繰り返し行うことは治療として適切でなく、免疫が複雑に介在して抗体が循環から除去されることで抗体の効力/有効性が低下し得る。血清病アナフィラキシーがヒト以外の部分を有する抗体を繰り返し投与することによって引き起こされる可能性のある2つの典型的な状態である。これに関して、以前から用いられている抗−IL−6抗体に比べて必要な投与量が低いように効力がより高くて免疫原性の可能性がより低い、即ちヒト許容性がより高い抗−IL−6抗体が求められている。

概要

以前から用いられている抗−IL−6抗体に比べて必要な投与量が低いように効力がより高くて免疫原性の可能性がより低い、即ちヒト許容性がより高い抗−IL−6抗体を提供する。単離ヒト改変抗−IL−6抗体(またIL−6抗体とも呼ぶ)、これの免疫グロブリンフラグメント開裂生成物および他の特定部分および変異体、抗−IL−6抗体組成物、IL−6−抗−イディオタイプ抗体コード化もしくは相補的核酸ベクター宿主細胞組成物、製剤、機器遺伝子導入動物遺伝子導入植物およびそれらの製造および使用。なし

目的

本発明は、単離ヒト改変抗−IL−6抗体(またIL−6抗体とも呼ぶ)、これの免疫グロブリン、フラグメント、開裂生成物および他の特定部分および変異体ばかりでなく抗−IL−6抗体組成物、IL−6−抗−イディオタイプ抗体、コード化もしくは相補的核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、機器、遺伝子導入動物、遺伝子導入植物およびそれらの製造および使用方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

配列識別番号:3の相補性決定領域軽鎖1(CDRL1)アミノ酸配列、配列識別番号:21のCDRL2アミノ酸配列、配列識別番号:29のCDRL3アミノ酸配列、配列識別番号:39の相補性決定領域重鎖1(CDRH1)アミノ酸配列、配列識別番号:59のCDRH2アミノ酸配列および配列識別番号:89のCDRH3アミノ酸配列を含んで成る単離IL−6抗体。

請求項2

配列識別番号:4のヌクレオチド配列によりコードされる相補性決定領域軽鎖1(CDRL1)アミノ酸配列、配列識別番号:22のヌクレオチド配列によりコードされるCDRL2アミノ酸配列、配列識別番号:30のヌクレオチド配列によりコードされるCDRL3アミノ酸配列、配列識別番号:40のヌクレオチド配列によりコードされる相補性決定領域重鎖1(CDRH1)アミノ酸配列、配列識別番号:60のヌクレオチド配列によりコードされるCDRH2アミノ酸配列および配列識別番号:90のヌクレオチド配列によりコードされるCDRH3アミノ酸配列を含んで成る単離IL−6抗体。

技術分野

0001

本発明は、少なくとも1種のIL−6蛋白質またはこれのフラグメントに特異的な抗体(特定の部分および変異体包含)ばかりでなく抗イディオタイプ抗体および前記抗−IL−6抗体をコードする核酸相補的核酸ベクター宿主細胞、そしてそれらの製造および使用方法治療用製剤投与および機器を包含)に関する。

背景技術

0002

IL−6は、多種多様細胞型、最も注目すべきは抗原提示細胞、TおよびB細胞が産生および分泌する多面発現炎症性サイトカインである。IL−6はB細胞の増殖および分化、T細胞活性化、造血破骨細胞の活性化、ケラチン生成細胞増殖、神経細胞成長および肝細胞の活性化の如き多様な活性に関与している。IL−6は膜貫通もしくは可溶IL−6Rと結合しそしてgp130(他の数種のサイトカイン共有する)を通してシグナルを伝達する。

0003

IL−6は、全身性エリテマトーデス多発性骨髄腫およびリンパ増殖性疾患で示される如きB細胞異常で重要な役割を果たす。同様に、IL−6は、また、自己免疫および炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび変形性関節症などの病因にも関係していると思われている。最近の間接的な証拠によって、IL−6と慢性閉塞性肺疾患および2型糖尿病におけるインスリン耐性の間に関連があることが示唆されている。IL−6は免疫系に炎症誘発および抗炎症効果の両方をもたらし、このことは、そのようなサイトカインは疾患に対する生理学的反応を調節する時に中心的な役割を果たす可能性があることを示している。従って、IL−6を標的にすることは潜在的に多様な病気領域で治療的利益を与える可能性がある。

0004

数多くの病気でIL−6の産生が増加することが観察され、そのような病気には、アルツハイマー病自己免疫病、例えば関節リウマチなど、炎症、心筋梗塞パジェット病骨粗しょう症固形腫瘍腎細胞癌)、前立腺および膀胱癌神経学的癌およびB細胞悪性腫瘍(例えば、Casteleman病、特定のリンパ腫慢性リンパ球性白血病および多発性骨髄腫)が含まれる。研究により、IL−6とそのような病気の多く、特に癌の病因に関連があることが示されており、従って、IL−6を阻害すると臨床的利益が得られると解釈されるべきである。

0005

マウスキメラおよびヒト以外の他の抗−IL−6抗体が開発されたが、しかしながら、それらは効力、効果の点で限界がある可能性があり、しばしば受け入れられない免疫反応引き金になる可能性があり(即ち、免疫原性)そして/または高い投薬量を必要とし得る[非特許文献1(引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照]。例えば、ヒト以外の部分を含有する抗体はしばしばヒトに免疫反応をもたらす。従って、抗体の投与を繰り返し行うことは治療として適切でなく、免疫が複雑に介在して抗体が循環から除去されることで抗体の効力/有効性が低下し得る。血清病アナフィラキシーがヒト以外の部分を有する抗体を繰り返し投与することによって引き起こされる可能性のある2つの典型的な状態である。これに関して、以前から用いられている抗−IL−6抗体に比べて必要な投与量が低いように効力がより高くて免疫原性の可能性がより低い、即ちヒト許容性がより高い抗−IL−6抗体が求められている。

先行技術

0006

Trikha他、Clin.Can.Res.9、4653−4665、2003年10月

0007

本発明は、単離ヒト改変抗−IL−6抗体(またIL−6抗体とも呼ぶ)、これの免疫グロブリン、フラグメント、開裂生成物および他の特定部分および変異体ばかりでなく抗−IL−6抗体組成物、IL−6−抗−イディオタイプ抗体コード化もしくは相補的核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、機器、遺伝子導入動物遺伝子導入植物およびそれらの製造および使用方法を提供するものである。

0008

本発明は、1つの面において、特定の抗−IL−6抗体または抗−イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んで成るか、それに相補的であるか或はそれとハイブリダイズする単離核酸分子を提供し、これは少なくとも1種の特定配列、これのドメイン、部分または変異体を含んで成る。本発明は、更に、前記抗−IL−6抗体核酸分子を含んで成る組換え型ベクター、前記核酸および/または組換え型ベクターを含有する宿主細胞ばかりでなく前記抗体の核酸、ベクターおよび/または宿主細胞を生産および/または使用する方法も提供する。

0009

本発明は、また、少なくとも1種の抗−IL−6抗体またはIL−6抗−イディオタイプ抗体を宿主細胞内に発現させる少なくとも1種の方法も提供し、この方法は、本明細書に記述する如き宿主細胞を少なくとも1種の抗−IL−6抗体が検出可能および/または回収可能な量で発現する条件下で培養することを含んで成る。

0010

本発明は、また、(a)本明細書に記述する如き単離抗−IL−6抗体をコードする核酸および/または抗体および(b)適切および/または製薬学的に受け入れられる担体もしくは希釈剤を含有して成る少なくとも1種の組成物も提供する。

0011

本発明は、更に、細胞、組織器官動物または患者および/または関連状態になる前、後または間のそれらにおける少なくとも1種のIL−6が関与する症状を調節または処置するに治療的に有効な量を本技術分野で公知および/または本明細書に記述するようにして投与するに適した少なくとも1種の抗−IL−6抗体方法もしくは組成物も提供する。

0012

本発明は、また、本発明に従う少なくとも1種の抗−IL−6抗体を治療的または予防的に有効な量で送達する少なくとも1種の組成物、機器および/または方法も提供する。

0013

本発明は、更に、細胞、組織、器官、動物または患者および/または関連状態になる前、後または間のそれらにおける少なくとも1種のIL−6関連状態を本技術分野で公知および/または本明細書に記述するようにして診断するに適した少なくとも1種の抗−IL−6抗体方法もしくは組成物も提供する。

0014

本発明は、また、本発明に従う少なくとも1種の抗−IL−6抗体を診断の目的で送達する少なくとも1種の組成物、機器および/または方法も提供する。

0015

また、本発明の少なくとも1種の単離哺乳動物抗−IL−6抗体を含有して成る医学機器も提供し、ここで、前記機器は、少なくとも1種の抗−IL−6抗体、IL−6抗−イディオタイプ抗体、核酸分子、化合物、蛋白質および/または組成物を接触させるか或は投与するに適する。

0016

また、本発明の少なくとも1種の単離抗−IL−6抗体の溶液または凍結乾燥形態物が入っている容器および包装用材料を含んで成るヒト製薬学的または診断用途製品も提供
する。この製品に場合により送達デバイスまたはシステムの構成要素として前記容器を持たせることも可能である。

0017

本発明は更に本明細書に記述する全ての発明も提供する。

0018

<発明の記述>
本発明は、単離、組換え型および/または合成抗−IL−6ヒト改変抗体およびこれのIL−6抗−イディオタイプ抗体ばかりでなく少なくとも1種の抗−IL−6抗体もしくは抗−イディオタイプ抗体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを含んで成る組成物およびコード化核酸分子も提供する。本発明は、更に、これらに限定するものでないが、前記核酸および抗体および抗−イディオタイプ抗体の製造および使用方法も包含し、それには診断用および治療用組成物、方法および機器が含まれる。

0019

本明細書で用いる如き「抗−IL−6抗体」、「IL−6抗体」、「抗−IL−6抗体部分」または「抗−IL−6抗体フラグメント」および/または「抗−IL−6抗体変異体」などには、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、例えばこれらに限定するものでないが、重もしくは軽鎖の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)またはそれのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域またはこれのいずれかの部分、またはIL−6受容体もしくは結合蛋白質の少なくとも一部など(これらを本発明の抗体の中に組み込むことができる)を含んで成る蛋白質もしくはペプチド含有分子のいずれも含まれる。そのような抗体は、場合により、更に、特定のリガンドに影響を与える可能性もあり、例えば、これらに限定するものでないが、そのような抗体は少なくとも1種のIL−6の活性もしくは結合またはIL−6受容体の活性もしくは結合に関してインビトロインシトゥおよび/またはインビボで修飾、低下、向上、アンタゴニストとしての作用、アゴニストとしての作用、軽減、緩和、阻害、抑制、無効および/または妨害などを及ぼす。非限定例として、本発明の適切な抗−IL−6抗体、特定部分または変異体は少なくとも1種のIL−6分子またはこれの特定部分、変異体またはドメインと結合し得る。また、適切な抗−IL−6抗体、特定部分または変異体は場合によりIL−6の活性または機能、例えばこれらに限定するものでないが、RNA、DNAまたは蛋白質の合成、IL−6の放出、IL−6受容体のシグナル伝達、膜IL−6の開裂、IL−6の活性、IL−6の産生および/または合成などの中の少なくとも1つにも影響を与える。

0020

更に、用語「抗体」は抗体、これの消化フラグメント、特定部分および変異体[抗体またはこれの特定フラグメントもしくは部分の構造および/または機能を模倣するか或は模倣する抗体部分を含んで成る抗体模倣物一本鎖抗体およびこれのフラグメントを包含)を包含]を包含することも意図する。機能的フラグメントには、哺乳動物のIL−6と結合する抗原結合フラグメントが含まれる。本発明は例えばIL−6もしくはこれの部分と結合し得る抗体フラグメントなどを包含し、それには、これらに限定するものでないが、Fab(例えばパパイン消化による)、Fab’(例えばペプシン消化および部分的還元による)およびF(ab’)2(例えばペプシン消化による)、facb(例えばプラスミン消化による)、pFc’(例えばペプシンまたはプラスミン消化による)、Fd(例えばペプシン消化、部分的還元および再集合による)、FvまたはscFv(例えば分子生物学技術による)フラグメントが含まれる(例えば上記Colligan、Immunologyを参照)。

0021

そのようなフラグメントの生成は本技術分野で公知および/または本明細書に記述する如き酵素による開裂、合成または組換え技術を用いて実施可能である。また、1つ以上の終止コドン天然終止部位上流に導入しておいた抗体遺伝子を用いることで抗体をいろいろな切断型で生じさせることも可能である。例えば、F(ab’)2重鎖部分をコー
ドする組換え遺伝子が重鎖のCH1ドメインおよび/またはヒンジ領域をコードするDNA配列を含有するようにそれを設計することも可能である。抗体のいろいろな部分を通常技術を用いて化学的一緒に結合させてもよいか、或は遺伝子工学技術を用いて連続した蛋白質として調製することも可能である。

0022

本明細書で用いる如き用語「ヒト改変抗体」は、少なくとも完全にヒトのフレームワークおよび定常領域[CL、CHドメイン(例えばCH1、CH2、CH3)およびヒンジ]および抗原結合抗体由来CDRを伴う抗体である。完全にヒトのフレームワークには、ヒト生殖細胞配列ばかりでなく体細胞変異を伴う配列に相当するフレームワークが含まれる。CDRは、抗体フレームワークのいずれかに関連してIL−6と結合する1つ以上のCDRに由来するものであってもよい。例えば、本発明のヒト改変抗体のCDRは、マウス抗体フレームワークに関連してIL−6と結合するCDRに由来するものであってもよく、その後、完全にヒトのフレームワークに関連してIL−6と結合するようにそれを改変させる。そのようなヒト改変抗体はしばしばヒトに実質的に免疫原性を示さない。

0023

同様に、抗体が霊長類サル、バブーン(babboon)、チンパンジーなど]、齧歯類(マウス、ラットウサギモルモットハムスターなど)および他の哺乳動物を指定する場合、それは、そのような種、亜属、属、亜科および科に特異的な抗体を示す。その上、キメラ抗体には前記の任意組み合わせが含まれ得る。そのような変形もしくは変異体は、場合によるが好適には、ヒトまたは他の種において、修飾を受けさせていない抗体に比べて免疫原性を保持しているか或は低い免疫原性を示す。従って、ヒト改変抗体はキメラ抗体ともヒト化抗体とも異なる。

0024

機能的に再配列させたヒトもしくはヒト改変免疫グロブリン(例えば重鎖および/または軽鎖)遺伝子を発現し得る動物(ヒト以外)または原核もしくは真核細胞を用いてヒト改変抗体を生じさせることができることを指摘する。その上、ヒト改変抗体が一本鎖抗体の場合、これは天然のヒト抗体には見られないリンカーペプチドを含んで成り得る。例えば、Fvは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域をつなげているリンカーペプチド、例えば2から約8個のグリシンもしくは他のアミノ酸残基などを含んで成り得る。そのようなリンカーペプチドはヒトに由来するものであると考えている。

0025

また、少なくとも2種類の異なる抗原に結合特異性を示すモノクローナル二重特異性、異種特異性異種接合もしくは同様な抗体、好適にはヒト、ヒト改変もしくはヒト化抗体も使用可能である。本ケースでは、結合特異性の中の一方は少なくとも1種のIL−6蛋白質に対する特異性であり、もう一方は他のいずれかの抗原に対する特異性である。二重特異性抗体を生じさせる方法は本技術分野で公知である。伝統的には、二重特異性抗体の組換え産生は、2つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対(2つの重鎖が異なる特異性を示す)を一緒に発現させることが基になっている[Milstein and Cuello、Nature 305:537(1983)]。免疫グロブリンの重および軽鎖の組み合わせは無作為であることから、そのようなハイブリドーマクアドローマ)は10種類の異なる抗体分子の潜在的混合物をもたらし、これらの中で的確な二重特異性を示す構造を有するのは1つのみである。その的確な分子の精製は一般にアフィニティークロマトグラフィー段階で実施される。同様な手順が例えばWO 93/08829、米国特許第6210668,6193967,6132992,6106833,6060285,6037453,6010902,5989530,5959084,5959083,5932448,5833985,5821333,5807706,5643759,5601819,5582996,5496549,4676980,WO91/00360,WO92/00373,EP03089,Traunecker 他.,EMBO J.10:3655(1991),Suresh 他, Methodsin Enzymology 121:210(これらは各々引用することによって全体が本明細書に
組み入れられる)に開示されている。

0026

本発明の方法および組成物で用いるに有用な抗−IL−6抗体は、場合により、IL−6に高い親和力で結合することでも特徴付け可能であり、かつ場合によるが好適には、毒性が低いとしても特徴付け可能である。個々の成分、例えば可変領域、定常領域およびフレームワークなどが個別および/または集合的に場合によるが好適には低い免疫原性を示す本発明の抗体、特定フラグメントまたは変異体が特に本発明で用いるに有用である。本発明で使用可能な抗体は、場合により、患者を長期間に渡って測定可能症状軽減を伴いかつ低いおよび/または受け入れられる毒性度合で処置することができることでも特徴付けられる。免疫原性が低いか或は受け入れられる度合でありそして/または親和力が高いばかりでなく他の適切な特性を有することが、そのように達成する治療結果に貢献している可能性がある。本明細書では、抗−IL−6抗体で処置した患者における「低い免疫原性」を、処置期間の間の推奨される治療期間の間に推奨用量で処置した場合に抗−IL−6抗体に対する抗体が滴定濃度で発生する率が処置した患者の25%未満、好適には処置した患者の10%未満であるとして定義する。

0027

本発明の単離核酸は、少なくとも1種の抗−IL−6抗体もしくはこれの特定変異体を生じさせる目的で使用可能であり、それらは、これらに限定するものでないが、免疫疾患もしくは病、心臓血管疾患もしくは病、感染、悪性および/または神経学的疾患または病気または他の公知もしくは特定のIL−6関連状態の中の少なくとも1つから選択した少なくとも1種のIL−6状態を診断、監視、調節、処置、改善、発生率阻止の補助または症状の軽減を測定または実施する目的で細胞、組織、器官または動物(哺乳動物およびヒトを包含)で使用可能である。

0028

前記方法は、そのような症状、影響または機構における修飾、処置、改善、予防または軽減を必要としている細胞、組織、器官、動物または患者に少なくとも1種の抗−IL−6抗体を含有させておいた組成物または製薬学的組成物を有効量で投与することを含んで成り得る。そのような有効量には、本明細書に記述するか或は関連技術で公知の如き公知方法を用いて実施および測定した時に1回(例えばボーラス)、多数回または連続投与当たり約0.001から500mg/kgの量または1回、多数回または連続投与当たり血清濃度ml当たり0.01−5000μgの血清中濃度が達成される量、またはそれらの中の有効な範囲または値のいずれも含まれ得る。

0029

本発明の抗体−産生および発生
本発明の少なくとも1種の抗−IL−6抗体を場合により本技術分野で良く知られている如き細胞系、混合細胞系、不死化細胞または不死化細胞のクローン集団を用いて産生させることができる。例えば下記を参照:Ausubel,他編集、Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrook 他、Molecular Cloning:A Laboratory Manual 第2版、Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and
Lane,Antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colligan 他編集、Current Protocols in Immunology,John Wiley
& Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colligan 他、Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY,(1997−2001)。

0030

ヒトIL−6蛋白質またはこれのフラグメントに特異的なヒト改変抗体を適切な免疫原性抗原、例えば単離IL−6蛋白質および/またはこれの一部(合成分子、例えば合成ペ
プチドを包含)に対して生じさせることができる。他の特定または一般的哺乳動物抗体も同様に生じさせることができる。免疫原性抗原の調製およびモノクローナルの産生は適切な技術のいずれかを用いて実施可能である。

0031

1つのアプローチでは、適切な不死化細胞系[例えば骨髄腫細胞系、例えばこれらに限定するものでないが、Sp2/0,Sp2/0−AG14,NSO,NS1,NS2,AE−1,L.5,L243,P3X63Ag8.653,Sp2 SA3,Sp2 MAI,Sp2SS1,Sp2 SA5,U937,MLA 144,ACTIV,MOLT4,DA−1,JURKAT,WEHI,K−562,COS,RAJI,NIH 3T3,HL−60,MLA 144,NAMALWA,NEURO 2A など、またはヘテロミローマ(heteromylomas)、これの融合生成物、またはそれから生じさせた細胞または融合細胞のいずれも、または本技術分野で公知の如き他の適切な細胞系のいずれも含まれる](例えばwww.atcc.org,www.lifetech.com.,などを参照)と抗体産生細胞、例えばこれらに限定するものでないが、単離もしくはクローン化脾臓抹消血液、リンパ液扁桃腺または他の免疫もしくはB細胞含有細胞、または重もしくは軽鎖定常もしくは可変もしくはフレームワークもしくはCDR配列を発現する他の細胞のいずれかの融合を内因性もしくは異種核酸としてか、組換え型もしくは内因性ウイルス、細菌、藻、原核生物両生類昆虫爬虫類魚類、哺乳動物、齧歯類、ウマウシヤギヒツジ、霊長類、真核生物ゲノムDNA、cDNA、rDNA、ミトコンドリアDNAもしくはRNA、緑葉体DNAもしくはRNA、hnRNAmRNAtRNA、1本鎖、2本鎖もしくは3本鎖、雑種形成などまたはこれらの任意組み合わせのいずれかとして起こさせることでハイブリドーマを生じさせる。例えば、上記Ausubelおよび上記Colligan、Immunologyの2章(引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)を参照のこと。

0032

抗体産生細胞を、また、興味の持たれる抗原を用いて免疫性を与えておいたヒトまたは他の適切な動物の抹消血または好適には脾臓またはリンパ節から得ることも可能である。また、本発明の抗体、これの特定フラグメントまたは変異体をコードする異種もしくは内因性核酸を発現させる目的で他の適切な宿主細胞のいずれかを用いることも可能である。融合させた細胞(ハイブリドーマ)または組換え型細胞を選択的培養条件または他の適切な公知方法を用いて単離した後、限界希釈方法または細胞選別または他の公知方法を用いてクローン化してもよい。所望特異性を示す抗体を産生する細胞を適切な検定(例えばELISA)で選択してもよい。

0033

また、ヒト以外またはヒトの抗体を改変またはヒト化する方法も使用可能であり、本技術分野で良く知られている。ヒト化もしくは改変抗体は、ヒト以外の源、例えばこれらに限定するものでないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類または他の哺乳動物などに由来するアミノ酸残基を1個以上持ち得る。そのようなヒト以外のアミノ酸残基を「重要な」残基(典型的には公知ヒト配列の「重要な」可変、定常または他のドメインから取った)としばしば呼ぶ残基に置き換える。

0034

公知ヒトIg配列は例えば下記に開示されている:
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;www.ncbi.nih.gov/igblast;www.atcc.org/phage/hdb.html;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php;www.kabatdatabase.com/top.html;ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat;www.sciquest.com;www.abcam.com;www.antibodyresource.com/onlinecomp.html;www.public.iastate.edu/〜pedro/research tools.html;www.
whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab;www.path.cam.ac.uk/〜mrc7/mikeimages.html;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html;www.immunologylink.com;pathbox.wustl.edu/〜hcenter/index.html;www.appliedbiosystems.com;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody;www.m.ehime−u.ac.jp/〜yasuhito/Elisa.html;www.biodesign.com;www.cancerresearchuk.org;www.biotech.ufl.edu;www.isac−net.org;baserv.uci.kun.nl/〜jraats/linksl.html;www.recab.unihd.de/immuno.bme.nwu.edu;www.mrc−cpe.cam.ac.uk;www.ibt.unam.mx/vir/V mice.html;http:// www.bioinf.org.uk/abs;antibody.bath.ac.uk;www.unizh.ch;www.cryst.bbk.ac.uk/〜ubcg07s;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html;www.path.cam.ac.uk/〜mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.jerini.de;Kabat 他、Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)(各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)。

0035

そのような移入配列を用いて免疫原性を低下させるか或は結合、親和、オンレート(on−rate)、オフレート(off−rate)、親和性、特異性、半減期または本技術分野で公知の如き他の適切な特徴のいずれかを低下、向上または修飾することができる。一般的には、抗原の結合に影響を与えることに直接かつ最も実質的に関与しているのはCDR残基である。従って、ヒト以外またはヒトCDR配列の一部または全部を保持させながら可変もしくは定常領域のヒト以外の配列をヒトまたは他のアミノ酸と置き換えてもよい。

0036

また、場合により、抗体にヒト化または改変またはヒト抗体改変を抗原の高い親和性および他の好ましい生物学的特性を保持させながら受けさせることも可能である。そのような目的が達成されるように、場合により、親配列改変配列およびヒト化配列の三次元モデルを用いて親配列およびいろいろな概念的ヒト化および改変産物を分析する方法を用いることでヒト化(またはヒト)または改変抗体を生じさせることも可能である。三次元免グロブリンモデルは一般に入手可能でありかつ本分野の技術者に良く知られている。選択した候補免疫グロブリン配列の可能性のある三次元立体配座構造を例示かつ表示するコンピュータープログラムを利用することができる。そのような表示を検査することで、当該残基が候補免疫グロブリン種の機能に関して果たす可能性のある役割を分析することができる、即ち候補免疫グロブリンがこれの抗原と結合する能力に影響を与える残基を分析することができる。このようにして、フレームワーク(FR)残基を選択しそしてコンセンサス配列および移入配列を用いて組み合わせることで必要な抗体特徴、例えば標的抗原1種または2種以上に対する親和性の向上などを達成することができる。

0037

加うるに、本発明のヒト改変IL−6抗体にヒト生殖細胞軽鎖フレームワークを含有させることも可能である。特定の態様では、そのような軽鎖生殖細胞配列をヒトVK配列から選択するが、そのようなVK配列には、これらに限定するものでないが、A1,A10
,A11,A14,A17,A18,A19,A2,A20,A23,A26,A27,A3,A30,A5,A7,B2,B3,L1,L10,L11,L12,L14,L15,L16,L18,L19,L2,L20,L22,L23,L24,L25,L4/18a,L5,L6,L8,L9,O1,O11,O12,O14,O18,O2,O4,およびO8 が含まれる。特定の態様では、そのような軽鎖ヒト生殖細胞フレームワークをV1−11,V1−13,V1−16,V1−17,V1−18,V1−19,V1−2,V1−20,V1−22,V1−3,V1−4,V1−5,V1−7,V1−9,V2−1,V2−11,V2−13,V2−14,V2−15,V2−17,V2−19,V2−6,V2−7,V2−8,V3−2,V3−3,V3−4,V4−1,V4−2,V4−3,V4−4,V4−6,V5−1,V5−2,V5−4,およびV5−6から選択する。いろいろな生殖細胞配列の説明に関してはPCT WO 2005/005604を参照のこと。

0038

他の態様では、本発明のヒト改変IL−6抗体にヒト生殖細胞重鎖フレームワークを含有させてもよい。特別な態様では、そのような重鎖ヒト生殖細胞フレームワークをVH1−18,VH1−2,VH1−24,VH1−3,VH1−45,VH1−46,VH1−58,VH1−69,VH1−8,VH2−26,VH2−5,VH2−70,VH3−11,VH3−13,VH3−15,VH3−16,VH3−20,VH3−21,VH3−23,VH3−30,VH3−33,VH3−35,VH3−38,VH3−43,VH3−48,VH3−49,VH3−53,VH3−64,VH3−66,VH3−7,VH3−72,VH3−73,VH3−74,VH3−9,VH4−28,VH4−31,VH4−34,VH4−39,VH4−4,VH4−59,VH4−61,VH5−51,VH6−1,およびVH7−81から選択する。いろいろな生殖細胞配列の説明に関してはPCT WO 2005/005604を参照のこと。

0039

特定の態様における軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域はフレームワーク領域またはフレームワーク領域の少なくとも一部(例えば2または3個の小領域、例えばFR2およびFR3などを含有)を含んで成る。特定の態様において、少なくともFRL1、FRL2、FRL3またはFRL4は完全にヒトである。他の態様において、少なくともFRH1、FRH2、FRH3またはFRH4は完全にヒトである。いくつかの態様において、少なくともFRL1、FRL2、FRL3またはFRL4は生殖細胞配列(例えばヒト生殖細胞)であるか或は個々のフレームワーク用のヒトコンセンサス配列を含んで成る(この上に記述した公知ヒトIg配列の給源の所で容易に入手可能)。他の態様において、少なくともFRH1、FRH2、FRH3またはFRH4は生殖細胞配列(例えばヒト生殖細胞)であるか或は個々のフレームワーク用のヒトコンセンサス配列を含んで成る。好適な態様におけるフレームワーク領域はヒトフレームワーク領域(例えば以下の表13および14に示すヒトフレームワーク領域)である。いくつかの態様におけるフレームワーク領域は配列識別番号:105、106、107、108、109、110、111、112またはこれらの組み合わせを含んで成る。

0040

本発明の抗体のヒト化もしくは改変は公知方法、例えばこれらに限定するものでないが、Winter(Jones 他、Nature 321:522(1986);Riechmann 他、Nature 332:323(1988);Verhoeyen 他、Science 239:1534(1988)),Sims 他、J.Immunol.151:2296(1993);ChothiaおよびLesk,J.Mol.Biol.196:901(1987),Carter 他、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992);Presta 他、J.Immunol.151:2623(1993),米国特許第:5723323,5976862,5824514,5817483,5814476,5763192,5723323,5,766886,5714352,6204023,6180370,56937
62,5530101,5585089,5225539,4816567,PCT/:US98/16280,US96/18978,US91/09630,US91/05939,US94/01234,GB89/01334,GB91/01134,GB92/01755;WO90/14443,WO90/14424,WO90/14430,EP229246,(各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられ、それらに引用されている文献を包含)に記述されているそれらのいずれかを用いて実施可能である。

0041

特定の態様における本抗体は改変(例えば変異)Fc領域を含んで成る。例えば、いくつかの態様では、本抗体が示すエフェクター機能が低下または向上するようにFc領域に改変を受けさせた。いくつかの態様におけるFc領域は、IgMIgAIgGIgEまたは他のアイソタイプから選択したアイソタイプである。

0042

別法としてか或は追加的に、アミノ酸修飾をIL−6結合分子のFc領域が示すC1q結合および/または補体依存性細胞障害(CDC)機能を変える1種以上のさらなるアミノ酸修飾と組み合わせるのも有用であり得る。特に興味の持たれる出発ポリペプチドは、C1qと結合しかつ補体依存性細胞障害を示すポリペプチドであり得る。前以て存在するC1q結合活性を有するポリペプチドが場合によりCDCを調節する能力を更に持つようにそれに修飾を受けさせることでそのような活性の中の一方または両方を向上させることができる。C1qを変えそして/またはそれの補体依存性細胞障害機能を修飾するアミノ酸修飾は例えばWO 0042072(これは引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されている。

0043

この上で考察したように、本発明のヒト改変IL−6抗体のFc領域が改変エフェクター機能を持つようにデザインすることができ、例えばC1q結合および/またはFcγR結合を修飾することでCDC活性および/またはADCC活性を変えることなどでデザインすることができる。「エフェクター機能」は、生物学的活性(例えばある被験体における)を活性化または低下させる責任を負っている。エフェクター機能の例には、これらに限定するものでないが、C1q結合、補体依存性細胞障害(CDC)、Fc受容体結合、抗体依存性細胞介在細胞障害ADCC)、食作用細胞表面受容体(例えばB細胞受容体、即ちBCR)の下方調節などが含まれる。そのようなエフェクター機能を持たせるには、Fc領域を結合ドメイン(例えば抗体可変ドメイン)と組み合わせる必要があり得、それをいろいろな検定(例えばFc結合検定、ADCC検定、CDC検定など)で検定することができる。

0044

例えば、本ヒト改変IL−6抗体が向上したC1q結合および向上したFcγRIII結合を示す(例えば向上したADCC活性と向上したCDC活性の両方を持つ)ように、それの変異Fc領域を生じさせることができる。別法として、エフェクター機能を低下させるか或はなくす必要がある場合には、CDC活性が低下しそして/またはADCC活性が低下するように変異Fc領域に改変を受けさせることも可能である。他の態様では、そのような活性の中の一方のみを向上させかつ場合によりまたもう一方の活性を低下させることも可能である(例えばADCC活性が向上しているがCDC活性が低下しているように改変されたFc領域そしてその逆のFc領域を生じさせる)。

0045

また、Fc変異を改変に導入してそれらと新生児Fc受容体(FcRn)の相互作用を変えることで薬物動態特性を向上させることも可能である。FcRnとの結合が向上したヒトFc変異体収集は記述されている(Shields他、(2001).High
resolution mappingof the binding site on humanIgGl for FcγRI,FcγRII,FcγRIII,and FcRn and design of IgGl variants with
improved binding to the FcγR,J.Biol.Chem.276:6591−6604)。

0046

別の種類のアミノ酸置換を用いて、本ヒト改変IL−6抗体のFc領域が示すグリコシル化パターンを変える。Fc領域が示すグリコシル化は典型的にN−結合またはO−結合のいずれかである。N−結合は、炭水化物部分アスパラギン残基の側鎖と結合することを指す。O−結合グリコシル化は、糖であるN−アセチルガラクトサミンガラクトースまたはキシロースの中の1つとヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンの結合を指すが、また、5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリシンを用いることも可能である。そのような炭水化物部分とアスパラギン鎖ペプチド配列の酵素による結合を認識する配列はアスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−トレオニンであり、ここで、Xはプロリンを除くアミノ酸のいずれかである。従って、そのようなペプチド配列の中のいずれかがポリペプチドに存在すると潜在的グリコシル化部位が作り出される。

0047

そのグリコシル化パターンを変えようとする場合、例えばポリペプチドに存在するグリコシル化部位を1つ以上取り除きそして/またはポリペプチドに存在しないグリコシル化部位を1つ以上付加させることなどで変化させることができる。ヒト改変IL−6抗体のFc領域にグリコシル化部位を付加させようとする場合、便利には、そのアミノ酸配列が上述したトリペプチド配列(N−結合グリコシル化部位用の)を1つ以上含有するようにそれを変えることで付加を達成する。典型的なグリコシル化変異体では、重鎖の残基Asn 297のアミノ酸が置き換わっている。また、元々のポリペプチドの配列に1個以上のセリンまたはトレオニン残基(O−結合グリコシル化部位用の)を付加させるか或は置換させることでそのような改変を行うことも可能である。加うるに、Asn 297をAlaに変えることでグリコシル化部位の中の1つを除去することも可能である。

0048

特定の態様では、本発明のヒト改変IL−6抗体をベータ(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnT III)を発現する細胞の中で発現させることで、GnT IIIによってGlcNAcが本ヒト改変IL−6抗体に付加するようにする。そのような様式で抗体を生じさせる方法は WO/9954342,WO/03011878,特許公開20030003097A1,およびUmana 他,Nature Biotechnology,17:176−180,1999年2月に示されている。

0049

場合により、本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知の如く、ヒト抗体のレパートリーをもたらし得る形質転換動物(例えばマウス、ラット、ハムスター、ヒト以外の霊長類など)に免疫性を与えることでヒト抗−IL−6抗体を生じさせることも可能である。ヒト抗−IL−6抗体を産生する細胞を前記動物から単離した後、適切な方法、例えば本明細書に記述する方法などを用いてそれを不死化させる。

0050

ヒト抗原と結合するヒト抗体のレパートリーをもたらし得る形質転換マウスを公知方法を用いて生じさせることができる[例えばこれらに限定するものでないが、Lonberg他に発行された米国特許第5,770,428,5,569,825,5,545,806,5,625,126,5,625,825,5,633,425,5,661,016および5,789,650 issued to Lonberg 他、Jakobovits 他、WO 98/50433,Jakobovits 他、WO 98/24893,Lonberg 他、WO 98/24884, Lonberg 他、WO
97/13852,Lonberg 他、WO 94/25585,Kucherlapate 他、WO 96/34096,Kucherlapate 他、EP 0463 151 B1,Kucherlapate 他、EP 0710 719 A1,S
urani 他、米国特許第5,545,807,Bruggemann 他、WO 90/04036,Bruggemann 他、EP 0438 474 B1,Lonberg 他、EP 0814 259 A2,Lonberg 他、GB 2 272 440 A,Lonberg 他、Nature 368:856−859(1994),Taylor 他、Int.Immunol.6(4)579−591(1994),Green 他、Nature Genetics 7:13−21(1994),Mendez 他、Nature Genetics 15:146−156(1997),Taylor 他、Nucleic AcidsResearh 20(23):6287−6295(1992),Tuaillon 他、Proc Natl Acad Sci USA 90(8)3720−3724(1993),Lonberg 他、Int Rev Immunol 13(1):65−93(1995)およびFishwald 他、Nat Biotechnol 14(7):845−851(1996),(これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)]。

0051

一般に、そのようなマウスは、少なくとも1種のヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するDNAを含んで成る少なくとも1種のトランス遺伝子を含有し、それを機能的に再配列させるか或はそれに機能的再配列を受けさせてもよい。そのようなマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座が崩壊または欠如していることで、その動物の内因性遺伝子がコードする抗体を産生する能力が消失している。

0052

同様な蛋白質またはフラグメントと特異的に結合する抗体を選別しようとする場合、便利には、ペプチド提示ライブラリーを用いてそれを達成することができる。このような方法は、大きなペプチド集団に選別を所望の機能または構造を有する個々の員に関して受けさせることを伴う。ペプチド提示ライブラリーの抗体選別は本技術分野で良く知られている。その提示させるペプチド配列は長さがアミノ酸3から5000個分以上、しばしば長さがアミノ酸5−100個分、しばしば長さがアミノ酸約8から25個分であり得る。ペプチドライブラリーを生じさせるに適した直接化学的合成方法に加えて、組換え型DNA方法がいくつか記述された。1つの種類の方法は、ペプチド配列をバクテリオファージもしくは細胞の表面に提示させることを伴う方法である。バクテリオファージまたは細胞は各々が個々の提示ペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。そのような方法はPCT特許公開番号91/17271、91/18980、91/19818および93/08278に記述されている。

0053

ペプチドのライブラリーを生じさせる他のシステムは、インビトロ化学的合成と組換え方法の両方の面を有する。PCT特許公開番号92/05258、92/14843および96/19256を参照。また、米国特許第5,658,754号および5,643,768号も参照のこと。ペプチド提示ライブラリー、ベクターおよび選別用キットはInvitrogen(Carlsbad、CA)およびCambridge Antibody Technology(Cambridgeshire、UK)の如き供給業者から商業的に入手可能である。例えばEnzonに譲渡された米国特許第4704692,4939666,4946778,5260203,5455030,5518889,5534621,5656730,5763733,5767260,5856456、Dyaxに譲渡された5223409、5403484、5571698、5837500、Affymaxに譲渡された5427908、5580717、Cambridge
Antibody Technologyに譲渡された5885793、Genentechに譲渡された5750373、Xomaに譲渡された5618920、5595898、5576195、5698435、5693493、5698417、上記Colligan、上記Ausubelまたは上記Sambrookを参照のこと。また、少なくとも1種の抗−IL−6抗体をコードする核酸を用いて、そのような抗体を乳の中に産生するように遺伝子が導入された動物もしくは哺乳動物、例えばヤギ、ウシ、ウマ、ヒツ
ジ、ウサギなどがもたらされるようにすることでも本発明の抗体を生じさせることができる。公知方法を用いてそのような動物を生じさせることができる。例えば、これらに限定するものでないが、米国特許第5,827,690;5,849,992;4,873,316;5,849,992;5,994,616;5,565,362;5,304,489など(これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)を参照のこと。

0054

加うるに、少なくとも1種の抗−IL−6抗体をコードする核酸を用いて、そのような抗体、特定部分または変異体をこれらを用いて培養した植物部分または細胞の中にもたらす形質転換植物を生じさせそして植物細胞(例えばこれらに限定するものでないが、タバコおよびトウモロコシ)を培養することでも、本発明の抗体を生じさせることができる。非限定例として、組換え型蛋白質を発現する形質転換タバコ葉を用いて組換え型蛋白質を成功裏に多量に生じさせることが行われ、例えば誘導プロモーターを用いることなどで行われた。例えばCramer他、Curr.Top.Microbol.Immunol.240:95−118(1999)およびそこに引用されている文献を参照のこと。また、哺乳動物の蛋白質を商業的生産濃度で発現する形質転換トウモロコシも用いられ、それの生物学的活性は他の組換えシステムで生産されたそれまたは天然源から精製されたそれに相当する。例えばHood他、Adv.Exp.Med.Biol.464:127−149(1999)およびそれに引用されている文献を参照のこと。また、抗体フラグメント、例えば1本鎖抗体(scFv)などを含有する形質転換植物の種(タバコの種およびジャガイモ塊茎を包含)を用いて抗体を多量に生じさせることも行われた。例えばConrad他、Plant Mol.Biol.38:101−109(1998)およびそこに引用されている文献を参照のこと。このように、また、形質転換植物を公知方法に従って用いることで本発明の抗体を生じさせることも可能である。また、例えばFischer 他、Biotechnol.Appl.Biochem.30:99−108(Oct.,1999),Ma 他、TrendsBiotechnol.13:522−7(1995);Ma 他、Plant Physiol.109:341−6(1995);Whitelam 他、Biochem.Soc.Trans.22:940−944(1994);およびそれらに引用されている文献も参照のこと。

0055

本発明の抗体はヒトIL−6と幅広い範囲の親和力(KD)で結合し得る。好適な態様において、場合により、本発明の少なくとも1種のヒトmAbはヒトIL−6と高い親和力で結合し得る。例えば、ヒトもしくはヒト改変mAbはヒトIL−6と約10−7Mに等しいか或はそれ以下のKD[例えばこれらに限定するものでないが、0.1−9.9(またはこれの中のいずれかの範囲または値)x10−7、10−8、10−9、10−10、10−11、10−12、10−13、10−14、10−15またはこれの中のいずれかの範囲または値(本分野の技術者が実施する如き表面プラズモン共鳴またはKinexa方法で測定した時)]で結合し得る。

0056

ある抗体がある抗原に対して示す親和力または親和性は適切な方法のいずれかを用いて実験的に測定可能である[例えばBerzofsky,他、“Antibody−Antigen Interactions,”In Fundamental Immunology,Paul,W.E.編集、Raven Press:New York,NY(1984);Kuby,Janis Immunology,W.H.Freeman
and Company:New York,NY(1992);および本明細書に記述する方法を参照]。個々の抗体−抗原相互作用の測定親和力は測定条件(例えば塩の濃度、pH)が異なると変わる可能性がある。従って、親和力および他の抗原結合パラメーター(例えばKD、Kon、Koff)の測定を好適には抗体および抗原の標準溶液および標準緩衝液、例えば本明細書に記述する緩衝液などを用いて実施する。

0057

IL−6との結合に関して本発明の抗体と一緒にどの蛋白質、抗体および他のアンタゴニストが競合しそして/またはエピトープ領域を共有するかを測定する目的で、本発明の抗体を用いた競合検定を実施してもよい。そのような検定は本分野の通常の技術者に良く知られており、ある蛋白質が有する限られた数の結合部位に関して示すアンタゴニストまたはリガンド間の競合を評価するものである。競合前または後に蛋白質および/または抗体を固定または不溶にし、そしてIL−6と結合したサンプルを結合しなかったサンプルから分離、例えば傾斜法(蛋白質/抗体を前以て不溶にしておいた場合)または遠心分離(蛋白質/抗体が競合反応後に沈澱する場合)などで分離する。また、抗体と蛋白質が結合するか或は結合しないことによって機能が変化するか否か、例えば抗体分子が例えば標識の酵素による活性を抑制するか或は促進させるかなどによって、競合的結合を決定することも可能である。本技術分野で良く知られている如きELISAおよび他の機能的検定を用いてもよい。

0058

本発明の好適な抗−IL−6抗体は以下の表1−5および12−14に示す配列を有する。例えば、本発明の抗−IL−6抗体は、表1に示す軽鎖CDR配列(即ち、CDRL1、CDRL2およびCDRL3)の中の1つおよび表2に示す重鎖CDR配列(即ち、CDRH1、CDRH2およびCDRH3)の中の1つを有する。より具体的には、抗−IL−6抗体(分子AME−A9)は、配列識別番号:15のCDRL1、配列識別番号:27のCDRL2、配列識別番号:35のCDRL3、配列識別番号:47のCDRH1、配列識別番号:61のCDRH2、配列識別番号:91のCDRH3を有する。

0059

核酸分子
本明細書に示す情報を用いることで、本明細書に記述する方法を用いるか或は本技術分野で公知のようにして、例えば、本明細書に開示する他の配列の中で配列識別番号:93、97および101の軽鎖可変領域の中の少なくとも1つと本明細書に開示する他の配列の中で配列識別番号:95、99および103の重鎖可変領域の中の少なくとも1つから成る連続したアミノ酸の少なくとも70−100%をコードするヌクレオチド配列、これの特定フラグメント、変異体またはコンセンサス配列、またはそのような配列の中の少なくとも1つ含有して成る寄託ベクター(deposited vector)、少なくとも1種の抗−IL−6抗体をコードする本発明の核酸分子などを得ることができる。

0060

本発明の核酸分子は、RNA、例えばmRNA、hnRNA、tRNAなどの形態または他のいずれかの形態であり得るか、或はDNA(これらに限定するものでないが、クローン化で得ることができるか或は合成で生じさせることができるcDNAおよびゲノムDNAが含まれる)の形態、またはこれらの任意組み合わせであり得る。そのようなDNAは3本鎖、2本鎖または1本鎖またはこれらの任意組み合わせであり得る。そのようなDNAまたはRNAの中の少なくとも1本の鎖のいずれかの部分はコード鎖(またセンス鎖としても知られる)であってもよいか、或はそれは非コード鎖(またアンチセンス鎖とも呼ばれる)であってもよい。

0061

本発明の単離核酸分子には、本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知の如く、オープンリーディングフレーム(ORF)を場合により1種以上のイントロン、例えばこれらに限定するものでないが、少なくとも1つの重鎖(例えば配列識別番号:38、40、42、44など)または軽鎖(例えば配列識別番号:2、4、6、8など)の少なくとも1つのCDR、例えばCDR1、CDR2および/またはCDR3などの少なくとも1種の特定物を含んで成る核酸分子;抗−IL−6抗体または可変領域(例えば本明細書に開示する他の配列の中で配列識別番号:94、98および102の軽鎖可変領域および配列識別番号:96、100および104の重鎖可変領域など)のコード配列を含んで成る核酸分子;およびこの上に記述したヌクレオチド配列とは実質的に異なるヌクレオチド配列を含有するが遺伝子コード縮重していることが理由でまだ少なくとも1種の抗−I
L−6抗体をコードする核酸分子が含まれ得る。勿論、遺伝子コードは本技術分野で良く知られている。従って、本発明の特定の抗−IL−6抗体をコードするそのような縮重核酸変異体を生じさせることは本分野の技術者にとって常規のことである。例えば、上記Ausubel他が参考になり、そしてそのような核酸変異体も本発明に含まれる。

0062

本明細書に示すように、抗−IL−6抗体をコードする核酸を含んで成る本発明の核酸分子には、これらに限定するものでないが、抗体フラグメントのアミノ酸配列をコードする核酸自身;その抗体全体またはこれの一部のコード配列;抗体、フラグメントまたは蛋白質のコード配列ばかりでなく追加的配列、例えば少なくとも1種のシグナルリーダーもしくは融合ペプチドのコード配列[これは、追加的非コード配列(これらに限定するものでないが、非コード5’および3’配列を包含)、例えば転写、mRNAプロセシングスプライシングおよびポリアデニル化シグナルを包含)である役割(例えばリボソーム結合およびmRNAの安定性)を果たす転写された非翻訳配列と一緒に上述した追加的コード配列、例えば少なくとも1種のイントロンなどを伴うか或は伴わない];追加的アミノ酸、例えば追加的機能を与えるアミノ酸などをコードする追加的コード配列が含まれ得る。従って、抗体をコードする配列をマーカー配列、例えば抗体のフラグメントまたは部分を含んで成る融合抗体の精製を容易にするペプチドをコードする配列などと融合させることも可能である。

0063

本明細書に記述する如きポリヌクレオチドと選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書に開示するポリヌクレオチドと選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離核酸を提供する。従って、この態様のポリヌクレオチドを用いて、そのようなポリヌクレオチドを含有して成る核酸を単離、検出および/または量化することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを用いて、寄託ライブラリーの中の部分的または全長クローンを同定、単離または増幅することができる。いくつかの態様におけるポリヌクレオチドは、ヒトまたは哺乳動物の核酸ライブラリーから単離したゲノムもしくはcDNA配列または他の様式でcDNAと相補的なそれらである。

0064

そのようなcDNAライブラリーは、好適には、全長配列の少なくとも80%、好適には全長配列の少なくとも85%または90%、より好適には全長配列の少なくとも95%を含有する。そのcDNAライブラリーに標準化を受けさせることで稀な配列の発現量を増加させることも可能である。相補的配列に比べて配列同一性が低い配列を用いる時には、排他的ではないが典型的に、ストリンジェンシーが低いか或は中程度のハイブリダイゼーション条件を用いる。同一性がより高い配列の場合には、場合により、ストリンジェンシーが中程度および高い条件を用いてもよい。低いストリンジェント条件を用いると、配列同一性が約70%の配列の選択的ハイブリダイズを起こさせることが可能になり、それを用いて、オーソロガスまたはパラロガス配列を識別することができる。

0065

場合により、本発明のポリヌクレオチドが本明細書に記述するポリヌクレオチドがコードする抗体の少なくとも一部をコードするようにしてもよい。本発明のポリヌクレオチドには、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドと選択的にハイブリダイズさせる目的で使用可能な核酸配列が含まれる。例えば上記Ausubel、上記Colligan(これらは各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)を参照のこと。

0066

核酸の構築
本発明の単離核酸の構築は、本技術分野で良く知られている如き(a)組換え方法、(b)合成技術、(c)精製技術および/または(d)これらの組み合わせを用いて実施可能である。

0067

本核酸に本発明のポリヌクレオチドに加えて便利な配列を含有させることも可能である。例えば、エンドヌクレアーゼ制限部位を1個以上含んで成るマルチクローン化部位(multi−cloning sites)を本核酸に挿入することで本ポリヌクレオチドの単離に役立たせることも可能である。また、翻訳可能配列を挿入させることで本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立たせることも可能である。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は本発明の蛋白質を精製する便利な手段を与える。本発明の核酸(コード配列を除く)は場合により本発明のポリヌクレオチドをクローン化および/または発現させるためのベクター、アダプターまたはリンカーであってもよい。

0068

そのようなクローン化および/または発現用配列がクローン化および/または発現で果たす機能を最適にするか、本ポリヌクレオチドの単離を補助するか、或は本ポリヌクレオチドを細胞に導入する時の導入を向上させる追加的配列を付加させることも可能である。クローン化用ベクター、発現用ベクター、アダプターおよびリンカーの使用は本技術分野で良く知られている(例えば上記Ausubelまたは上記Sambrookを参照のこと)。

0069

核酸を構築するに適した組換え方法
本分野の技術者に公知のいろいろなクローン化方法のいずれかを用いることで本発明の単離核酸組成物、例えばRNA、cDNA、ゲノムDNAまたはこれらの任意組み合わせを生物学的源から得ることができる。いくつかの態様では、本発明のポリヌクレオチドと緊縮条件下で選択的に雑種形成するオリゴヌクレオチドプローブを用いてcDNAまたはゲノムDNAライブラリーの中の所望配列を同定する。RNAの単離およびcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は本分野の通常の技術者に良く知られている(例えば上記Ausubelまたは上記Sambrookを参照のこと)。

0070

核酸の選別および単離方法
本発明のポリヌクレオチドの配列、例えば本明細書に開示する如き配列などが基になったプローブを用いてcDNAまたはゲノムライブラリーに選別を受けさせることができる。同じまたは異なる有機体の中に入っている相同遺伝子を単離する目的でゲノムDNAまたはcDNA配列とハイブリダイズするプローブを用いることができる。本分野の技術者は、そのような検定でいろいろなストリンジェント条件下のハイブリダイゼーションを用いることができ、かつハイブリッド形成もしくは洗浄用媒体のいずれかがストリンジェントであってもよいことを理解するであろう。ハイブリッド形成条件のストリンジェンシーが高くなるにつれて、プローブと二重鎖形成標的の間に存在する相補度をより高くすべきである。温度、イオン濃度、pHおよび部分変性溶媒、例えばホルムアミドなどの存在の中の1種以上を用いてストリンジェンシーを制御することができる。例えば、便利には、反応体溶液極性を例えばホルムアミドの濃度が0%から50%の範囲内になるように操作することなどで変えることでハイブリダイゼーションのストリンジェンシーを変える。結合が検出可能であるに必要な相補度(配列同一性)はハイブリッド形成用媒体および/または洗浄用媒体のストリンジェンシーに応じて変わるであろう。相補度は最適には100%または70−100%またはこれの中のいずれかの範囲または値であろう。しかしながら、プローブとプライマーの配列が若干異なる場合にはハイブリッド形成および/または洗浄用媒体のストリンジェンシーを低下させることでそれを補うことができると理解されるべきである。

0071

RNAまたはDNAを増幅させる方法は本技術分野で良く知られており、それを本明細書に示す教示および指針を基にして過度な実験を行うことなく本発明に従って用いることができる。

0072

公知のDNAもしくはRNA増幅方法には、これらに限定するものでないが、ポリメラ
ーゼ連鎖反応PCR)および関連増幅方法[例えばMullis他の米国特許第4,683,195号、4,683,202号、4、800、159号、4,965,188号、Tabor他の米国特許第4,795,699号およびお4,921,794号、Innisの米国特許第5,142,033号、Wilson他の米国特許第5,122,464号、Innisの米国特許第5,091,310号、Gyllensten他の米国特許第5,066,584号、Gelfand他の米国特許第4,889,818号、Silver他の米国特許第4,994,370号、Biswasの米国特許第4,766,067号、Ringoldの米国特許第4,656,134号を参照]、および2本鎖DNA合成鋳型として標的配列に対するアンチセンスRNAを用いるRNA媒介増幅(Malek他の米国特許第5,130,238号、商標NASBA)(これらの文献の内容は全体が引用することによって本明細書に組み入れられる)(例えば上記Ausubelまたは上記Sambrookを参照のこと)が含まれる。

0073

例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術を用いて本発明のポリヌクレオチドの配列および関連遺伝子をゲノムDNAまたはcDNAライブラリーから直接増幅させることができる。また、PCRおよび他のインビトロ増幅方法も有用であり、例えば発現させるべき蛋白質をコードする核酸配列をクローン化する方法、サンプルの中に入っている所望mRNAの存在を検出する目的、核酸の配列を決定する目的または他の目的のプローブとして用いる核酸を生じさせる方法なども有用であり得る。技術者をインビトロ増幅方法に導くに充分な技術の例が上記Berger、上記Sambrookおよび上記AusubelばかりでなくMullis他の米国特許第4,683,202号(1987)およびInnis他のPCR Protocols A Guide to Methodsand Applications、Academic Press Inc.編集、San Diego、CA(1990)に見られる。ゲノムPCR増幅用市販キットは本技術分野で公知である。例えばAvantage−GCGenomic PCT Kit(Clontech)を参照のこと。加うるに、長鎖PCR産物収率を向上させる目的で例えばT4遺伝子32蛋白質(Boehringer Mannheim)を用いることも可能である。

0074

核酸を構築するに適した合成方法
本発明の単離核酸の調製をまた公知方法による直接的化学合成で実施することも可能である(例えば上記Ausubelを参照のこと)。化学的合成では一般に1本鎖オリゴヌクレオチドがもたらされ、これを相補的配列と雑種形成させるか或は1本鎖を鋳型として用いたDNAポリメラーゼによる重合で2本鎖DNAに変化させることができる。本分野の技術者は、DNAの化学的合成は塩基数が約100またはそれ以上の配列に制限され得るが、より短い配列を連結させることでより長い配列を得ることも可能であることを理解するであろう。

0075

組換え型発現カセット
本発明は、更に、本発明の核酸を含有して成る組換え型発現カセットも提供する。本発明の抗体をコードする本発明の核酸配列、例えばcDNAまたはゲノム配列などを用いて、少なくとも1種の所望宿主細胞の中に導入することができる組換え型発現カセットを構築することができる。組換え型発現カセットは、典型的に、意図した宿主細胞の中で起こさせる本ポリヌクレオチドの転写を指図する転写開始調節配列と機能的に連結している本発明のポリヌクレオチドを含んで成る。本発明の核酸の発現を指図する目的で異種プロモーターおよび異種ではない(即ち内因性)プロモーターの両方を用いることができる。

0076

いくつかの態様では、プロモーター、エンハンサーまたは他の要素として働く単離核酸を異種ではない形態の本発明のポリヌクレオチドの適切な場所(イントロンの上流、下流または中)に導入することで本発明のポリヌクレオチドの発現を上方または下方調節する
ことも可能である。例えば、内因性プロモーターに変異、欠如および/または置換による改変をインビボまたはインビトロで受けさせてもよい。

0077

ベクターおよび宿主細胞
本発明は、また、本発明の単離核酸分子を含有させたベクター、本組換え型ベクターを用いて遺伝的に改変を受けさせた宿主細胞、および本技術分野で良く知られている如き組換え技術を用いて少なくとも1種の抗−IL−6抗体を生じさせることにも関する。例えば上記Sambrook他、上記Ausubel他(各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)を参照のこと。

0078

本ポリヌクレオチドを場合により選択可能マーカー含有ベクターと連結させて宿主の中で増殖させてもよい。一般的には、プラスミドベクター沈澱物、例えば燐酸カルシウム沈澱物などまたは帯電脂質との複合体の中に導入する。当該ベクターがウイルスの場合、適切なパッケージング細胞株を用いてそれにパッケージングをインビトロで受けさせた後、宿主細胞の中に形質導入してもよい。

0079

DNA挿入断片と適切なプロモーターを動作可能なように連結させておくべきである。その発現構築物に更に転写開始部位および終止部位も含有させ、そして転写された領域の中に翻訳用リボソーム結合部位も含有させる。そのような構築物が発現する成熟した転写物のコード部分に好適には翻訳されるべきmRNAの開始部分の所に適切に位置する翻訳開始コドンおよびそれの末端部の所に適切に位置する終止コドン[例えばUAA、UGAまたはUAG(哺乳動物または真核細胞発現の場合にはUAAおよびUAGが好適である)]を含有するようにする。

0080

場合によるが好適には、発現ベクターに少なくとも1種の選択可能マーカーを含有させる。そのようなマーカーには、例えばこれらに限定するものでないが、真核細胞を培養する場合のメトトレキセートMTX)、ジヒドロレー還元酵素(DHFR、米国特許第4,399,216;4,634,665;4,656,134;4,956,288;5,149,636;5,179,017)、アンピシリンネオマイシン(G418)、ミコフェノール酸またはグルタミン合成酵素(GS、米国特許第5,122,464号、5,770,359号、5,927,739号)耐性遺伝子、そして大腸菌および他の細菌または原核細胞を培養する場合のテトラクリンまたはアンピシリン耐性遺伝子などが含まれる(前記特許は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)。上述した宿主細胞用の適切な培養培地および条件は本技術分野で公知である。適切なベクターが本分野の技術者に容易に明らかになるであろう。宿主細胞へのベクター構築物の導入は燐酸カルシウムトランスフェクションDEAEデキストラン媒介トランスフェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染または他の公知方法を用いて実施可能である。そのような方法は本技術分野、例えば上記Sambrookの1−4章および16−18章、上記Ausubelの1、9、13、15、16章などに記述されている。

0081

本発明の少なくとも1種の抗体を修飾形態、例えば融合蛋白質などとして発現させることも可能であり、それに分泌シグナルばかりでなくまた追加的異種機能領域を含有させることも可能である。例えば、追加的アミノ酸、特に帯電しているアミノ酸などの領域を抗体のN末端に付加させることで、精製または次の取り扱いおよび貯蔵中にそれが宿主細胞内で示す安定性および持続性を向上させることも可能である。また、精製を容易にするペプチド部分を本発明の抗体に付加させることも可能である。そのような領域を抗体またはこれの少なくとも1つのフラグメントを最終的に調製する前に除去しておくことも可能である。そのような方法は数多くの標準的実験マニュアル、例えば上記Sambrookの17.29−17.42章および18.1−18.74章、上記Ausubelの16、
17および18章などに記述されている。

0082

本分野の通常の技術者は、本発明の蛋白質をコードする核酸の発現で利用可能な数多くの発現系を認識するであろう。別法として、本発明の核酸の発現を本発明の抗体をコードする内因性DNAを含有する宿主細胞の中でターンオン(turning on)(操作)することで宿主細胞の中で起こさせることも可能である。そのような方法は例えば米国特許第5,580,734号、5,641,670号、5,733,746号および5,733,761号(これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)に記述されているように本技術分野で良く知られている。

0083

本抗体、これの特定部分または変異体を産生させるに有用な細胞培養物の例は哺乳動物の細胞である。哺乳動物の細胞系はしばしば単層形態の細胞であるが、また、哺乳動物の細胞の懸濁液またはバイオリアクターを用いることも可能である。無傷のグリコシル化蛋白質を発現し得る適切な宿主細胞系が本技術分野で数多く開発され、それらには、COS−1(例えば、ATCCCRL 1650),COS−7(例えば、ATCC CRL−1651),HEK293,BHK21(例えば、ATCC CRL−10),CHO(例えば、ATCC CRL 1610)およびBSC−1(例えば、ATCC CRL−26)細胞株、Cos−7細胞、CHO細胞、hep G2細胞、P3X63Ag8.653,SP2/0−Ag14,293細胞、HeLa細胞などが含まれ、これらは例えばAmerican Type Culture Collection、Manassas、Va(www.atcc.org)などから容易に入手可能である。好適な宿主細胞には、リンパ系起源の細胞、例えば骨髄腫およびリンパ腫細胞などが含まれる。特に好適な宿主細胞は、P3X63Ag8.653細胞(ATCC Accession Number CRL−1580)およびSP2/0−Ag14細胞(ATCC Accession Number CRL−1851)が含まれる。特に好適な態様における組換え型細胞はP3X63Ab8.653またはSP2/0−Ag14細胞である。

0084

そのような細胞用の発現ベクターに下記の発現制御配列、例えばこれらに限定するものでないが、複製起点;プロモーター[例えば後期もしくは早期SV40プロモーター、CMVプロモーター(米国特許第5,168,062号、5,385,839号)、HSV
tkプロモーター、pgk(ホスホグリセレートキナーゼ)プロモーター、EF−1アルファプロモーター(米国特許第5,266,491号)、少なくとも1種のヒト免疫グロブリンプロモーター;エンハンサーおよび/またはプロセシング情報部位、例えばリボソーム結合部位、RNAスプライス部位ポリアデニル化部位(例えばSV40ラージTAgポリ付加部位)、および転写終了配列などの中の1つ以上を含有させてもよい。例えば上記Ausubel他、上記Sambrook他を参照。本発明の核酸または蛋白質の産生で用いるに有用な他の細胞も公知でありそして/または入手可能、例えばAmerican Type Culture Collection Catalogue of Cell Lines and Hybridomas(www.atcc.org)または他の公知もしくは商業源から入手可能である。

0085

真核宿主細胞を用いる場合、典型的には、ポリアデニル化または転写終了配列をベクターの中に取り込ませる。終了配列の一例はウシ成長ホルモン遺伝子に由来するポリアデニル化配列である。また、転写物の正確なスプライシングを起こさせる配列を含めることも可能である。スプライシング配列の一例はSV40に由来するVP1イントロンである[Sprague他、J.Virol.45:773−781(1983)]。加うるに、本技術分野で公知のように、宿主細胞の中で起こる複製を制御する遺伝子配列をベクターの中に取り込ませることも可能である。

0086

抗体の精製
抗−IL−6抗体を良く知られた方法で組換え型細胞培養物から回収して精製することができるが、そのような方法には、これらに限定するものでないが、蛋白質Aによる精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノールによる沈澱、酸による抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィーホスホセルロースクロマトグラフィー疎水相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーなどが含まれる。また、高性能液クロ(「HPLC」)を精製で用いることも可能である。例えばColligan,Current Protocols in ImmunologyまたはCurrent Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY,(1997−2001)の例えば1、4、6、8、9、10章(各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)などを参照のこと。

0087

本発明の抗体には、天然精製生成物、化学合成手順の生成物および真核宿主(例えば酵母菌高等植物、昆虫および哺乳動物の細胞を包含)を用いた組換え技術で生じさせた生成物が含まれる。組換え産生手順で用いる宿主に応じて、本発明の抗体にグリコシル化を受けさせてもよいか或はグリコシル化を受けさせなくてもよいが、グリコシル化を受けさせるのが好適である。そのような方法は数多くの標準的実験マニュアルに記述されており、例えば上記Sambrookの17.37−17.42章、上記Ausubelの10、12、13、16、18および20章、上記Colligan、Protein Scienceの12−14章(これらは全部引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)などに記述されている。

0088

抗−IL−6抗体
本発明に従う抗−IL−6抗体には、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、例えばこれらに限定するものでないが、少なくとも1つのリガンド結合部分(LBP)、例えばこれらに限定するものでないが、重もしくは軽鎖の相補性決定領域(CDR)またはそれのリガンド結合部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、フレームワーク領域(例えばFR1、FR2、FR3、FR4またはこれらのフラグメント、または配列識別番号:105−112に示す如き領域、更に場合により少なくとも1種の置換、挿入または欠失を含んで成っていてもよい)、重鎖もしくは軽鎖定常領域(例えば少なくとも1つのCH1、ヒンジ1、ヒンジ2、ヒンジ3、ヒンジ4、CH2またはCH3、またはこれらのフラグメントを含んで成り、更に場合により少なくとも1種の置換、挿入または欠失を含んで成っていてもよい)、またはこれらのいずれかの部分(これらを本発明の抗体の中に組み込むことができる)を含んで成る蛋白質もしくはペプチド含有分子のいずれも含まれる。本発明の抗体には、いずれかの哺乳動物、例えばこれらに限定するものでないが、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、齧歯類、霊長類またはこれらの任意組み合わせなどの抗体またはそれらに由来する抗体が含まれる。

0089

本発明の単離抗体は、適切なポリヌクレオチドのいずれかまたは単離もしくは調製抗体のいずれかがコードする本明細書に開示する抗体アミノ酸配列を含んで成る。好適には、本ヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントはヒトIL−6と結合することで、その蛋白質が示す少なくとも1種の生物学的活性をある程度または実質的に中和する。少なくとも1種のIL−6蛋白質もしくはフラグメントが示す少なくとも1種の生物学的活性をある程度または好適には実質的に中和する抗体またはこれの特定部分または変異体は、その蛋白質またはフラグメントと結合することでIL−6とIL−6受容体の結合が介在するか或はIL−6に依存するか或はそれが介在する他の機構による活性を抑制する。本明細書で用いる如き用語「中和抗体」は、IL−6依存活性を検定に応じて約20−120%、好適には少なくとも約10,20,30,40,50,55,60,65,70,75,80,85,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100%またはそれ以上抑制し得る抗体を指す。抗−IL−6抗体がIL−6依存活性を抑制する能
力の検定を好適には本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知の如き少なくとも1種の適切なIL−6蛋白質もしくは受容体検定で実施する。本発明のヒト抗体は、如何なる種類(IgG、IgA、IgM、IgE、IgDなど)またはアイソタイプであってもよく、カッパもしくはラムダ軽鎖を含んで成り得る。1つの態様における本ヒト抗体はIgG重鎖もしくは限定フラグメント、例えばアイソタイプ、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4(例えばγ1、γ2、γ3またはγ4)の中の少なくとも1つを含んで成る。この種類の抗体の調製は、本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知の如き少なくとも1つのヒト軽鎖(例えばIgG、IgAおよびIgM)トランス遺伝子を含んで成る遺伝子導入マウスまたは他の遺伝子導入哺乳動物(ヒト以外)を用いて実施可能である。別の態様における抗−ヒトIL−6ヒト抗体はIgG1重鎖およびIgG1軽鎖を含んで成る。

0090

本発明の少なくとも1種の抗体は、少なくとも1種のIL−6蛋白質、これのサブユニット、フラグメント、部分または任意組み合わせに特異的な少なくとも1つの特定エピトープと結合する。前記少なくとも1つのエピトープは、本蛋白質の少なくとも一部を含んで成る少なくとも1つの抗体結合領域を含んで成っていてもよく、好適には、そのエピトープを本蛋白質の少なくとも1つの細胞外、可溶、親水性、外側または細胞質部分で構成させる。前記少なくとも1つの特定エピトープは、配列識別番号:115の連続したアミノ酸の中の少なくとも1−3個のアミノ酸から特定部分全体の少なくとも1種のアミノ酸配列の任意組み合わせ、例えばアミノ酸残基151−178、より具体的には残基171−182を含んで成っていてもよい。

0091

本発明のヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントは、一般に、少なくとも1つの重鎖可変領域の少なくとも1つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)もしくは変異体および少なくとも1つの軽鎖可変領域の少なくとも1つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)もしくは変異体を含んで成る抗原結合領域を含有して成る。前記CDR配列はヒト生殖細胞配列に由来するものであってもよいか或は生殖細胞配列に密に合致するものであってもよい。例えば、元々のマウスCDRから生じさせた合成ライブラリーに由来するCDRなどを用いてもよい。元々のマウス配列に同類置換を取り込ませることでそのようなCDRを生じさせることができる。非限定例として、本抗体もしくは抗原結合部分もしくは変異体は、配列識別番号:79、81、83、85、87、89および91から成る群から選択したアミノ酸配列を有する重鎖CDR3および/または配列識別番号:29、31、33および35から成る群から選択したアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3の中の少なくとも一方を含んで成り得る。特別な態様における本抗体もしくは抗原結合フラグメントは、CDR1、2および/または3(例えば配列識別番号:37、49および79)に相当するアミノ酸配列を有する少なくとも1つの重鎖CDR(即ちCDR1、CDR2および/またはCDR3)の少なくとも一部を含んで成る抗原結合領域を持ち得る。別の態様における本抗体もしくは抗原結合部分もしくは変異体は、CDR1、2および/または3(例えば配列識別番号:1、17および9)に相当するアミノ酸配列を有する少なくとも1つの軽鎖CDR(即ちCDR1、CDR2および/またはCDR3)の少なくとも一部を含んで成る抗原結合領域を持ち得る。

0092

好適な態様において、本抗体もしくは抗原結合フラグメントの前記3つの重鎖CDRおよび前記3つの軽鎖CDRは、本明細書に記述する如きmAb AME−A9,AME−1b,AME−18a,AME−22a,AME−20b,AME−23a,およびAME−19aの中の少なくとも1つの相当するCDRのアミノ酸配列を有する。そのような抗体の調製は、本抗体のいろいろな部分(例えばCDR、フレイムワーク)を通常技術を用いて一緒に化学的に結合させるか、本抗体をコードする核酸分子(即ち1種以上の分子)を調製しそして通常の技術である組換えDNA技術を用いて発現させるか、或は他の適切な方法のいずれかを用いて実施可能である。

0093

本抗−IL−6抗体は、限定したアミノ酸配列を有する重もしくは軽鎖可変領域の中の少なくとも一方を含んで成り得る。例えば、好適な態様における本抗−IL−6抗体は、少なくとも1つの重鎖可変領域(場合により配列識別番号:95、99、103、118、122、126および130から成る群から選択したアミノ酸配列を持たせてもよい)および/または少なくとも1つの軽鎖可変領域(場合により配列識別番号:93、97、101、116、120、124および/または128から成る群から選択したアミノ酸配列を持たせてもよい)の中の少なくとも一方を含んで成る。ヒトIL−6と結合しかつ限定した重もしくは軽鎖可変領域を含んで成る抗体の調製は適切な方法、例えばファージ提示法[Katsube,Y.他、Int J Mol.Med、1(5):863−868(1998)]または本技術分野で公知でありそして/または本明細書に記述する如き遺伝子導入動物を用いる方法などを用いて実施可能である。例えば、機能的に再配列させたヒト免疫グロブリン重鎖トランス遺伝子および機能的再配列を受けていてもよいヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に由来するDNAを含んで成るトランス遺伝子を含有して成る遺伝子導入マウスにヒトIL−6またはこれのフラグメントを用いて免疫性を与えることなどで抗体の産生を引き出してもよい。必要ならば、そのような抗体産生細胞を単離してもよく、そして本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知のようにして、ハイブリドーマまたは他の不死化抗体産生細胞を生じさせてもよい。別法として、コード化核酸またはこれの一部を適切な宿主細胞の中で用いることで本抗体、特定部分または変異体を発現させることも可能である。

0094

アミノ酸コード
本発明の抗−IL−6抗体を構成するアミノ酸をしばしば省略形で示す。アミノ酸の表示を本技術分野で充分に理解されているように当該アミノ酸をそれの単一文字コード、3文字コード名前または3ヌクレオチドコドン1種または2種以上で表示することで示すことができる(Alberts,B.,他、Molecular Biology of
The Cell,Third Ed.,Garland Publishing,Inc.,New York,1994)を参照)。

0095

本発明の抗−IL−6抗体は、本明細書に示す如き1種以上のアミノ酸置換、欠失または付加(自然変異またはヒトによる操作のいずれかによる)を含んでいてもよい。本発明の抗−IL−6抗体の中の機能に必須なアミノ酸を本技術分野で公知の方法、例えば部位特異的突然変異誘発法またはアラニン走査突然変異誘発法[例えば上記Ausubelの8、15章、CunninghamおよびWells、Science 244:1081−1085(1989)]などで同定することができる。後者の手順では、分子中の全て残基の所に単一のアラニン変異を導入する。次に、その結果としてもたらされた変異分子に生物学的活性、例えばこれらに限定するものでないが、少なくとも1種のIL−6中和活性などに関する試験を受けさせる。また、抗体結合に重要な部位も構造分析、例えば結晶化、核磁気共鳴または光親和性標識(Smith,他、J.Mol.Biol.224:899−904(1992)およびde Vos,他、Science 255:306−312(1992))などを用いることで同定可能である。

0096

本発明の抗−IL−6抗体は、これらに限定するものでないが、配列識別番号:91、93、95、97、99などの中の少なくとも1つの連続したアミノ酸の中の5個から全部から選択した少なくとも一部、配列または組み合わせを含有し得る。

0097

この示した活性の中の少なくとも1つが向上しているか或はそれを維持し得る非限定変異体には、これらに限定するものでないが、開示する変異アミノ酸配列の中の変化した残基の中の少なくとも1つの置換に相当する少なくとも1種の変異を更に含んで成る前記ポリペプチドのいずれも含まれる。

0098

抗−IL−6抗体に更に場合により配列識別番号:95、99および103などの中の少なくとも1つの連続したアミノ酸の配列から変化したアミノ酸配列を有するポリペプチドを含有させることも可能である(例えば本明細書に示す配列の1種以上の同類置換)。また、本発明は、配列識別番号:93、97または101の軽鎖可変領域のアミノ酸配列または配列識別番号:79、81、83、85、87、89または91の重鎖のアミノ酸配列の変異体も包含する。

0099

技術者が理解するであろうように、本発明は、本発明の少なくとも1種の生物学的活性抗体を包含する。生物学的活性抗体は、天然(合成ではない)、内因性または関連および公知抗体が示す活性の少なくとも20%、30%または40%、好適には少なくとも50%、60%または70%、最も好適には少なくとも80%、90%または95%−1000%またはそれ以上の比活性を示す。酵素の活性および基質の特異性の尺度を検定および量化する方法は本分野の技術者に良く知られている。

0100

本発明は、別の面において、有機部分共有結合させることによる修飾を受けさせておいた本明細書に記述する如きヒト抗体および抗原結合フラグメントに関する。そのような修飾によって、薬物動態特性が向上した(例えば生体内血清中半減期が向上した)抗体または抗原結合フラグメントを生じさせることができる。その有機部分は直鎖もしくは分枝親水性重合体基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であってもよい。特別な態様では、そのような親水性重合体基に約800から約120,000ダルトンの分子量を持たせてもよく、それはポリアルカングリコール[例えばポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)]、炭水化物重合体、アミノ酸重合体またはポリビニルピロリドンなどであってもよく、そして脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基は炭素原子を約8から約40個含有していてもよい。

0101

本発明の修飾を受けさせた抗体および抗原結合フラグメントは、本抗体と共有結合しているか、直接的または間接的に結合している1種以上の有機部分を含んで成り得る。本発明の抗体または抗原結合フラグメントと結合させる有機部分は各々独立して親水性重合体基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であってもよい。本明細書で用いる如き用語「脂肪酸」にはモノカルボン酸およびジカルボン酸が含まれる。「親水性重合体基」を本明細書で用語として用いる場合、これは水中の溶解度の方がオクタン中の溶解度より高い有機重合体を指す。例えば、ポリリシンは水中の方がオクタン中よりも高い溶解性を示す。従って、ポリリシンを共有結合させることによる修飾を受けさせた抗体は本発明に含まれる。本発明の抗体に修飾を受けさせる時に用いるに適した親水性重合体は直鎖もしくは分枝であってもよく、それには例えばポリアルカングリコール[例えばPEG、モノメトキシ−ポリエチレングリコール(mPEG)、PPGなど]、炭水化物(例えばデキストラン、セルロースオリゴ糖多糖など)、親水性アミノ酸の重合体(例えばポリリシン、ポリアルギニンポリアスパルテートなど)、ポリアルカンオキサイド(例えばポリエチレンオキサイドポリプロピレンオキサイドなど)およびポリビニルピロリドンなどが含まれる。好適には、本発明の抗体を修飾する親水性重合体が個別の分子実体として示す分子量を約800から約150,000ダルトンにする。例えばPEG5000およびPEG20,000[下付き文字は重合体が示す平均分子量(ダルトン)である]を用いてもよい。そのような親水性重合体基は1から約6個のアルキル、脂肪酸または脂肪酸エステル基で置換されていてもよい。脂肪酸または脂肪酸エステル基で置換されている親水性重合体の調製は適切な方法を用いることで実施可能である。例えば、アミン基を含有する重合体を脂肪酸もしくは脂肪酸エステルカルボキシレート連成させてもよく、そして脂肪酸または脂肪酸エステルが有する活性カルボキシレート(例えばN,N−カルボニルジイミダゾールで活性化させた)を重合体が有するヒドロキシル基と連成させてもよい。

0102

本発明の抗体に修飾を受けさせる時に用いるに適した脂肪酸および脂肪酸エステルは飽和であってもよいか或は不飽和単位を1個以上含有していてもよい。本発明の抗体に修飾を受けさせる時に用いるに適した脂肪酸には、例えばn−ドデカノエート(C12、ラウレート)、n−テトラデカノエート(C14、ミリステート)、n−オクタデカノエート(C18、ステアレート)、n−エイコサノエート(C20、アラデート)、n−ドコサノエート(C22、ベヘネート)、n−トリアコンタノエート(C30)、n−テトラコンタノエート(C40)、シス−Δ9−オクタデカノエート(C18、オレエート)、あらゆるシス−Δ5,8,11,14−エイコサテトラエノエート(C20、アラキドネート)、オクタ二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などが含まれる。適切な脂肪酸エステルには、直鎖もしくは分枝低級アルキル基を含有するジカルボン酸モノエステルが含まれる。そのような低級アルキル基は炭素原子を1から約12個、好適には1から約6個含有し得る。

0103

そのような修飾を受けたヒト抗体および抗原結合フラグメントの調製は適切な方法、例えば1種以上の修飾剤を用いた反応などで実施可能である。「修飾剤」を本明細書で用語として用いる場合、これは、活性基を含有する適切な有機基(例えば親水性重合体、脂肪酸、脂肪酸エステル)を指す。「活性基」は、適切な条件下で2番目化学基と反応して当該修飾剤と前記2番目の化学基の間に共有結合を形成し得る化学的部分または官能基である。例えば、アミン反応性活性基には親電子基、例えばトシレートメシレートハロクロロ、ブロモフルオロヨード)、N−ヒドロキシスクシニミジルエステル(NHS)などが含まれる。チオールと反応し得る活性基には、例えばマレイミド、ヨードアセチル、アクリロイルピリジルジスルフィド、5−チオール−2−ニトロ安息香酸チオール(TNB−チオール)などが含まれる。アルデヒド官能基をアミン含有もしくはヒドラジン含有分子と連成させることができ、そしてアジド基三価燐基と反応させることでホスホルアミデートまたはホスホイミド結合を生じさせることができる。活性基を分子の中に導入するに適した方法は本技術分野で公知である(例えばHermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Academic Press:San Diego,CA(1996))を参照)。活性基を有機基(例えば親水性重合体、脂肪酸、脂肪酸エステル)と直接結合させてもよいか、或はリンカー部分、例えば二価C1−C12基(ここで、1個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素窒素または硫黄に置き換わっていてもよい)などを通して結合させてもよい。適切なリンカー部分には、例えばテトラエチレングリコール、−(CH2)3−,−NH−(CH2)6−NH−,−(CH2)2−NH−および−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH−NH−が含まれる。リンカー部分を含有して成る修飾剤の製造は、例えばモノ−Boc−アルキルジアミン(例えばモノ−Boc−エチレンジアミン、モノ−Boc−ジアミノヘキサン)と脂肪酸を1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)の存在下で反応させて遊離アミンと脂肪酸のカルボキシレートの間にアミド結合を生じさせることなどで実施可能である。その生成物にトリフルオロ酢酸(TFA)を用いた処理を受けさせることで前記Boc保護基を除去することで第一級アミン基を露出させることができ、それを別のカルボキシレート(記述した如き)と連成させてもよいか、或は無水マレイン酸と反応させそしてその結果として生じた生成物を環化させることで当該脂肪酸の活性マレイミド誘導体を生じさせてもよい[例えばThompson他、WO 92/16221(これの教示は全体が引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照]。

0104

本発明の修飾抗体の製造は、ヒト抗体または抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることで実施可能である。例えば、アミン反応性修飾剤、例えばPEGのNHSエステルなどを用いて有機部分を本抗体と部位に特異的ではない様式で結合させてもよい。また、抗体または抗原結合フラグメントのジスルフィド結合(例えば鎖内ジスルフィド結合)に還元を受けさせることを通して、修飾ヒト抗体または抗原結合フラグメントを調製するこ
とも可能である。次に、その還元を受けさせた抗体もしくは抗原結合フラグメントをチオール反応性修飾剤と反応させることで本発明の修飾抗体を生じさせることができる。本発明の抗体の特定部位と結合している有機部分を含んで成る修飾ヒト抗体および抗原結合フラグメントの調製は適切な方法、例えば逆蛋白分解(Fisch 他、Bioconjugate Chem.,3:147−153(1992);Werlen 他、Bioconjugate Chem.,5:411−417(1994);Kumaran 他、Protein Sci.6(10):2233−2241(1997);Itoh 他、Bioorg.Chem.,24(1):59−68(1996);Capellas 他、Biotechnol.Bioeng.,56(4):456−463(1997)),およびHermanson,G.T.,Rioconjugate Techniques,Academic Press:San Diego,CA(1996)に記述されている方法などを用いて実施可能である。

0105

抗−IL−6抗体組成物に対する抗イディオタイプ抗体
本発明は、モノクローナル抗−IL−6抗体に加えて、また、本発明の前記抗体に特異的な抗イディオタイプ(抗−Id)抗体にも向けたものである。抗−Id抗体は、別の抗体の抗原結合領域に一般に関連したユニークな決定基を認識する抗体である。そのような抗−Idの調製は、同じ種および遺伝型の動物(例えばマウス株)をId抗体の源として用いてそれに本抗体またはこれのCDR含有領域を用いて免疫性を与えることで実施可能である。その免疫性を与えた動物は免疫抗体イディオタイプ決定基を認識しかつ反応することで抗−Id抗体を産生する。その抗−Id抗体をまた「免疫原」として用いて更に別の動物に免疫反応を誘発することでいわゆる抗−抗−Id抗体を生じさせることも可能である。

0106

本発明は、また、本発明の抗−IL−6抗体を少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種またはそれ以上含有して成る少なくとも1種の抗−IL−6抗体組成物も提供し、本明細書に記述しそして/または本技術分野で公知のようにして、それらを天然には存在しない組成物、混合物または形態として提供する。そのような組成物には、配列識別番号:1−114および116−138の連続したアミノ酸の中の70−100%から成る群から選択した抗−IL−6抗体アミノ酸配列またはこれの特定フラグメント、ドメインまたは変異体の全長、C末端および/またはN末端欠如変異体、ドメイン、フラグメントまたは特定変異体を少なくとも1つまたは2つ含んで成る天然には存在しない組成物が含まれる。好適な抗−IL−6抗体組成物は、本明細書に記述する抗−IL−6抗体配列の一部、例えば配列識別番号:15、27、35、47、61および91の70−100%またはこれの特定フラグメント、ドメインまたは変異体を含有する少なくとも1種のCDRまたはLBPとして全長、フラグメント、ドメインまたは変異体を少なくとも1つまたは2つ含有する。さらなる好適な組成物は、例えば配列識別番号:93、95、97、99、101、103などの70−100%の中の少なくとも1つの40−99%またはこれの特定フラグメント、ドメインまたは変異体を含んで成る。そのような組成物のパーセントは、本技術分野で公知であるか或は本明細書に記述するように、液体または無水溶液、混合物、懸濁液、乳液粒子粉末またはコロイドとしての重量、体積、濃度、モル濃度または重量モル濃度である。

0107

さらなる治療有効成分を含有して成る抗体組成物
本発明の抗体組成物に場合により更に抗感染薬心臓血管CV)系作用薬中枢神経系(CNS)作用薬、自律神経系(ANS)作用薬、呼吸器作用薬、胃腸GI)管作用薬、ホルモン薬体液もしくは電解質平衡薬剤血液製剤抗癌薬、免疫修飾薬、眼、もしくは鼻用薬剤、局所用薬剤、栄養薬などの中の少なくとも1種から選択した少なくとも1種の化合物もしくは蛋白質を有効量で含有させることも可能である。そのような薬剤は本技術分野で良く知られており、それには本明細書に示す各々の調製、適応投薬
よび投与が含まれる(例えばNursing 2001 Handbook of Drugs,第21版、Springhouse Corp.,Springhouse,PA,2001;Health Professional’s Drug Guide 2001,編集、Shannon,Wilson,Stang,Prentice−Hall,Inc,Upper Saddle River,NJ;Pharmcotherapy Handbook,Wells 他編集、Appleton & Lange,Stamford,CT,各々引用することによって全体が本明細書に組み入れられるを参照)。

0108

前記抗感染薬は、抗アメーバ薬または少なくとも1種の抗原虫薬駆虫薬抗真菌薬抗マラリア薬抗結核薬または少なくとも1種の抗ハンセン菌薬、アミノグリコシドペニシリンセファロスポリン、テトラシクリン、スルホンアミドフルオロキノロン抗ウイルス薬マクロライド系抗感染薬およびいろいろな抗感染薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記CV作用薬は強心薬抗不整脈薬抗狭心症薬抗高血圧薬およびいろいろな心臓脈管薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記CNS作用薬は、非麻薬性鎮痛薬から選択した少なくとも1種または解熱薬非ステロイド系抗炎症薬麻酔薬または少なくとも1種のオピオイド鎮痛薬睡眠鎮痛薬抗けいれん薬抗うつ薬抗不安薬抗精神病薬、中枢神経系興奮薬抗パーキンソン病薬、およびいろいろな中枢神経系薬剤から選択した少なくとも1種であってもよい。前記ANS作用薬は、コリンアゴニスト(副交感神経作用薬)、抗コリン作用薬アドレナリン作用薬交感神経作用薬)、アドレナリン遮断薬交感神経遮断薬)、骨格筋弛緩薬および神経筋遮断薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記呼吸器作用薬は、抗ヒスタミン剤気管支拡張剤去痰薬または少なくとも1種の鎮咳薬、およびいろいろな呼吸器作用薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記GI管作用薬は、制酸薬または少なくとも1種の粘滑薬または少なくとも1種の整腸薬消化酵素または少なくとも1種の胆石溶解剤下痢止め薬下剤制吐薬および抗潰瘍薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記ホルモン薬は、コルチコステロイドアンドロゲンまたは少なくとも1種のアナボリックステロイドエストロゲンまたは少なくとも1種のプロゲスチンゴナドトロピン抗糖尿病薬または少なくとも1種のグルカゴン甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、下垂体ホルモンおよび副甲状腺様薬剤から選択した少なくとも1種であってもよい。前記体液および電解質平衡用薬剤は、利尿薬電解質または少なくとも1種の置換溶液酸性化薬または少なくとも1種のアルカリ性化薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記血液製剤は、造血剤抗凝血薬、血液製剤および血栓溶解酵素から選択した少なくとも1種であってもよい。前記抗癌薬は、アルキル化剤代謝拮抗剤抗腫瘍性抗生物質ホルモン平衡を変える抗癌薬およびいろいろな抗癌薬から選択した少なくとも1種であってもよい。前記免疫修飾薬は、免疫抑制剤ワクチンまたは少なくとも1種のトキソイド抗毒素薬または少なくとも1種の抗毒血清免疫血清、および生物反応修飾物質から選択した少なくとも1種であってもよい。前記眼、耳および鼻用薬剤は、眼科用抗感染薬、眼科用抗炎症薬縮瞳薬散瞳薬、眼科用血管収縮薬、いろいろな眼、耳および鼻用薬剤から選択した少なくとも1種であってもよい。前記局所用薬剤は、局所抗感染薬、局所抗疥癬薬、または少なくとも1種のシラミ駆除剤または外用副腎皮質ホルモン剤から選択した少なくとも1種であってもよい。前記栄養薬は、ビタミンミネラルまたはカロリー薬(calorics)から選択した少なくとも1種であってもよい。例えば上記Nursing 2001 Drug Handbookの内容を参照のこと。

0109

前記少なくとも1種の抗アメーバ薬または抗原虫薬は、アトバクオン塩酸クロロキン燐酸クロロキン、メトロインダゾール、塩酸メトロニダゾールおよびイセチオン酸ペンタミジンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の駆虫薬は、メベンダゾールパモ酸ピランテルおよびチアベンダゾールから選択した少なくとも1種であってもよい。前記抗真菌薬は、アンホテリシンB、アンホテリシンB硫酸コレステ
ル複合体、アンホテリシンB脂質複合体、アンホテリシンBリポソームフルコナゾールフルシトシン微細グリセオフルビン超微細グリセオフルビン、イトラコナゾールケトコナゾールニスタチンおよび塩酸テルビナフィンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗マラリア薬は、塩酸クロロキン、燐酸クロロキン、ドキシシクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキン、燐酸プリマキンピリメタミンおよびスルファドキシンを伴うピリメタミンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗結核薬または抗ハンセン菌薬は、クロファジミンシクロセリンダプソン、塩酸エタムブトールイソニアジドピラジナミドリファブチンリファムピンリフペンチンおよび硫酸ストレプトマイシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のアミノグリコシドは、硫酸アミカシン硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ストレプトマイシンおよび硫酸トブラマイシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のペニシリンは、アモキシシリンクラブラン酸カリウムアモキシシリン三水和物、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリンナトリウム/スルバクタムナトリウムクロキサシリンナトリウムジクロキサシリンナトリウムメズロシリンナトリウムナフシリンナトリウムオキサシリンナトリウムペニシリンGベンザチンペニシリンGカリウムペニシリンGプロカインペニシリンGナトリウムペニシリンVカリウムピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム/タゾバクタムナトリウムチカルシリンジナトリウムおよびチカルシリンジナトリウ/クラブラン酸カリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のセファロスポリンは、セファクロルセファドロキシルセファゾリンナトリウムセフジニル塩酸セフェピムセフィキシムセフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウムセフォペラゾンナトリウムセフォタキシムナトリウムセフォテタンジナトリウム、セフォキシチンナトリウムセフポドキシムプロキセチルセフプロジルセフタジジムセフチブテンセフチゾキシムナトリウム、セフトリアソンナトリウム、セフロキシムアクセチルセフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セファジンおよびロラカルベフから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のテトラシクリンは、塩酸デメクロシクリン、ドキシシクリンカルシウム、ドキシシクリンヒクレート、塩酸ドキシシクリン、ドキシシクリン一水和物、塩酸ミノシクリンおよび塩酸テトラシクリンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のスルホンアミドは、コ−トリモキサゾール、スルファジアジンスルファメトキサゾールスルフィソキサゾールおよびスルフィソキサゾールアセチルから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシンエノキサシンレボフロキサシン塩酸ロメフロキサシンナリジクス酸ノルフロキサシンオフロキサシンスパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗ウイルス薬は、硫酸アバカビルアシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン、アムプレナビル、シドホビル、メシル酸デラビルジンジダノシンエファビレンズファムシクロビル、ホミビルセンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビルラミブジン、ラミブジン/ジドブジンメシル酸ネルフィナビルネビラピン、燐酸オセルタミビルリバビリン、塩酸リマンタジン、リトナビルサキナビルメシル酸サキナビルスタブジン塩酸バラシクロビルザルシタビンザナミビルおよびジドブジンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のマクロリン抗感染薬は、アジトロマイシンクラトロマイシン、ジリトロマイシン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレート、エチルこはくエリスロマイシンラクトビオン酸エリスロマイシンおよびステアリン酸エリスロマイシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の
いろいろな抗感染薬は、アズトレオナムバシトラシン、こはく酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシンパルミテート、燐酸クリンダマイシンイミペネムおよびシラスタチンナトリウムメロペネムニトロフラントイン巨結晶、ニトロフラントイン微結晶キヌプリスチンダルホプリスチン塩酸スペクチノマイシントリメトプリムおよび塩酸バンコマイシンから選択した少なくとも1種であってもよい(例えばNursing 2001 Drug Handbookの24−214頁を参照)。

0110

前記少なくとも1種の強心薬は、乳酸アムリノンジゴキシンおよび乳酸ミルリノンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗不整脈薬は、アデノシン、塩酸アミオダロン硫酸アトロピントシル酸ブレチリウム塩酸ジルチアゼムジソピラミド、燐酸ジソピラミド、塩酸エスモロール酢酸フレカイニドフマル酸イブチリド塩酸リドカイン塩酸メキシレチン、塩酸モリシジン、フェニトイン、フェニトインナトリウム、塩酸プロカイナミド、塩酸プロパフェノン塩酸プロプラノロール二硫酸キニジングルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、硫酸キニジンソタロール、塩酸トカイニドおよび塩酸ベラパミルから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗狭心症薬は、アムロジピジンベシレート、亜硝酸アミル、塩酸ベプリジル、塩酸ジルチアゼム、二硝酸イソソルビド一硝酸イソソルビドナドロール塩酸ニカルジピンニフェジピンニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、ベラパミルおよび塩酸ベラパミルから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗高血圧薬は、塩酸アセブトロールアムロジピンベシレートアテノロール塩酸ベナゼプリル塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロールカンデサルタンシレキセチルカプトプリル塩酸カルテオロールカルベジロールクロニジン塩酸クロニジンジアゾキシド、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシンエナラプリラットマレイン酸エナラプリルメシル酸エプロサルタンフェロジピン、メシル酸フェノドパム、フォシノプリルナトリウム酢酸グアナベンズ硫酸グアナドレル、塩酸グアンファシン塩酸ヒドララジンイルベサルタンイスラジピン、塩酸ラベタロールリシノプリルロサルタンカリウムメチルドーパ、塩酸メチルドペート、こはく酸メトプロロール酒石酸メトプロロール、ミノキシジル、塩酸モエキシプリル、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピンニトロプルシドナトリウム、硫酸ペンブタロールペリンドプリルエルブミン、メシル酸フェントルアミンピンドロール塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリルラミプリルテルミサルタン、塩酸テラゾシンマレイン酸チモロールトランドラプリルバルサルタンおよび塩酸ベラパミルから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗脂血症薬は、アトルバスタチンカルシウムセリバスタチンナトリウム、コレスチラミン、塩酸コレスチポールフェノフィブラート微粉化)、フルバスタチンナトリウムゲムフィブロジルロバスタチンナイアシンプラバスタチンナトリウムおよびシムバスタチンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のいろいろなCV作用薬は、アブシキシマブアルプロスタジル、塩酸アルブタミン、シロスタゾール、二硫酸クロピドグレルジピリダモールエプチフィバチド、塩酸ミドドリンペントキシフィリン塩酸チクロピジンおよび塩酸チロフィバンから選択した少なくとも1種であってもよい(例えばNursing 2001 Drug Handbookの215−336頁を参照)。

0111

前記少なくとも1種の非麻薬性鎮痛薬または解熱薬は、アセタミノフェンアスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウムジフルニサールおよびサリチル酸マグネシウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の非ステロイド系抗炎症薬は、セレコキシブジクロフェナクカリウムジクロフェナクナトリウムエトドラクフェノプロフェンカルシウムフルルビプロフェンイブプロフェンインドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、ケトプロフェンケトロラクトロメタミンナブ
メトン、ナプロキセン、ナプロセンナトリウム、オキサプロジンピロキシカムロフェコキシブおよびスリンダクから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の麻酔薬またはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アフェンタニル塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、燐酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮システム、フェンタニル経粘膜、塩酸ヒドロモルフォン、塩酸メペリジン塩酸メタドン塩酸モルヒネ硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン塩酸オキシコドンオキシコドンペクチネート、塩酸オキシモルフォン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシンおよび塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル、クエン酸フェンタニルおよび塩酸トラマドールから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の睡眠−鎮痛薬は、抱水クロラールエスタゾラム塩酸フルラゼパムペントバルビタールペントバルビタールナトリウムフェノバルビタールナトリウムセコバルビタールナトリウム、テマゼパムトリアゾラムザレプロンおよび酒石酸ゾルピデムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗けいれん薬は、アセタゾールアミドナトリウム、カルバマゼピンクロナゼパム、クロラゼブ酸二カリウムジアゼパムジバルプロエキスナトリウム、エトスクシミドフォスフェニトインナトリウム、ガバペンチンラモトリギン硫酸マグネシウムフェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム(加増量剤)、プリミドン、塩酸チアガビントピラメートバルプロエートナトリウムおよびバルプロ酸から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗うつ薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリンアモキサピン塩酸ブプロピオン臭化水素酸シタロプラム塩酸クロミプラミン塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン塩酸フルオキセチン塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミンミルタザピン、塩酸ネファゾドン塩酸ノルトリプチリン塩酸パロキセチン硫酸フェネルジン塩酸セルトラリン硫酸トラニルシプロミンマレイン酸トリミプラミンおよび塩酸ベンラファクシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロンクロルジアゼポキシド塩酸クロルジアゼポキシド、クロラゼブ酸二カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、ヒドロキシジンエンボネート、塩酸ヒドロキシジンパモ酸ヒドロキシジンロラゼパム、メフロバメート、塩酸ミダゾラムおよびオキサゼパムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジンクロザピンデカン酸フルフェナジンエナント酸フルフェナジン塩酸フルフェナジンハロペリドールドデカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロキサピン、こはく酸ロキサピン、メソリダジンベシレート塩酸モリンドンオランザピンペルフェナジンピモジドプロクロルペラジン、フマル酸ケチアピンリスペリドン塩酸チオリダジンチオチキセン、塩酸チオチキセンおよび塩酸トリフルオペラジンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の中枢神経系興奮薬は、硫酸アンフェタミンカフェイン硫酸デキストロアンフェタミン塩酸ドキサプラム塩酸メタンフェタミン塩酸メチルフェニデートモダフィニルペモリンおよび塩酸フェンテルミンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデンメシル酸ブロモクリプチンカルビドパレボドパエンタカポンレバドパ、メシル酸ペルゴリド、二塩酸プラミペキソール塩酸ロピニロール塩酸セレギリントルカポンおよび塩酸トリヘキシフェニジルから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のいろいろな中枢神経系作用薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジルドロペリドールマレイン酸フルボキサミン炭酸リチウムクエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタンニコチンポラクリレクス、ニコチン経皮システム、プロポフォール安息香酸リザトリプタン、塩酸シブトラミン一水和物、こはく酸スマトリプタン塩酸タクリンおよびゾルミトリプタンから選択した少なくとも1種であってもよい(例えばNursing 2001 Drug Handbookの337−530頁を参照のこと)。

0112

前記少なくとも1種のコリンアゴニスト(例えば副交感神経作用薬)は、塩化ベタネコール塩化エドロホニウム、臭化ネオスチグミンメチル硫酸ネオスチグミンサリチル酸フィゾスチグミンおよび臭化ピリドスチグミンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗コリン作用薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミングリコピロレートヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリンスコポラミン臭化ブチルスコポラミンおよび臭化水素酸スコポラミンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のアドレナリン作用薬(交感神経作用薬)は、塩酸ドブタミン塩酸ドーパミン、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノルエピネフリン塩酸フェニレフリン塩酸プソイドエフェドリンおよび硫酸プソイドエフェドリンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のアドレナリン遮断薬(交感神経遮断薬)は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギドおよび塩酸プロプラノロールから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の骨格筋弛緩薬は、バクロフェンカリソプロドールクロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリンダントロレンナトリウムメトカルバモールおよび塩酸チザニジンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の神経筋遮断薬は、アトラクリウムベシレート、シサトラクリウムベシレート、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム塩化スクシニルコリン塩化ツボクラリンおよび臭化ベクロニウムから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの531−84頁を参照のこと)。

0113

前記少なくとも1種の抗ヒスタミン剤は、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸セチリジンマレイン酸クロルフェニラミンフマル酸クレマスチン、塩酸シプロフェプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン塩酸フェキソフェナジンロラタジン塩酸プロメタジンプロメタジンテオクレートおよび塩酸トリプロリジンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の気管支拡張剤は、アルブテロール硫酸アルブテロールアミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリンエピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウムイソプロテレノール塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール硫酸メタプロテレノールオキシトリフィリン、酢酸ピルブテロールキシナホ酸サルメテロール硫酸テルブタリンおよびテオフィリンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の去痰薬または鎮咳薬は、ベンゾナテート、燐酸コデイン、硫酸コデイン、臭化水素酸デキストラメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシンおよび塩酸ヒドロモルホンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のいろいろな呼吸器作用薬は、アセチルシステインジプロピオン酸ベクロメタゾンベラタント、ブデソニドカルファクタントクロモリンナトリウムドルナーゼアルファ、エポプロステノールナトリウムフルニソリドプロピオン酸フルチカゾン、ノンテルカストナトリウム、ネドクロミルナトリウム、パリビズマブトリアムシノロンアセトニドザフィルルカストおよびジレウトンから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの585−642頁を参照のこと)。

0114

前記少なくとも1種の制酸薬、粘滑薬または整腸薬は、炭酸アルミニウム水酸化アルミニウム炭酸カルシウムマガルドレート水酸化マグネシウム酸化マグネシウムシメチコンおよび重炭酸ナトリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の消化酵素または胆石溶解剤は、パンクレアチンパンクレリパーゼおよびウルソジオールから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の下痢止め薬は、アタパルジャイト、次サリチル酸ビスマスカルシウムポリカルボフィル、塩酸ジフェノキシレートおよび硫酸アトロピン、ロペラミド酢酸オクトレオチドアヘン
チンキおよびオピウムチンクレ樟脳含有)から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の下剤は、ビソコジル、カルシウムポリカルボフィル、カスカラサグラダ、カスカラサグラダ芳香流エキス剤、カスカラサグラダ流エキス剤、ヒマシ油ドキュセートカルシウムドキュセートナトリウムグリセリンラクトースクエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース鉱油、ポリエチレングリコールまたは電解質溶液オオバコ、センナンおよび燐酸ナトリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の制吐薬は、塩酸クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、メシル酸ドラセトロンドロナビノール塩酸グラニセトロン塩酸メクリジン、塩酸メトクロプロアミド、塩酸オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、エジシル酸プロクロルペラジン、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロメタジン、スコポラミン、マレイン酸チエチルペラジンおよび塩酸トリメトベンズアミドから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗潰瘍薬は、シメチジン、塩酸シメチジン、ファモチジンランソプラゾールミソプロストールニザチジンオメプラゾール、ラベプロゾールナトリウム、クエン酸ランチジンビスマス、塩酸ラニチジンおよびスクラルフェートから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの643−95頁を参照のこと)。

0115

前記少なくとも1種のコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾンまたは燐酸ベタメタゾンナトリウム、燐酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾンデキサメタゾン酢酸デキサメタゾン、燐酸ナトリウムデキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾンヒドロコルチゾン酢酸ヒドロコルチゾンヒドロコルチゾンシピオネート、燐酸ナトリウムヒドロコルチゾン、こはく酸ナトリウムヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン酢酸メチルプレドニゾロン、こはく酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン酢酸プレドニゾロン、燐酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテートプレドニゾントリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよび二酢酸トリアムシノロンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のアンドロゲンまたはアナボリックステロイドは、ダナゾールフルオキシメステロンメチルテストステロンデカン酸ナンドロロンフェンプロピオン酸ナンドロロンテストステロンテストステロンシピオネートエナント酸テストステロンプロピオン酸テストステロンおよびテストステロン経皮システムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のエストロゲンまたはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオールエストラジオールシピオネート、酢酸エストラジオール/ノルエチンドロン経皮システム、吉草酸エストラジオール、エストロゲン(共役)、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールとデソゲストレル、エチニルエストラジオールとエチノジオールジアセテート、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレル、エチニルエストラジオールとノレチンドロン、エチニルエストラジオールと酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールとノルゲスチメート、エチニルエストラジオールとノルゲストレル、エチニルエストラジオールとノルエチンドロンおよびアセテートフマル酸第一鉄、レボノルゲストエル酢酸メドロキシプロゲステロンメストラノールとノレチンドロン、ノレチンドロン、酢酸ノレチンドロン、ノルゲストレルおよびプロゲステロンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のゴナドトロピンは、酢酸ガニレリクス、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリンおよびメノトロピンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗糖尿病薬またはグルオンは、アカルボースクロルプロパミドグリメピリドグリピジド、グルカゴン、グリブリドインスリン塩酸メトフォルミンミグリトール塩酸ピオグリタゾンレパグリニドマレイン酸ロシグリタゾンおよびトログリタゾンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウムリオチロニンナトリウムリオトリックスおよびチロイドから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の甲状腺ホルモンアンタゴニストは、メチマゾール
ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム(飽和溶液)、プロピルチオウラシル放射性ヨウ素ヨウ化ナトリウム131I)および強ヨウ素溶液から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の下垂体ホルモンは、コルチコトロピンコシントロピン、酢酸デスモフレシン、酢酸ロイプロリド、持続性コルチコトロピン、ソマトレム、ソマトロピンおよびバソプレシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の副甲状腺様薬剤は、カルシフェジオールカルシトニン(ヒト)、カルシトニン(サケ)、カルシトリオールジヒドロタキステロールおよびエチドロン酸2ナトリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの696−796頁を参照のこと)。

0116

前記少なくとも1種の利尿薬は、アセタゾールアミド、アセタゾールアミドナトリウム、塩酸アミロリドブメタニドクロルタリドンエタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、フロセミドヒドロクロロチアジドインダパミドマンニトールメトラゾンスピロノラクトントルセミドトリアムテレンおよび尿素から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の電解質または置換溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウムクエン酸カルシウム、カルシウムグルビオネート、カルシウムグルセプテートグルコン酸カルシウム乳酸カルシウム、燐酸カルシウム(二塩基性)、燐酸カルシウム(三塩基性)、デキストラン(高分子量)、デキストラン(低分子量)、ヘタスターチ塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム重炭酸カリウム塩化カリウムグルコン酸カリウムリンゲル注射液、リンゲル注射液(乳酸加)および塩化ナトリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の酸性化薬またはアルカリ性化薬は、重炭酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトロメタミンから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの797−833頁を参照のこと)。

0117

前記少なくとも1種の造血剤は、フマル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄硫酸第一鉄、硫酸第一鉄(乾燥)、デキストラン鉄、ソルビトール鉄、多糖−鉄錯体およびグルコン酸第一鉄ナトリウム錯体から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗凝血薬は、アルデパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリンナトリウムヘパリンカルシウムヘパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の血液製剤は、5%アルブミン、25%アルブミン、抗血友病因子、活性化プロトロンビン複合体、アンチトロンビンIII(ヒト)、因子IX(ヒト)、因子IX複合体および血漿蛋白画分から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の血栓溶解酵素は、アルテプラーゼアニストレプラーゼ、レテプラーゼ(組換え型)、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの834−66頁を参照のこと)。

0118

前記少なくとも1種のアルキル化剤は、ブスルファンカルボプラチンカルムスチンクロラムブシルシスプラチンシクロホスファミドイフォスファミドロムスチン塩酸メクロレタミンメルファラン、塩酸メルファラン、ストレプトゾシンテモゾロミドおよびチオテパから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の代謝拮抗剤は、カペシタビンクラドリビンシタラビン、フロクスリジン、燐酸フルダラビンフルオロウラシルヒドロキシ尿素メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウムおよびチオグアニンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗腫瘍性抗生物質は、硫酸ブレオマイシンダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム、塩酸ダウノルビシン塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシンミトマイシン、ペントスタチンプリカマイシンおよびバルルビシンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のホルモン平衡を変える抗癌薬は、アナストロゾール、ビカル
タミド、燐酸エストラムスチンナトリウム、エキセメスタンフルタミド、酢酸ゴセレリンレトロゾール、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロールニルタミドクエン酸タモキシフェンテストラクトンおよびクエン酸トレミフェンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のいろいろな抗癌薬は、アスパラギナーゼ、カルメットゲラン菌(BCG)(生膀胱内)、ダカルバジンドセタキセルエトポシド、燐酸エトポシド、塩酸ゲムシタビン塩酸イリノテカンミトタン塩酸ミトキサントロンパクリタキセル、ペガスパルゲーゼ、ポルフィマーナトリウム塩酸プロカルバジンリツキシマブ、テニポシド、塩酸トポテカントラスツブマブ、トレチノイン硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの867−963頁を参照のこと)。

0119

前記少なくとも1種の免疫抑制剤は、アザチオプリンバシリキシマブシクロスポリンダクリズマブリンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−CD3、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロマスおよびタクロリムスから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種のワクチンまたはトキソイドは、BCGワクチンコレラワクチンジフテリアおよび破傷風トキソイド(沈降)、ジフテリア破傷風トキソイドおよび沈降無細胞百日咳ワクチン、ジフテリア破傷風トキソイドおよびホールセル百日咳ワクチン、ヘモフィルスb共役ワクチン、A型肝炎ワクチン(不活化)、B型肝炎ワクチン(組換え型)、インフルエンザウイルスワクチン1999−2000三価タイプAおよびB(精製表面抗原)、インフルエンザウイルスワクチン1999−2000三価タイプAおよびB(サブビリオンまたは精製サブビリオン)、インフルエンザウイルスワクチン1999−2000三価タイプAおよびB(ホールビリオン)、日本脳炎ウイルスワクチン(不活化)、ライム病ワクチン(組換え型OspA)、はしかおたふく風邪風疹ウイルスワクチン(生)、はしか・おたふく風邪・風疹ウイルスワクチン(弱毒化生)、はしかウイルスワクチン(弱毒化生)、髄膜炎菌多糖類ワクチン、おたふく風邪ウイルスワクチン(生)、ペストワクチン肺炎球菌ワクチン(多価)、ポリオウイルスワクチン(不活化)、ポリオウイルスワクチン(生、経口、三価)、狂犬病ワクチン(沈降)、狂犬病ワクチン(ヒト2倍体細胞)、風疹・おたふく風邪ウイルスワクチン(生)、風疹ウイルスワクチン(生、弱毒化)、破傷風トキソイド(沈降)、破傷風トキソイド(流体)、腸チフスワクチン(経口)、腸チフスワクチン(非経口)、腸チフスVi多糖ワクチン水痘ウイルスワクチンおよび黄熱病ワクチンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の抗毒素薬または抗毒血清は、クロゴケグモ抗毒血清、クロタリダエ抗毒血清(多価)、ジフテリア抗毒素(ウマ)およびサンゴヘビ抗毒素から選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の免疫血清は、サイトメガロウイルス免疫グロブリン(静脈内)、B型肝炎免疫グロブリン(ヒト)、免疫グロブリン筋肉内、免疫グロブリン静脈内、狂犬病免疫グロブリン(ヒト)、呼吸器合胞体ウイルス免疫グロブリン静脈内(ヒト)、Rh0(D)免疫グロブリン(ヒト)、Rh0(D)免疫グロブリン静脈内(ヒト)、破傷風免疫グロブリン(ヒト)および水痘帯状疱疹免疫グロブリンから選択した少なくとも1種であってもよい。前記少なくとも1種の生物反応修飾物質は、アルデスロイキンエポエチンアルファフィルグラスチム注射用酢酸ガラティラメルインターフェロンアルファコン−1、インターフェロンアルファ−2a(組換え型)、インターフェロンアルファ−2b(組換え型)、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b(組換え型)、インターフェロンガンマ−1b、塩酸レバミゾール、オプレルベキンおよびサルグラモスティムから選択した少なくとも1種であってもよい。(例えばNursing 2001 Drug Handbookの964−1040頁を参照のこと)。

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