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技術 細胞生産システム

出願人 株式会社日立製作所NCメディカルリサーチ株式会社
発明者 増田洋人小澤理杉浦匠境弘夫沢井悠
出願日 2009年12月4日 (10年6ヶ月経過) 出願番号 2009-276857
公開日 2011年6月16日 (9年0ヶ月経過) 公開番号 2011-115107
状態 特許登録済
技術分野 微生物・酵素関連装置
主要キーワード ハンドリング機器 交代要員 部分交換 毎日変化 生産フロー 遂次的 ハンドリング操作 単位構成
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (12)

課題

細胞生産システムを提供する。

解決手段

インキュベータ14内の培養容器ディッシュ22)を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータ14に搬入する細胞生産システム10であって、前記インキュベータ14の外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータ14に搬入する培養操作ライン20を有し、前記培養操作ライン20は、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作24のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器マテリアル搬送機器54)と、を有する。

概要

背景

近年、ES細胞iPS細胞体性細胞幹細胞などヒトから採取した細胞を培養(加工)して種々の臓器、皮膚、角膜軟骨再生(Tissue Engineering)したり、これら細胞の持つ多様性能力を利用して血管再生脳梗塞治療心臓治療がん治療などを行う細胞治療(Cell Therapy)などの新しい医療分野(Regenerative Medicine)の研究が活発に行われている。

現在、多くの基礎研究が行われているが、その中でも再生皮膚、再生軟骨再生角膜、脳梗塞治療などは、薬事法に則った治験・製造販売承認申請動きがあり、既に再生皮膚は、製造承認下りている。ヒト細胞を用いた医療分野は主に本人細胞を用いることから免疫・拒絶反応の問題が無く、また、化学薬品のような副作用が無いことからヒト(患者)に優しい(低侵襲治療方法として将来が期待されている。

しかし、基礎研究が終了して安全に細胞が培養(加工)可能なことが分かってきたとともに新たな課題として判明したことがある。一つ目は、臨床研究もしくは少量生産の場合とは異なり、多検体複数患者のヒト細胞)を受け入れ並行して効率よく大量に培養(加工)するには、数多くの熟練した培養作業員オペレーター)の雇用教育指導が必要なことである。しかも、受け入れする患者の検体数が毎日変化する場合、最大能力(例えば3直交代要員)の雇用が必要になる。2つ目は、培養作業員(オペレーター)がバイオクリーンルームという隔離された特殊な部屋でクリーン衣、マスク手袋、無塵キャップゴーグルを着用して単調繰り返し作業を行うために起こり得るヒューマンエラーの問題である。3つ目は処理能力である。培養作業員(オペレーター)による作業ではヒューマンエラーやクロスコンタミネーション防止、品質管理最優先管理項目となり、処理能力に限界が生じる。これら3つの課題は全て最も重要な品質管理の課題に直結し、同時に人件費という形で生産コストに影響を与え、ヒト細胞を用いた医療技術分野の普及促進の阻害要因となる。

前臨床研究用(ヒトの細胞を用いない研究)対応では、特許文献1に示されるように、自動培養装置があり、この技術を細胞生産システムへ適用することが検討された。しかし。これら自動培養装置は同時に扱う検体数が1〜3程度であり、またGMP準拠していないので、ヒト細胞を用いた医療技術分野の多検体を受け入れ、並行して効率よく、安価に大量培養するという目的には合致しない。また特許文献2においては直行XYステージを用いた自動培地交換装置が開示され、装置構成が比較的簡単なところが特徴であるが、培養操作系のスペースが大きく、多くの滅菌時間を要するため、他の手段と同様に大量多検体培養に適用する場合は処理能力が問題になる。

概要

細胞生産システムを提供する。インキュベータ14内の培養容器ディッシュ22)を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータ14に搬入する細胞生産システム10であって、前記インキュベータ14の外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータ14に搬入する培養操作ライン20を有し、前記培養操作ライン20は、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作24のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器マテリアル搬送機器54)と、を有する。

目的

本発明は上記従来技術の問題点を改善し、培養処理操作時間を短縮、さらに滅菌時間の低減を図り、処理能力を向上させることで、大量多検体培養に対応可能な細胞生産システムを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
2件

この技術が所属する分野

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請求項1

インキュベータ内培養容器を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータ搬入する細胞生産システムであって、前記インキュベータの外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータに搬入する培養操作ラインを有し、前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器と、を有することを特徴とする細胞生産システム。

請求項2

前記培養操作ラインは、前記インキュベータに並列に複数接続されたことを特徴とする請求項1に記載の細胞生産システム。

請求項3

前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の培養処理工程のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程を行う複数の工程モジュールを有し、各工程モジュールは他の工程モジュールと互いに着脱可能であることを特徴とする請求項1または2に記載の細胞生産システム。

請求項4

前記各工程モジュールの培養容器の導入口及び排出口にそれぞれ密閉開閉ドアが設けられたことを有することを特徴とする請求項3に記載の細胞生産システム。

請求項5

前記各工程モジュールに資材搬入ポートを設けたことを特徴とする請求項2乃至4のいずれか1項に記載の細胞生産システム。

請求項6

前記複数の工程モジュールと前記インキュベータとの間で接続され、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で前記培養容器を搬送可能な搬送ライン、を有することを特徴とする請求項2乃至5のいずれか1項に記載の細胞生産システム。

請求項7

前記複数の工程モジュール、及び搬送ラインには、個別に滅菌可能な滅菌手段をそれぞれ設けたことを特徴とする請求項3乃至6のいずれか1項に記載の細胞生産システム。

請求項8

前記複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュールには、前記培養操作ラインに合流するように、または前記培養操作ラインを分岐するように、第2の工程モジュールまたはその直列群を接続したことを特徴とする請求項3乃至7のいずれか1項に記載の細胞生産システム。

請求項9

前記間欠搬送は、前記複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項に記載の細胞生産システム。

技術分野

0001

本発明は、ヒト細胞GMP(Good Manufaturing Practice)に則り培養(加工)する細胞生産システム係り、特に多検体複数患者のヒト細胞)を受け入れ並行して効率よく、安価に大量培養することを可能とし、更に受け入れする検体数の増減や培養製品切り替えに迅速に対応可能な柔軟性の高い細胞生産システムに関する。

背景技術

0002

近年、ES細胞iPS細胞体性細胞幹細胞などヒトから採取した細胞を培養(加工)して種々の臓器、皮膚、角膜軟骨再生(Tissue Engineering)したり、これら細胞の持つ多様性能力を利用して血管再生脳梗塞治療心臓治療がん治療などを行う細胞治療(Cell Therapy)などの新しい医療分野(Regenerative Medicine)の研究が活発に行われている。

0003

現在、多くの基礎研究が行われているが、その中でも再生皮膚、再生軟骨再生角膜、脳梗塞治療などは、薬事法に則った治験・製造販売承認申請動きがあり、既に再生皮膚は、製造承認下りている。ヒト細胞を用いた医療分野は主に本人細胞を用いることから免疫・拒絶反応の問題が無く、また、化学薬品のような副作用が無いことからヒト(患者)に優しい(低侵襲治療方法として将来が期待されている。

0004

しかし、基礎研究が終了して安全に細胞が培養(加工)可能なことが分かってきたとともに新たな課題として判明したことがある。一つ目は、臨床研究もしくは少量生産の場合とは異なり、多検体(複数患者のヒト細胞)を受け入れ、並行して効率よく大量に培養(加工)するには、数多くの熟練した培養作業員オペレーター)の雇用教育指導が必要なことである。しかも、受け入れする患者の検体数が毎日変化する場合、最大能力(例えば3直交代要員)の雇用が必要になる。2つ目は、培養作業員(オペレーター)がバイオクリーンルームという隔離された特殊な部屋でクリーン衣、マスク手袋、無塵キャップゴーグルを着用して単調繰り返し作業を行うために起こり得るヒューマンエラーの問題である。3つ目は処理能力である。培養作業員(オペレーター)による作業ではヒューマンエラーやクロスコンタミネーション防止、品質管理最優先管理項目となり、処理能力に限界が生じる。これら3つの課題は全て最も重要な品質管理の課題に直結し、同時に人件費という形で生産コストに影響を与え、ヒト細胞を用いた医療技術分野の普及促進の阻害要因となる。

0005

前臨床研究用(ヒトの細胞を用いない研究)対応では、特許文献1に示されるように、自動培養装置があり、この技術を細胞生産システムへ適用することが検討された。しかし。これら自動培養装置は同時に扱う検体数が1〜3程度であり、またGMPに準拠していないので、ヒト細胞を用いた医療技術分野の多検体を受け入れ、並行して効率よく、安価に大量培養するという目的には合致しない。また特許文献2においては直行XYステージを用いた自動培地交換装置が開示され、装置構成が比較的簡単なところが特徴であるが、培養操作系のスペースが大きく、多くの滅菌時間を要するため、他の手段と同様に大量多検体培養に適用する場合は処理能力が問題になる。

先行技術

0006

特開2006−149268号公報
特開2002−262856号公報

発明が解決しようとする課題

0007

特に、解決を必要とされた技術は以下である。
(1)ヒト細胞の培養(加工)に占める期間を分析すると、80%以上を炭酸ガスインキュベータ孵卵器、例えば内部を培養に適した温度37℃、炭酸ガス濃度5%、湿度95%に保つことで安定して細胞の培養を行う機器)に格納されており、残りの20%以下の時間がいわゆるハンドリング分注加振薬液添加、薬液吸引、加温、遠心分離など)作業時間である。例えば特許文献1に示された自動培養装置ではインキュベータとハンドリング用の多関節型ロボットが1対1となっており、装置の中で最も高価なロボット稼働率が低いことが問題である。なお、上記装置で稼働率を上げるためにインキュベータ数を増やし、複数の検体をシリーズに処理する案もあるが、装置内でのヒト細胞間のクロスコンタミネーション防止を行うため、切り替え時にロボットなど内部を滅菌しなければならず、設計思想や構造を根本的に見直す必要がある。

0008

(2)患者の細胞を扱うため1日の処理数が変動し、また患者属性性別年齢健康状態など)に起因する細胞固有の培養のし易さなど、変数が幾つかあるため、処理量や処理時間に対応した柔軟な培養(加工)を可能とする必要がある。

0009

(3)GMP準拠を絶対必要条件とする。GMPは高い品質薬品を安定して生産するための規範であり、ヒト細胞を原料とする細胞生産システムの場合、特に、ヒューマンエラー、クロスコンタミネーションを完全に防止することが品質確保につながるとされている。培養作業を特許文献1に示された自動培養装置のように機械化することで、処理しようとする特定の検体に対するヒューマンエラー、クロスコンタミネーションの防止は可能となるが、複数の検体を取り扱う場合には検体間のクロスコンタミネーションが課題となる。特許文献1に示されるような従来技術に係る自動培養装置にはGMP準拠の思想が設計・構造に反映されていない。

0010

(4)ヒト細胞を用いた医療技術分野を普及させるには、1検体当たりの生産コストが課題となり、培養作業員による従来の方法では人件費の占める割合が原価の中で最も大きく、ヒューマンエラー、クロスコンタミネーションという品質管理上の問題もさることながら、自動化による処理能力の向上、安定した生産によるコスト低減を行う必要がある。

0011

そこで、本発明は上記従来技術の問題点を改善し、培養処理操作時間を短縮、さらに滅菌時間の低減を図り、処理能力を向上させることで、大量多検体培養に対応可能な細胞生産システムを提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0012

上記目的を達成するため、本発明に係る細胞培養システムは、第1には、インキュベータ内培養容器を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータに搬入する細胞生産システムであって、前記インキュベータの外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータに搬入する培養操作ラインを有し、前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器と、を有することを特徴とする。

0013

第2には、前記培養操作ラインは、前記インキュベータに並列に複数接続されたことを特徴とする。
第3には、前記培養操作ラインは、前記培養処理操作を構成する複数の培養処理工程のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程を行う複数の工程モジュールを有し、各工程モジュールは他の工程モジュールと互いに着脱可能であることを特徴とする。

0014

第4には、前記複数の工程モジュールのそれぞれの培養容器の導入口及び排出口にそれぞれ密閉開閉ドアが設けられたことを有することを特徴とする。
第5には、前記複数の工程モジュールのそれぞれに資材搬入ポートを設けたことを特徴とする。

0015

第6には、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で接続され、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で培養容器を搬送可能な搬送ライン、を有することを特徴とする。
第7には、前記複数の工程モジュール、及び搬送ラインには、個別に滅菌可能な滅菌手段をそれぞれ設けたことを特徴とする。

0016

第8には、前記複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュールには、前記培養操作ラインに合流するように、または前記培養操作ラインを分岐するように、第2の工程モジュールまたはその直列群を接続したことを特徴とする。
第9には、前記間欠搬送は、前記複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことを特徴とする。

発明の効果

0017

本発明に係る細胞培養システムによれば、第1には、各単位操作を単位操作順に連続して操作するように単位操作機器を直列に配置した培養操作ラインを有することで細胞操作を連続的に処理することが可能となることから、各単位操作完了と同時に次に対象とする培養容器の操作に移行できるため、ハンドリング操作を含めた処理時間を短縮できる。

0018

第2には、培養操作ラインをインキュベータに並列に接続して、単位操作の中で時間を要するボトルネック操作の自動化機器並列処理するなどの能力を増強することで、細胞生産システム全体の処理能力を向上できる。

0019

第3には、培養操作ラインは、一の培養処理工程を行う互いに着脱可能な複数の工程モジュールに分割されることにより、培養操作ラインの部分交換を容易に行うことができる。

0020

第4には、前記複数の工程モジュール及び前記インキュベータとの間で培養容器を搬送可能な搬送ラインを有することにより、培養プロトコルに従った必要最小限の培養操作に必要な工程モジュールのみ使用することが可能となり、搬送時間が短くなり、処理能力が向上する。さらに、培養プロトコルに対応して基本培養操作の経路を変更できるので、培養プロトコルを変更する度にシステムを組み直す手間を省くことができ、効率よく培養操作を行うことができる。

0021

第5には、工程モジュールの培養容器の導入口及び排出口に密閉開閉ドアを設けることにより、工程モジュール内外への汚染を抑制するとともに、使用していない工程モジュールのメンテナンス改造工事などを、システム全体を停止することなく行うことができる。
第6には、工程モジュールに資材搬入ポートを設けることにより、異物混入交差汚染を防止しながら、資機材を搬入できる。

0022

第7には、工程モジュール、及び搬送ラインそれぞれを個別に滅菌可能とすることにより、滅菌の頻度を汚染の度合いに応じて個別に調整することができ、コストを削減することができる。特に培養プロトコルにしたがって培養操作工程の経路を決定する場合は、培養プロトコルに則した必要最小限の培養操作エリアのみ滅菌することで、滅菌範囲を極小化して、滅菌時間や検体切り替え時間の短縮さらには処理能力の向上を図ることができる。また、滅菌範囲を小さくすることは細胞生産システム全体で見た機器の劣化範囲も縮小化でき、メンテナンスや部品交換頻度、薬剤の使用量などランニングコストを抑制することができる。

0023

第8には、直列に配列した複数の工程モジュールのうちの1つに、培養操作ラインに合流するように第2の工程モジュールまたはその直列群を接続した場合、培養操作ラインにおいて第2の工程モジュール等が接続した後段の工程モジュールは、各培養処理操作に共通する単位操作に集約、連続的に処理する機器を配列したものとして利用することができる。また工程モジュールに培養操作ラインを分岐するように第2の工程モジュールまたはその直列群を接続した場合、分岐後の工程モジュール及び第2の工程モジュールで同様の培養処理工程を行うことで、分岐後の培養処理工程の処理速度を高めることができ、さらに分岐後の工程モジュール及び第2の工程モジュールで互いに異なる培養処理工程を行うことで、互いに異なった培養処理工程を同時に行って処理速度を高めることができる。このように、複数の検体を培養するインキュベータに培養操作ラインと第2の工程モジュールまたはその直列群を培養操作ラインに合流するように、あるいは分岐するように配置することで、生産能力や取り扱い検体数の変動に迅速に対応して、システム全体のイニシャル、ランニングコストの適正化を図ることができる。

0024

第9には、間欠搬送は、複数の工程モジュールにおいて最も操作時間の長い単位操作に同期して行うことにより、容器細胞の培養操作ライン上での渋滞および単位操作不全を回避して効率よく培養処理操作を行うことができる。

図面の簡単な説明

0025

第1実施形態の細胞生産システムの基本構成概念図である。
ロボットハンドを用いた自動培養装置(I)と本発明の培養単位操作機器を直列に配置した細胞生産システム(II)の操作時間の概略図である。
第1実施形態の細胞生産システムの基本構成平面概略図である。
第1実施形態の細胞生産システムフロー図である。
第2実施形態の細胞生産システムの基本構成平面概略図である。
第2実施形態の細胞生産システムの工程を示す図である。
第2実施形態の細胞生産システムの工程モジュール構成例(1)である。
第2実施形態の細胞生産システムの工程モジュール構成例(2)である。
第3実施形態の細胞生産システムの概念図である。
第3実施形態の変形例を示す図である。
本実施形態の変形例を示す図である。

実施例

0026

以下、本発明を図に示した実施形態を用いて詳細に説明する。但し、この実施形態に記載される構成要素、種類、組み合わせ、形状、その相対配置などは特定的な記載がない限り、この発明の範囲をそれのみに限定する主旨ではなく単なる説明例に過ぎない。

0027

図1に第1実施形態の細胞生産システムの基本構成概念図を示す。第1実施形態に係る細胞生産システム10は、インキュベータ14内の培養容器(細胞の入った容器、ディッシュ22)を外部に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済の培養容器を前記インキュベータ14に搬入する細胞生産システム10であって、前記インキュベータ14の外部に設置され、前記培養容器を外部に遂次的に搬送して前記培養処理操作を行い、前記培養処理操作済みの培養容器を前記インキュベータ14に搬入する培養操作ライン20を有し、前記培養操作ライン20は、前記培養処理操作を構成する複数の単位操作26のそれぞれに対応し単位操作順に配置した複数の単位操作機器と、遂次的に搬送された培養容器を最前段の単位操作機器から最後段の単位操作機器へ間欠搬送する搬送機器(マテリアル搬送機器54)と、を有する。

0028

中間室16、18はそれぞれ培養操作ライン20の一部を構成するものである。中間室16、18はそれぞれ培養操作ライン20の上流及び下流に取り付けられ、インキュベーションセンタ12に設置された複数のインキュベータ14と培養操作ライン20との間に介装される。そして中間室16、18はそれぞれベルトコンベア搬送装置の一例、不図示)を介してインキュベータ14に接続され、一方のベルトコンベア(不図示)はインキュベータ14内の培養容器(ディッシュ22)を中間室16に搬送し、また他方のベルトコンベア(不図示)は中間室18にある培養容器をインキュベータ14に搬送する。中間室16にはロボットハンド(不図示)が設けられ、ロボットハンド(搬送装置の一例、不図示)はインキュベータ14内から一方のベルトコンベア(不図示)を介して搬入されたディッシュ22等を遂次的に培養操作ライン20に間欠搬送する。中間室18にも同様にロボットハンド(不図示)が設けられ、ロボットハンド(不図示)は培養操作ライン20から搬送された前記培養処理操作済みのディッシュ22等を他方のベルトコンベア(不図示)に搬出してディッシュ22等をインキュベータ14に搬入する。従って培養操作ライン20は中間室16を介して培養容器(ディッシュ22)を外部に遂次的に搬送して培養処理操作を行い、培養処理操作済みの培養容器(ディッシュ22)を中間室18を介してインキュベータ14に搬入することになる。

0029

図1に示すように、インキュベータ14が複数台設置されたインキュベーションセンタ12に、細胞生産処理操作の目的となる細胞の播種培地交換継代回収保存などに必要な準備や反応、分離、細胞調製などの培養処理工程24を構成するディッシュ22の蓋開操作36や培養液28の吸引操作38、培養液28の注入操作40、遠沈管34の開栓操作42などの各単位操作26を後述の培養プロトコル順に連続して操作するように単位操作機器(不図示)を直列に配置している。

0030

このような培養操作ライン20を構成することで、各単位操作26を流れ作業で連続して行うことができる。各単位操作26で必要となる資材30や試薬32、培養液28は培養操作ライン20に資材搬入ポート46を介して接続された供給ボックス44から供給するように構成する。

0031

図2にロボットハンドを用いた自動培養装置(I)と本発明の培養単位操作機器を直列に配置した細胞生産システム(II)の操作時間の概略を示す。ロボットハンド48を用いた自動培養装置(I)は,培養処理室50内に配置された単位操作工程A、B‥‥において、一つのハンドリング機器で一つの培養容器52をハンドリングすることにより、各単位操作を行っていく。一つの容器の培養単位操作が完了すると、次の容器を掴み、培養処理室50内で同様の操作を繰り返す。操作目的の内容によっては、いくつかの単位操作の組合せで行うこととなる。この場合の培養操作処理時間Tは積算となり(1)式で示される。容器処理数Ncが3個、単位操作工程の数Npが5工程、各単位操作時間Δtを10秒と仮定して計算すると、Tは150秒となる。

0032

培養単位操作機器を直列に配置することを基本とする細胞生産システム(II)は、各単位操作を連続的な流れ作業が可能である。この場合培養処理時間Tは加算となり(2)式で与えられる。同様に容器処理数Ncが3個、単位操作工程の数Npが5工程、各単位操作時間Δtを10秒と仮定して計算すると、Tは70秒となる。このように、本発明の細胞生産システムの基本構成は、培養処理操作能力が高いことが分かる。

0033

図3に第1実施形態の細胞生産システム10の基本構成平面概略図を示す。図3は、細胞生産システム10の培養操作ライン20を構成する各単位操作26を培養プロトコル順に連続して操作するように単位操作機器(不図示)を直列に配置した例である。単位操作X1から単位操作Xnまでを一連連続処理が行えるよう、ループ状に配置した構成であり、一連の処理が終了すると、インキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に戻る。単位操作機器間をディッシュ22や遠沈管34などの容器を単位操作時間間隔で間欠搬送するマテリアル搬送機器54も備えている。一連の単位操作26を行うことで、必要な培養操作が完結して、再びインキュベーションセンタ12(インキュベータ14)で培養される。そして培養操作ライン20上で培養容器(ディッシュ22、遠沈管34)を間欠搬送する。例えばベルトコンベア式のマテリアル搬送機器54を備えることで、連続操作が可能となる。

0034

よって第1実施形態に係る細胞培養システムによれば、各単位操作26を単位操作順に連続して操作するように単位操作機器(不図示)を直列に配置した培養操作ライン20を有することで細胞操作を連続的に処理することが可能となることから、各単位操作26完了と同時に次に対象とする培養容器(ディッシュ22、遠沈管34)の操作に移行できるため、ハンドリング操作を含めた処理時間を短縮できる。

0035

図4に第1実施形態の細胞生産システムのフローを示す。横軸に操作の目的、縦軸に工程を示している。一般的な接着細胞の培養操作の目的には種細胞の(A)解凍、(B)播種、(C)継代、(D)回収保存、さらに(E)培地交換がある。それぞれの培養操作の目的に対して、工程の上位概念としての大分類(培養処理工程24)は、I(準備A)、II(反応1、2)、III(分離)、IV(細胞調製)、V(準備B1、B2)に分けられる。この大分類(培養処理工程24)の工程は、中分類としての要素工程で構成され、さらに要素工程は前述の複数の単位構成により構成される。

0036

例えば目的(A)解凍の大工程II(反応1)は(1)加温、(2)培地添加の要素工程で構成する。大工程III(分離)は、(3)遠心分離、(4)上清除去の要素工程で構成する。一般に解凍操作が終了すると、目的(B)播種の大工程IV(細胞調製工程)、大工程V(B1)を経てインキュベートすることになる。

0037

ここで、播種は、解凍操作に引き続いて、解凍により得た細胞を原料として行う経路以外に、患者から採取した骨髄細胞などを原料として行う経路もある。後者の場合、I(準備A)、II(反応1、2)、III(分離)などの大工程は行わない(図4中の四角形ブロックのうち、空白のものは、対応する工程が省略されていることを示す)。

0038

さらに目的(C)継代の大工程I(準備A)は、(9)培地除去、(10)洗浄の要素工程を有し、大工程II(反応2)は、(11)酵素添加、(1)加温、(12)加振、(2)培地添加で構成する。以降は目的(A)解凍と同様に大工程III(分離)、大工程IV(細胞調製)、大工程V(準備B1)を経てインキュベートすることになる。

0039

目的(D)回収保存操作は、(C)継代操作と同様の工程を行った後に、回収するための(7)細胞分取、(13)保存液添加の要素工程を経て回収保存される。

0040

目的(E)培地交換は、I(準備A)工程の(9)培地除去、(10)洗浄の要素工程を終えると、V(準備B1)工程の中の(8)培地添加の要素工程を行い、インキュベートすることになる。

0041

ところで、目的(B)播種と、目的(C)継代の後半は共通の大工程IV、Vの操作を行う。また目的(D)回収保存では、目的(C)継代の前半工程I〜IVを行った後に行う。さらに、(C)継代、(E)培地交換の最初の工程I準備Aは共通の操作である。このように各目的に対して、同じ操作を行う場合があり、後述の大工程(培養処理工程24)を共通化したシステム構成とすることで多様な細胞処理の目的を規格統一された汎用性の高いシステム構成で、高効率かつ柔軟に達成できる。

0042

図5に第2実施形態に係る細胞生産システムの基本構成平面概略図を示す。第2実施形態に係る細胞生産システム60は、基本的構成は第1実施形態と類似する、第1実施形態における培養操作ライン20が、培養処理操作を構成する複数の培養処理工程24のそれぞれに対応して分割形成され、一の培養処理工程24を行う複数の工程モジュール62を有し、各工程モジュール62は他の工程モジュール62と互いに着脱可能となっている。また、複数の工程モジュール62のそれぞれの培養容器(ディッシュ22、遠沈管34)の導入口及び排出口、そして中間室16、18にはそれぞれ密閉開閉ドア64、88が設けられている。

0043

図5に示すように、I(準備A)などの大分類の工程(培養処理工程24)毎に密閉開閉ドアで仕切られた工程モジュール62を構成する。インキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に中間室16、18を介して工程モジュール62a、工程モジュール62b、…、工程モジュール62hのように各工程モジュール62を細胞生産フロー(培養プロトコル)に準じた連続操作が可能なように直列に連結した構成である。生産に必要な一連の操作が終了すると、インキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に戻るようにループ状に構成する。新しいディッシュや遠沈管などの資材、培養液や試薬などは、必要な工程モジュールに設置する資材搬入ポート46から供給する。培養操作によって得られた製品は回収ポート66によって搬出される。なお遠心操作を行う工程モジュール62dは、培養操作ライン20上の受渡モジュール63を介して遠心操作前の遠沈管34の受け取り、遠心操作後の遠沈管34を、受渡しモジュール63を介して培養操作ライン20上に戻している。また細胞回収用の工程モジュール62gは工程モジュール62fから分岐した形態をとっている。

0044

なお、工程モジュール62は本実施形態において複数用いられ、各工程モジュール62はそれぞれ互いに異なった(一致してもよい)培養処理工程24(図1参照)を行うものとし、各工程モジュール62を構成するマテリアル搬送機器54aを直列に連結することによりマテリアル搬送機器54(図3)となる。このように、培養操作ライン20は、一の培養処理工程24を行う互いに着脱可能な複数の工程モジュール62に分割されることにより、培養操作ライン20の部分交換を容易に行うことができる。

0045

以下、工程の流れについて図6を用いて説明する。
まず細胞培養操作の第一段階凍結細胞の(A)解凍、(B)播種する目的で、II(反応1)、III(分離)、IV(細胞調製)、V(準備B1)の操作を行いインキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に入る工程である。具体的には資材搬入ポート46から凍結細胞、培地を搬入し、工程II反応1の(1)加温、(2)培地添加の要素工程を工程モジュール62cで行う。その後、工程モジュール62d、62e、62f、62g、62hの各工程の操作を行い、中間室18を介してインキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に入る工程である。

0046

図7に第2実施形態の細胞生産システムの工程モジュールの変形例(1)を、図8に工程モジュールの変形例(2)を示す。第2実施形態において、複数の工程モジュールのうち、少なくとも一の工程モジュール62には、培養操作ライン20に合流するように、または培養操作ライン20を分岐するように、第2の工程モジュール68またはその直列群が着脱自在に接続する構成となっている。図7図8においては、遠心分離を行う第2の工程モジュール68を、同じく遠心分離を行う工程モジュール62dと並列になるように培養操作ライン20上の受渡しモジュール63に接続したものである。これにより遠心分離の工程の処理速度を高めることができる。

0047

また図8に示すように、直列に配列した複数の工程モジュール62のうちの1つに(図8では受け渡しモジュール63)、培養操作ライン20に合流するように第2の工程モジュール68またはその直列群を接続した場合(図8の直列群70)、培養操作ライン20において第2の工程モジュール68等が接続した後段の工程モジュール62は、各培養処理操作に共通する単位操作に集約、連続的に処理する機器を配列したものとして利用することができる。なお第2の工程モジュール68(図8ではその直列群70)の一方はインキュベーションセンタ12(インキュベータ14)に接続し、搬出された培養容器(ディッシュ22等)を、培養処理工程24を行いつつ接続先の工程モジュール62に搬送することができる。

0048

また工程モジュール62に培養操作ライン20を分岐するように第2の工程モジュール(図10参照)またはその直列群を接続した場合、分岐後の工程モジュール62及び第2の工程モジュール68で同様の培養処理工程を行うことで、分岐後の培養処理工程の処理速度を高めることができる。

0049

さらに分岐後の工程モジュール62及び第2の工程モジュール68で互いに異なる培養処理工程24を行うことで、互いに異なった培養処理工程24を同時に行って処理速度を高めることができる。このように、複数の検体を培養するインキュベータ14に培養操作ライン20と第2の工程モジュール68またはその直列群を培養操作ライン20に合流するように、あるいは分岐するように配置することで、生産能力や取り扱い検体数の変動に迅速に対応して、システム全体のイニシャル、ランニングコストの適正化を図ることができる。

0050

図9に第3実施形態に係る細胞培養システムの概要図を示す。第3実施形態に係る細胞培養システム80は、基本的には第2実施形態と類似するが、複数の工程モジュール62及びインキュベータ14(インキュベーションセンタ12)に接続され、複数の工程モジュール62及びインキュベータ14(インキュベーションセンタ12)との間で相互に培養容器(ディッシュ22、遠沈管34)を搬送可能な搬送ライン82を有している。

0051

搬送ライン82は、工程モジュール62の最後段の単位操作機器(不図示)近傍に接続された抜き出しライン84と、抜き出しライン84及び中間室18に接続され、抜き出しライン84に抜き出されたディッシュ22等の培養容器を中間室18に搬送する戻り搬送ライン86を有し、培養プロトコルに対応して一の工程モジュール62から他の工程モジュール62または中間室18への経路を設定することができる。ここで、抜き出しライン84は、インキュベータ14側の中間室18に搬送する戻り搬送ライン86に接続され、工程モジュール62から培養容器を受け取り、インキュベータ14側へ戻すために配置されたラインであり、一連の工程モジュール62をループ状に直列に配置した構成の中で、搬送時間の短縮、滅菌エリアの縮小、滅菌時間の短縮を目的としたものである。なお、抜き出しライン84と同様の抜き出しラインは図5図6にも記載されている。

0052

よって戻り搬送ライン86は中間室18を介して培養容器をインキュベータ14(インキュベーションセンタ12)に搬入することになる。なお工程モジュール62のマテリアル搬送機器54aには、培養プロトコルに従って後段の工程モジュール62または抜き出しライン84への培養容器の搬送経路を選択する機能が備わっているものとする。また搬送ライン82の端末にはそれぞれ密閉開閉ドア90が設けられ、搬送時以外において中間室18、工程モジュール62の気密性を維持している。

0053

このような構成とすることで、まず培養プロトコルに従った必要最小限の培養操作に必要な工程モジュールのみ使用することが可能となり、搬送時間が短くなり、処理能力が向上する。さらに、培養プロトコルに対応して基本培養操作の経路を変更できるので、培養プロトコルを変更する度にシステムを組み直す手間を省くことができ、効率よく培養操作を行うことができる。

0054

さらに、図10においては、第2の工程モジュール68の一端を細胞の一部回収後の培養容器の処理(大工程V)を行う工程モジュール62と並列になるように受け渡しライン92を介して接続し、他端を中間室18に接続し、工程モジュール62、第2の工程モジュール68において大工程Vを行わせることで大工程Vの処理速度を高めている。また第2の工程モジュール68の直列群の上流側を中間室16に接続し、各第2の工程モジュール68を受け渡しライン92を介して工程モジュール62に接続し、一度に大量処理が可能な遠心分離操作に比して処理時間の掛かる遠心分離以外の工程について並列処理を行うことができる。ここで、受け渡しライン92は、処理速度の高速化を目的とし、ボトルネックとなる工程を複数の工程モジュール62を並列に配置した場合に、工程モジュール62間の受け渡しに用いるラインである。

0055

このように、工程モジュール62と第2の工程モジュール68またはその直列群とを接続し、または受け渡しライン92を介して接続することにより、工程モジュール62には、前記培養操作ライン20に合流するように、または前記培養操作ライン20を分岐するように、第2の工程モジュール68またはその直列群70を接続することになる。これにより、要素工程に時間が掛かる操作に対して、処理能力を増強し、設備全体の効率を容易に向上できる。

0056

図11に本実施形の変形例を示す。本変形例は第1実施形態乃至第3実施形態に適用することができる。すなわち図11に示すように本変形例は、培養操作ライン20は、インキュベータ14(インキュベーションセンタ12)に並列に複数接続され、中間室16はインキュベータ14内の細胞を各培養操作ライン20に搬送し、中間室18は各培養操作ライン20から搬送された培養処理操作済みの培養容器(ディッシュ22等)をインキュベータ14に搬入する構成を有している。このように培養操作ライン20をインキュベータ14に並列に接続して、単位操作の中で時間を要するボトルネック操作の自動化機器を並列処理するなどの能力を増強することで、細胞生産システム全体の処理能力を向上できる。

0057

図5等に示す通り、いずれの実施形態においても、工程モジュール62(第2の工程モジュール68)あるいは中間室16、18にディッシュや遠沈管、試薬、培養液などの資材搬入ポートを設けることで、異物混入や交差汚染を防止しながら、資機材を搬入できる。資材搬入ポート46はサンプル採取を行うポートとして使用しても良い。

0058

第2実施形態、第3実施形態において、密閉開閉ドア64、88(図5図6図10参照)で仕切られた工程モジュール62(第2の工程モジュール68)、付随する前記中間室16、18、搬送ライン82(抜き出しライン84、戻り搬送ライン86)を各々単独で滅菌可能な滅菌手段(不図示)を備えることで、滅菌の頻度を汚染の度合いに応じて個別に調整することができ、コストを削減することができる。特に培養プロトコルにしたがって培養操作工程の経路を決定する場合は、培養プロトコルに則した必要最小限の培養操作エリアのみ滅菌することで、滅菌範囲を極小化して、滅菌時間や検体切り替え時間の短縮さらには処理能力の向上を図ることができる。また、滅菌範囲を小さくすることは細胞生産システム全体で見た機器の劣化範囲も縮小化でき、メンテナンスや部品交換頻度、薬剤の使用量などランニングコストを抑制することができる。さらに密閉開閉ドア64によって各工程モジュール62は密閉化されているため、工程モジュール内外への汚染を抑制するとともに、システム全体を停止することなく、使用していない工程モジュール62のメンテナンス、改造工事なども行うことができる。

0059

なお、マテリアル搬送機器54(54a)は培養系の駆動部を少なくし、発塵の少ないリニアモータ方式としてもよい。そしてマテリアル搬送機器54及び中間室16の間欠搬送は、複数の工程モジュール62において最も操作時間の長い単位操作に同期して行うとよい。これにより、ディッシュ22等の培養容器の培養操作ライン20上での渋滞および単位操作不全を回避して効率よく培養処理操作を行うことができる。また密閉開閉ドア88も間欠搬送に同期し、培養容器の工程モジュール62への導入及び工程モジュール62からの搬出に合わせて開閉制御できるように構成するとよい。

0060

また、単位操作機器を直列に配置した培養操作ライン20において、同一の単位操作機器を並列に配置し、各単位操作の処理能力を増加させても良い。

0061

システム全体を培養プロトコルに対応させつつ作業効率を向上させ、かつ滅菌作業を軽減させた細胞生産システムとして利用できる。

0062

10………細胞生産システム、12………インキュベーションセンタ、14………インキュベータ、16………中間室、18………中間室、20………培養操作ライン、22………ディッシュ、24………培養処理工程、26………単位操作、28………培養液、30………資材、32………試薬、34………遠沈管、36………蓋開操作、38………吸引操作、40………注入操作、42………開栓操作、44………供給ボックス、46………資材搬入ポート、48………ロボットハンド、50………培養処理室、52………培養容器、54………マテリアル搬送機器、60………細胞生産システム、62………工程モジュール、64………密閉開閉ドア、66………回収ポート、68………第2の工程モジュール、70………直列群、80………細胞培養システム、82………搬送ライン、84………抜き出しライン、86………戻り搬送ライン、88………密閉開閉ドア、90………密閉開閉ドア、92………受け渡しライン。

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