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技術 プテリジン化合物及びL−ビオプテリンの製造方法

出願人 白鳥製薬株式会社アスビオファーマ株式会社
発明者 城祐一村田静昭浦野扶美
出願日 2007年10月10日 (12年8ヶ月経過) 出願番号 2007-264599
公開日 2011年1月20日 (9年5ヶ月経過) 公開番号 2011-011976
状態 未査定
技術分野 プリン,テリジン系化合物 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード 副生物抑制 プテリジン化合物 ピリミジノール 中性条件 アルカリ水酸化物 時間縮 天然資源 特定条件
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課題

プテリジン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法の提供。

解決手段

光学活性(2R,3S)−エポキシ−4S−アルコキシペンタナールと、2,5,6−トリアミノ−4−シクロヘキシルオキシピリミジンとを、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中にて縮合し、次いで酸化することを特徴とする、下記一般式(3);(式中、R2は水素原子又は水酸基保護基を示す。)で表されるプテリジン化合物の製造方法。

概要

背景

L−ビオプテリンは、医薬化合物合成中間体として有用な化合物であり、例えば、先天性代謝異常治療薬である塩酸サプロプテリンの重要な合成中間体として用いられている。

従来、L−ビオプテリンの製造方法として、例えば、下記の方法が知られている。すなわち、乳酸エチル出発原料とし、下記のスキームAにしたがって5−デオキシアラビノース誘導体である2,3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシペンタナール(a1)を得、次いで該化合物(a1)にフェニルヒドラジンを作用させてフェニルヒドラゾン(b1)を得、次いで該化合物(b1)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3A)を得、そして該化合物(3A)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法が知られている(特許文献1参照)。

また、酒石酸を出発原料とし、下記のスキームBにしたがって5−デオキシアラビノース(a2)を得、次いで該化合物(a2)にフェニルヒドラジンを作用させ、水酸基アセチル化して水酸基が保護されたフェニルヒドラゾン(b2)を得、次いで該化合物(b2)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3B)を得、そして該化合物(3B)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法もある(非特許文献1参照)。

更に、L−ラムノースを出発原料とし、下記のスキームCにしたがって5−デオキシアラビノース(a3)を得、次いで該化合物(a3)にフェニルヒドラジンを作用させ、水酸基をアセチル化して水酸基が保護されたフェニルヒドラゾン(b2)を得、次いで該化合物(b2)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3B)を得、そして該化合物(3B)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法も知られている(特許文献2参照)。

特開平01−221380号公報
特開昭59−186986号公報
A. Fernandez et. al., J. Org. Chem. 8698(1996)

概要

プテリジン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法の提供。光学活性(2R,3S)−エポキシ−4S−アルコキシペンタナールと、2,5,6−トリアミノ−4−シクロヘキシルオキシピリミジンとを、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中にて縮合し、次いで酸化することを特徴とする、下記一般式(3);(式中、R2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。)で表されるプテリジン化合物の製造方法。なし

目的

このように、従来のL−ビオプテリンの製造方法は、工業的に有利な方法とは言い難く、そのためL−ビオプテリンを工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法の創製が望まれている。
したがって、本発明は、L−ビオプテリン及びその前駆体であるプテリジン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法を提供することを目的とする。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記一般式(1);(式中、R1は水酸基保護基を示す。)で表される光学活性エポキシアルデヒド化合物と、下記一般式(2);(式中、R2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。)で表されるピリミジン化合物とを、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中にて縮合し、次いで酸化することを特徴とする、下記一般式(3);(式中、R1及びR2は上記と同義である。)で表されるプテリジン化合物の製造方法。

請求項2

下記一般式(1);(式中、R1は水酸基の保護基を示す。)で表される光学活性エポキシアルデヒド化合物と、下記一般式(2);(式中、R2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。)で表されるピリミジン化合物とを、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中にて縮合し、次いで酸化して下記一般式(3);(式中、R1及びR2は上記と同義である。)で表されるプテリジン化合物を得、次いで該プテリジン化合物を脱保護することを特徴とする、L−ビオプテリンの製造方法。

請求項3

酸が脂肪族カルボン酸又は無機酸である、請求項1又は2記載の製造方法。

請求項4

脂肪族カルボン酸がトリフルオロ酢酸シュウ酸ギ酸アセチル酢酸乳酸コハク酸及びアジピン酸から選ばれる少なくとも1種である、請求項3記載の製造方法。

請求項5

無機酸が塩酸である、請求項3記載の製造方法。

請求項6

極性溶媒非プロトン性極性溶媒である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。

請求項7

非プロトン性溶媒ニトリル類アミド類ラクタム類スルホキシド類エーテル類エステル類ケトン類及びハロゲン化炭化水素類から選ばれる少なくとも1種である、請求項6記載の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、L−ビオプテリン及びその前駆体であるプテリジン化合物の製造方法に関する。

背景技術

0002

L−ビオプテリンは、医薬化合物合成中間体として有用な化合物であり、例えば、先天性代謝異常治療薬である塩酸サプロプテリンの重要な合成中間体として用いられている。

0003

従来、L−ビオプテリンの製造方法として、例えば、下記の方法が知られている。すなわち、乳酸エチル出発原料とし、下記のスキームAにしたがって5−デオキシアラビノース誘導体である2,3−ジアセトキシ−4−ヒドロキシペンタナール(a1)を得、次いで該化合物(a1)にフェニルヒドラジンを作用させてフェニルヒドラゾン(b1)を得、次いで該化合物(b1)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3A)を得、そして該化合物(3A)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法が知られている(特許文献1参照)。

0004

0005

また、酒石酸を出発原料とし、下記のスキームBにしたがって5−デオキシアラビノース(a2)を得、次いで該化合物(a2)にフェニルヒドラジンを作用させ、水酸基アセチル化して水酸基が保護されたフェニルヒドラゾン(b2)を得、次いで該化合物(b2)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3B)を得、そして該化合物(3B)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法もある(非特許文献1参照)。

0006

0007

更に、L−ラムノースを出発原料とし、下記のスキームCにしたがって5−デオキシアラビノース(a3)を得、次いで該化合物(a3)にフェニルヒドラジンを作用させ、水酸基をアセチル化して水酸基が保護されたフェニルヒドラゾン(b2)を得、次いで該化合物(b2)とピリミジン化合物とを縮合し、酸化してアセチルプテリジン化合物(3B)を得、そして該化合物(3B)を脱アセチル化してL−ビオプテリン(4)を得る方法も知られている(特許文献2参照)。

0008

0009

特開平01−221380号公報
特開昭59−186986号公報
A. Fernandez et. al., J. Org. Chem. 8698(1996)

発明が解決しようとする課題

0010

しかしながら、従来のL−ビオプテリンの製造方法には、次のような問題がある。すなわち、特許文献1に記載の製造方法においては、安価かつ容易に入手可能な乳酸エチルを出発原料として用いるが、製造工程が煩雑でかつ縮合反応が低収率であって、光学分割による精製が必要となるために、乳酸エチルからの総収率が7.9%と極めて低くなる。また、非特許文献1に記載の製造方法においても、安価かつ容易に入手可能な酒石酸を出発原料として用いるものの、特許文献1と同様に縮合反応が低収率であり、しかも酒石酸からの総収率も8.6%と低くなる。更に、特許文献2に記載の方法においては、5−デオキシアラビノース(a3)を最も効率よく製造できるが、縮合反応が低収率であり、また出発原料であるL−ラムノースが天然資源であるために大量に入手することが困難で原料供給の安定性欠けるという問題もある。

0011

このように、従来のL−ビオプテリンの製造方法は、工業的に有利な方法とは言い難く、そのためL−ビオプテリンを工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法の創製が望まれている。
したがって、本発明は、L−ビオプテリン及びその前駆体であるプテリジン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

0012

本発明者らは、上記問題点に鑑み、L−ビオプテリンの新規合成ルート構築を意図して5−デオキシアラビノース又はその誘導体代わる中間体を探求した結果、下記式(I)で示すように、光学活性エポキシアルデヒドが5−デオキシアラビノースの等価体となり得ることを見出した。そして、本発明者らは、光学活性エポキシアルデヒドを中間体として用いる縮合反応の条件を精査したところ、特定条件でのみ縮合反応が飛躍的に促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。

0013

0014

すなわち、本発明は、下記一般式(1)で表される光学活性エポキシアルデヒド化合物と、下記一般式(2)で表されるピリミジン化合物とを、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中にて縮合し、次いで酸化することを特徴とする、下記一般式(3)で表されるプテリジン化合物の製造方法を提供する。本発明はまた、当該プテリジン化合物を脱保護することを特徴とする、L−ビオプテリンの製造方法を提供する。

0015

0016

0017

0018

(式中、R1は水酸基の保護基を示し、R2は水素原子又は水酸基の保護基を示す。)

発明の効果

0019

本発明によれば、中間体として光学活性エポキシアルデヒド化合物を使用し、かつピリミジン化合物との縮合反応を特定条件で行うことで、飛躍的に縮合反応を促進させることができる。その結果、L−ビオプテリン及びその前駆体であるプテリジン化合物を光学分割することなく、簡便な操作で収率よく得ることができる。しがたって、本発明の製造方法は、製造に要する労力(工程数、時間等)及びコストを大幅に軽減することができるため、工業的規模でのL−ビオプテリン及びその前駆体であるプテリジン化合物の生産に有効である。

発明を実施するための最良の形態

0020

以下、本発明について詳細に説明する。
先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
R1における水酸基の保護基としては、アルコキシアルキル基アラルキルオキシアルキル基、アルキル基、アラルキル基アシル基シリル基等が例示される。
アルコキシアルキル基としては、炭素数2〜8のアルコキシアルキル基が好適であり、特にメトキシメチル基、エトキシエチル基メトキシエトキシメチル基が好適である。
アラルキルオキシアルキル基としては、炭素数8〜15(好ましくは8〜12)のアラルキルオキシアルキル基が好適である。アラルキル基は炭素数1〜6のアルキル基又はアルコキシ基置換されていてもよく、例えば、メチルベンジル基エチルベンジル基、メトキシベンジル基等が例示される。具体的には、ベンジルオキシメチル基、2−ベンジルオキシエチル基、4−メトキシベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル、フェネチルオキシエチル等が例示され、特にベンジルオキシメチル基が好適である。
アルキル基としては、炭素数1〜6(好ましくは4〜6)の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基が好適である。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基イソプロピル基n−ブチル基、tert−ブチル基、シクロキシル等が例示され、特にn−ブチル基、シクロへキシルが好適である。
アラルキル基としては、炭素数7〜22(好ましくは7〜19)のアラルキル基が好適であり、アラルキル基は炭素数1〜6のアルキル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい。具体的には、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、フェネチル基、トリチル基、4−メトキシトリチル基、4,4’−ジメトキシトリチル基等が例示され、特にベンジル基、トリチル基が好適である。

0021

アシル基としては、例えば、ホルミル基;炭素数1〜12の直鎖状、分岐状又は炭素数3〜10の環状のアルキルカルボニル基(例えば、アセチル基プロピオニル基ブチリル基イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基ヘキサノイル基);炭素数6〜14のアリール−カルボニル基(例えば、ベンゾイル基ナフトイル基)等が例示される。中でも、アルキル−カルボニル基、アリール−カルボニル基が好適であり、特にアセチル基、ベンゾイル基が好適である。
シリル基としては、トリメチルシリルTMS)基、トリエチルシリル基トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル(TBS)基、t−ブチルジフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が好適であり、特にt−ブチルジメチルシリル(TBS)基が好適である。
その他、アリル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基メトキシカルボニル基、9−フルオレニルメトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基ベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基が例示され、中でもテトラヒドロピラニル基が好適である。
これらの中で、R1における水酸基の保護基としては、アルコキシアルキル基、シリル基が特に好適である。

0022

R2における水酸基の保護基としては、上記したR1と同様の基を例示することができる。中でも、炭素数1〜6(好ましくは3〜6)の直鎖、分岐状又は環状のアルキル基、アリル基が好適であり、特にシクロへキシル基、n−ブチル基、ペンチル基、アリル基が好適である。

0023

次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、下記の反応スキームに表すことができる(スキーム1参照)。

0024

0025

(縮合工程)
縮合工程は、pKaが4.5以下の酸の存在下、極性溶媒中で、上記一般式(1)で表される光学活性エポキシアルデヒド化合物(以下、「化合物(1)」ともいう)と、上記一般式(2)で表されるピリミジン化合物(以下、「化合物(2)」ともいう)とを縮合させて、上記一般式(5)で表される化合物(以下、「化合物(5)」ともいう)を得る工程であるが、各試薬添加順序は特に限定はなく、順次又は同時に添加することができる。中でも、化合物(2)と極性溶媒との溶液中に、酸と化合物(1)とを順次添加するのが好ましい。
化合物(1)は、例えば、Tetrahedron Letters, 7847(2004)に記載の方法により合成することが可能である。また、化合物(2)として、水酸基が保護されていない無保護のピリミジン化合物を使用することも可能である。なお、保護基の導入は、公知の方法で行うことができ、保護試薬の使用量は、化合物(2)に対して、通常1〜20当量、好ましくは1〜2当量であり、化合物(1)においても同様である。

0026

本発明において使用する酸のpKaの上限は4.5であるが、好ましくは4である。これにより、縮合反応が飛躍的に促進され、副生物の生成を防止することができる。また、副生物の生成抑制の観点から、pKaの下限は−7とすることが望ましい。
酸としては、pKaが4.5以下であれば、有機酸無機酸又は固体酸等を特に限定なく使用することができる。また、かかる酸は、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。なお、本明細書において、pKaとは、25℃における酸解離定数をいい、多価の酸の場合は第1酸解離定数である。
有機酸としては、例えば、脂肪族又は芳香族カルボン酸、脂肪族又は芳香族スルホン酸が例示され、脂肪族又は芳香族カルボン酸は一価の酸でも又は多価の酸であってもよい。以下、本発明において使用可能な酸の一例を示す。

0027

脂肪族カルボン酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸シュウ酸ギ酸、アセチル酢酸乳酸コハク酸アジピン酸等が例示される。
芳香族カルボン酸としては、例えば、ジフルオロ安息香酸、m−フルオロ安息香酸、p−ニトロ安息香酸、安息香酸等が例示される。
脂肪族スルホン酸としては、例えば、メタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸等が例示される。
芳香族スルホン酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸等が例示される。
固体酸としては、例えば、Dowex(ダウケミカル社製)、Nafion(デュポン社製)、DIAION(三菱化学社製)等の酸性イオン交換樹脂活性白土シリカアルミナ等が例示される。
無機酸としては、例えば、塩酸硫酸硝酸亜硝酸等が例示される。
これらの中でも、酸としては、脂肪族カルボン酸又は無機酸が好ましく、特にギ酸、塩酸が好ましい。

0028

極性溶媒としては本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、プロトン性極性溶媒でも非プロトン性極性溶媒であってもよい。極性溶媒は、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
非プロトン性極性溶媒としては、アセトニトリルプロピオニトリルベンソニトリル等のニトリル類ホルムアミド、N−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類2−ピロリドンN−メチル−2−ピロリドン、N−エチル−2−ピロリドン、ε−カプロラクタム、N−メチル−ε−カプロラクタム等のラクタム類ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類ジエチルエーテルジイソプロピルエーテルテトラヒドロフランジオキサン等のエーテル類アセトンメチルエチルケトンメチルフェニルケトン等のケトン類ギ酸エチル酢酸エチルプロピオン酸エチル等のエステル類塩化メチレンクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が例示される。
プロトン性極性溶媒としては、水;エタノールプロパノールブタノールペンタノールヘキサノール等の1価アルコール類;エチレングリコールプロピレングリコールグリセリン等の多価アルコール類;メチルセロソルブエチルセロソルブ、メトキシプロピレングリコール、ジメトキシプロパノール等のセルソルブ類等が例示される。
極性溶媒としては、副生物抑制の観点から、非プロトン性極性溶媒が好ましく、中でも、ニトリル類、とりわけアセトニトリルが副生物の抑制だけでなく、縮合反応を飛躍的に促進させることができる点で特に好ましい。

0029

化合物(2)の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは1〜2当量、より好ましくは1〜1.5当量である。
酸の使用量は、pKaが3〜4.5の酸の場合、化合物(2)に対して通常1当量以上であるが、過剰に使用することが好ましい。具体的には、化合物(2)に対して、2〜20当量、更に5〜15等量、特に12〜13当量を使用することが好ましい。他方、pKaが3よりも小さい酸の場合、化合物(2)に対して触媒量から略等量を使用することが好ましく、具体的には、化合物(2)に対して、0.05〜1.2当量、更に0.3〜1当量、特に0.7〜1当量を使用することが好ましい。
極性溶媒の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは5〜50倍質量、より好ましくは20〜30倍質量である。
反応温度は、好ましくは0〜50℃、より好ましくは20〜30℃である。また、反応時間は、好ましくは0.5〜24時間、より好ましくは1〜2時間である。

0030

反応終了後反応液有機溶剤(例えば、トルエン等の炭化水素類)及び水を加え分層し得られた有機層を水で洗浄して、有機層を濃縮することで化合物(5)を得ることができるが、本発明においては、化合物(5)を単離精製することなく、後述の酸化工程に供することができる。

0031

(酸化工程)
酸化工程は、化合物(5)を酸化して化合物(3)を得る工程である。化合物(5)の酸化は公知の方法で行うことができ、例えば、ヨウ素若しくは過酸化水素の存在下、又はヨウ素及び過酸化水素の共存下で、化合物(5)を脱水素して複素環内に二重結合を形成させる。
酸化工程は、上記した縮合工程終了後に化合物(5)を単離することなく連続して行うことができる。この場合、縮合反応後の反応液にヨウ素及び過酸化水素を同時に加えるか、又はヨウ素を添加した後、過酸化水素を加えて化合物(5)を脱水素反応に付する。また、縮合反応後の反応液にヨウ素又は過酸化水素を単独で添加して化合物(5)を脱水素反応に付してもよい。なお、過酸化水素は、通常、水溶液の形態で使用され、その濃度は30〜35質量%である。

0032

ヨウ素を単独で使用する場合、ヨウ素の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは1.5〜3当量、より好ましくは1.5〜2当量である。
過酸化水素を単独で使用する場合、過酸化水素の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは2〜10当量、より好ましくは3〜5当量である。
ヨウ素及び過酸化水素を併用する場合、ヨウ素の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは0.1〜2当量、より好ましくは0.1〜1当量であり、過酸化水素の使用量は、化合物(1)に対して、好ましくは2〜10当量、より好ましくは3〜5当量である。なお、過酸化水素の使用量は、有効成分の割合である。
反応温度は、好ましくは0〜50℃、より好ましくは20〜30℃である。また、反応時間は、好ましくは0.5〜24時間、より好ましくは12〜24時間である。

0033

反応終了後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液等の還元剤を反応液に注ぎ込み、クロロホルム等の溶媒で抽出する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物(3)を収率よく得ることができる。

0034

(脱保護工程)
脱保護工程は、化合物(3)の−OR1及び−OR2における保護基R1及びR2を除去して、L−ビオプテリン(以下、「化合物(4)」ともいう)を得る工程である。
除去方法は保護基の種類により選択することが可能であるが、例えば、酸又は塩基の存在下、溶媒中で化合物(3)を加水分解する。
酸としては、強酸が好適に使用され、具体的には、塩酸、硫酸等の無機酸;トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が例示される。
塩基としては、水酸化ナトリウム水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物等が例示される。
酸又は塩基の使用量としては、化合物(3)に対して、通常0.1〜20当量、好ましくは1〜20当量である。

0035

溶媒としては本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル酢酸ブチル等のエステル類;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類;アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類;水等が例示される。これらは、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
溶媒の使用量は、化合物(3)に対して、好ましくは3〜50倍質量、より好ましくは5〜20倍質量である。
反応温度は、好ましくは0℃〜加熱還流温度、より好ましくは室温〜加熱還流温度である。また、反応時間は、好ましくは2〜24時間、より好ましくは12〜24時間である。

0036

反応終了後、反応液を酸又は塩基性水溶液(例えば、アンモニア水水酸化ナトリウム水溶液炭酸水素ナトリウム水溶液)で中和した後、析出した結晶をろ取することで化合物(4)を得ることができる。

0037

このように、本発明の製造方法においては、光学分割によることなく簡便な手段でプテリジン化合物及びL−ビオプテリンを収率よく単離することが可能である。したがって、本発明の製造方法によれば、製造に要する労力(工程数、時間等)及びコストを大幅に軽減することができる。

0038

以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0039

(実施例1)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン168mg(0.75mmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、ギ酸431mg(pKa3.54、9.37mmol、12.5当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール100mg(0.62mmol)を加え、室温下1時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素16mg(0.06mmol)、30%過酸化水素水354mg(3.12mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除き、減圧留去によりアセトニトリルを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして142mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率62%で得た。

0040

1H-NMR(400MHz)δ(CDCl3)1.25(d, 3H, J=6.0Hz), 1.30-1.50(m, 3H), 1.61-1.74(m, 3H), 1.83-1.90(m, 2H), 2.05-2.14(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.99(d.q., 1H, J=5.2, 6.0Hz), 4.61(d, 1H, J=7.0Hz), 4.70(d, 1H, J=7.0Hz), 4.90(d, 1H, J=5.2Hz), 5.30(t.t., 1H, J=4.0, 5.6Hz), 5.88(br-s, 2H), 8.96(s, 1H)

0041

(実施例2)
ピリミジン化合物に対するギ酸の使用量を7.5当量(259mg、5.62mmol)に代えたこと以外は、実施例1と同様の方法により2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率52%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0042

(実施例3)
ピリミジン化合物に対するギ酸の使用量を14.5当量(500mg、10.9mmol)に代えたこと以外は、実施例1と同様の方法により2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率51%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0043

(実施例4)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン168mg(0.75mmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、シュウ酸56mg(pKa1.04、0.62mmol、0.83当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール100mg(0.62mmol)を加え、室温下1時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素16mg(0.06mmol)、30%過酸化水素水354mg(3.12mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除き、減圧留去によりアセトニトリルを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして102mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率45%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0044

(実施例5)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン168mg(0.75mmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸85mg(pKa0.3、0.75mmol、1当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール100mg(0.62mmol)を加え、室温下1時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素16mg(0.06mmol)、30%過酸化水素水354mg(3.12mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除き、減圧留去によりアセトニトリルを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして109mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率48%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0045

(実施例6)
ピリミジン化合物に対するトリフルオロ酢酸の使用量を0.41当量(36mg、0.31mmol)に代えたこと以外は、実施例3と同様の方法により2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率49%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0046

(実施例7)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン84mg(0.38mmol)をアセトニトリル3mLに溶解し、3N塩酸104μL(pKa-7、0.31mmol、0.82当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール50mg(0.31mmol)を加え、室温下1時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素8mg(0.03mmol)、30%過酸化水素水177mg(1.56mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除き、減圧留去によりアセトニトリルを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして71mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率63%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0047

(実施例8)
ピリミジン化合物に対する塩酸の使用量を0.42当量(3N塩酸52μL、0.16mmol)に代えたこと以外は、実施例5と同様の方法により2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率52%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0048

(実施例9)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン84mg(0.38mmol)を酢酸エチル3mLに溶解し、ギ酸215mg(4.67mmol、12.3当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール50mg(0.31mmol)を加え、室温下1時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素8mg(0.03mmol)、30%過酸化水素水177mg(1.56mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除いた。クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして52mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率46%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0049

(実施例10)
2,5,6-トリアミノ-4-ピリミジノール硫酸塩351mg(1.47mmol)、ハイドロサルファイトナトリウム35mgを1M水酸化ナトリウム水溶液6mLに溶解し、塩酸を加えpH=7に中和した。析出した結晶をろ取し、2,5,6-トリアミノ-4-ピリミジノールを得た。得られた2,5,6-トリアミノ-4-ピリミジノールを水2mL、アセトニトリル2mL混液に懸濁させ、ギ酸366mg(7.95mmol)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール196mg(1.22mmol)を加え、室温下1時間反応縮合反応させた。次いで、反応液に30%過酸化水素水700mg(6.17mmol)を加え、室温下12時間酸化反応させた。次いで、析出した結晶をろ取し、水洗後、50℃で一晩減圧乾燥した。そして、褐色結晶として114mgの2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率39%で得た。

0050

1H-NMR(400MHz)δ(DMSO-d6)1.08(d, 3H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H), 3.98(d.q., 1H, J=5.6, 6.0Hz), 4.52(d, 1H, J=6.6Hz), 4.56(d, 1H, J=6.6Hz), 4.61(d.d.,1H, J=4.8, 5.2Hz), 5.73(d, 1H, J=4.8Hz), 6.87(br-s, 2H), 8.72(s, 1H), 11.38(br-s, 1H)

0051

(実施例11)
2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジン447mg(1.23mmol)をメタノール1mLに溶解し、3M塩酸5mLを加え50℃で24時間反応させた。反応液にアンモニア水を加えpH=7に中和し、析出した結晶をろ取し、水洗後、50℃で一晩減圧乾燥し、黄土色結晶として240mgのL-ビオプテリンを収率82%で得た。

0052

1H-NMR(400MHz)δ(CF3COOD)1.53(d, 3H, J=6.4Hz), 4.69(m, 1H), 5.43(d, 1H, J=3.6Hz), 9.23(s, 1H)

0053

(実施例12)
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジン104mg(0.37mmol)を3M塩酸1mLに溶解し、50℃で4時間反応させた。反応液にアンモニア水を加えpH=7に中和し、析出した結晶をろ取し、水洗後、50℃で一晩減圧乾燥し、黄土色結晶として74mgのL-ビオプテリンを収率84%で得た。なお、得られた化合物は、実施例11に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0054

(比較例1)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン168mg(0.75mmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、酢酸562mg(pKa4.74、9.37mmol、12.5当量)、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール100mg(0.62mmol)を加え、室温下14時間縮合反応させた。次いで、反応液にヨウ素16mg(0.06mmol)、30%過酸化水素水354mg(3.12mmol)を加え、室温下24時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の過酸化物を除き、減圧留去によりアセトニトリルを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:1.5g,酢酸エチル:メタノール=50:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして69mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率30%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

0055

(比較例2)
2,5,6-トリアミノ-4-シクロヘキシルオキシピリミジン463mg(2.08mmol)をメタノール24mLに溶解し、(2R,3S)-エポキシ-4S-メトキシメトキシペンタナール277mg(1.73mmol)を加え、中性条件で室温下17時間縮合反応させた。次いで、反応液にギ酸1.19g(25.9mmol)、ヨウ素540mg(2.13mmol)加え、室温下1時間酸化反応させた。次いで、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰のヨウ素を除き、減圧留去によりメタノールを除去した。次いで、濃縮物に水を加え、クロロホルムで抽出し、更に有機層を脱水、減圧濃縮し、橙色の粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2:10g,クロロホルム:メタノール=30:1)で分離精製した。そして、黄色アモルファスとして203mgの2-アミノ-4-シクロヘキシルオキシ-6-(1R-ヒドロキシ-2S-メトキシメトキシ)プロピルプテリジンを収率39%で得た。なお、得られた化合物は、実施例1に記載のスペクトルデータと一致することを確認した。

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