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技術 3位において二置換されているインドール−2−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用

出願人 サノフイ
発明者 バローニ,マルコプレオ,レテイーツイア
出願日 2008年8月14日 (11年6ヶ月経過) 出願番号 2010-520610
公開日 2010年12月2日 (9年2ヶ月経過) 公開番号 2010-536736
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 静止荷重 多重パルス エネルギー蓄積量 物理的性 二つ口丸底フラスコ 最大下 固体マグネシウム マンデルアミド
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明の主題は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、Arおよびnが請求項1において定義された通りである一般式(I)の3位において二置換されているインドール−2−オン誘導体、前記化合物を調製する方法および前記化合物の治療上の使用である。

概要

背景

グレリンは、ピレプログレリン(Kojima M.ら、Nature、1999年、402巻、656−60頁)の切断後の翻訳後プロセスによって主にの中で生成されるアミノ酸28個のペプチドホルモンである。グレリンは成長ホルモン分泌促進物質下垂体受容体GHSR1a)の内因性リガンドである。

GHS−Rは2つのエクソンによってコードされる:エクソン1は膜貫通領域(TM)1−5をコードし、エクソン2はG−タンパク質共役(型)受容体(GPCR)のTM6および7をコードする。

これら2つの転写体は下垂体および脳の中で確認されている:1つは全長のGPCR(GHS−R1a)をコードし、もう1つはTM6および7を欠いている切り詰められた受容体(GHS−R1b)をコードする。サブタイプGHS−R1aのみがグレリンおよびグレリン模倣剤によって活性化される。GHS−R1bは肝臓および他の末梢組織中に存在するが、その機能は未知である(Smith R.G.ら、Trendsin Endocrinology and Metabolism、2005年、16巻、9号)。

これはGq/ホスホリパーゼCと共役しているA群の7つの膜貫通領域を有するロドプシン型受容体である。グレリン受容体は、ある種の組織においてGs/タンパク質キナーゼ経路にも共役し得る(Ueno N.ら、Endocrinology、2004年、145巻、4176−4184頁;Kim M.S.ら、Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.、2004年、28巻、1264−1271頁)。興味深いことに、グレリン受容体は、顕著なリガンド非依存性の構成的活性を有するという比較的珍しい特徴を有する(Barazzoni R.ら、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.、2004年、288巻、E228−E235頁)。

低レベルのグレリンの発現は、例えば腸、膵臓腎臓、免疫系、胎盤睾丸、下垂体組織および視床下部などの様々な組織において報告されている(Horm.Res.、2003年、59巻(3号):109−17頁)。

グレリンが食事時および食事の開始時の空腹に関与していることは実証されている。循環レベル食物の摂取と共に低下し、食後に増加し、空腹および食物の摂取を促すに足る濃度に達する。グレリンの摂取は、主に欲求のある摂食行動および食事回数を増加させることによって、食物の摂取を迅速にしかも一時的に促す。グレリンは、短期間の食物摂取神経ペプチドYを除く他のどの分子よりも効率的に促し、神経ペプチドはほぼ同じ効力である(Wren A.M.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、2001年、86巻、5992−5頁)。しかし、グレリンは末梢注入されても中枢に注入されても、この効果を発揮するという能力において独特である。

これはまた、ヒトに投与された場合の食欲および摂食増進させる能力が実証されている唯一哺乳動物物質でもある(Druce M.R.ら、Int.J.Obes.、2005年、29巻、1130−6頁;Wynne K.ら、J.Am.Soc.Nephrol.、2005年、16巻、2111−8頁)。

食事の開始における役割を超えて、グレリンは長期の体重調節に関与する肥満症に関連するホルモン確立されている基準も満たす。グレリンの循環レベルはエネルギー蓄積量関数であり、体重変化応答して代償性変化を示す。

グレリンは血液脳関門を通過して、視床下部、後脳および中脳辺縁補償系などの何らかの標準体重調節中枢に作用することによって摂食を促す。

グレリンの長期投与は、食物の摂取、エネルギー消費および資源の利用に関する種々の共同作用によって体重を増加させる。グレリンまたはグレリン受容体遺伝子先天的欠失によって、摂食誘導性肥満に対する抵抗性が生じ、グレリンの薬理学遮断によって、食事の摂取および体重が減少する。

現存する証拠はグレリンの、短期の食事の開始および長期のエネルギー恒常性の両方における役割を支持しているように思え、したがってグレリンを肥満および体重減少障害治療するための薬剤として魅力ある標的にしている。

グレリンはまた、内分泌部に対して生理学的作用および薬理学的作用の両方を及ぼす。アシル化された生物活性のグレリンは、膵島において最近記載されたε細胞中で生成され(Prado C.L.ら、2004年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、101巻、2924−2929頁)、島のβ細胞に作用するグレリンの局所発生源を提供している可能性がある。内因性グレリンのこの機能の、グレリン受容体に対するアンタゴニストによる遮断は、絶食時のグルコース濃度を大幅に低減し、血糖動きを弱め、グルコース耐性試験の間のインスリンに対する応答を増大させ、インスリン分泌の制御におけるグレリンの抑制的役割を示唆している(Dezaki K.ら、2004年、Diabetes、53巻、3142−3151頁)。

マウス(グレリン−/−マウス)におけるグレリンの欠失は、膵臓のβ細胞によるグルコース依存性のインスリンの分泌をUcp2の発現を低減させることによって増加させ、末梢インスリンに対する感度を上昇させる(Sun Y.ら、2006年、Cell Metabolism、3巻、379−386頁)。

グレリン受容体のアンタゴニストはこうして空腹、摂食およびこれらの頻度を制御し、また長期的に、体重、特にダイエットまたは治療レジメンの後の体重増加をも制御する。さらに、抗糖尿病治療背景においては、グレリンアンタゴニストは、糖尿病性過食症を制御するためのインスリンとグルコースの間の平衡を維持するために有用であり得る。

概要

本発明の主題は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、Arおよびnが請求項1において定義された通りである一般式(I)の3位において二置換されているインドール−2−オン誘導体、前記化合物を調製する方法および前記化合物の治療上の使用である。

目的

本発明による方法は、一般式(I)の所望の生成物を単離することである

効果

実績

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請求項1

塩基の形態または酸付加塩の形態の式(I)[式中、は、単結合または二重結合を表し;Xは、−N<、−CH<またはを表し;Yは、>N−または>CH−を表し、XおよびYの内の少なくとも1つはNを表すと理解され;Arは、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、(C1−6)ハロアルキル基パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基、パーハロ(C1−3)アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し;R1は、水素原子、または(C1−6)アルキル基、−C(=O)(C1−6)アルキル基もしくは−C(=O)アリール基を表し;R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、CN、OH、ハロゲン原子またはOHで場合によって置換されている(C1−6)アルキル基;パーハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、パーハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリールアリールオキシヘテロアリールを表し、前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OH、または(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基もしくは(C1−6)アルコキシ基で場合によって置換されている可能性があり;R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であり、また前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OH、または(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基もしくは(C1−6)アルコキシ基で場合によって置換されていてもよいと理解され;R5は、(C1−6)アルキル基または(C2−6)アルケニル基を表し;nは、1または2を表す。]に相当し、5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イルアセトアミドインドール−2−オンを除外した化合物

請求項2

一般式(I)において、が、単結合または二重結合を表し;Xが、−CH<、−N<またはを表し;Yが、>N−または>CH−を表し;XおよびYの内の少なくとも1つがNを表すと理解され;Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し;R1が、水素原子、または−C(=O)(C1−6)アルキル基、−C(=O)アリール基もしくは(C1−6)アルキル基を表し;R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、CN基、アリール基、ヘテロアリール基、OH基、(C1−6)アルコキシ基、パーハロ(C1−3)アルコキシ基、アミノカルボニル基、(C1−6)(C1−6)アルキルアミノカルボニル基またはジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であると理解され;R5が、(C1−6)アルキル基を表し;nが、1または2を表す、塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項1に記載の化合物。

請求項3

一般式(I)において、が、単結合または二重結合を表し;Xが、−N<、−CH<またはを表し;Yが、>N−または>CH−を表し;XおよびYの内の少なくとも1つがNを表すと理解され;Arが、ハロゲン原子、優先的には塩素または臭素、および(C1−6)アルコキシ基、(C1−6)アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し;R1が、水素原子、または−C(=O)(C1−6)アルキル基、−C(=O)アリール基もしくは(C1−6)アルキル基を表し;R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、または(C1−6)アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であると理解され;R5が、(C1−6)アルキル基を表し;nが、1または2を表す、塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

一般式(I)において、が、単結合または二重結合を表し;Xが、−N<、−CH<またはを表し;Yが、>N−または>CH−を表し、XおよびYの内の少なくとも1つがNを表すと理解され;Arが、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、およびメトキシ基メチル基、tert−ブチル基、フェニル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているフェニル基またはナフチル基を表し;R1が、水素原子、または−C(=O)メチル基、−C(=O)フェニル基もしくはメチル基を表し;R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であると理解され;R5が、メチル基、エチル基または2−プロピル基を表し;nが、1または2を表す、塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。

請求項5

一般式(I)において、Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルコキシ基、アリール基、パーハロ(C1−3)アルキル基および(C1−6)アルキル基から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。

請求項6

次の化合物(+)−N−[5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチルピペリド−4−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドN−[4−トリフルオロメチル−6−シアノ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(+)−N−[1−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド3−(4−クロロフェニル)−3−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチルアミノ]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボキサミドN−[6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−3−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−1−エチル−3−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチルピペリド−4−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−1−エチル−3−(2−メチル−5−ベンゾフリル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドN−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミドから選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態の、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。

請求項7

一般式(V)[式中、R2、R3、R4およびArは、請求項1から6のいずれか一項によって定義された通りである。]の化合物を反応させることである段階を含むことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法。

請求項8

前記一般式(V)の化合物を前記一般式(VI)[式中、Hal’およびHal”は、同一でありまたは異なっていてよく、独立にハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階と、次いで得られた一般式(III)の化合物を一般式(IV)[式中、R2、R3、R4、R5、Y、Arおよびnは、一般式(I)において定義された通りであり、Hal”がハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階とを含み、Xが−N<を表し、R1がHに等しい得られた式(I)の生成物を式(II)R1−Hal(II)[式中、R1は、H以外であり、一般式(I)で定義された通りであり、Halはハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階が場合によって続く、請求項7に記載の方法。

請求項9

前記一般式(V)の化合物を一般式(VIII)[式中、X、Y、R5およびnは、請求項1から6のいずれか一項において定義された通りである。]の化合物と反応させることである段階を含み、R1がHに等しい得られた式(I)の生成物を式(II)R1−Hal(II)[式中、R1は、H以外であり、一般式(I)において定義された通りであり、Halがハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階が場合によって続く、請求項7に記載の方法。

請求項10

一般式(XXVIII)[式中、R2、R3、R4およびArは、請求項1から6のいずれか一項によって定義されており、ALKはアルキル基を表す。]の化合物を反応させることである段階を含むことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法。

請求項11

前記一般式(XXVIII)の化合物を一般式(VI)[式中、Hal’およびHal”は、同一でありまたは異なっていてよく、独立にハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階と、次いで得られた一般式(XXIX)の化合物を、一般式(IV)[式中、R2、R3、R4、R5、Y、Arおよびnは、一般式(I)において定義された通りであり、Hal”はハロゲン原子を表す。]の化合物と反応させることである段階とを含む、請求項10に記載の方法。

請求項12

前記一般式(XXVIII)の化合物を一般式(VII)[式中、X、Y、R5およびnは、請求項1から6のいずれか一項によって定義されている。]の化合物と反応させることである段階を含む、請求項10に記載の方法。

請求項13

所望の一般式(I)の化合物を分離することであるそれに続く段階を含む、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

式(III)[式中、R2、R3、R4およびArは、請求項1から6のいずれか一項によって定義された通りであり、Halはハロゲン原子を表す。]の、5−クロロ−3−(2−クロロアセトアミド)−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除外した化合物。

請求項15

Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルコキシ基、アリール基、パーハロ(C1−3)アルキル基および(C1−6)アルキル基から選択される同一でありまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、請求項14に記載の式(III)の化合物。

請求項16

一般式(XXVIII)の化合物[式中、R2、R3、R4およびArは、請求項1から6のいずれか一項によって定義された通りであり、ALKはアルキル基を表す。]。

請求項17

一般式(XXIX)の化合物[式中、R2、R3、R4およびArは、請求項1から6のいずれか一項によって定義された通りであり、ALKはアルキル基を表し、Hal”はハロゲン原子を表す。]。

請求項18

請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。

請求項19

請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬剤として許容される塩を含むことを特徴とする、薬剤組成物

請求項20

肥満糖尿病食欲障害および過剰体重を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項21

肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または治療するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。

請求項22

請求項1から6のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物と、1つまたは複数の有効成分とを含む組合せ。

技術分野

0001

本発明は3−二置換されているインドール−2−オン誘導体に関し、これらの調製およびこれらの治療上の応用に関する。

背景技術

0002

グレリンは、ピレプログレリン(Kojima M.ら、Nature、1999年、402巻、656−60頁)の切断後の翻訳後プロセスによって主にの中で生成されるアミノ酸28個のペプチドホルモンである。グレリンは成長ホルモン分泌促進物質下垂体受容体GHSR1a)の内因性リガンドである。

0003

GHS−Rは2つのエクソンによってコードされる:エクソン1は膜貫通領域(TM)1−5をコードし、エクソン2はG−タンパク質共役(型)受容体(GPCR)のTM6および7をコードする。

0004

これら2つの転写体は下垂体および脳の中で確認されている:1つは全長のGPCR(GHS−R1a)をコードし、もう1つはTM6および7を欠いている切り詰められた受容体(GHS−R1b)をコードする。サブタイプGHS−R1aのみがグレリンおよびグレリン模倣剤によって活性化される。GHS−R1bは肝臓および他の末梢組織中に存在するが、その機能は未知である(Smith R.G.ら、Trendsin Endocrinology and Metabolism、2005年、16巻、9号)。

0005

これはGq/ホスホリパーゼCと共役しているA群の7つの膜貫通領域を有するロドプシン型受容体である。グレリン受容体は、ある種の組織においてGs/タンパク質キナーゼ経路にも共役し得る(Ueno N.ら、Endocrinology、2004年、145巻、4176−4184頁;Kim M.S.ら、Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.、2004年、28巻、1264−1271頁)。興味深いことに、グレリン受容体は、顕著なリガンド非依存性の構成的活性を有するという比較的珍しい特徴を有する(Barazzoni R.ら、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.、2004年、288巻、E228−E235頁)。

0006

低レベルのグレリンの発現は、例えば腸、膵臓腎臓、免疫系、胎盤睾丸、下垂体組織および視床下部などの様々な組織において報告されている(Horm.Res.、2003年、59巻(3号):109−17頁)。

0007

グレリンが食事時および食事の開始時の空腹に関与していることは実証されている。循環レベル食物の摂取と共に低下し、食後に増加し、空腹および食物の摂取を促すに足る濃度に達する。グレリンの摂取は、主に欲求のある摂食行動および食事回数を増加させることによって、食物の摂取を迅速にしかも一時的に促す。グレリンは、短期間の食物摂取神経ペプチドYを除く他のどの分子よりも効率的に促し、神経ペプチドはほぼ同じ効力である(Wren A.M.ら、J.Clin.Endocrinol.Metab.、2001年、86巻、5992−5頁)。しかし、グレリンは末梢注入されても中枢に注入されても、この効果を発揮するという能力において独特である。

0008

これはまた、ヒトに投与された場合の食欲および摂食増進させる能力が実証されている唯一哺乳動物物質でもある(Druce M.R.ら、Int.J.Obes.、2005年、29巻、1130−6頁;Wynne K.ら、J.Am.Soc.Nephrol.、2005年、16巻、2111−8頁)。

0009

食事の開始における役割を超えて、グレリンは長期の体重調節に関与する肥満症に関連するホルモン確立されている基準も満たす。グレリンの循環レベルはエネルギー蓄積量関数であり、体重変化応答して代償性変化を示す。

0010

グレリンは血液脳関門を通過して、視床下部、後脳および中脳辺縁補償系などの何らかの標準体重調節中枢に作用することによって摂食を促す。

0011

グレリンの長期投与は、食物の摂取、エネルギー消費および資源の利用に関する種々の共同作用によって体重を増加させる。グレリンまたはグレリン受容体遺伝子先天的欠失によって、摂食誘導性肥満に対する抵抗性が生じ、グレリンの薬理学遮断によって、食事の摂取および体重が減少する。

0012

現存する証拠はグレリンの、短期の食事の開始および長期のエネルギー恒常性の両方における役割を支持しているように思え、したがってグレリンを肥満および体重減少障害を治療するための薬剤として魅力ある標的にしている。

0013

グレリンはまた、内分泌部に対して生理学的作用および薬理学的作用の両方を及ぼす。アシル化された生物活性のグレリンは、膵島において最近記載されたε細胞中で生成され(Prado C.L.ら、2004年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、101巻、2924−2929頁)、島のβ細胞に作用するグレリンの局所発生源を提供している可能性がある。内因性グレリンのこの機能の、グレリン受容体に対するアンタゴニストによる遮断は、絶食時のグルコース濃度を大幅に低減し、血糖動きを弱め、グルコース耐性試験の間のインスリンに対する応答を増大させ、インスリン分泌の制御におけるグレリンの抑制的役割を示唆している(Dezaki K.ら、2004年、Diabetes、53巻、3142−3151頁)。

0014

マウス(グレリン−/−マウス)におけるグレリンの欠失は、膵臓のβ細胞によるグルコース依存性のインスリンの分泌をUcp2の発現を低減させることによって増加させ、末梢インスリンに対する感度を上昇させる(Sun Y.ら、2006年、Cell Metabolism、3巻、379−386頁)。

0015

グレリン受容体のアンタゴニストはこうして空腹、摂食およびこれらの頻度を制御し、また長期的に、体重、特にダイエットまたは治療レジメンの後の体重増加をも制御する。さらに、抗糖尿病治療背景においては、グレリンアンタゴニストは、糖尿病性過食症を制御するためのインスリンとグルコースの間の平衡を維持するために有用であり得る。

先行技術

0016

Kojima M.ら、Nature、1999年、402巻、656−60頁
Smith R.G.ら、Trendsin Endocrinology and Metabolism、2005年、16巻、9号
Ueno N.ら、Endocrinology、2004年、145巻、4176−4184頁
Kim M.S.ら、Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.、2004年、28巻、1264−1271頁
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発明が解決しようとする課題

0017

したがって、グレリンアンタゴニストは食欲抑制剤および/または肥満防止剤として、あるいは糖尿病および糖尿病の影響の治療において使用され得る。

0018

特許出願国際公開第95/18105号は、5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イルアセトアミド]インドール−2−オンおよび5−クロロ−3−(2−クロロアセトアミド)−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン化合物窒素含有基で3−置換されており、バソプレシンおよび/またはオキシトシンに対する親和性を有する1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体のための合成中間体として記載している。

課題を解決するための手段

0019

本発明の1つの主題は、式(I)

0020

[式中、

0021

は、単結合または二重結合を表し;
Xは、−N<、−CH<または

0022

を表し;
Yは、>N−または>CH−を表し、XおよびYの内の少なくとも1つはNを表すと理解され;
Arは、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、(C1−6)ハロアルキル基パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基、パーハロ(C1−3)アルコキシ基およびアリール基から選択された同一でありまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し;
R1は、水素原子、または(C1−6)アルキル基、−C(=O)(C1−6)アルキル基もしくは−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4は、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、CN、OH、ハロゲン原子またはOHで場合によって置換されている(C1−6)アルキル基;パーハロ(C1−3)アルキル、(C1−6)アルコキシ、パーハロ(C1−3)アルコキシ、アミノカルボニル、(C1−6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル、アリールアリールオキシヘテロアリールを表し;前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OH、または(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基もしくは(C1−6)アルコキシ基で場合によって置換されている可能性があり;R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であり、また前記アリール基、アリールオキシ基またはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、CN、OH、または(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基もしくは(C1−6)アルコキシ基で場合によって置換されていてもよいと理解され;
R5は、(C1−6)アルキル基または(C2−6)アルケニル基を表し;
nは、1または2を表す。]に相当する化合物であり;5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド]インドール−2−オンは除外される。

0023

式(I)の化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を含む。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の部分を形成する。

0024

式(I)の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の部分を形成する。

0025

これらの塩は薬剤として許容される酸を用いて調製され得るが、例えば、式(I)の化合物を精製または単離するために有用な他の酸の塩も本発明の部分を形成する。

0026

本発明の文脈では、以下の定義が当てはまる
−ハロゲン原子:フッ素塩素臭素またはヨウ素;
−アルキル基:直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基。挙げることができる例は、1から6個の炭素原子を含有する(C1−6)アルキル基、より詳しくは(C1−4)アルキル基、これはメチル基エチル基プロピル基イソプロピル基ブチル基、イソブチル基、またはtert−ブチル基を表し得る;
−アルケニル基:直鎖または分枝鎖の、モノ不飽和またはポリ不飽和の脂肪族基、例えば1つまたは2つの不飽和を含み2から6個の炭素原子を含む;
−ハロアルキル基:1つまたは複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基;例えばフルオロアルキル:1つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基;
パーハロアルキル基:すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基;例えばパーフルオロアルキル:すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルキル基;
−アルコキシ基:アルキル基が上記で定義された通りである−O−アルキル基;
パーハロアルコキシ基:パーハロアルキル基が上記で定義された通りである−O−パーハロアルキル基;例えばトリフルオロメトキシを挙げることができる;
−アリール基:6から10個の炭素原子を含有する環状芳香族基。挙げることができるアリール基の例はフェニル基またはナフチル基を含む;
−ヘテロアリール基:2から10個の炭素原子を含有し、1から3個の、窒素酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含む環状芳香族基。挙げることができるヘテロアリール基の例は、フリル基ピロリル基イミダゾリル基ピラゾリル基チエニル基オキサジアゾリル基、オキサゾリル基イソオキサゾリル基、フラニル基チアジアゾリル基、チアゾリル基イソチアゾリル基、ピリジル基ピラジニル基、ピリミジニル基およびピリダジニル基を含み、フェニル基との融合から得られる対応する基、例えばベンゾチオフェンベンゾフランベンゾチアゾールなども含む。

0027

本発明の主題である式(I)の化合物の内で、1つの化合物群は、
Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基およびアリール基から選択された1つまたは複数の、同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているアリール基またはヘテロアリール基を表し;
R1が、水素原子または(C1−6)アルキル基、−C(=O)(C1−6)アルキル基または−C(=O)アリール基を表し;
R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、CN基、OH基または(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基、パーハロ(C1−3)アルコキシ基、アミノカルボニル基、(C1−6)アルキルアミノカルボニル基、ジ(C1−6)アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基もしくはヘテロアリール基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つがH以外であると理解され;
R5が、(C1−6)アルキル基を表す、
化合物によって構成されている。

0028

本発明の主題である式(I)の化合物の内で、1つの化合物群は、

0029

が、単結合または二重結合を表し;および/または
Xが、−N<、−CH<または

0030

を表し;および/または
Yが、>N−または>CH−を表し、および/または
XおよびYの内の少なくとも1つがNを表すと理解され;および/または
Arは、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、ならびに(C1−6)アルコキシ基、(C1−6)アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメトキシ基から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているアリール基を表し;および/または
R1が、水素原子または−C(=O)(C1−6)アルキル基、−C(=O)アリール基または(C1−6)アルキル基を表し;および/または
R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、または(C1−6)アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であると理解され;および/または
R5が、(C1−6)アルキル基を表し;および/または
nが、1または2を表す、
塩基の形態のまたは酸付加塩の形態の化合物によって構成されている。

0031

本発明の主題である式(I)の化合物の内で、1つの化合物群は、

0032

が、単結合または二重結合を表し;および/または
Xが、−N<、−CH<または

0033

を表し;および/または
Yが、>N−または>CH−を表し、および/または
XおよびYの内の少なくとも1つがNを表すと理解され;および/または
Arが、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、およびメトキシ基、メチル基、tert−ブチル基、フェニル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されているフェニル基またはナフチル基を表し;および/または
R1が、水素原子または−C(=O)メチル基、−C(=O)フェニル基またはメチル基を表し;および/または
R2、R3およびR4が、同一でありまたは異なっていてよく、フェニル核のいずれかの利用可能な位置にあり、独立に水素原子、ハロゲン原子、優先的には塩素もしくは臭素、またはメチル基またはトリフルオロメチル基を表し、R2、R3およびR4の内の少なくとも1つはH以外であると理解され;および/または
R5が、メチル基、エチル基、または2−プロピル基を表し;および/または
nが、1または2を表す
塩基の形態のまたは酸付加塩の形態の化合物によって構成されている。

0034

本発明の主題である式(I)の化合物の内で、別の化合物群は、
Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基およびアリール基から選択された1つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基で場合によって置換されているヘテロアリール基を表す、
化合物によって構成されている。

0035

本発明の主題である式(I)の化合物の内では、特に以下の化合物を挙げることができる:
(+)−N−[5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチルピペリド−4−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[4−トリフルオロメチル−6−シアノ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(+)−N−[1−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
3−(4−クロロフェニル)−3−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチルアミノ]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボキサミド
N−[6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−3−(3−フルオロ−4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−3−(3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−1−エチル−3−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチルピペリド−4−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−1−エチル−3−(2−メチル−5−ベンゾフリル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
以上の化合物の塩基の形態または酸付加塩の形態。

0036

本明細書において以後「保護基Pg」という用語は、合成の間に第1にヒドロキシまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、第2に合成の終わり無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene ら、2版(John Wiley&Sons、Inc.、New York)に示されている。

0037

本明細書の以下において「脱離基」という用語は、ヘテロティック結合の電子対喪失を伴う切断によって分子から簡単に開裂され得る基を意味する。この基はこうして例えば置換反応において簡単に別の基で置き換えられ得る。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネートベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネートトリフレートアセテートなどの活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびこれらの調製のための参考文献は、Advances in Organic Chemistry、J.March、3版、Wiley Interscience、310−316頁に掲載されている。

実施例

0038

本発明によれば、一般式(I)の化合物は以下の方法によって調製され得る:

0039

R1が、H以外であり、

0040

R2、R3、R4、R5、Ar、X、Yおよびnが、一般式(I)において定義された通りである式(I)の化合物は、R1=Hである式(I)の化合物を、式(II)
R1−Hal(II)
[式中、R1はH以外であり、一般式(I)における通りに定義され、およびHalは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。]の化合物と、当業者に知られている方法、例えばK2CO3、NaH、またはt−BuO−K+の存在下において、ジメチルホルムアミドDMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシドDMSO)などの溶媒中において反応させることによって調製され得る。

0041

R1=Hである一般式(I)の化合物は、以下の変形法のいずれかによって調製され得る:
X=−N<である場合、R1=Hである一般式(I)の化合物、すなわち一般式(II)の化合物は、一般式(III)

0042

の化合物を一般式(IV)

0043

[式中、Y、R2、R3、R4、R5、Arおよびnは、一般式(I)において定義された通りである。]
の化合物と反応させることによって調製され得る。この反応は一般に、K2CO3、Na2CO3、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンなどの有機または鉱物塩基を使用して、NaIまたはKIの存在下において、DMF、ジクロロメタン、THF、ジメトキシエタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行われる。

0044

一般式(III)の化合物は、一般式(V)

0045

の化合物からおよび一般式(VI)

0046

[式中、R2、R3、R4、R5およびArは、一般式(I)において定義された通りであり、同一でありまたは異なっていてよいHal’およびHal”が独立にハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。]
の化合物から調製され得る。

0047

この反応は一般に、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンを使用して、トルエン、ベンゼンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、優先的に室温および溶媒の還流点の間の温度において行われる。

0048

X=−CH,−N<または

0049

の場合、R1=Hである一般式(I)の化合物は一般式(V)

0050

の化合物からおよび一般式(VII)

0051

[式中、

0052

R2、R3、R4、R5、Ar、X、Yおよびnは、一般式(I)において定義された通りである。]
の化合物から調製され得る。この反応は一般に、塩素化剤、例えば塩化リン、特にPCl5あるいはPCl3またはPOCl3などのハロゲン化剤を使用して行われる。反応は一般にピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンの存在下において、ジクロロメタンまたはDMFなどの溶媒中で行われる。

0053

一般式(V)の中間体は知られており、次のスキームによって例示される方法によって調製され得る。

0054

式中、R2、R3、R4およびArは、一般式(I)において定義された通りであり、Halは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。

0055

スキーム2中の段階cにおいて、式(V)の化合物が、式(VIII)の化合物から仏国特許出願第2714378号明細書に記載されている方法によってアンモニアガスを用いて散布することによって調製される。

0056

同じ化合物を当業者に知られている方法、例えばメタノールなどの溶媒中における亜鉛
による式(X)の化合物の還元によっても調製することが可能である。この段階の式(X)の化合物の調製は仏国特許出願第2714378号に記載されている。

0057

光学的に純粋な式(V)の化合物は、特許出願国際公開第03/008407号に記載されている通りに、スキーム3の段階dおよびeによって合成され得る。

0058

一般式(VIII)の中間体は、特許出願国際公開第03/008407号に記載されており、スキーム3によって例示されている方法によって調製され得る。

0059

式中、R2、R3、R4およびArは、一般式(I)において定義された通りであり、Halはハロゲン原子、例えば塩素である。

0060

一般式(XIV)の化合物はまた、Journal of Heterocyclic Chemistry、43巻(4号)、1031−1035頁、2006年に記載された手順を適用または採用することによって調製され得る。

0061

一般式(XIV)の化合物は、R2,R3、R4およびArが一般式(I)において定義された通りであり、Alkがアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す式(XV)

0062

の化合物を還元することによって調製され得る。この反応は一般に、鉄を使用して酸性媒体中で、例えば酢酸を使用して行われる。

0063

一般式(XV)の化合物は、一般式(XVI)

0064

[式中、R2、R3およびR4は、一般式(I)において定義された通りである。]の化合物を式(XVII)

0065

[式中、Arは一般式(I)において定義された通りであり、Alkはアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す。]の化合物と、当業者に知られており、Journal of Heterocyclic Chemistry、43巻(4号)、1031−1035頁、2006年に記載されている方法、例えばt−BuOKまたはNaHなどの塩基の存在下において反応させることによって得ることができる。

0066

一般式(VII)の化合物は、次のスキーム4によって例示されている方法のいずれか1つによって調製され得る:

0067

0068

第1の実施形態によれば、X=−CH<である場合、式(VII)の化合物は、R5およびYが一般式(I)における通りに定義されている式(XX)

0069

の化合物の、酸性媒体中における、例えば濃塩酸を使用する、加水分解によって調製され得る。

0070

一般式(XX)の化合物は、R5およびYが一般式(I)における通りに定義されている式(XIX)

0071

の化合物を、例えばマグネシウムを使用して、還元することによって調製され得る。この反応は一般に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で行われる。

0072

一般式(XIX)の化合物は、R5およびYが一般式(I)における通りに定義されている一般式(XVIII)

0073

の化合物から始めるWittig−Horner反応によって調製され得る。一般にこの反応は、ジエチルシアノメチルホスホネートなどの適切なホスホネート誘導体を使用して行われる。この方法は、K2CO3などの塩基の存在下においてTHFまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で好都合に行われる。

0074

第2の実施形態によれば、X=−N<である場合には、式(VII)の化合物は、R5およびYが式(I)における通りに定義されており、Alkがアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはブチル基を表す式(XXII)

0075

の化合物から調製され得る。この反応は一般に、酸性媒体中で、例えば濃塩酸を使用して行われる。

0076

一般式(XXII)の化合物は、R5およびYが式(I)における通りに定義されている一般式(XXI)

0077

の化合物の、Hal’’’CH2COOAlkなどの対応するハロ化合物との縮合によって調製され、式中、Hal’’’は塩素などのハロゲン原子を表し、Alkはエチルなどのアルキル基を表す。この反応は、トルエン、ベンゼンまたはジオキサンなどの溶媒中で好都合に行われる。

0078

第3の実施形態によれば、

0079

である場合には、式(VII)の化合物は、R5およびYが一般式(I)における通りに定義されている式(XXIV)

0080

の化合物の加水分解によって、酸性媒体中、例えば濃塩酸を使用して調製され得る。

0081

一般式(XXIV)の化合物は、R5およびYが一般式(I)における通りに定義されている式(XVIII)

0082

の化合物から始めて、一般式(XXIII)
NC−CH2COOH (XXIII)
の化合物を使用して調製され得る。

0083

一般にこの反応は、THFなどの溶媒中で行われる。

0084

別の実施形態によれば、R1がアルキル基を表し、R2、R3、R4、R5、Ar、X、Yおよびnが一般式(I)における通りに定義されている一般式(I)の化合物は、下のスキーム5によっても調製され得る。

0085

0086

一般式(XXV)の化合物は、式(XIII)の化合物を式(XIV)
ALK−Hal (XIV)
[式中、ALKは直鎖または分枝鎖の1から6個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基を表し、Halは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。]の化合物と、当業者に知られている方法によって、例えばK2CO3、NaHまたはt−BuO−K+などの塩基の存在下においてDMF、THF、ジメトキシエタンまたはDMSOなどの溶媒中で反応させることによって調製され得る。

0087

一般式(XXVIII)の化合物は、先に記載されたものと類似の方法によって調製され得る。

0088

一般式(XXVIII)の化合物は、下のスキーム6によっても調製され得る:

0089

0090

このスキームによれば、式(V)の化合物は保護基PGと反応させられて式(XXX)の化合物をもたらす。アミンに対する使用され得る保護基PGの例は、ベンズイミンおよびt−ブチルカーバメートを含む。これらの保護基は,当業者に知られている方法によって、例えばK2CO3、NaOHまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下において、ジオキサン、THFまたはDMSOなどの溶媒中で導入される。

0091

一般式(XXXI)の化合物は、式(XXX)の化合物を式(XIV)
ALK−Hal (XIV)
[式中、ALKは直鎖または分枝鎖の1から6個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基を表し、Halは、ハロゲン原子、例えば塩素を表す。]の化合物と反応させることによって調製され得る。

0092

一般式(XXVIII)の化合物は、式(XXXI)の化合物から、周知の方法によって、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を有する酸性媒体中で保護基を除去することによって得られる。

0093

次いで、スキーム1、2および3の一般式(XIII)、(XIV)、(X)、(V)、(III)および(I)の化合物のための上記の方法の適用によって操作することによって一般式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)および(I)の化合物が得られる。

0094

式(I)の化合物は、これの酸付加塩に場合によって転化される。

0095

本発明による方法は、一般式(I)の所望の生成物を単離することである段階を場合によって包含し得る。

0096

スキーム1,2,3、4、5および6において、始めの材料および反応物質は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されているまたは文献に記載されている、あるいはこれらに記載されている方法または当業者に知られている方法によって調製され得る。

0097

本発明の態様のもう1つによれば、本発明の1つの主題は、5−クロロ−3−(2−クロロアセトアミド)−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除外した式(III)の化合物でもある。これらの化合物は、式(I)の化合物のための合成中間体として有用である。

0098

本発明の主題である式(III)の化合物の内で、1つの化合物群は、Arが、ハロゲン原子、ならびに(C1−6)アルキル基、パーハロ(C1−3)アルキル基、(C1−6)アルコキシ基およびアリール基から選択される1つまたは複数の同一でありまたは異なっていてよい置換基により場合によって置換されているヘテロアリール基を表す化合物によって構成される。

0099

その態様のもう1つによれば、本発明の1つの主題は式(XXVIII)および(XXIX)の化合物でもある。これらの化合物は、式(I)の化合物の合成中間体として有用である。

0100

以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載している。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例示するためにのみ役立つ。例示されている化合物の番号は、本明細書において下記の、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例示している表中に示されている番号のことである。

0101

物理化学的測定は、以下の方法で行った:
融点は、Buchi B−540機を使用して測定した。

0102

プロトン核磁気共鳴(1H NMRスペクトルは、500MHzにおいてAvance IIIコンソールを備えたBruker機で記録した。化学シフトは、TMS周波数に相対的なppmで示してある。

0103

すべてのスペクトルは、40℃の温度で記録した。

0104

シグナルキャラクタライズするために使用した略記は次の通りである:
s=一重項、bs=広い一重項、m=多重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項
*=水からもたらされる幅広ピークとの干渉のために積分不可能
**=NMR溶媒からもたらされるピークとの干渉のために積分不可能

0105

HPLCは、イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器を備えたThermoElectron Surveyor装置を使用して行った。

0106

質量分析と連結された液体クロマトグラフィー(LC/UV/MS)による分析条件は以下の通りである:
液体クロマトグラフィー部分については、3つの異なるクロマトグラフィーシステムを使用した。
クロマトグラフィー装置
溶離液A=H2O+0.005%TFA
−溶離液B=CH3CN
グラジエントはA95%からB90%を17分間で、続いてB90%を用いる溶離5分間
−流量0.3ml/分
−注入量CH3CN/H2O 9/1混合物中の0.1mg/ml溶液2μl
−クロマトグラフィー装置B
−溶離液A=H2O+0.01%TFA
−溶離液B=CH3CN
−グラジエントはA98%からB95%を10分間で、続いてB95%を用いる溶離5分間
−流量0.5ml/分、温度40℃
−注入量CH3CN/H2O 9/1混合物中の0.1mg/ml溶液2μl
−クロマトグラフィー装置C
−溶離液A=H2O+0.005M酢酸アンモニウムpH6.5
−溶離液B=CH3CN
−グラジエントはA95%からB90%を17分間で、続いてB90%を用いる溶離5分間
−流量0.3ml/分
−注入量CH3CN/H2O 9/1混合物中の0.1mg/ml溶液2μl
使用したカラムは次の通りである:
−Waters XTerra MS C18 2.1×50mm 3.5μm カラムNo.186000400
−Waters XBridge C18 2.1×50mm 2.5μm カラムNo.186003085
−Phenomenex Gemini C18 2.1×100mm 510μm カラムNo.00D−4435−B0
−Waters Sunfire C18 2.1×100mm 3.5μm カラムNo.186002534。

0107

生成物はUVによって220nmにおいて検出する。

0108

質量分析部分については:
イオン化モード:正の電気スプレーAPI−ES極性+)
走査範囲100から1200amu

0109

薄層クロマトグラフィーは、MerckのシリカゲルTLCプレート上で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはBiotageによって販売されている。

0110

使用したすべての溶媒は「試薬等級」または「HPLC等級」の純度である。

0111

αD測定は、Perkin ElmerのモデルPE341偏光計上で光路1dmを有するセルを使用して行った。

0112

実施例および調製において:
AcOHおよびEtOAcは、それぞれ酢酸および酢酸エチルを表す。
MeOH,EtOHおよびt−BuOHは、それぞれメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールを表す。
m.p.は、融点を意味する。

0113

調製1
(1−メチルピペリド−4−イル)酢酸
(i)(1−メチルピペリド−4−イリデンアセトニトリル
K2CO3 9.36gおよびジエチル(シアノメチル)ホスホネート8.89mlをマグネチックスターラーを備えた窒素気流下の丸底フラスコ中のTHF12mlに入れ、混合物を室温において15分間反応させ、次いで20分間還流させる。得られた混合物を冷めさせ、1−メチル−4−ピペリドン6.5mlを滴加する。この混合物を16時間還流させる。次いで反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。6.8gのオイルを得る。

0114

(ii)(1−メチルピペリド−4−イル)アセトニトリル
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコ中のメタノール70mlに先の段階において得た生成物1gを入れる。0℃において、マグネシウム7.2gを少しずつ加える。混合物を4時間撹拌する。これをろ過して固体マグネシウム粒子を除去し、ろ過および溶液を蒸発させる。残留物飽和NaCl溶液中に取り出し、ジクロロメタンで抽出する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル450mgを得る。
TLC:ETOAc/MeOH 9/1、Rf=0.2

0115

(iii)(1−メチルピペリド−4−イル)酢酸
段階(ii)において得た生成物3.65gをマグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中の濃塩酸47mlに入れる。混合物を20時間還流させる。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物を除去する。水相をpH5−6とし、ジクロロメタンで抽出する。水相を真空下で蒸発させると白色固体が単離される。この固体をエタノール中に取り出して生成物を塩から分離する。ろ液を蒸発させて薄い黄色の固体3.6gを単離する。
TLC:MeOH/NH4OH 99/1、Rf=0.2

0116

調製2
(1−エチルピペラジン−4−イル)酢酸
調製1において記載された通りに、ただし1−メチル−4−ピペリドンの代わりに1−エチル−4−ピペリドンを使用して操作することによって、標題化合物を得る。
TLC:MeOH 100%、Rf=0.15

0117

調製3
(4−エチルピペラジン−1−イル)酢酸
(i)(4−エチルピペラジン−1−イル)酢酸エチル
丸底フラスコ中のトルエン91.5mlにエチルピペラジン8.9μlを入れる。トルエン11.6ml中のブロモ酢酸エチル4.1ml溶液を滴加する。混合物を110℃において1時間還流させ、小容積まで濃縮し、冷蔵庫中に3時間放置する。白色沈殿が形成され、これをろ別し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を蒸発させ、予想されている生成物7gを得る。
TLC:EtOAc/MeOH 1/1、Rf=0.45

0118

(ii)(4−エチルピペラジン−1−イル)酢酸
6N HCl 190mlに先行する段階において得た生成物7gを加え、混合物を4時間還流させる。これを乾燥するまで蒸発させ、EtOAc/EtOHの1/1混合物で洗浄し、得られた白色固体を乾燥する。予想されている生成物7gを得る。
TLC:MeOH 100%、Rf=0.2

0119

調製4
(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸
調製3に記載された通りに、ただし1−エチルピペラジンの変わりに1−メチルピペラジンを使用して操作することによって、標題化合物を得る。
TLC:MeOH 100%、Rf=0.25

0120

調製5
(+)−3−アミノ−5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
(i)5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
A)(4−クロロフェニル)(4,5−ジクロロ−2−ニトロフェニル酢酸メチル
窒素気流下において、−10℃の60%NaH 2.85gのDMF45ml中懸濁液に1,2−ジクロロ−4−フルオロ−5−ニトロベンゼン5gおよび4−クロロフェニル酢酸メチル4.4gのDMF70ml中溶液を加え、温度を−5℃に維持する。混合物を2時間反応させ、その間に温度は室温に戻らせる。得られた混合物をの上に注ぎ、10%のNH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。色のオイル30gが得られ、カラム上でヘキサンを用いておよび次いでヘキサン/EtOAc 混合物95/5を用いて精製してオイル3.18gを得る。

0121

B)5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
機械式撹拌機を備えている丸底フラスコに段階Aからの生成物4.6g、メタノール60ml、AcOH 15mlおよび鉄2.7gを窒素気流下で入れ、混合物を1時間30分還流させる。得られた混合物を氷上に注ぎ、10%NaHCO3溶液を塩基性のpHまで加える。酢酸エチルを加えて混合物をろ過する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。固体が得られ、これをイソプロピルエーテル中に取り出してろ過する。白色固体2.75gを得る。
融点:214−215℃

0122

(ii)5,6−ジクロロ[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ]−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン異性体Aおよび異性体B
A)3−ブロモ−5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
上記段階Bからの生成物2.75gをジクロロメタン100ml中に窒素気流下で溶解させる。溶液をアイスバス中で冷却し、ジクロロメタン100ml中のPhMe3NBr3 3.93gの溶液を滴加する。混合物を3時間反応させ、温度を徐々に室温に戻らせる。得られた混合物を1M塩酸および水で洗浄する。この混合物を乾燥し、ろ過し、濃縮する。オイル3.7gを得る。

0123

B)5,6−ジクロロ[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ]−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン異性体Aおよび異性体B
先の段階からの化合物3.4gをクロロホルム50mlおよびR−フェニルグリシノール2.9gと窒素気流下で混合する。混合物を室温において2時間反応させ、次いでDIPEA 1.6mlを加え、得られた混合物を室温において反応させる。形成された固体をろ別し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、カラム上で精製し、ヘキサン/EtOAc 7/3で溶離する。

0124

より低い極性の生成物、異性体A(融点=79.8−80.5℃)1.8gおよびより極性の異性体B(融点=213.2℃)2.2gを得る。

0125

(iii)(+)−3−アミノ−5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
先の段階において得た生成物1.8gをジクロロメタン28mlおよびメタノール12mlの混合物中で反応させる。Pb(OAc)41.9gを加え、混合物を室温において3時間反応させる。得られる混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られる生成物を3N塩酸36mlおよびメタノール3.7mlの混合物中に取り出して一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、水およびジクロロメタンの混合物で希釈する。有機相を1N塩酸溶液で洗浄する。水相を合わせてNH3水溶液で塩基性のpHとし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の生成物540mgを得る。
融点=221℃;αD=+32.5°、c=MeOH 0.5重量%

0126

調製6
(−)−3−アミノ−5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
調製5(iii)に記載された通りに、ただし調製5(ii)において得た異性体Aの代わりに同じ調製5(ii)において得たより極性の異性体Bを使用して、操作することによって標題化合物を得る。
αD=−23.6°、c=MeOH 0.35重量%

0127

調製7
3−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
(i)4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
a)4−クロロ−O−アシルマンデル酸クロリド
マグネチックスターラーを備えた二つ口丸底フラスコに4−クロロ−dl−マンデル酸10g、ジクロロメタン88mlおよび塩化アセチル4.2mlを入れる。混合物を50℃において3時間反応させる。次いで塩化チオニル7.8mlを加える。混合物を還流下において2時間反応させる。得られた混合物を真空下で蒸発させて、不透明液体13.7gを得る。

0128

b)4−クロロ−N−3,5−フェニルマンデルアミド
機械式撹拌機を備えている三つ口丸底フラスコに3,5−ジクロロアニリン4.04gおよびトルエン50mlを窒素気流下で入れる。溶液を0℃まで冷却し、次いで炭酸カリウム9.6gを加える。トルエン10ml中に希釈した先行する段階において得た生成物6.8gをゆっくり加える。混合物を室温において1時間反応させ、次いでメタノール4.15mlを加える。混合物を80℃において2時間反応させ、続いて1N塩酸溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を真空下で蒸発させる。固体5.7gを得る。

0129

c)4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに96%硫酸22mlおよび発煙硫酸5mlを入れる。混合物をアイスバス中で冷却し、先行する段階において得た生成物5.7gを少しずつ加える。次いで混合物を室温において4時間反応させる。反応をアイスバス中に注ぎ、NaHCO3溶液および次いで濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性のpHにする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて固体7.5gを得て、これをエチルエーテル中に取り出す。この混合物をろ過して粉末4.2gを得る。

0130

(ii)3−アジド−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
A)3−ブロモ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
この生成物は調製5の項(ii)において記載された通りに、ただし先行する段階において得た化合物を使用して、操作することによって得る。

0131

B)3−アジド−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
機械式撹拌機を備えた三つ口丸底フラスコに先行する段階において得た化合物550mg、アセトニトリル17mlおよびNaN3 270mgを窒素気流下で入れる。混合物を2時間還流させ、次いで酢酸エチル中に取り出して飽和塩ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過し、減圧下において蒸発させて樹脂320mgを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15で溶離する。生成物を含有する相を蒸発させて白色固体220mgを得る。

0132

(iii)3−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
先行する段階において得た生成物220mg、THF5ml、メタノール10ml、NH4Cl 170mgおよび亜鉛80mgを機械式撹拌機を備えた二つ口丸底フラスコに入れる。混合物を室温において3時間反応させる。得られた混合物をろ過し、残留物を真空下で蒸発させる。得られた残留物を酢酸エチル中に取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させてオイル200mgを得て、この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル8/2で溶離する。予想されている生成物74mgを得る。
TLC:シクロヘキサン/EtOAc 6/4、Rf=0.3

0133

調製8
(+)−3−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−オン
(i)3−ヒドロキシ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−オン
機械式撹拌機を備えている丸底フラスコ中の無水エチルエーテル19mlにグリニャールマグネシウム1.8gを窒素気流下で入れる。次いで4−ブロモトリフルオロメチルベンゼン8.9mlの無水エチルエーテル46ml中混合物を加える。混合物を1時間撹拌し、次に4,6−ジクロロ−1H−インドール−2,3−ジオン5.7gの無水THF100ml中溶液を加える。混合物を室温において4時間30分撹拌する。水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に取り出し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。固体をエチルエーテル中に取り出し、ろ別する。予想されている生成物4.7gが得られる。

0134

(ii)3,5,6−トリクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−オン
マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコ中のジクロロメタン8mlに先行する段階からの生成物1.2gを窒素気流下で入れる。ピリジン0.47mlおよびジクロロメタン4ml中のSOCl2 0.34mlの混合物を0℃において加える。混合物を室温において反応させ、次いで飽和NH4Cl水溶液中に注ぐ。有機相を分離し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過して真空下で蒸発させる。
TLC:ヘキサン/EtOAc 1/1、Rf=0.85

0135

(iii)4,6−ジクロロ[[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]アミノ]−1,3−ジヒドロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−オン異性体Aおよび異性体B
調製5の段階(ii)AおよびBに記載された通りに、ただし(R)−フェニルグリシノールの代わりに先行する段階からの化合物および(S)−フェニルグリシノールを使用して操作することによって標題化合物を得る。
TCL:EtOAc/シクロヘキサン4/6、Rf=0.5(異性体A)、Rf=0.2(異性体B)

0136

(iv)(+)−3−アミノ−5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)インドール−2−オン
この化合物は、調製5の段階(ii)Bに記載された通りに作業することによって得られる。
αD=+60°、c=MeOH中0.25重量%

0137

調製9
3−アミノ−1,5−ジメチル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
(i)6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
この化合物は3−ヒドロキシ−5−メチル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン(調製8の項(i)に記載された方法によって得られる化合物)から調製され、これの1.2gをDMF8ml中に溶解させる。60%NaH 167mgを0℃において窒素気流下で加える。次いでCH3I 260μlを加えて混合物を30分間反応させる。得られた有機相を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成物をカラム上で精製し、ヘキサン/EtOAc 9/1で溶離する。
TLC:EtOAc/ヘキサン 1/1、Rf=0.7

0138

(ii)6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
先行する段階から得た生成物1gをTFA4mlおよびHSiEt3 1.3mlと混合し、混合物を80℃において1時間反応させる。得られた混合物を水中に注ぎ、NH3水溶液で塩基性のpHにする。混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。残留物をエチルエーテル中に取り出してろ過する。白色固体688mgを得る。
TLC:EtOAc/ヘキサン4/6、Rf=0.7

0139

(iii)3−アミノ−1,5−ジメチル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)インドール−2−オン
調製7の項(ii)および(iii)に記載された通りに、ただし調製7の段階(i)において得た生成物の代わりに先行する段階からの生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
TLC:EtOAc/ヘキサン1/1、Rf=0.5

0140

調製10
(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)酢酸
(i)(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)アセトニトリル
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに1−エチル−4−ピペリドン2.9g、シアノ酢酸3.3gおよびトルエン36mlを窒素気流下で入れる。混合物を4時間還流させ、その間にMarkusson装置を使用して水を除去する。溶媒を真空下で蒸発除去する。オイル4.2gを得る。

0141

(ii)(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)酢酸
調製1(iii)に記載された通りに、ただし調製1(i)の生成物の代わりに先行する段階からの生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
TLC:99/1 MeOH/NH4OH、Rf=0.2
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):1.09(t,J=7.2Hz,3H)、2.18(m,2H)、2.62(q,J=7.2Hz,2H)、2.68−2.76(m,2H)、2.92(s,2H)、3.11(bs,2H)、5.49(m,1H)。

0142

調製53
(+)−3−アミノ−1−イソプロピル−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)インドール−2−オン
(i)(+)−3−アミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)インドール−2−オン
この化合物は、調製5に記載された通りに、ただし段階(i)において、4−ブロモトリフルオロメチルベンゼンの代わりに3,4−ジクロロブロモベンゼンを使用して、操作することによって得る。

0143

(ii)(+)−3−ベンズイミノ−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)インドール−2−オン
先行する段階において得た生成物215mgおよびベンズアルデヒド120μlを丸底フラスコに入れる。混合物をマイクロウエーブ反応器中で100℃において5分間加熱する。固体が得られ、これを真空下において乾燥してベンズアルデヒドを除去する。

0144

(iii)(+)−3−ベンズイミノ−1−イソプロピル−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)インドール−2−オン
K2CO3(49mg)およびイソプロピルブロミド(30ml)の存在下において丸底フラスコ中のDMF(800μl)に先行する段階において得た生成物144mgを入れる。混合物をマイクロウエーブ反応器中で140℃において5分間加熱する。得られた混合物をろ過し、粗製の生成物を次の段階のために使用する。

0145

(iv)(+)−3−アミノ−1−イソプロピル−4,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(3,4−ジクロロフェニル)インドール−2−オン
先行する段階において得た生成物(157mg)をメタノール(550μl)中に溶解させ、3N HCl溶液2.7mlを加える。室温において5時間後、混合物をアンモニア水中和して酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させる。半固体の生成物(112mg)を得る。

0146

R1、R2、R3、R4およびArが表1において定義されている通りである一般式(V)の次の中間体も、調製5,6,7,8および9のために使用された方法によって調製された。

0147

次の表1は、本発明によるいくつかの調製物の化学構造および物理的性質を例示している。この表において:
−「異性体」欄中の、「rac」はラセミ混合物を表し、(+)または(−)は一方または他方の立体異性体を表す。
−Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Buおよびi−Buは、それぞれ、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基およびイソブチル基を表し、
−PhおよびBnは、それぞれフェニル基およびベンジル基を表す。

0148

0149

実施例1:
(+)−N−[5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
(i)2−クロロ−N−[5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに調製5において得た生成物1.3g、トルエン47ml、ピリジン0.32mlおよび塩化クロロアセチル0.31mlを窒素気流下において入れる。混合物を110℃において4時間反応させ、次いで反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させる。ベージュ色の固体900mgを得て、この生成物をカラム上でシクロヘキサン/酢酸エチル混合物8/2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、予想されている生成物400mgを得る。
TLC:ヘキサン/EtOAc 1/1、Rf=0.5

0150

(ii)(+)−N−[5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコにDMF8ml中の先行する段階からの生成物0.4g、N−メチルピペラジン(d 0.903)0.11ml、炭酸カリウム0.14gおよびヨウ化ナトリウム0.07gを入れる。反応混合物を60℃において4時間反応させ、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させる。オイル240mgが得られ、この生成物をエチルエーテル中に取り出して白色固体140mgを得る。ろ液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール9/1、次いで酢酸エチル/メタノール 7/3で溶離して、白色固体40mgを単離する。
融点=207.1−207.6℃;[αD]=+141℃、c=0.25重量% MeOH;1H NMRδ(ppm,DMSO−d6):2.37(bs,3H)、2.50−2.74(m,**)、2.94−3.16(m,2H)、7.08(s,1H)、7.31(m,2H)、7.48(m,2H)、7.52(s,1H)、8.71(s,1H)、10.70(s,1H)。LC MS:(M+H)+=m/Z 467amu

0151

実施例2:
(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチルピペリド−4−イル)アセトアミド
1)PCl5 172.84mgをアイスバス中で冷却した無水ジクロロメタン4.4ml中に窒素気流下で加え、次に調製2の酸142.13mgをゆっくり加える。反応混合物を0℃において10分間、次いで室温において3時間反応させる。
2)別に、調製8の生成物100mgを、窒素気流下において、ジクロロメタン4.4ml中に懸濁させ、次にピリジン0.1mlを加える。この混合物をアイスバス中で冷却する。1)において調製された溶液を滴加し、室温において1時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4を投入して乾燥し、ろ過して真空下で蒸発させる。オレンジ色の固体145mgが得られ、この生成物をカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール1/1で溶離して生成物85mgを得て、これをイソプロピルエーテル中に取り出して白色/ピンク固体生成物75mgを得る。
融点=158−162℃;[αD]=+194°、c=0.125重量%(MeOH);1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.97(t,J=7.1Hz,3H)、1.07−1.23(m,2H)、1.47−1.67(m,3H)、1.71−1.85(m,2H)、2.07−2.22(m,2H)、2.27(q,J=7.1Hz,2H)、2.78(m,2H)、6.90(bs,1H)、7.18(bs,1H)、7.47(m,2H)、7.78(m,2H)、9.15(s,1H)、10.74(bs,1H);LCMS:(M+H)+=m/z 514amu

0152

実施例3:
N−[4,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例2に記載された通りに、ただし調製2の化合物の代わりに調製4の化合物を使用し、調製5の化合物の代わりに調製7の化合物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点=248−251℃;LC MS:(M+H)+=m/z 467amu;1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):2.16(s,3H)、2.24−2.42(m,4H)、2.43−2.57(m,**)、2.98−3.12(m,2H)、6.92(d,J=1.8Hz,1H)、7.18(d,J=1.8Hz,1H)、7.26(m,2H)、7.50(m,2H)、8.70(s,1H)、10.78(s,1H)。

0153

実施例4:
N−[4−トリフルオロメチル−6−シアノ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例1に記載された通りに、ただし調製5の生成物の代わりに調製28の生成物を使用し、N−メチルピペラジンの代わりにN−エチルピペラジンを使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点=260−262℃;LCMS:(M+H)+=m/z 506amu;1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.98(t,J=7.3Hz,3H)、2.23−2.42(m,6H)、2.42−2.61(m,**)、2.87−3.17(m,2H)、7.14(m,2H)、7.47(m,2H)、7.59(bs,1H)、7.91(bs,1H)、8.91(s,1H)、11.12(bs,1H)。

0154

実施例5:
(+)−N−[1−ベンゾイル−5,6−ジクロロ−3−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコ中のDMF9mlに実施例1の化合物0.14gを窒素気流下で入れる。60%のNaH 0.01gを0℃において加える。次いでPhCOClを滴加し、混合物を室温で2時間反応させる。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル120mgを得て、この生成物をカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール95/5で溶離して白色固体20mgを単離する。
融点=92−94℃;1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):2.16(s,3H)、2,24−2.40(m,4H)、2.40−2.50(m,**)、2.94−3.16(m,2H)、7.30(m,2H)、7.45(m,2H)、7.54(m,2H)、7.58−7.66(m,3H)、7.74(s,1H)、8.00(s,1H)、9.14(s,1H);LCMS:(M+H)+=m/z 571amu。

0155

実施例6:
3−(4−クロロフェニル)−3−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチルアミノ]−2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボキシアミド
マグネチックスターラーを備えている丸底フラスコに実施例4において得た生成物0.16g、水酸化カリウム0.47gおよびt−BuOH 7mlを入れる。混合物を50℃において5時間反応させる。得られた混合物をセライトを通してろ過し、THFで洗浄する。ろ液を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、水で洗浄する。Na2SO4を投入して有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。オイル100mgを得て、このオイルをフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/メタノール8/2で溶離して精製する。白色固体10mgを単離する。
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.99(t,J=7.2Hz,3H)、2.25−2.42(m,6H)、2.42−2.62(m,**)、2.92−3.16(m,2H)、7.12(m,2H)、7.47(m,2H)、7.55(bs,1H)、7.64(bs,1H)、7.84(bs,1H)、8.24(bs,1H)、8.75(s,1H)、10.95(bs,1H);LCMS:(M+H)+=m/z 571amu。

0156

実施例7:
N−[6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−1,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例1に記載された通りに、ただし調製5の生成物の代わりに調製9の生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点=217−219℃;1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):2.26−2.35(m,6H)、2.44−2.64(m,**)、2.89−3.15(m,5H)、7.19(s,1H)、7.25−7.33(m,33H)、7.46(m,2H)、8.71(bs,1H)。LCMS:(M+H)+=m/z 461amu。

0157

実施例8:
(+)−N−[4,6−ジクロロ−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−2−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−4−イル)アセトアミド
実施例2に記載された通りに、ただし調製2の生成物の代わりに調製10の生成物を使用して、操作することによって標題化合物を得る。
融点=155−156℃;1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):1.03(t,J=7.2Hz,3H)、2.06(m,2H)、2.31−2.65(m,**)、2.80−3.05(m,4H)、5.46(bs,1H)、6.91(d,J=1.7Hz,1H)、7.20(d,J=1.7Hz,1H)、7.49(m,2H)、7.79(m,2H)、9.3(s,1H)、10.8(s,1H)。
LCMS:(M+H)+=m/z 459amu

0158

次の表2は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を例示している。この表において:
−「立体異性体」欄において、「rac」はラセミ混合物を表し、(+)または(−)は一方または他方の立体異性体を表す。
−「塩」の欄において、「−」は遊離塩基形態の化合物を表し、「HCl」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は(酸:塩基)比である。
−Me、Et、n−Pr、i−Pr、n−Buおよびi−Buは、それぞれ、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基およびイソブチル基を表し、
−PhおよびBnは、それぞれフェニル基およびベンジル基を表す。

0159

0160

実施例53:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.86−1.15(m;3H);2.52−2.78(m;**);3.02−3.19(m;*);6.93(d;J=1.5Hz;1H);7.06(dd;Ja=8Hz;Jb=2Hz;1H);7.21(d;J=1.5Hz;1H);7.56(d;J=2Hz;1H);7.67(d;J=8Hz;1H);8.96(bs;1H);10.88(s;1H)。

0161

実施例61:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):1.08−1.37(m;3H);2.55−3.50(m;**;*);6.94(d;J=2Hz;1H);6.98(dd;Ja=8Hz;Jb=2Hz;1H);7.21(d;J=2Hz;1H);7.33(dd;Ja=10Hz;Jb=2Hz;1H);7.63(m;1H);8.99(s;1H);9.83(bs;1H);10.88(s;1H)。

0162

実施例65:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):1.14−1.28(m;3H);2.55−2.80(m;2H);2.80−3.74(m;*);6.96(d;J=2Hz;1H);7.24(d;J=2Hz;1H);7.36(dd;Ja=8Hz;Jb=2Hz;1H);7.75(d;J=8Hz;1H);7.84(d;J=2Hz;1H);9.27(s;1H);9.90(bs;1H);10.96(s;1H)。

0163

実施例72:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.96−1.14(m;6H);1.14−1.46(m;4H);1.49−1.63(m;1H);1.63−1.83(m;2H);2.16(dd;Ja=13Hz;Jb=7Hz;1H);2.23(dd;Ja=13Hz;Jb=7Hz;1H);2.55(s;3H);2.81−3.12(m;2H);3.65(m→q;J=7Hz;2H);7.08−7.19(m;2H);7.22(d;J=1.8Hz;1H);7.30(d;J=1.8Hz;1H);7.57(d;J=2Hz;1H);7.86(d;J=9Hz;1H);9.16(s;1H)。

0164

実施例75:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.98(t;J=7Hz;3H);2.29(m→q;J=7Hz;2H);2.33−2.41(m;4H);2.44(s;3H);2.52−2.63(m;**);3.01(d;J=15Hz;1H);3.07(d;J=15Hz;1H);6.61(s;1H);6.91(d;J=2Hz;1H);7.11(dd;Ja=8Hz;Jb=2Hz;1H);7.18(d;J=2Hz;1H);7.37(d;J=2Hz;1H);7.52(d;J=8Hz;1H);8.60(s;1H);10.69(bs;1H)。

0165

実施例79:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.98(t;J=7Hz;3H);2.30(m→q;J=7Hz;2H);2.33−2.58(m;**);3.02(d;J=15Hz;1H);3.08(d;J=15Hz;1H);6.92(d;J=1.6Hz;1H);7.20(d;J=1.6Hz;1H);7.33−7.41(m;2H);7.41−7.47(m;2H);8.78(bs;1H);10.79(bs;1H)。

0166

実施例91:
1H NMR:δ(ppm,DMSO−d6):0.99(t;J=7Hz;3H);1.07(t;J=7Hz;3H);1.12−1.29(m;2H);1.47−1.57(m;1H);1.57−1.72(m;2H);1.81−1.98(m;2H);2.12(dd;Ja=13Hz;Jb=7Hz;1H);2.22(dd;Ja=13Hz;Jb=7Hz;1H);2.26−2.40(m;2H);2.55(s;3H);2.76−2.91(m;2H);3.64(m→q;J=7Hz;2H);7.07−7.18(m;2H);7.22(bs;1H);7.29(bs;1H);7.57(bs;1H);7.83(d;J=9Hz;1H);9.13(bs;1H)。

0167

本発明による化合物についてインビボ研究を行った。

0168

インビボ研究
体重150−175gの雄のCrl CD BRラット(Charles River、Italy)を使用前に少なくとも7日間、温度(22±1℃)および湿度(55±10%)に調節され、12時間の明暗サイクルを有する室内に収容した。飼料および水は随意に利用可能であった。飼料は動物犠牲にする18時間前に取り除いた。ラットは頚椎脱臼によって犠牲にし、胃は手術によって取り出し、より短い曲率に沿って開いてクレブス溶液(組成(mM):NaCl 118.4、KCl 4.7、CaCl2 2.5、NaH2PO4 3.7、MgSO4 1.2、NaHCO3 25、グルコース5.6)に入れた。動物はサノフィ−アベンティス国際倫理領および実験用動物世話および取り扱いを統制する国際原則(EEC Directive 86/609、DJL358、1、1987年12月12日)に従って世話をし、犠牲にした。胃底部の約1cmの細片(5mm幅)を長軸に沿って切り出し、37℃のクレブス溶液を満たした20mlの槽に吊るし、O2 95%−CO2 5%の混合気体曝気した。細片は1gの静止荷重に維持し、洗浄後、自発的な一過性収縮を低減するためにコリンアセチルコリン前駆体)10μMおよびインドメタシンプロスタグランジンシンターゼ阻害剤)10μMを媒体に加えた(Depoortereら、Eur.J.Pharmacol.、515巻、1−3号、160−168頁、2003年;Dassら、Neurosciences 120巻、443−453頁、2003年)。電場による刺激によって等張性収縮が開始した。2本の白金線電極器官槽の表面および底に置き、電場刺激多重パルス発生器(Ugo Basile、Varese、Italy)と連結されたPower Lab刺激装置(AD Instruments Pty Ltd、Castle Hill、Australia)を用いて行った(Fukudaら、Scand.J.Gastroenterol.、12巻、1209−1214頁、2004年)。最大収縮を創るために最大上刺激を加えた(20Hz、パルス幅:2ミリ秒、5ボルト、バッチ長さ2分おき、150mA)。次に、最大下刺激を得るために電流を低減した(最大収縮応答の50%低減)。収縮はデータの記録および解析ステムを有するコンピュータプリアンプ(Octal Bridge Amp)を介して等張変換器(Ugo Basile、Varese、Italy)に接続されている)によって記録された(Power Lab、Chart 5)。安定後、グレリン(0.1nM−1μM)に対する濃度−応答累積曲線アンタゴニスト分子インキュベーション有りおよび無し(接触時間:30分間)でプロットした。それぞれの細片について最大上電場刺激が試験物質ごとの応答を分類するための基準(100%)として使用された。最大効果の50%を生じるアゴニスト濃度(EC50)をRatkovskyおよびReedyによる4パラメータロジスティックモデル(Biometrics、42巻、575−582頁、1986年)を使用し、Everstatソフトウエア中のレーベンバーグ−マルカートアルゴリズムを使用する非線形回帰による修正を加えて計算した。アンタゴニストに関するpKb値は、Cheng−Prusoff式によって計算した(Kenakinら、Competitive Antagonism、Pharmacologic Analysis of Drug−Receptor Interaction、3版、331−373頁、Philadelphia、New York;Raven;Lippincott、1997年)。

0169

式(I)の化合物は、グレリン受容体に向かうアンタゴニスト活性を示し10−6−10−11Mに及ぶIC50値を有する。

0170

例えば、化合物1および2は、それぞれ5×10−8Mおよび1×10−9MのIC50値を有する。

0171

したがって、本発明による化合物はグレリン受容体に向かうアンタゴニスト活性を有することが分かる。

0172

かくして本発明による化合物は、薬剤、特にグレリン受容体が関与するいずれかの病変を予防または治療するための薬剤の調製のために使用され得る。

0173

したがって、本発明の別の態様において、本発明の1つの主題は式(I)の化合物またはこれの薬剤として許容される酸との付加塩を含む薬剤である。

0174

したがって、本発明による化合物は、様々なグレリン依存性の病状の治療または予防において人および動物対して使用され得る。したがって本発明による化合物は、食欲抑制薬として、食欲、摂食およびこれらの頻度、ならびに長期的には、体重、特にダイエットまたは治療レジメンの後の体重増加を調節するために使用され得る。こうして本発明による化合物は特に肥満、食欲障害、糖尿病、過剰体重および/またはこれらの影響を予防または治療するために有用である。

0175

本発明の態様のもう1つによれば、本発明は本発明の化合物を有効成分として含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも1つの本発明による化合物またはこれらの薬剤として許容される塩の有効な投与量および少なくとも1つの薬剤として許容される賦形剤を含有する。

0176

前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与方法によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。

0177

経口、下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、部位的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式(I)の有効成分またはこの塩は、標準的な薬剤賦形剤との混合物としての単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物および人に投与され得る。

0178

適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル散剤顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与形態などの経口経路形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態およびインプラントを含む。局所施用では、本発明の化合物は、クリームゲル軟膏またはローションにおいて使用され得る。

0179

例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含み得る:
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース6.0mg
コーンスターチ15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25mg
ステアリン酸マグネシウム3.0mg

0180

経口経路による1日当りの有効成分の投与量は1回または複数回の摂取で0.1から100mg/kgでよい。非経口経路によれば、これは0.01から10mg/kg/日でよい。

0181

もっと高いまたはもっと低い投与量が適切である特別な場合があり得、かかる投与量は本発明の範囲を逸脱しない。通常の慣行によれば、それぞれの患者に対して適切な投与量は、投与の方法ならびに前記患者の体重および応答に照らして医師によって決定される。

0182

可能な組合
本発明は、1つまたは複数の一般式(I)の本発明による化合物の、1つまたは複数の有効成分との組合せにも関する。

0183

前記組合せのために適当な有効成分としては、特に抗肥満薬および抗糖尿病薬を挙げることができ、またリモナバントメトフォルミンまたはスルホニル尿素も挙げることができる。

0184

本発明の態様のもう1つによれば本発明は、本発明による化合物または薬剤として許容されるこれの塩の有効投与量の患者への投与を含む、上記で示された病変を治療する方法にも関する。

0185

本発明の態様のもう1つによれば本発明は、上記で示された病変を治療するための式(I)の化合物または薬剤として許容されるこれの塩にも関する。

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