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技術 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物

出願人 ピエール、ファーブル、メディカマン
発明者 ブリュノ、パイヤールジャン‐ルイ、アバンジョエル、ブーガル
出願日 2008年7月9日 (11年7ヶ月経過) 出願番号 2010-515501
公開日 2010年10月21日 (9年4ヶ月経過) 公開番号 2010-533140
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 分配段階 分間連続攪拌 主希釈剤 疎水性コロイド プルーラン 経済学 流動空気 スラッジング
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課題・解決手段

水溶性ビノレルビン塩と、少なくとも1種類の希釈剤と、1種類の滑沢剤とを含んでなる、安定な医薬組成物であって、経口投与用固形形態として提供される、組成物である。ここで水溶性ビノレルビン塩は、好ましくはビノレルビン二酒石酸塩である。この医薬組成物は、好都合にはゼラチンカプセルまたは錠剤として提供される。

概要

背景

概要

水溶性ビノレルビン塩と、少なくとも1種類の希釈剤と、1種類の滑沢剤とを含んでなる、安定な医薬組成物であって、経口投与用固形形態として提供される、組成物である。ここで水溶性ビノレルビン塩は、好ましくはビノレルビン二酒石酸塩である。この医薬組成物は、好都合にはゼラチンカプセルまたは錠剤として提供される。

目的

従って、固形口形態におけるこの種の細胞毒性活性成分に十分な安定性を提供する

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請求項1

水溶性ビノレルビン塩と、少なくとも1種類の希釈剤と、1種類の滑沢剤とを含んでなる安定な医薬組成物であって、経口投与用固形形態をしていることを特徴とする、医薬組成物。

請求項2

希釈剤が、糖類、好ましくはスクロースフルクトースグルコースポリオール、好ましくはマンニトールキシリトールソルビトールマルチトールラクチトール多糖類、好ましくは天然または予備ゼラチン澱粉マルトデキストリンシクロデキストリン無機化合物、好ましくはリン酸二カルシウムまたは三カルシウム二水和物または無水物、セルロース誘導体、好ましくは微晶質セルロースラクトース一水和物または無水物、並びにそれらの混合物から選択され、更に好ましくはリン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、微晶質セルロース、およびそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の組成物

請求項3

請求項4

希釈剤が、微晶質セルロースと、D−マンニトール、トウモロコシ澱粉およびリン酸二カルシウム二水和物から選択される成分との混合物からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。

請求項5

希釈剤の割合が組成物の総重量の20〜80%であり、好ましくは30〜60%であり、更に好ましくは約56%である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。

請求項6

滑沢剤の割合が組成物の総重量の0.5〜10%であり、好ましくは1〜5%であり、更に一層好ましくは約0.5%である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。

請求項7

少なくとも1種類の結合剤を更に含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。

請求項8

結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロースメチルセルロースセルロースポリビニルピロリドンゴム好都合にはガーゴムトラガカントゴムアラビアゴムキサンタンゴム、糖類、スクロースまたはグルコース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、またはビニルピロリドン酢酸ビニルとのコポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができ、更に好ましくはポリビドンK30である、請求項7に記載の組成物。

請求項9

結合剤の割合が組成物の総重量の1〜10%であり、好ましくは約2.5%である、請求項7または8に記載の組成物。

請求項10

崩壊剤を更に含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。

請求項11

崩壊剤が、好ましくはクロスカルメロースナトリウムカルメロースナトリウムカルメロースカルシウム、セルロース、澱粉誘導体、好ましくはカルボキシメチル澱粉、予備ゼラチン化澱粉、天然澱粉、ポリビニルピロリドンの誘導体、好ましくはクロスポピドンまたはコポピドン並びにそれらの混合物から選択することができ、好ましくはクロスポピドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、更に一層好ましくはクロスカルメロースナトリウムである、請求項10に記載の組成物。

請求項12

崩壊剤の割合が組成物の総重量の1〜10%であり、好ましくは2〜8%であり、更に好ましくは約5%である、請求項10または11に記載の組成物。

請求項13

流動剤を含んでなる、請求項1〜12いずれか一項に記載の組成物。

請求項14

流動剤が、親水性または疎水性コロイド状シリカであって、その水和物または無水状のものから選択され、好ましくは親水性コロイド状シリカ二水和物である、請求項13に記載の組成物。

請求項15

流動剤および/または滑沢剤の総量の割合が組成物の総重量の0.2〜5%であり、好ましくは約0.75%である、請求項13または14に記載の組成物。

請求項16

重量で、希釈剤約56%、好都合には微晶質セルロース約22%と予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉またはリン酸二カルシウム二水和物またはD−マンニトール約34%、結合剤、好都合にはポリビドンK30約2.5%、崩壊剤、好都合にはクロスカルメロースナトリウム約5%、流動剤、好都合にはコロイド状シリカ二水和物約0.25%、滑沢剤、好都合にはステアリン酸マグネシウム約0.5%を含んでなる、請求項13に記載の組成物。

請求項17

粉末または顆粒として現れる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。

請求項18

圧縮して錠剤とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。

請求項19

好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびプルーランから選択されるポリマー性ゼラチンカプセル分配される、請求項17に記載の組成物。

請求項20

重量で水溶性ビノレルビン塩5〜80%、好ましくは20〜60%、更に好ましくは30〜50%、更に一層好ましくは約35%を含んでなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。

請求項21

水溶性ビノレルビン塩がビノレルビン二酒石酸塩である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。

技術分野

0001

本発明は、経口投与を目的とするビンカアルカロイド水溶性誘導体、更に詳細にはビノレルビン(vinorelbine)誘導体、特にビノレルビン二酒石酸塩固形状の安定な医薬形態に関する。

発明の背景

0002

抗癌化学療法は、最初は静脈経路を用いることによって開発された。この投与経路のための理由は、
消化器毒性が少なく、
総体バイオアベイラビリティー、並びに
経口経路によるよりも患者間および患者内での暴露変動が潜在的に低い
ことである。

0003

しかしながら、静脈内経路には、静脈経路の罹病率中心静脈経路の合併症の可能性(感染、血栓症)、溢血の危険といった多数の重大な不都合があり、その使用が限定される。

0004

数年間に、経口形態の抗癌化学療法は、患者に対する実際的な利益からますます発展してきた。更に、治療法の選択においてますます重要になってきている薬物経済学の点からも、経口治療が開発されてきている。

0005

以前の活性成分(例えば、エトポシドシクロホスファミドおよびイダルビシン)、フルオロピリミジン新規合成誘導体(例えば、UFT、カペシタビン、S−1)、白金の誘導体(例えば、JM−216)またはビンカアルカロイド(例えば、ビノレルビン)などの癌の治療を目的としかつ経口経路で投与される分子の使用の可能性について、多くの予備研究が行われてきた。

0006

ビノレルビンまたは3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチンは、チューブリン重合阻害することによって細胞増殖抑制作用を発揮するビンカアルカロイドである。

0007

ビノレルビン、更に詳細にはその塩であるビノレルビン二酒石酸塩は、非小細胞肺癌および乳癌の治療に動脈内で活性(active i.a.)である。

0008

残念ながら、この塩は、固形状態では特に不安定である。注射可能な形態は、1989年に仏国で初めて発売された。今日では、これは、ビノレルビン塩基として表されかつ単位フラスコに1および5mlの容量で分配される10mg/mlの濃度の灌流用に希釈される溶液として世界中で発売されている。

0009

更に最近では、溶液状ビノレルビンの経口処方が開発され、Navelbine Oral(商標)(WO03/101383号)の名称で発売された。それは、溶解形態のビノレルビン二酒石酸塩とポリエチレングリコールグリセロールエタノールおよび水を含んでなる賦形剤混合物とを含むソフトゼラチンカプセルとして現れる。ポリエチレングリコールの平均分子量は200〜600であり、これらはMacrogol 400のような液状ポリエチレングリコールである。ビノレルビン塩基として表される単位用量は5mg〜100mgであり、更に好都合には20mg、30mg、40mgおよび80mgである。

0010

融解ポリエチレングリコールを基剤とする混合物に分散形態でビノレルビン二酒石酸塩を含む経口形態も開発されており、特許の主題である(仏国特許第2880274号明細書に公表)。ビノレルビン塩基として表される単位用量は5mg〜100mgであり、更に好都合には20mg、30mg、40mgおよび80mgである。

0011

しかしながら、液体を満たしたソフトカプセルの開発は困難であることが立証された。液体組成物は、一方ではカプセルの材料を考慮しかつ液体組成物をカプセル封入したときにカプセルの分解を避ける必要がある。賦形剤と活性成分の間の有害な化学的相互作用も防止すべきである。最後に、活性成分の生物活性余り欠陥を生じさせるべきでない。

0012

従って、固形経口形態におけるこの種の細胞毒性活性成分に十分な安定性を提供することは特に困難である。凍結乾燥形態のビノレルビン二酒石酸塩は、実際には不活性雰囲気下にて−15℃を下回る温度で密封包装しておくべきである。

0013

賦形剤の選択にあっては、活性成分の安定性と有用性との間で妥協点見出すべきである。賦形剤は活性成分を保護すべきであるが、その溶解および生物に対するその速やかな有用性に対して障害となってはならない。

0014

更に、工業的規模細胞毒性化合物粉末としての取扱いに関する健康および環境上の危険は、解決が必要な更なる問題を生じる。

0015

従って、本発明の目的は、冷凍の必要がない保管条件下で少なくとも24ヶ月間の貯蔵寿命を有し、同時に発売されている「ソフトカプセル」形態と同等のバイオアベイラビリティーを有する固形医薬形態を達成することである。

0016

本発明によるビノレルビン二酒石酸塩を基剤とする経口形態は、圧縮用またはゼラチンカプセル用の通常の賦形剤(希釈剤結合剤崩壊剤流動剤滑沢剤)からなる固形形態である。驚くべきことには、これらの形態は、密封包装で5℃にて24ヶ月間保存するのに十分な安定性を有する。

0017

従って、本発明によれば、本発明によるゼラチンカプセルおよび錠剤の経口形態は家庭での投薬が可能になるので、患者の安心感を高めることができる。従って、それらは、患者による治療の慣習に寄与する。

0018

更に、ゼラチンカプセルまたは錠剤型の固形経口形態の到来と共に、製造費用は、活性成分を医薬形態(例えば、ソフトカプセル型)内部で溶液または分散液状に保持するのに必要な手法と比較して低減することができる。

発明の具体的説明

0019

本発明による経口形態は、水溶性ビノレルビン塩、好都合にはビノレルビン二酒石酸塩と賦形剤との混合物からなる固形形態である。それらは、少なくとも1種類の希釈剤と1種類の滑沢剤からなり、幾つかの工業的製造方法によって得ることができる。これらの方法は、当業者に知られている固形形態作製のための標準的方法である。

0020

本発明による組成物の製造方法は、様々な成分の乾式混合の後、それらをゼラチンカプセルに分配しまたはそれらをまたはそれらを錠剤のフィルムコーティング最終段階圧縮することからなることができる。

0021

例えば、それらを直接乾式混合によって作製する場合には、第一段階において、活性成分をタンブラーミキサーなどの医薬産業で標準的ミキサー中にて希釈剤(類)、場合によっては崩壊剤並びに流動剤と混合する。この予備混合物を、均質混合物が得られるまで約10分間室温攪拌する。その後、滑沢剤をミキサーに加えた後、更に約5〜10分間連続攪拌により潤滑続行する。このようにして得られた混合物を、医薬産業の適当な装置を用いてゼラチンカプセルに充填するのに用いることができる。あるいは、上記混合物をプレス上で圧縮して錠剤を得ることもできる。後者の場合には、得られた錠剤を好都合にはフィルムコーティング段階を受けさせることができる。

0022

混合物を、上記と同じ方法で潤滑段階前に湿式または乾式造粒し、カプセルまたは錠剤に分配した後、場合によってはコーティングすることもできる。

0023

よって、湿式造粒によって製造する場合には、活性成分を第一段階において医薬産業の標準的ミキサーによって希釈剤および結合剤と十分に混合する。好都合には、この混合をミキサー−造粒装置乾燥機によって行い、活性成分の細胞毒性を考慮して装置の幾つかの部分での生成物の処理を回避する。

0024

実際の造粒は、造粒溶媒の添加によって行うことができる。造粒溶媒は、水性アルコール性または水−アルコール性であることができる。アルコール性溶媒の適用の場合には、エタノールがアルコール性溶媒として好ましく、水−アルコール性溶媒系の場合には、これは重量比が70/30〜30/70であり、好都合には60/40〜40/60であり、更に好都合には50/50の水/エタノール混合物となる。好ましくは、かつ造粒段階および保管中の活性成分の安定性を最大にするには、アルコール性溶媒、特にエタノールの選択が好ましい。

0025

造粒溶媒と造粒する混合物の量との重量比は、8〜20%であり、好ましくは10〜25%とすることができる。この方法で加湿した混合物を攪拌混合した後、造粒、すなわち顆粒としての成分を凝集させる。

0026

次に、造粒混合物乾燥段階を行い、乾燥グレイン、すなわち造粒前の混合物に相当する状態の湿度を有するものを得る。乾燥は、ミキサー−造粒装置−乾燥機内部で真空で行い、これにより活性成分の安定性を損なう過度高温を避ける。あるいは、造粒混合物は、真空にすることができるオーブンで、または流動空気床でも乾燥することができる。

0027

この方法の特定形態では、得られた顆粒を100〜250μm、好ましくは約200μmの粒度に調整する。

0028

崩壊剤および/または流動剤を含んでなる外部相を、湿式経路によって得られたこれらの顆粒に加えることができる。全体を、タンブラーミキサーのようなミキサーで十分に混合する。

0029

次いで、滑沢剤をミキサーの内部に常に加えて、潤滑化顆粒を得る。

0030

潤滑化顆粒を、当業者に周知の手法によってゼラチンカプセルに入れまたは錠剤プレスで圧縮することができる。

0031

乾式造粒によって製造する場合には、医薬産業のミキサー中で、活性成分を希釈剤と、可能ならば結合剤を加えて十分に混合する。次に、混合物を、例えば、ローラー圧縮機で、スラッジング(slugging)または圧縮段階のような溶媒を全く添加しない造粒段階により造粒する。この方法で得られた凝集物に、微粉砕調整段階を行って、その粒度を減少させ、顆粒を生成する。

0032

この方法の特定形態では、得られた顆粒を100〜250μm、好ましくは約200μmの粒度に調整する。

0033

上記のように、流動剤および/または崩壊剤からなる外部相を、これらの顆粒に加えることができる。

0034

この方法で得られた顆粒を、滑沢剤と顆粒上に滑沢剤を均一に分布させるのに要する時間混合する。

0035

潤滑顆粒は、上記と同じ方法で、当業者に周知の手法によってゼラチンカプセルに入れ、または錠剤プレスで錠剤とすることができる。

0036

あるいは、本発明による組成物は、直接乾式経路、すなわち活性成分を希釈剤および可能ならば崩壊剤と直接緊密に混合することによって得ることができる。

0037

滑沢剤および可能ならば流動剤は、混合終了時に最後に加えた後、カプセルに分配または錠剤に圧縮する。

0038

更に具体的には、本発明は、水溶性ビノレルビン塩と、少なくとも1種類の希釈剤と、1種類の滑沢剤とを含んでなる安定な医薬組成物であって、経口投与用の固形形態をしている上記組成物に関する。

0039

本発明の意味において、「安定な」と呼ばれる組成物は、場合によっては不活性雰囲気下で0〜10℃、好都合には2〜8℃の温度で24ヶ月間保管後に、不純物含量が2%未満であり、好都合には1%未満であり、更に一層好ましくは0.5%未満の組成物であると理解される。

0040

「希釈剤」という用語は、本発明の意味において、医薬組成物の嵩を増加させ、最終医薬形態である錠剤またはゼラチンカプセルの嵩を均一にしかつ活性成分含量を均一にすることができる物質を意味する。希釈剤はまた、製造工程中に、一般には適当に流れない活性成分についての混合物を適当に流レ留ようにすることもできる。それらはまた、錠剤製造中の圧縮を容易にすることもできる。

0041

「滑沢剤」という用語は、本発明の意味において、粉末状であって可能ならば活性成分を含む賦形剤混合物の様々な成分間の摩擦を減少させることができる物質を意味する。滑沢剤は、また粉末がパンチおよびダイへ付着するのを減少させる。それらはまた、圧縮力の伝達を良好にする。しかしながら、それらを過剰に添加すると、錠剤の凝集力を減少させる。

0042

「結合剤」という用語は、本発明の意味において、粒子同士の結合を促進することができる物質を意味する。結合剤によって、錠剤を生成するのに必要な圧縮力を減少させることができる。セルロース誘導体のようなある種の結合剤は、凝集させる粒子を絡み合わせる。他のものは融点が余り高くなく、圧縮中に誘発する温度上昇時に粒子間ブリッジを形成することができる。

0043

「流動剤」という用語は、本発明の意味において、粉末の流動性、従って圧縮室規則的充填を向上させることによって固形混合物の流れを向上させることができる物質を意味する。

0044

「崩壊剤」という用語は、本発明の意味において、液体、例えば、における液体の存在においてまたは消化液と接触させたときに固形医薬形態を崩壊させることによって、活性成分を放出することができる物質を意味する。

0045

フィルム形成剤」という用語は、本発明の意味において、通常はポリマー性物質であり、錠剤、顆粒またはゼラチンカプセルエンベロープを薄い層で被覆することができる物質を意味する。これは、着色料役割を果たし、または不快な臭いを遮断するのに用いることができる。それはまた、患者や医師を、手および咽頭ベルで活性成分の毒性から保護することもできる。それはまた、耐胃液性または透析性であることもできる。この場合には、付着量が多くなるので、「コーティング剤」と呼ばれる。

0046

フィルム形成アジュバント」という用語は、本発明の意味において、コーティングフィルムが脆くなるのを防止することができる可塑剤を意味する。それらは、フィルム形成温度下げることもできる。

0047

希釈剤は、好都合には糖類、好都合にはスクロースフルクトースグルコースポリオール、好都合にはマンニトールキシリトールソルビトールマルチトールラクチトール多糖類、好都合には天然または予備ゼラチン澱粉マルトデキストリンシクロデキストリン無機化合物、好都合にはリン酸二カルシウムまたはトリカルシウム二水和物または無水物、セルロース誘導体、好ましくは微晶質セルロースラクトース一水和物または無水物、並びにそれらの混合物から選択され、更に好都合にはリン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉、微晶質セルロース、およびそれらの混合物から選択される。

0048

滑沢剤は、好都合には脂肪酸の塩、好都合にはステアリン酸マグネシウムステアリン酸アルミニウムステアリン酸カルシウムステアリン酸ナトリウムステアリン酸ソルビタンステアリン酸亜鉛脂肪酸エステル、好都合には、ベヘン酸グリセロールモノステアリン酸グリセロールパルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、ステアリルアルコール水素化または非水素化ヒマシ油水素化植物油トウモロコシ油安息香酸ナトリウムタルクステアリルフマル酸ナトリウム脂肪酸トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、並びにそれらの混合物から選択され、好都合にはステアリン酸マグネシウムである。

0049

希釈剤は、好都合には微晶質セルロースと、D−マンニトール、トウモロコシ澱粉およびリン酸二カルシウム二水和物から選択される成分との混合物からなる。

0050

希釈剤の割合は、好都合には組成物の総重量の20〜80%であり、更に好都合には30〜60%であり、更に好都合には約56%である。

0051

滑沢剤の割合は、好都合には組成物の総重量の0.5〜10%であり、好都合には1〜5%であり、更に好都合には約0.5%である。

0052

本発明による組成物は、結合剤を含んでなることができる。

0053

結合剤は、セルロース誘導体、好都合にはヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロースメチルセルロースセルロースポリビニルピロリドンゴム類、好都合にはガーゴムトラガカントゴムアラビアゴムキサンタンゴム、糖類、サッカロースまたはグルコース、ゼラチン、ポリエチレングリコール、またはビニルピロリドン酢酸ビニルとのコポリマー、並びにそれらの混合物から選択することができ、更に好都合にはポリビドンK30である。

0054

結合剤の割合は、好都合には組成物の総重量の1〜10%であり、好都合には約2.5%である。

0055

本発明による組成物は、崩壊剤を含んでなることができる。

0056

崩壊剤は、好都合にはクロスカルメロースナトリウムカルメロースナトリウムカルメロースカルシウム、セルロース、澱粉誘導体、好ましくはカルボキシメチル澱粉、予備ゼラチン化澱粉、天然澱粉ポリビニルピロリドン誘導体、好都合にはクロスポビドンまたはコポビドン、並びにそれらの混合物から選択することができ、好都合にはクロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウムまたはラクロスカルメロースナトリウム(sodium lacroscarmellose)であり、更に好都合にはクロスカルメロースナトリウムである。

0057

崩壊剤の割合は、組成物の総重量の1〜10%であり、好都合には2〜8%であり、更に好都合には約5%である。

0058

本発明による組成物は、流動剤を含んでなることができる。

0059

流動剤は、好都合には水和したまたは無水の親水性または疎水性コロイドシリカから選択され、好ましくは親水性のコロイド状シリカ二水和物である。

0060

流動剤および/または滑沢剤の全体の割合は、好都合には組成物の総重量の0.2〜5%であり、好都合には約0.75%である。

0061

本発明の好都合な態様によれば、組成物は、重量で、
希釈剤約56%、好都合には微晶質セルロース約22%および予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉またはリン酸カルシウム二水和物またはD−マンニトール約34%、
結合剤、好都合にはポリビドンK30約2.5%、
崩壊剤、好都合にはクロスカルメロースナトリウム約5%、
流動剤、好都合にはコロイド状シリカ二水和物約0.25%、
滑沢剤、好都合にはステアリン酸マグネシウム約0.5%
を含んでなる。

0062

本発明による組成物は、粉末または顆粒として現れることがある。

0063

あるいは、本発明による組成物は、錠剤に圧縮することができる。

0064

粉末または顆粒としての本発明による組成物は、ポリマー性ゼラチンカプセル、好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびプルーランから選択されるものに分配することができる。

0065

ゼラチンカプセルは、更に着色料、好都合には色素および酸化物、並びにそれらの混合物から選択され、更に好都合には酸化チタンおよび酸化鉄、およびそれらの混合物から選択されるものを含んでなることもできる。

0066

ゼラチンカプセルは、好都合にはゼラチン、酸化鉄および二酸化チタンを含んでなる。

0067

フィルムコーティング剤は、錠剤の表面に沈着させることができる。

0068

フィルムコーティング剤は、好都合にはセルロース誘導体、好都合にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース酢酸セルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体、好都合にはポリブチルメタクリレートポリ2−メチルアミノエチルメタクリレートポリメチルメタクリレート、ポリエチルアクリレートトリメチルアミノエチルメタクリレートクロリドセチルアルコール、ベヘン酸グリセロール、ワックス類、好都合には蜜蝋カルナウバ蝋、ゼラチン、セラックココヤシ油水素化ヒマシ油ポリビニルアルコールポリビニルメチルエーテルポリビニルアセテート、並びにそれらの混合物から選択される。

0069

フィルムコーティング剤の割合は、好都合には錠剤の総重量の0.1〜20%であり、好都合には0.5〜10%である。

0070

組成物は、更に少なくとも1種類のフィルムコーティングアジュバントを含んでなることができる。

0071

フィルムコーティングアジュバントは、好都合にはポリオキシエチレンおよびアルキルエーテル、可塑剤、好都合にはクエン酸トリエチルセバシン酸ジブチルフタル酸ジブチルミグリオールトリアセチン充填剤、好都合にはタルク、シリカ、二酸化チタン、着色料、並びにそれらの混合物から選択される。

0072

フィルムコーティングアジュバントの割合は、錠剤の総重量の0.01〜5%である。

0073

本発明の好ましい態様では、組成物は、重量でポリエチレングリコール約0.19%、二酸化チタン約0.81%、黄色キノリン着色料約0.01%およびベンガラ(red iron oxide)約0.01%を含んでなる。

0074

本発明による組成物は、好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で5〜80%、好都合には20〜60%含んでなる。

0075

本発明による組成物を造粒によって得るときには、これは好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で30〜50%、更に一層好都合には約35%含んでなる。

0076

本発明による組成物を乾式混合によって得るときには、これは好都合には水溶性ビノレルビン塩を重量で35〜55%、更に一層好都合には約50%含んでなる。

0077

水溶性ビノレルビン塩は、好都合にはビノレルビン二酒石酸塩である。

0078

本発明による組成物は、好都合には密封包装で保管して、その安定性を増加させることができる。

0079

例えば、錠剤に圧縮しまたはゼラチンカプセルに分配した本発明による組成物は、密封包装に、好ましくは当業者に知られている手法による気密性かつ防湿性アルミニウムラミネートまたはコラミネートでコーティングした熱成形ブリスターに保管することができる。

0080

本発明を、下記の実施例によって非制限的に説明する。

0081

本発明による錠剤およびゼラチンカプセルを調製した。それらの安定性並びにそれらの溶解速度を測定した。

0082

実施例1
35%ビノレルビン二酒石酸塩の濃縮混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相(クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物)を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル中への分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基30mgで投与した。
主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。

0083

1.1.顆粒の単位および百分率処方

0084

0085

1.2.密封包装中5℃にて6および12ヶ月後の安定性試験
ゼラチンカプセルとしての組成物を密封包装に入れ(T0)、外部20%湿度で5℃にて保管する。次いで、不純物含量(組成物の総重量の%)を6および12ヶ月後(それぞれT6およびT12)に量し(dosed)、T0に予め秤量した不純物含量と比較する。T6とT0、次にT12とT0の百分率の差は、不純物含量の変化を示す。
これを、同じ条件下で保管した凍結乾燥ビノレルビン二酒石酸塩について得たものと比較する。
結果を、下表に移す。この作業手順を、下記の実施例2〜5に適用した。

0086

0087

1.3. T0における溶解試験
溶解した活性成分の量を、標準的欧州薬局方プロトコルに準じて、ゼラチンカプセルについて0.1N HCl 1リットル中で37℃にて75rpmでの攪拌で測定する。結果を、下表に移す。この作業手順は、以下の実施例2〜5で適用した。

0088

0089

本発明による経口形態でのビノレルビン二酒石酸塩のバイオアベイラビリティーを評価するため、ビノレルビン二酒石酸塩溶液を含む市販のソフトゼラチン型カプセルNavelbine Oral(商標)(WO03/101383号)の溶解動態を以下に示す(同一条件、50rpm攪拌)。

0090

0091

実施例2
ビノレルビン二酒石酸塩35%濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相(クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物)を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基30mgで投与した。
主希釈剤は、リン酸二カルシウム二水和物である。

0092

2.1. 単位および百分率形態

0093

0094

2.2.密封包装中5℃にて6および12ヶ月後の安定性試験

0095

0096

2.3. T0における溶解試験

0097

0098

実施例3
ビノレルビン二酒石酸塩35%濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相(クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物)を加えた後、潤滑およびゼラチンカプセル分配段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基30mgで投与した。
主希釈剤は、D−マンニトールである。

0099

3.1 単位および百分率処方

0100

0101

3.2密封包装中5℃にて6および12ヶ月後の安定性試験

0102

0103

3.3 T0における溶解試験

0104

0105

実施例4
ビノレルビン二酒石酸塩35%濃度の混合物を乾燥混合によって調製した後、潤滑およびゼラチンカプセル分配の段階を行った。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基30mgで投与した。
主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。

0106

4.1 単位および百分率処方

0107

0108

4.2密封包装中5℃にて6および12ヶ月後の安定性試験

0109

0110

4.3 T0における溶解試験

0111

0112

実施例5
ビノレルビン二酒石酸塩35%濃度の混合物を湿式造粒によって調製し、次いで外相(クロスカルメロースナトリウム、コロイド状シリカ二水和物)を加えた後、錠剤潤滑および圧縮段階を行った。得られた錠剤は、ビノレルビン塩基30mgで投与する。
主希釈剤は、予備ゼラチン化澱粉である。

0113

5.1 単位および百分率処方

0114

0115

上記の実験は、本発明による組成物が5℃で密封包装において最低12ヶ月間は安定であることを示している。従って、5℃で24ヶ月間の貯蔵寿命を、組成物について合理的に考慮することができる。

0116

これらの実験は、本発明による組成物では、インビトロでは80%を上回るそれらの活性成分を30分未満で放出することができることを示している。

0117

本発明による組成物の溶解実験の結果は、30分後には、溶解したビノレルビン二酒石酸塩の量は、市販のNavelbine Oral(商標)(WO03/101383号に記載)のソフトカプセルの場合に見られた量と同じであることを示している。従って、30分後のビノレルビン二酒石酸塩と同じバイオアベイラビリティーの観察が、これらの医薬形態のいずれについても期待することができる。

0118

実施例6
ビノレルビン二酒石酸塩の35%濃度を有する混合物を乾式混合によって調製した後、潤滑およびゼラチンカプセル中の分配の段階を行った。

0119

ビノレルビン二酒石酸塩を、希釈剤(予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉および微晶質セルロース)、崩壊剤(クロスカルメロースナトリウム)および流動剤(コロイド状シリカ二水和物)にミキサー、好ましくはタンブラーミキサーで混合する。主希釈剤は、予備ゼラチン化トウモロコシ澱粉である。混合を、様々な成分の均質混合物を得るための時間行い、この時間は好ましくは10分間である。混合段階の後に、ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いて同じミキサーで潤滑段階を行う。混合物の最適潤滑を得るためのこの段階の時間は、好ましくは5分間である。潤滑化段階に続いて、混合物のゼラチンカプセルへの分配を行う。得られたゼラチンカプセルは、ビノレルビン塩基30mgで投与する。

0120

6.1. 単位および百分率処方

0121

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